BRPI0719650A2

BRPI0719650A2 - Derivados de azabiciclo-octano, método de fabricação deles e usos dos mesmos como inibidores de dipeptidil peptidade iv

Info

Publication number: BRPI0719650A2
Application number: BRPI0719650-4A
Authority: BR
Inventors: Pengcho Tang; Zhigang Lin; Hejun Lue; Fuqiang Zhao; Li Li
Original assignee: Shanghai Hengrui Pharm Co Ltd
Priority date: 2007-01-23
Filing date: 2007-10-30
Publication date: 2013-12-10
Also published as: CN101914092B; EP2133077A1; AU2007345133A1; HK1117164A1; WO2008089636A1; AU2007345133B2; JP2010516635A; KR101482159B1; CN101230058A; CN101914092A; CA2673164A1; KR20090108093A; MX2009007765A; US8178575B2; RU2009124304A; EP2133077B1; CA2673164C; US20100016314A1; EP2133077A4; JP5424256B2

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE AZABICICLO-OCTANO, METÓDO DE FABRICAÇÃO DELES E USOS DOS MESMOS COMO INIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASE IVM.

CAMPO DA INVENÇÃO 5 A presente invenção refere-se a derivados de azabiciclo-octano,

ao método para fabricação deles e a composições contendo os mesmos e usos dos mesmos, particularmente seu uso farmacêutico como inibidores de dipeptil peptidase IV (DPP-IV).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Diabetes refere-se a um processo de doença derivado de fatores

causativos múltiplos e caracterizado por níveis elevados de glicose no plas- ma ou hiperglicemia junto com distúrbio de metabolismo de açúcar, gordura e proteína causado por defeitos de secreção de insulina e/ou ação. O diabe- tes é uma doença antiga e devido à falta absoluta ou relativa no corpo hu- 15 mano de insulina resultando em concentrações altas de glicose no sangue que descarrega em grande quantidade em urina com mais bebida, mais uri- na, mais comida, perda de peso, tontura, fraqueza e outros sintomas.

A dipeptidil peptidase-IV (DPPIV) é uma serina protease que cli- va dipeptídeos N-terminais de uma cadeia de peptídeo contendo, de prefe- 20 rência, um resíduo prolina na penúltima posição. Embora o papel biológico de DDPIV em sistemas de mamífero não tenha sido completamente estabe- lecido, acredita-se que ele desempena um papel importante em metabolismo de neuropeptídeo, ativação de célula T, ligação de células de câncer ao en- dotélio e a entrada de HIV em células linfóides (W098/19998).

Mais recentemente, foi constatado que DPPIV é responsável

pela inibição da secreção de peptídeo tipo glucagon (GLP)-I. Mais particu- larmente, DPPIV cliva o dipeptídeo His-Ala amino-terminal de GLP-1, degra- dando GLP-1(7-36)NH2 ativo em GLP-1 (9-36)NH2 inativo (Endocrinology, 1999, 140: 5356-5363). Sob a condição fisiológica, a meia-via do GLP-1 in- 30 tegral na circulação sanguínea é curta, o metabólito inativo de GLP-1 degra- dado por DPPIV pode combinar com receptor de GLP-1 para antagonizar o GLP-1 ativo, então a resposta fisiológica para GLP-1 é diminuída. O GLP-1 endógeno e até mesmo exógeno pode ser totalmente protegido pelo inibidor de DPPIV de ser desativada por DPPIV, e a bioatividade de GLP-1 pode ser significantemente aumentada (5 a 10 vezes). Uma vez que GLP-1 é um grande estimulador de secreção de insulina pancreática e pode afetar dire- 5 tamente disposição de glicose, o inibidor de DDPIV é bastante útil para tra- tamento de diabetes mellitus não dependente de insulina (NIDDM) (US6110949).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Deste modo, a presente invenção refere-se a compostos tendo fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

β

m

K e f

H»·}—Í'"H

( > s

m

W

em que:

R é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila, aminocarbonil alquila, alquil amida, aminocar- bonil alquila tendo heterociclo e aminoalquila, onde o heterociclo é hetero 15 anel de 5 ou 6 membros substituído ainda com um ou mais grupos selecio- nados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloal- coxila, hidroxila, amino, alquilamino, agrupo amida, aminocarbonila, ciano, alquinila, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio;

Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,

cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C(O)NR3R4, -C(O)R3 e - C(O)OR3, onde a alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é substituída ainda com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, hidroxila, amino, alcoxila, ariloxila e heterocicloalquila;

R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila;

R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci- cloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila 10

- 15

20

é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistin- do em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, ciano, hidroxialquila, heterociclo- alquila, heterociclo alcoxila, trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxí- lico; e

teroanel de 3 a 8 membros, onde o heteroanel de 3 a 8 membros contém ainda um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em áto- mo de N, O e S, e os anéis de 3 a 8 membros são substituídos mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroa- rila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alcoxila, ariloxila, hidro- xialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e —NR3R4; e

n é um número inteiro de a partir de 0 a 4.

Ainda, a presente invenção inclui os compostos de fórmula (IA) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

em que:

R é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila, aminocarbonil alquila, alquil amida, aminocar- bonil alquila tendo heterociclo e aminoalquila, onde o heterociclo é heteroa- nel de 5 ou 6 membros substituído mais com um ou mais grupos seleciona- dos do grupo consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalco- xila, hidroxila, amino, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, al- quinila, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, áci- do carboxílico, éster carboxílico e halogênio;

cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C(O)NRaR4, -C(O)Rs e - C(O)OR3, onde a alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é substituída ainda com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo

R3 e R4 são ligados junto com 0 átomo de N para formar um he-

Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, em alquila, arila, hidroxila, amino, alcoxila, ariloxila e heterocicloalquila;

R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila;

R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci- 5 cloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistin- do em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, ciano, hidroxialquila, heterociclo- alquila, heterociclo alcoxila, trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxí- 10 lico; e

R3 e R4 são ligados junto com o átomo de N para formarem um heteroanel de 3 a 8 membros, onde o heteroanel de 3 a 8 membros contém ainda um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em áto- mo de N, O e S, e os anéis de 3 a 8 membros são substituídos ainda com 15 um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, hete- roarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alcoxila, ariloxila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogê- nio e -NR3R4.

De preferência, nos compostos tendo a fórmula (I) ou sais far- maceuticamente aceitável dos mesmos, R é a fórmula que segue:

RS

Rr

-W

-L- N )

V* [f í O Rs

onde R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloal- quila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída ainda com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, 25 alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, alquilamino, ciano, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterociclo alcoxila, áci- do carboxílico e éster carboxílico;

R6 e R7 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alquinila, alcoxila, ariloxila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio; e W é átomo de C, S ou O.

Ainda, a presente invenção inclui os compostos de formula (IB) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C(O)NR3R4, -C(O)R3 e - C(O)OR3, onde a alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, hidroxila, amino, alcoxila, ariloxila e heterocicloalquila;

consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heteroci- cloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistin- 15 do em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, ciano, hidroxialquila, heterociclo- alquila, heterociclo alcoxila, trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxí- lico; e

tero anel de 3 a 8 membros, onde o hetero anel de 3 a 8 membros contém ainda um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em áto- mo de N, O e S, e os anéis de 3 a 8 membros são substituídos mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroa- rila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alcoxila, ariloxila, hidro-

xialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR3R4;

,!R

R1

(IB)

em que R é a fórmula que segue:

Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,

R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo

R3 e R4 são ligados junto com o átomo de N para formar um he- R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila

cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, hete- 5 roarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, alquilamino, ciano, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocilo alcoxi- la, ácido carboxílico e éster carboxílico;

R6 e R7 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alquinila, alcoxila, ariloxila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio; e

W é um átomo de C, S ou O.

Ainda, a presente invenção inclui os compostos de fórmula (IC) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:

consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci- cloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistin- do em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, ciano, hidroxialquila, heterociclo-

Rt

(C)

em que R é a fórmula que segue:

Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila

R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo alquila, heterociclo alcoxila, trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxí- lico; e

R3 e R4 são ligados junto com o átomo de N para formarem um hetero anel de 3 a 8 membros, onde o hetero anel de 3 a 8 membros contém 5 ainda um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em áto- mo de N, O e S, e os anéis de 3 a 8 membros são substituídos mais com um ou mais grupo selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroari- la, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alcoxila, ariloxila, hidro- xialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e 10 -NR4R4;

R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, hete- 15 roarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, alquilamino, ciano, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterociclo alco- xila, ácido carboxílico e éster carboxílico;

W é átomo de C, S ou O.

A presente invenção provê compostos tendo a fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, onde os sais compreendem os sais formados 25 com ácidos selecionados do grupo consistindo em ácido clorídrico, ácido p- toluenossulfônico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido meta- nossulfônico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético e ácido trifluoracético, de preferência, os ácidos são ácido p-toluenossulfônico ou ácido trifluoracético.

Em uma modalidade particularmente preferida, os compostos

tendo a fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis incluem: No. do E- Estrutura Nome xemplo 1 HCl-HN^if-O Cloridrato de dimetilamida do ácido cis- A° Il 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo- H A---v"H N etilamino]-hexa-hidro- N ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico 0*0 I 1 2 Λ0 I Cloridrato de metil éster do ácido c/s-5- H"y---hH N [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2- N oxoetilamino]-hexa-hidro-ciclopenta[c] Oi=O pirrol-2-carboxílico 2 3 HCI ΗΝ'^Υ'Νγ^ Cloridrato de c/'s-1-{2-[2-(2-hidroxi- w ° * acetil)-octa-hidro- ciclopenta[c]pirrol-5- H-M-H N ilamino]-acetil}- N pirrolidino-2-carbonitrila O^OH 3 4 HCI · Η^^|ΓΝγ Cloridrato de c/'s-1-{2-[2-(piperidino-1- A0 I carbonil)- H-M-H N octa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ilamino]- N acetil}-pirrolidino-2-carbonitrila oJ;o 5 HCl Cloridrato de c/'s-1-[2-(2-acetil-octa- W ° hidro-ciclopenta[c] H-M-H N pirrol-5-ilamino)-acetil]-pirrolidino-2- N carbonitrila 5 6 HCI- ΗΝ^]]^Ν·γ^ Cloridrato de isopropilamida do ácido W ° c/s-5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo- Η„Λ---L H N etilamino]-hexa-hidro-ciclopenta[c] N pirrol-2-carboxílico H \ 6 No. do E- Estrutura Nome xemplo 7 HCl •Hy^VN'Y Cloridrato de c/s-1-{2-[2-(morfolino-4- w ° ™ carbonil)- H-M-H N octa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ilamino]- N acetil}-pirrolidino-2-carbonitrila Ο^Ν'^ι 8 ΗΟΙΗΝ^^Νγ/ Cloridrato de c/s-1 -{2-[2-(pirrolidino-1 - A0 I carbonil)- η Λ---Lh n octa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ilamino]- °to acetil}-pirrolidino-2-carbonitrila 9 TFA- Η|^^|ΓΝγ Triflutato de dimetilamida do ácido cis- A0 I 5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1 -il)-2-oxo- eti- H "y---r"H N lamino]-hexa-hidro-ciclopenta[c] N pirrol-2-carboxílico I 9 10 TFA · ΗΝ^'υ'^'γ/ Triflutato de dimetilamida do ácido ("N ° ITI frans-5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo- H-M-H N etilamino]-hexa-hidro-ciclopenta[c] N pirrol-2-carboxílico O^n" I 10 Ainda, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula (Ι- Ιο) que segue como intermediários na síntese de compostos tendo formula

(I):

o

Λ

W

! \

V

Ai

Me

em que:

R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C(O)NRaR4, -C(O)Rs e - C(0)0R3, onde a alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, hidroxila, amino, alcoxila, ariloxila e heterocicloalquila;

R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo

consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci- cloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistin- do em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, 10 heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, ciano, hidroxialquila, heterociclo- alquila, heterocilo alcoxila, trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxíli- co; e

R3 e R4 são ligados junto com o átomo de N para formarem um hetero anel de 3 a 8 membros, onde o hetero anel de 3 a 8 membros contém . 15 ainda um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em áto- mo de N, O e S, e os anéis de 3 a 8 membros são substituídos mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroa- rila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alcoxila, ariloxila, hidro- xialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e - 20 NR3R4.

Ainda, a presente invenção refere-se ao processo de preparação de compostos de fórmula (IB), onde o processo de preparação compreende as etapas que seguem de:

E-ia Mt

reação do material de partida ferc-butil éster do ácido 5-oxo-hexa-hidro- 25 ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico (1-1 a) com ácido trifluoracético no solvente de diclorometano em um banho de água gelada para obter triflutato de hexa- hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona (1-1 b): reação de triflutato de hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona (1-1 b) com cloreto ou éster de acila, na presença de base para dar os compostos de fórmula (Ι- Ιο):

s \ "'Hy

si as

s-ic m

reação dos ditos compostos de fórmula (1-1 c) com quantidades equivalentes 5 de aminas diferentes, triacetoxiboroidreto de sódio e trietilamina no solvente de metanol em temperatura ambiente para obter os compostos de fórmula (IB); onde:

R é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, 10 haloalquila, arila, heteroarila, aminocarbonil alquila, alquil amida, aminocar- bonil alquila tendo heterociclo e aminoalquila, onde o heterociclo é anel de 5 ou 6 membros substituído mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hi- droxila, amino, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alquinila, 15 alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido car- boxílico, éster carboxílico e halogênio;

Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C(O)NR3R4, -C(O)R3 e - C(O)OR3, onde a alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, hidroxila, amino, alcoxila, ariloxila e heterocicloalquila;

R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci- cloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistin- do em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, ciano, hidroxialquila, heterociclo- alquila, heterocilo alcoxila, trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxíli- co; e

R3 e R4 são ligados junto com o átomo de N para formarem um 5 hetero anel de 3 a 8 membros, onde o hetero anel de 3 a 8 membros contém ainda um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em áto- mo de N, O e S, e os anéis de 3 a 8 membros são substituídos mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroa- rila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alcoxila, ariloxila, hidro- 10 xialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e - NR3R4-

De preferência, no processo de preparação descrito acima, R é a fórmula que segue:

Qe R7

I VW

& Rs

onde:

R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,

cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, hete- roarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, 20 amino, alquilamino, ciano, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterociclo alco- xila, ácido carboxílico e éster carboxílico;

Re e R7 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, amino, ciano, alquinila, alcoxila, ariloxila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio; e

W é átomo de C, S ou O.

Ainda, a presente invenção refere-se a uma composição farma- cêutica compreendendo compostos ou sais dos mesmos tendo fórmula (I) em uma dose terapêutica eficaz, bem como veículo farmaceuticamente acei- tável. Ainda, a presente invenção refere-se ao uso dos compostos ou sais farmacêuticos aceitáveis tendo fórmula (I) na preparação de um medi- camento como inibidor de dipeptidil peptidase (DPPIV).

Em outras palavras, a presente invenção pretende prover os no- vos derivados de aza-biciclo alcano de fórmula (ID) e (IE) e tautômeros, e- nantiômeros, não-enantiômeros, racemos, e sais farmaceuticamente aceitá- veis, e metabólitos e precursores metabólicos ou pró-fármacos dos mesmos.

f ss aVx

JLJJ &

A

II ll* 1 II

y ^

fel

® S

onde:

R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo 15 consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci- cloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistin- do em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, ciano, hidroxialquila, heterociclo- 20 alquila, heterocilo alcoxila, trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxíli- co; e

R3 e R4 são ligados junto com o átomo de N para formarem um hetero anel de 3 a 8 membros, onde o hetero anel de 3 a 8 membros contém ainda um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em áto- 25 mo de N, O e S, e os anéis de 3 a 8 membros são substituídos mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroa- rila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alcoxila, ariloxila, hidro- xialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e - NR3R4;

n é um número inteiro de 0 a 4;

Rs é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, onde a alquila, cicloalquila, 5 arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, hete- roarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, alquilamino, ciano, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterociclo alco- xila, ácido carboxílico e éster carboxílico; e 10 R7 é cada um independentemente selecionado do grupo consis-

tindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alquinila, alcoxila, ariloxila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio.

De preferência a presente invenção refere-se a compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de fórmulas (IF) e (IG):

P 37V-X S5 W

X S n L

Mi.j-S. iff

m

i) ΓΊ

I Y

onde:

R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C(O)NR3R4, -C(O)R3 e - C(O)OR3, onde a alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, hidroxila, amino, alcoxila, ariloxila e heterocicloalquila;

R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci- cloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila 25 é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistin- do em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, ciano, hidroxialquila, heterociclo- alquila, heterocilo alcoxila, trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxíli- co; e

R3 e R4 são ligados junto com o átomo de N para formarem um hetero anel de 3 a 8 membros, onde o hetero anel de 3 a 8 membros contém ainda um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em áto- 5 mo de N, O e S, e os anéis de 3 a 8 membros são substituídos mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroa- rila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alcoxila, ariloxila, hidro- xialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e - NR3R4;

R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,

cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, hete- roarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, 15 amino, alquilamino, ciano, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterociclo alco- xila, ácido carboxílico e éster carboxílico; e

R7 é cada um independentemente selecionado do grupo consis- tindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alquinila, alcoxila, ariloxila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio.

Ainda, a presente invenção refere-se também a compostos da fórmula (1-1 c) ou (1-1 g) que segue como intermediários na síntese de com- postos tendo fórmula (I):

I

Rt

Mc

onde:

Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,

cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C(O)NR3R4, -C(O)R3 e - C(O)OR3, onde a alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo

I em alquila, arila, hidroxila, amino, alcoxila, ariloxila e heterocicloalquila;

R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci- cloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila

é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistin- do em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, ciano, hidroxialquila, heterociclo- alquila, heterocilo alcoxila, trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxíli- co; e

R3 e R4 são ligados junto com o átomo de N para formarem um

hetero anel de 3 a 8 membros, onde o hetero anel de 3 a 8 membros contém ainda um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em áto- mo de N, O e S, e os anéis de 3 a 8 membros são substituídos mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroa- 15 rila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alcoxila, ariloxila, hidro- xialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e - NR3R4.

A presente invenção refere-se a compostos tendo fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis, onde os compostos tendo fórmula (I) es- 20 tão em forma livre farmaceuticamente aceitável e nas formas de sais de adi- ção ácidos, e provê os sais farmaceuticamente aceitáveis (não-tóxicos, fisio- Iogicamente aceitáveis) dos mesmos; onde os sais farmaceuticamente acei- táveis são selecionados do grupo consistindo em cloridrato, p- toluenossulfonato, tartarato, maleato, lactato, metanossulfonato, sulfato, fos- 25 fato, citrato, acetato e triflutato. De preferência, os sais são p- toluenossulfonato, cloridrato e trifluoracetato. Com mais preferência, os sais são cloridrato e triflutato.

DESCRICÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A menos que de outro modo declarado, os termos que seguem usados no relatório e reivindicações têm os significados discutidos abaixo.

"Alquila" refere-se a um grupo hidrocarbono alifático saturado incluindo grupos de cadeia reta e cadeia ramificada C1-C20· De preferência um grupo alquila é uma alquila de tamanho médio tendo 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, n-butila, iso-butila, terc- butila, pentila e similar. Com mais preferência, ela é uma alquila inferior ten- do 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, n- 5 butila, iso-butila ou ferc-butila e similar. O grupo alquila pode ser substituído ou não-substituído. Quando substituído(s), o(s) grupo(s) substituinte(s) é de preferência independentemente halo, hidroxila, alcoxila inferior, arila, arilóxi, heteroarila, heterocicloalquila, C(0)R3 e C(O)NR3R4.

"Cicloalquila" refere-se a um grupo de anel monocíclico todo de carbono de 3 a 8 membros, um anel bicíclico fundido de 5 membros/6 mem- bros ou 6 membros/6 membros todo de carbono ou um anel fundido multicí- clico (um sistema de anel "fundido" significa que cada anel no sistema com- partilha um par adjacente de átomos de carbono com outro anel no sistema) onde um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema de elétron pi completamente conjugado. Exemplos de grupos cicloalquila são ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclo-hexano, ciclo-hexadieno, adamantano, ciclo-heptano, ci- clo-heptatrieno e similar. O grupo cicloalquila pode ser substituído ou não- substituído. Quando substituído, o(s) grupo substituinte(s) é/são de prefe- rência um ou mais independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila inferior, tri-haloalquila, halo, hidróxi, alcóxi inferior, arila (opcio- nalmente substituída com um ou mais grupos que são cada um independen- temente grupos halo, hidróxi, alquila inferior ou alcóxi inferior), arilóxi (opcio- nalmente substituído com um ou mais grupos que são cada um independen- temente grupos halo, hidróxi, alquila inferior ou alcóxi inferior), heteroarila de

6 membros (tendo 1 a 3 átomos de nitrogênio no anel, os carbonos no anel sendo opcionalmente substituídos com um ou mais grupos que são cada um independentemente grupos halo, hidróxi, alquila inferior ou alcóxi inferior), heteroarila de 5 membros (tendo 1 a 3 heteroátomos selecionados do grupo 30 consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos de carbono e nitro- gênio do grupo sendo opcionalmente substituídos com um ou mais grupos que são cada um independentemente grupos halo, hidróxi, alquila inferior ou alcóxi inferior), heterocicloalquila de 5 ou 6 membros (tendo 1 a 3 heteroá- tomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos de carbono e nitrogênio (se presentes) do grupo sendo opcional- mente substituídos com um ou mais grupos que são independentemente 5 cada um grupos halo, hidróxi, alquila inferior ou alcóxi inferior), mercapto, (alquil)tio inferior, ariltio (opcionalmente substituído com um ou mais grupos que são independentemente cada um grupos halo, hidróxi, alquila inferior ou alcóxi inferior), ciano, acila, tioacila, O-carbamila, N-carbamila, O- tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, nitro, N-sulfonamido,

C(O)R3, C(O)NR3R4 e -C(O)OR3.

"Alquenila" refere-se a um grupo alquila conforme acima definido tendo pelo menos 2 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos representativos incluem, mas não estão limita- dos a, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-, 2-, 3-butenila e similar.

"Alquinila" refere-se a um grupo alquila conforme acima definido

tendo pelo menos 2 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla car- bono-carbono. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-, 2-, 3-butinila e similar.

"Arila" refere-se a grupos tendo pelo menos um anel aromático, 20 isto é, tendo um sistema de elétron pi conjugado, incluindo grupo arila, hete- roarila e biarila cíclico todo de carbono. O dito grupo arila pode ser opcio- nalmente substituído com um ou mais grupos cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, trialometila, hidróxi, SR1 nitro, ciano, alcoxila e alquila.

"Heteroarila" refere-se a uma arila tendo 1 a 3 heteroátomos se-

lecionados do grupo consistindo em N, O e S como átomos no anel, os áto- mos no anel restantes sendo C. O dito anel é um anel de 5 ou 6 membros. Os exemplos de grupos heteroarila incluem furila, tienila, piridila, pirrolila, N- alquil pirrolila, pirimidinila, pirazinila, imidazolila e similar.

"Heterocicloalquila" refere-se a um grupo de anel monocíclico ou

fundido de 5 a 9 átomos no anel, onde um ou dois heteroátomos no anel são selecionados do grupo consistindo em átomos de N, O e S(0)n (n é um nú- mero inteiro de a partir de 0 a 2), o restante dos átomos no anel são C, ain- da, o anel pode também ter uma ou mais ligações duplas, mas não tem um sistema de elétron pi completamente conjugado. A heterocicloalquila não- substituída inclui, mas não é limitada a pirrolidila, sub-base de piperidina, 5 sub-base de piperazina, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperazinila e similar. A heterocicloalquila pode ser substituída ou não-substituída. Quando substi- tuída, o substituinte é de preferência um ou mais, com mais preferência um, dois ou três, com mais preferência um ou dois grupos, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em alquila inferior, trialoalquila, 10 halo, hidróxi, alcóxi inferior, ciano e acila. De preferência, a heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados do grupo consistindo em halo, alquila inferior, trialoalquila, hi- dróxi, mercapto, ciano, N-amido e carbóxi.

"Hidróxi" refere-se a um grupo -OH.

- 15 "Alcoxila" refere-se a ambos um grupo -O(alquila) e um -O-

(cicloalquila não-substituído). Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclo-hexilóxi e similar.

"Haloalcóxi" refere-se a uma -O-(haloalquila). Exemplos repre- 20 sentativos incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, trifluorometóxi, tribromometóxi e similar.

"Ariloxila" refere-se a ambos um grupo -O-arila e um -O- heteroarila, onde a arila e a heteroarila são conforme acima definido. Exem- plos representativos incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, fenó- 25 xi, piridinilóxi, furanilóxi, tienilóxi, pirimidinilóxi, pirazinilóxi e similar e deriva- dos dos mesmos.

"Mercapto" refere-se a um grupo -SH.

"Alquiltio" refere-se a um grupo -S-(alquila) e -S-(cicloalquila não-substituída). Exemplos representativos incluem, mas não estão Iimita- 30 dos a, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciclopropiltio, ciclobutilti-

o, ciclopentiltio, ciclo-hexiltio e similar.

"Ariltio" refere-se a u m grupo -S-arila e um -S-heteroarila, onde a arila e a heteroarila são conforme acima definido. Exemplos representati- vos incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, feniltio, piridiniltio, fu- raniltio, tieniltio, pirimidiniltio e similar e derivados dos mesmos.

"Acila" refere-se a um grupo -C(O)-R", onde R" é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila inferior, trialometila, cicloalquila não-substituída, arila (opcionalmente substituída com um ou mais, de prefe- rência um, dois ou três substituintes selecionados do grupo consistindo em grupos alquila inferior, trialometila, alcóxi inferior e halo), heteroarila (ligada através de um carbono no anel) (opcionalmente substituída com um ou mais, de preferência um, dois ou três substituintes selecionados do grupo consis- tindo em grupos alquila inferior, trialoalquila, alcóxi inferior e halo) e heteroa- licíclico (ligado através de um carbono no anel) (opcionalmente substituído com um mais, de preferência um, dois ou três substituintes selecionados do grupo consistindo em grupos alquila inferior, trialoalquila, alcóxi inferior e ; 15 halo). Grupos acila representativos incluem, mas não estão limitados a, ace- tila, trifluoracetila, benzoíla e similar.

"Tioacila" refere-se a um grupo -C(S)-R", onde R" é conforme acima definido.

"Acetila" refere-se a um grupo -C(O)Chb.

20 "Halo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flú-

or ou cloro.

"Trifluorometila" refere-se a um grupo -CF3.

"Ciano" refere-se a um grupo -C=N.

"Amino" refere-se a um grupo -NH2.

25 "Ácido carboxílico" refere-se a um grupo -COOH.

"Éster carboxílico" refere-se a um grupo -COOR, onde R é alqui- la ou cicloalquila.

"Hidroxil alquila" refere-se a um grupo -(CH2KNH2, onde r é um número inteiro de a partir de 1 a 4.

30 "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circuns-

tância subsequentemente descrito pode ou não acontecer, e que a descrição inclui casos onde o caso ou circunstância pode ou não acontecer. Por e- xemplo, "grupo heterociclo opcionalmente substituído com um grupo alquila" significa que a alquila pode ou não estar presente e a descrição inclui situa- ções onde o grupo heterociclo é substituído com um grupo alquila e situa- ções onde o grupo heterociclo não é substituído com o grupo alquila.

Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um

ou mais dos compostos descritos aqui, ou sais ou pró-farmacos dos mesmos fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis, com outros componentes químicos, tal como veículos e excipientes fisiologicamen- te/farmaceuticamente aceitáveis. O propósito de uma composição farmacêu- tica é facilitar administração de um composto a um organismo.

MÉTODO DE SÍNTESE DO COMPOSTO DA INVENÇÃO

A fim de completar o objetivo da invenção, a invenção se aplica à solução técnica que segue:

um processo de preparação de compostos de fórmula (IB) ou sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção compreendendo as etapas que seguem:

Λ

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λ

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I-Ia I-» l-l® ÍIB)

Reação do material de partida terc-butil éster do ácido 5-oxo- hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico (1-1 a) com ácido trifluoracético no solvente de diclorometano em um banho de água gelada para obter triflutato 20 de hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona (1-1 b); reação de triflutato de hexa- hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona (1-1 b) com cloreto de acila ou éster na presen- ça de base para dar os compostos de fórmula (1-1 c); reação do composto de fórmula (1-1 c) com quantidades equivalentes de aminas diferentes, triaceto- xiboroidreto de sódio e trietilamina no solvente de metanol em temperatura 25 ambiente para obter os compostos de fórmula (IB).

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal tendo fórmula (I) em uma dose tera- pêutica eficaz, bem como um veículo farmaceuticamente aceitável, ou a pre- 10

15

20

sente invenção refere-se ao uso dos compostos ou sais na preparação de um medicamento como um inibidor de dipeptidil peptidase. Em outras pala- vras, a presente invenção também provê a composição compreendendo o composto acima em uma dose terapêutica eficaz e ao uso dos compostos na preparação de um medicamento como um inibidor de dipeptidil peptidase. MÉTODOS DE IMPLEMENTAÇÃO ESPECÍFICOS

Os exemplos que seguem servem para ilustrar a invenção, mas os exemplos não devem ser considerados como Iimitantes do escopo da invenção.

EXEMPLOS

A determinação da estrutura do composto foi determinada atra- vés de RMN e EM. Mudanças químicas de RMN foram dadas em PPM (10" 6). RMN foi determinada por uma máquina Bruker AVANCE-400. Os solven- tes eram clorofórmio deuterato (CDCb) e sulfóxido de dimetila deuterado (DMSO-cfe) com tetrametilsilano (TMS) como padrão interno. Mudanças químicas foram dadas em PPM (10'6).

EM foi determinada através de um espectrômetro de massa FINNIGA N LCQ Ad (ESI).

A média de taxa de inibição de cinase e IC50 foi determinada a- través de um NovoStar ELIASA (BMG Co. Alemanha).

Sílica-gel de camada fina era placa de sílica-gel yantai huanghai HSGF254 ou qingdao GF254.

Cromatografia de coluna geralmente usou sílica-gel de 200-300 mesh como veículo.

DMSO-D6: sulfóxido de dimetila deuterado.

CDCI3: clorofórmio deuterado.

Exemplo 1

Cloridrato de dimetilamida do ácido c/s-5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo- etilaminol-hexa-hidro-ciclopentafclpirrol-2-carboxílico ο B I Vy11i-V'- r MwJe-X

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Preparação de ferc-butil éster do ácido f2-(2-carbamoil-pirrolidin-1-il)-2-oxo- etin-carbâmico 1b

N-ferc-butiloxicarbonil glicina 1a (5 g, 28,56 mmols) e L- prolinamida (3,25 g, 28,50 mmols) foram dissolvidas em 75 mL de N,N- dimetilformamida, a solução resultante foi esfriada para O0 C (centígrado) e

1-hidroxibenzotriazol (11,8 g, 87,3 mmols), N-etil-N'-(dimetilaminopropil)- carbodi-imida (11,3 g, 59 mmols) e trietilamina (12,1 mL, 87,3 mmols) foram então adicionados com agitação. Quando do término da adição, a mistura de reação foi deixada aumentar para temperatura ambiente e agitada da noite 10 para o dia. Depois cromatografia de camada fina mostrou que o material de partida desapareceu, Ν,Ν-dimetilformamida foi evaporada abaixo de 50°C e a solução de reação foi extraída com acetato de etila (200 mLx3). Os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura saturada, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão re- 15 duzida. O resíduo foi purificado através de recristalização com acetato de etila para obter o composto título ferc-butil éster do ácido [2-(2-carbamoil- pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1b (7,42 g, rendimento 95,8%) como um pó branco.

EM m/z (ESI): 272,1 (M+1).

Preparação de ferc-butil éster do ácido r2-(2-ciano-pirrolidin-1il)-2-oxo-etin- carbâmico 1c

Em um frasco de três gargalos seco sob uma atmosfera de ni- trogênio, 286 mL de piridina, ferc-butil éster do ácido [2-(2-carbamoil- pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1b (13,5 g, 49,8 mmols) e imidazol (7,11 g, 104,6 mmols) foram adicionados sucessivamente. O sistema de reação foi esfriado para -35°C e oxicloreto de fósforo (19 mL, 204,2 mL) foi então adi- cionado em gotas à solução com agitação. Após agitar por 1 hora a -35°C, a 5 mistura de reação foi deixada aumentar para temperatura ambiente e agita- da por mais 0,5 hora. Piridina foi evaporada sob temperatura baixa e a mis- tura de reação foi diluída com água, então extraída com acetato de etila (200 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura saturada, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentra- 10 dos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto título ferc-butil éster do ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-carbâmico 1c (10,7 g, rendimento 84,9%) como um pó branco.

EM m/z (ESI): 254,3 (M+1).

Preparação de cloridrato de 1-(2-amino-acetil)pirrolidino-2-carbonitrila 1d

ferc-Butil éster do ácido [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]- carbâmico 1c (13,7 g, 54,2 mmols) foi dissolvido na mistura de solvente em 140 mL de éter e 40 mL de água e ácido clorídrico 37% (90 mL) foram então adicionados em gotas à solução. Quando do término da adição, a mistura de 20 reação foi agitada por 1 hora em um banho de água gelada, o solvente foi evaporado e éter foi adicionado ao resíduo para centrifugar para dar cloridra- to de 1-(2-amino-acetil)pirrolidino-2-carbonitrila 1d (10 g, rendimento 98%) como um pó branco.

EM m/z (ESI): 154,4 (M+1).

Preparação de triflutato de hexa-hidro-ciclopentarclPirrol5-ona 1f

ferc-Butil éster do ácido 5-oxo-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2- carboxílico 1e (0,32 g, 1,42 mmols) foi dissolvido em 10 mL de diclorometa- no e ácido trifluoracético (3,27 mL, 42,7 mmols) foi então adicionado à solu- ção em um banho de água gelada. Quando do término da adição, a mistura 30 de reação foi agitada a O0 C por 30 minutos, então o solvente foi evaporado até secar para obter o composto título triflutato de hexa-hidro- ciclopenta[c]pirrol-5-ona Ifque foi diretamente usado na reação adicional. EM m/z (ESI): 126,4 (M+1).

Preparação de dimetilamida do ácido 5-oxo-hexa-hidro-ciclopentarc1pirrol-2- carboxílico 1g

O produto bruto de triflutato de hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5- ona 1f obtido acima foi dissolvido em 15 mL de acetonitrila e carbonato de potássio (0,24 g, 1,71 mmol) foi então adicionado á solução em um banho de água gelada, seguido por cloreto N,N-dimetilcarbâmico (0,14 mL, 1,56 mmol). Quando do término da adição, a mistura de reação foi deixada au- mentar para temperatura ambiente e agitada por 2 horas, o solvente foi eva- porado e 50 mL de água foram então adicionados ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura saturada, secos em sulfato de mag- nésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o com- posto título dimetilamida do ácido 5-oxo-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2- carboxílico 1g (0,19 g, rendimento 68,3%) como um óleo amarelo-claro.

EM m/z (ESI): 197,4 (M+1).

Preparação de dimetilamida do ácido c/'s-5-r2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo- etilaminol-hexa-hidro-ciclopentarclpirrol-2-carboxílico 1 h Cloridrato de 1-(2-amino-acetil)pirrolidino-2-carbonitrila 1d (0,36

g, 1,91 mmol) foi dissolvido em 20 mL de metanol e dimetilamida do ácido 5- oxo-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrrol-2-carboxílico 1g (0,25 g, 1,28 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (1,22 g, 5,74 mmols) foram então adicionados à solução com agitação. Após agitar por 3 horas em temperatura ambiente, a 25 mistura resultante foi concentrada e 20 mL de solução de carbonato de sódio saturada foram então adicionados à mistura. A mistura de reação foi extraída com diclorometano (20 mL x 10). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 10 mL de salmoura saturada, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado atra- 30 vés de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o composto título dime- tilamida do ácido c/s-5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-hexa-hidro- ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico 1h (0,3 mg, rendimento 53%) como um pó branco.

EM m/z (ESI): 334,5 (M+1).

Preparação de Cloridrato de dimetilamida do ácido c/s-5-f2-(2-ciano- pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino1-hexa-hidro-ciclopentafc1pirrol-2-carboxílico 1 Dimetilamida do ácido c/'s-5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-

etilamino]-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico 1h (200 mg, 0,687 mmol) foi dissolvida em 10 mL de diclorometano e uma solução de ácido clorídrico 0,5N em 2 mL de éter foi então adicionada à solução em um banho de água gelada. O solvente foi evaporado até secar e 10 mL de éter foram 10 então adicionados ao resíduo. O precipitado resultante foi centrifugado para dar o composto título cloridrato de dimetilamida do ácido c/s-5-[2-(2-ciano- pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico 1 (180 mg, rendimento 80%) como um pó branco.

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 4,82 (dd, 1H, J1=AHz, J2= 5,2Hz), 4,02 (dd, 2H, J7=J2=16,4Hz), 3,62-3,25 (m, 7H), 2,76 (s, 6H), 2,51-1,49 (m, 10H).

Exemplo 2

Cloridrato de metil éster do ácido c/s-5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo- etilaminol-hexa-hidro-ciclopentaíclpirrol-2-carboxílico

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Preparação de metil éster do ácido 5-oxo-hexa-hidro-ciclopenta[c1pirrol-2- carboxílico 2a

Triflutato de hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona 1f (0,559 g, 2,34 mmols) foi dissolvido em 20 mL de acetonitrila e carbonato de potássio (0,646 g, 4,68 mmols) e cloroformiato de metila (0,22 mL, 2,8 mmols) foram adicionados à solução em um banho de água gelada sucessivamente. Quando do término da adição, a mistura de reação foi deixada aumentar pa- ra temperatura ambiente e agitada da noite para o dia. O solvente foi evapo- rado e 50 mL de água foram então adicionados ao resíduo. A mistura foi ex- 5 traída com acetato de etila (50 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura saturada e 50 mL de água sucessi- vamente, secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de colu- na de sílica-gel para obter o composto título metil éster do ácido 5-oxo-hexa- 10 hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico 2a (0,25 g, rendimento 58,4%) como um óleo incolor.

EM m/z (ESI): 184 (M+1).

Preparação de metil éster do ácido c/'s-5-í2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo- etilaminol-hexa-hidro-ciclopentafclpirrol-2-carboxílico 2b Cloridrato de 1-(2-amino-acetil)pirrolidino-2-carbonitrila 1d (0,43

g, 2,29 mmols) foi dissolvido em 20 mL de metanol e metil éster do ácido 5- oxo-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico 2a (0,28 g, 1,53 mmol) e tria- cetoxiboroidreto de sódio (1,46 g, 6,88 mmols) foram então adicionados à solução com agitação. Após agitar por 3 horas em temperatura ambiente, a 20 mistura de reação foi concentrada, então solução de carbonato de sódio sa- turada (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi extraída com diclorometano (20 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram la- vados com 10 mL de salmoura saturada, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado atra- 25 vés de cromatografia de coluna de sílica-gel para obter metil éster do ácido c/s-5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-hexa-hidro- ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico 2b (0,22 g, rendimento 41%) como um pó branco.

EM m/z (ESI): 357 (M+1).

Preparação de cloridrato de metil éster do ácido c/s-5-f2-(2-ciano-pirrolidin-1- il-2-oxo-etilamino1-hexa-hidro-ciclopentafclpirrol-2-carboxílico 2

Metil éster do ácido c/s-5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo- etilamino]-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico 2b (200 mg, 0,687 mmol) foi disperso em 10 mL de éter e uma solução de ácido clorídrico 0,5N em 2 mL de éter foi então adicionada à solução em um banho de água gela- da. O precipitado foi centrifugado para obter o composto título cloridrato de 5 metil éster do ácido c/s-5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-hexa- hidro-ciclopenta[c]-pirrol-2-carboxílico 2 (200 mg) como um pó branco.

Exemplo 3

Cloridrato de c/s-1 -(2-[2-(2-hidroxi-acetil)-octa-hidro-ciclopentafc1pirrol-5- ilamino1-acetil)-pirrolidino-2-carbonitrila

Preparação de 2-(2-hidroxi-acetil)-hexa-hidro-ciclopentafclpirrol-5-ona 3a

3,2 mmols) e ácido 2-hidroxiacético (267,5 mg, 3,52 mmols) foram dissolvi- dos em 10 mL de acetonitrila e ácido hidroxiacético (1,3 g, 9,6 mmols), clori- drato de 1-etil-3-dimetilaminopropil-carbodi-imida (1,23 g, 6,4 mmols) e trieti- Iamina (1,3 mL, 9,6 mmols) foram então adicionados à solução em um ba- nho de água gelada. O banho de água gelada foi então removido e a mistura de reação foi agitada da noite para o dia a 25°C. O solvente foi evaporado e 20 mL de acetato de etila foram então adicionados ao resíduo. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com 20 mL de água. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concen- trados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatogra- fia de coluna de sílica-gel para obter o composto título 2-(2-hidroxi-acetil)- hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona 3a (0,375 mg, rendimento 64%) como

Ή RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 4,71 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,59- 3,28 (m, 10H), 2,64 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,08 (m, 2H).

Triflutato de hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona 1f (764,8 mg, um óleo incolor.

EM m/z (ESI): 184 (M+1).

Preparação de c/s-1 -(2-r2-(2-hidroxi-acetil)-octa-hidro-ciclopentaíclpirrol-5- ilamino1-acetil>-pirrolidino-2-carbonitrila 3b 2-(2-Hidroxi-acetil)-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona 3a (0,375

g, 2,05 mmols) e cloridrato de 1-(2-amino-acetil)-pirrolidino-2-carbonitrila 1d (0,78 g, 4,1 mmols) foram dissolvidos na mistura solvente de 5 mL de meta- nol e 10 mL de tetra-hidrofurano. A mistura de reação foi agitada por 0,5 ho- ra em temperatura ambiente, triacetoxiboroidreto de sódio (0,87 g, 4,1 10 mmols) foi então adicionado à mistura e a mistura foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob pres- são reduzida e metanol (50 mL) e carbonato de potássio (2 g, 7 mmols) fo- ram então adicionados à mistura. Após agitação por 0,5 hora, a mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através 15 de cromatografia de coluna de sílica-gel para dar o composto título c/s-1-{2- [2-(2-hidroxi-acetil)-octa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ilamino]-acetil}-pirrolidino- 2-carbonitrila 3b que foi diretamente usado na reação adicional.

EM m/z (ESI): 357(M+1).

Preparação de cloridrato de c/s-1 -(2-f2-hidroxi-acetil)-octa-hidro- ciclopentaMpirrol-5-ilamino1-acetil)-pirrolidino-2-carbonitrila 3

c/s-1-{2-[2-(2-Hidroxi-acetil)-octa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5- ilamino]-acetil}-pirrolidino-2-carbonitrila 3b foi dispersa em 10 mL de éter e uma solução de ácido clorídrico 0,5N em 2 mL de éter foi então adicionada à solução em um banho de água gelada. O precipitado foi concentrado para 25 obter o composto título cloridrato de c/s-1 -{2-[2-(2-hidroxi-acetil)-octa-hidro- ciclopenta[c]pirrol-5-ilamino]-acetil}-pirrolidino-2-carbonitrila 3 (100 mg) como um pó branco.

Exemplo 4

Cloridrato_de_c/s-1 -(2-r2-(2-piperidino-1 -carbonil)-octa-hidro-

ciclopetaníclPirrol-5-ilamino1-acetil)-pirrolidino-2-carbonitrila "%*Y

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Preparação de 2-(piperidino-1-carbonil)-hexa-hidro-ciclopentaíc1pirrol-5-ona 4a

Triflato de hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona 1f (478 mg, 2 mmols) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano e iodeto de 1-metil-3- (piperidino-1-carbonil)-1H-imidazol-3-io (0,96 g, 3 mmols) e trietilamina (0,84 mL, 6 mmols) foram então adicionados à solução. Quando do término da adição, a mistura de reação foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente, 20 mL de água foram então adicionados à mistura para extinguir a reação e a mistura foi extraída com diclorometano (50 mL). Os extratos or- gânicos combinados foram lavados com solução de ácido cítrico 10% (50 mL X3) e 50 mL de salmoura saturada sucessivamente, secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto título 2-(piperidino-1-carbonil)-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona 4a (0,41 g, rendimento 87%) como um óleo incolor.

Preparação_de_c/s-1 -{2-[2-piperidino-1 -carbonil)-octa-hidro-

ciclopentaíc1pirrol-5-ilamino1-acetil)-pirrolidino-2-carbonitrila 4b

2-(Piperidino-1-carbonil)-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona 4a (0,41 g, 1,74 mmol) e cloridrato de 1-(2-amino-acetil)-pirrolidino-2-carbonitrila 20 1d (0,5 g, 2,6 mmols) foram dissolvidos em 50 mL de tetra-hidrofurano e sul- fato de sódio (5 g) e ácido acético (0,05 mL) foram então adicionados à solu- ção. Quando do término da adição, a mistura de reação foi agitada por 0,5 hora em temperatura ambiente, triacetoxiboroidreto de sódio (1,1 g, 5,2 mmols) foi então adicionado à mistura e a mistura foi agitada por 3 horas em 25 temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão re- duzida e solução de carbonato de sódio saturada (50 mL) foi então adiciona- da à mistura. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura saturada e 50 mL de água sucessivamente, secos com sulfato de 5 magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto título c/'s-1 -{2-[2-(piperidino-1 -carbonil)-octa-hidro-

ciclopenta[c]pirrol-5-ilamino]-acetil}-pirrolidino-2-carbonitrila 4b que foi usado diretamente na reação adicional.

EM m/z (ESI): 410 (M+1).

Preparação de cloridrato de cis-1-(2-r2-(piperidino-1-carbonil)-octa-hidro- ciclopentaíc1pirrol-5-ilamino1-acetil)-pirrolidino-2-carbonitrila 4

c/s-1-{2-[2-(Piperidino-1-carbonil)-octa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5- ilamino]-acetil}-pirrolidino-2-carbonitrila 4b foi dispersa em 10 mL de éter e 15 uma solução de ácido clorídrico 0,5N em 2 mL de éter foi então adicionada à solução em um banho de água gelada. O precipitado foi centrifugado para obter o composto título cloridrato de c/s-1-{2-[2-(piperidino-1-carbonil)-octa- hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ilamino]-acetil}-pirrolidino-2-carbonitrila 4 (0,16 g) como um pó branco.

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 4,83 (dd, 1H, J,=3,0Hz, J2=5,8Hz),

4,09 (dd, 2H, J1=J2=13,1 Hz), 3,70-3,30 (m, 10H), 2,72 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,31-2,00 (m, 5H), 1,66-1,52 (m, 8H).

Exemplo 5

Cloridrato de c/s-1 -r2-(2-acetil-octa-hidro-ciclopentarclPÍrrol-5-ilamino)-acetil1- pirrolidino-2-carbonitrila

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It Si Id Sb S Preparação de 2-acetil-hexa-hidro-ciclopenta[c1pirrol-5-ona 5a

Triflutato de hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona 1f (717 mg, 3 mmols) foi dissolvida em 20 mL de acetonitrila e anidrido acético (0,42 mL, 4,5 mmols) e trietilamina (0,98 mL, 9 mmols) foram então adicionados à so- 5 lução em um banho de água gelada. Quando do término da adição, a mistu- ra de reação foi então agitada da noite para o dia em um banho de água ge- lada. O solvente foi evaporado e água (50 mL) foi então adicionada ao resí- duo. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 mLx3). Os extratos orgâ- nicos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura saturada, secos 10 em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzi- da. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto título 2-acetil-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona 5a (0,36 g, rendimento 72%) como um óleo incolor.

EM m/z (ESI): 168,4 (M+1).

. 15 Preparação de c/s-1 -í2-(2-acetil-octa-hidro-ciclopentafc1pinOl-5-ilamino)- acetin-Pirrolidino-2-carbonitrila 5b

2-Acetil-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona 5a (0,36 g, 2,15 mmols) e cloridrato de 1-(2-amino-acetil)-pirrolidino-2-carbonitrila 1d (0,614 g, 3,23 mmols) foram dissolvidos em 50 mL de tetra-hidrofurano e sulfato de 20 sódio (5 g) e ácido acético (0,05 mL) foram então adicionados à solução. Quando do término da adição, a mistura de reação foi agitada por 0,5 hora em temperatura ambiente, triacetoxiboroidreto de sódio (1,37 g, 6,46 mmols) foi então adicionado à mistura e a mistura foi agitada por 3 horas em tempe- ratura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida 25 e solução de carbonato de sódio saturada (50 mL) foi então adicionada à mistura. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura satu- rada e 50 mL de água sucessivamente, secos em sulfato de magnésio ani- dro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado 30 através de cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto título c/'s-1-[2-(2-acetil-octa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ilamino)-acetil]-pirrolidino-2- carbonitrila 5b que foi diretamente usado na reação adicional. EM m/z (ESI): 305,5 (M+1).

Preparação de cloridrato de c/s-1-f2-(2-acetil-octa-hidro-ciclopentaMpirrol-5- ilamino)-acetin-pirrolidino-2-carbonitrila 5

A c/s-1-[2-(2-Acetil-octa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ilamino)- 5 acetil]-pirrolidino-2-carbonitrila 5b foi dispersa em 20 mL de éter e uma solu- ção de ácido clorídrico 0,5 N em 4 mL de éter foi então adicionada à solução em um banho de água gelada. O precipitado foi centrifugado para obter o composto título cloridrato de c/s-1-[2-(2-acetil-octa-hidro-ciclopenta[c]-pirrol- 5-ilamino)-acetil]-pirrolidino-2-carbonitrila 5 (0,23 g) como um pó branco.

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 4,71 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,69-

3,37 (m, 7H), 2,69 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 5H), 1,48 (m, 2H).

Exemplo 6

Cloridrato de isopropilamida do ácido c/s-5-í2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo- etilaminoVhexa-hidro-ciclopentarclPirrol-2-carboxílico

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Preparação de isopropilamida do ácido 5-oxo-hexa-hidro-ciclopentaíclpirrol- 2-carboxílico 6a

Triflutato de hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona 1f (717 mg, 3 mmols) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano e 2-isocianatopropano (9 20 mL, 9 mmols) e trietilamina (1,7 mL, 12 mmols) foram então adicionados à solução em um banho de água gelada. Quando do término da adição, a mis- tura de reação foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente, á- gua (50 mL) foi então adicionada à mistura. A mistura foi extraída com diclo- rometano (50 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 25 solução de ácido cítrico 10% (50 mL) e 50 mL de salmoura saturada suces- sivamente, secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto título isopropilamida do ácido 5- oxo-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico 6a (0,3 g, rendimento 47,6%) 5 como um óleo incolor.

EM m/z (ESI): 211 (M+1).

Preparação de isopropilamida do ácido c/s-5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo- etilaminol-hexa-hidro-ciclopentaíclpirrol-2-carboxílico 6b

Isopropilamida do ácido 5-oxo-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2- carboxílico 6a (0,3 g, 1,43 mmol) e cloridrato de (s)-1-(2-amino- acetil)pirrolidino-2-carbonitrila 1d (0,407 g, 2,14 mmols) foram dissolvidos em 50 mL de tetra-hidrofurano e sulfato de sódio (5 g) e ácido acético (0,05 mL) foram então adicionados à solução. Quando do término da adição, a mistura de reação foi agitada por 0,5 hora em temperatura ambiente, triacetoxiboroi- dreto de sódio (0,9 g, 4,3 mmols) foi então adicionado à mistura e a mistura foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e solução de carbonato de sódio saturada (50 mL) foi então adicionada à mistura. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura saturada e 50 mL de água sucessivamente, secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzi- da. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto título isopropilamida do ácido c/s-5-[2-(2-ciano- pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico 6b que foi diretamente usado na reação adicional.

EM m/z (ESI): 384 (M+1).

Preparação de cloridrato de isopropilamida do ácido c/s-5-f2-(2-ciano- pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino1-hexa-hidro-ciclopentarclPirrol-2-carboxílico 6

A isopropilamida do ácido c/s-5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo- etilamino]-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico resultante 6b foi dis- persa em 10 mL de éter e uma solução de ácido clorídrico 0,5 N em 2 mL de éter foi então adicionada à solução em um banho de água gelada. O precipi- tado foi centrifugado para obter o composto título cloridrato de isopropilami- da do ácido c/s-5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-hexa-hidro- ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico 6 (80 mg) como um pó branco.

1H RMN (CD3OD1 400 MHz) δ 4,70 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,76- 3,32 (m, 8H), 2,63-1,41 (m, 10H), 1,01 (d, 6H, J=6Hz).

Exemplo 7

Cloridrato de c/s-1 -(2-í2-(morfolino-4-carbonil)-octa-hidro-ciclopentaíc1pirrol- 5-ilamino1-acetil)-pirrolidino-2-carbonitrila

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Preparação de 2-(morfolino-4-carbonil)-hexa-hidro-ciclopentarclpirrol-5-ona 7a

Triflutato de hexa-hidro-ciclopenta[c]-pirrol-5-ona 1f (574 mg, 2,4 mmols) foi dissolvido em 20 mL de acetonitrila com agitação e carbonato de potássio (0,397 g, 2,88 mmols) foi então adicionado à solução em um banho de água gelada, seguido por cloreto de morfolino-4-carbonila (0,323 mL, 15 2,64 mmols). Quando do término da adição, a mistura de reação foi agitada da noite para o dia em um banho de água gelada, então o solvente foi eva- porado e água (50 mL) foi adicionada ao resíduo. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura saturada, secos em sulfato de magnésio anidro, 20 filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado atra- vés de cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto título 2- (morfolino-4-carbonil)-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona 7a (0,572 g, ren- dimento 77,3%) como um óleo incolor.

EM m/z (ESI): 239 (M+1).

Preparação_de_c/s-1-(2-f2-(morfolino-4-carbonil)-octa-hidro- ciclopentafc1pirrol-5-ilamino1-acetil}-pirrolidino-2-carbonitrila 7b

2-(Morfolino-4-carbonil)-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona 7a (0,64 g, 2,69 mmols) e cloridrato de 1-(2-amino-acetil)-pirrolidino-2- carbonitrila 1d (0,764 g, 4,03 mmols) foram dissolvidos em 50 mL de tetra- 5 hidrofurano e sulfato de sódio (5 g) e ácido acético (0,05 mL) foram então adicionados à solução. Quando do término da adição, a mistura de reação foi agitada por 0,5 hora em temperatura ambiente, triacetoxiboroidreto de sódio (1,71 g, 8,07 mmols) foi então adicionado à mistura e a mistura foi agi- tada por 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concen- 10 trada sob pressão reduzida e solução de carbonato de sódio saturada (50 mL) foi então adicionada ao resíduo. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura saturada e 50 mL de água sucessivamente, secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzi- 15 da. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto título c/s-1 -{2-[2-morfolino-4-carbonil)-octa-hidro- ciclopenta[c]pirrol-5-ilamino]-acetil}-pirrolidino-2-carbonitrila 7b a ser usado na reação adicional.

EM m/z (ESI): 376,7 (M+1).

Preparação de cloridrato de c/s-1-(2-í2-(morfolino-4-carbonil)-octa-hidro- ciclopentaíclpirrol-5-ilamino1-acetil)-pirrolidino-2-carbonitrila 7

A c/s-1-{2-[2-(morfolino-4-carbonil)-octa-hidro-ciclopenta[c]-pirrol- 5-ilamino]-acetil}-pirrolidino-2-carbonitrila 7b foi dispersa em 10 mL de éter e uma solução de ácido clorídrico 0,5 N em 2 mL de éter foi então adicionada 25 à solução em um banho de água gelada. O precipitado foi centrifugado para obter o composto título cloridrato de c/s-1 -{2-[2-(morfolino-4-carbonil)-octa- hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ilamino]-acetil}-pirrolidino-2-carbonitrila 7 (30 mg, rendimento 3%) como um pó branco.

Exemplo 8

Cloridrato de c/s-1 -(2-f2-(pirrolidino-1-carbonil)-octa-hidro-ciclopentarclPirrol- 5-ilamino1-acetil)-pirrolidino-2-carbonitrila HCI- m

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Preparação de 2-(pirrolidino-1 -carbonil)-hexa-hidro-ciclopentarc1pirrol-5-ona 8a

Triflutato de hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol 1f (478 mg, 2 mmols) foi dissolvido em 20 mL de diclorometano e cloreto de pirrolidino-1-carbonila 5 (0,276 mL, 2,5 mmols) e trietilamina (0,84 mL, 6 mmols) foram então adicio- nados à solução em um banho de água gelada. Quando do término da adi- ção, a mistura de reação foi agitada da noite para o dia em temperatura am- biente. Solução de ácido cítrico 10% foi então adicionada à mistura para a- justar o pH 4. A mistura foi extraída com diclorometano (50 mLx3). Os extra- 10 tos orgânicos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura saturada, secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de síli- ca-gel para obter o composto título 2-(pirrolidino-1-carbonil)-hexa-hidro- ciclopenta[c]pirrol-5-ona 8a (0,26 g, 58,5%) como um óleo incolor.

EM m/z (ESI): 223 (M+1).

Preparação_de_c/s-1 -(2-í2-(pirrolidino-1 -ca rbonil)-octa-hidro-

ciclopentafc1pirrol-5-ilamino1-acetill-pirrolidino-2-carbonitrila 8b

2-(Pirrolidino-1-carbonil)-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona 8a (0,26 g, 1,17 mmol) e cloridrato de 1-(2-amino-acetil)-pirrolidino-2-carbonitrila 20 1d (0,33 g, 1,75 mmol) foram dissolvidos em 50 mL de tetra-hidrofurano e sulfato de sódio (5 g) ácido acético (0,05 mL) foram então adicionados à so- lução. Quando do término da adição, a mistura de reação foi agitada por 0,5 hora em temperatura ambiente, triacetoxiboroidreto de sódio (0,75 g, 3,5 mmols) foi então adicionado à mistura e a mistura foi agitada por 3 horas em 25 temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão re- duzida e solução de carbonato de sódio saturada (50 mL) foi então adiciona- da à mistura. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura saturada e 50 mL de água, secos em sulfato de magnésio anidro, 5 filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado atra- vés de cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto título c/s- 1-{2-[2-(pirrolidino-1-carbonil)-octa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ilamino]-acetil}- pirrolidino-2-carbonitrila 8b que foi usado diretamente na reação adicional.

EM m/z (ESI): 396 (M+1).

10 Preparação de cloridrato de c/s-1-(2-f2-(pirrolidino-1-carbonil)-octa-hidro- ciclopenta[c1pirrol-5-ilamino1-acetil)-pirrolidino-2-carbonitrila 8

A c/s-1 -{2-[2-(pirrolidino-1 -carbonil)-octa-hidro-ciclopenta[c]pirrol- 5-ilamino]-acetil}-pirrolidino-2-carbonitrila 8b resultante foi dispersa em 10 mL de éter e uma solução de ácido clorídrico 0,5 N em 2 mL de éter foi en- , 15 tão adicionada á solução em um banho de água gelada. O precipitado foi centrifugado para obter o composto título cloridrato de c/s-1-{2-[2-(pirrolidino-

1-carbonil)-octa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ilamino]-acetil}-pirrolidino-2-

carbonitrila 8 (90 mg) como um pó branco.

1H RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 4,72 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,43-

(m, 4H).

Exemplo 9

Triflutato de dimetilamida do ácido c/s-5-í2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo- etilaminol-hexa-hidro-ciclopentarclpirrol-2-carboxílico

etilamino]-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico 1h resultante (157 mg,

0,54 mmol) do exemplo 1 foi dispersa em 10 mL de diclorometano e ácido trifluoracético (2 mL) foi então adicionado à solução em um banho de água

3,30 (m, 11H), 2,62 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,77

25

A dimetilamida do ácido c/'s-5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo- gelada. A mistura de reação foi agitada por 0,5 hora. O precipitado foi centri- fugado para obter o composto título triflutato de dimetilamida do ácido cis-5- [2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2- carboxílico 9 (201 mg) como um pó branco.

1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 4,74 (t, 1H, J=5,2Hz), 3,98 (d, 1H,

J=15,6Hz), 3,79 (d, 1H, J=15,6Hz), 3,57-3,25 (m, 7H), 2,75 (s, 6H), 2,55 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,20-2,08 (m, 4H), 1,74 (m, 2H).

Exemplo 10

Triflutato de dimetilamida do ácido frans-5-r2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo- etilaminol-hexa-hidro-ciclopentafclpirrol-2-carboxílico

TBS

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Preparação de dimetilamida do ácido c/s-5-hidroxi-hexa-hidro- ciclopentafclpirrol-2-carboxílico 10a

Em um frasco de três gargalos seco sob uma atmosfera de ni- trogênio, dimetilamida do ácido 5-oxo-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2- carboxílico 1g (1,58 g, 8,06 mmols) foi dissolvida em 30 mL de tetra- hidrofurano e uma solução de hidreto de tri-íerc-butoxialumínio de lítio (2,45 g, 9,6 mmols) em 30 mL de tetra-hidrofurano foi então adicionada em gotas a -25°C com agitação. Quando do término da adição, a mistura de reação foi agitada por 2,5 horas a -25°C e água foi adicionada para extinguir a reação. mL de cloreto de amônio saturado foram adicionados à mistura, então a mistura de reação foi deixada aumentar para temperatura ambiente e extraí- da com diclorometano (50 ml_x3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura saturada, secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica- do através de cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto 5 título dimetilamida do ácido c/s-5-hidroxi-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2- carboxílico 10a (1,27 g, rendimento 80%) como um óleo incolor.

EM (m/z) (ESI): 199 (M+1).

Preparação de 2-dimetilcarbamoil-octa-hidro-ciclopentaíc1pirrol-5-il éster do ácido c/s-metanossulfônico 10b Em um frasco de um gargalo seco sob uma atmosfera de nitro-

gênio, dimetilamida do ácido c/s-5-hidroxi-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2- carboxílico 10a (1,69 g, 8,5 mmols) foi dissolvida em 30 mL de diclorometa- no e trietilamina (1,66 mL, 14,45 mmols) e cloreto de metanossulfonila (2,2

g, 21,74 mmols) foram então adicionados sucessivamente em um banho de 15 água gelada. A mistura de reação foi agitada por 0,5 hora e deixada aumen- tar para temperatura ambiente, então a mistura de reação foi agitada por 2 horas, concentrada sob pressão reduzida e água (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 mLx6). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura satu- 20 rada, secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de colu- na de sílica-gel para obter o composto título 2-dimetilcarbamoil-octa-hidro- ciclopenta[c]pirrol-5-il éster do ácido c/s-metanossulfônico 10 b (1,94 g, ren- dimento 83%) como um pó branco.

EM (m/z) (ESI): 277 (M+1).

Preparação de dimetilamida do ácido frans-5-(1,3-dioxo-1.3-di-hidro-isoindol-

2-il)-hexa-hidro-ciclopentarclpirrol-2-carboxílico 10c

Em um frasco de um gargalo seco sob uma atmosfera de nitro- gênio, 2-dimetilcarbamoil-octa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-il éster do ácido c/s- metanossulfônico 10b (1 g, 3,6 mmols) foi dissolvido em 20 mL de N,N- dimetilformamida e sal de ftalimida de potássio (993 mg, 5,4 mmols) foi en- tão adicionado à solução. Quando do término da adição, a mistura de reação foi deixada aumentar para 70°C e agitada por 3 horas. A mistura foi concen- trada sob pressão reduzida e água (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistu- ra de reação foi extraída com acetato de etila (50 mLx3). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com 50 mL de salmoura saturada, secos em 5 sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida.

O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para obter o composto título dimetilamida do ácido frans-5-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro- isoindol-2-il)-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico 10c (1,06 g, rendi- mento 90%) como um pó branco que foi usado diretamente na reação adi- cional.

EM (m/z) (ESI): 328 (M+1).

Preparação de dimetilamida do ácido fraA7s-5-annino-hexa-hidro- ciclopentafclpirrol-2-carboxílico 10d

Em um frasco de um gargalo, dimetilamida do ácido trans-5-(1,3- 15 dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico 10c (1 g, 3,06 mmols) foi dissolvida em 20 mL de etanol 95% e hidrazina (490 mg, 15,3 mmols) foi então adicionada à solução. Quando do término da adição, a mistura de reação foi aquecida para refluxo por 8 horas, esfriada para temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão 20 reduzida para obter um pó branco. Metanol (25 mL) foi adicionado e a mistu- ra resultante foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de alumina básica para obter dimetilamida do ácido frans-5-amino-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2- carboxílico 10d (290 mg, rendimento 48%) como um óleo incolor.

EM m/z (ESI): 198 (M+1).

Preparação de triflutato de dimetilamida do ácido trans-5-í2-(2-ciano- pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino1-hexa-hidro-ciclopenta[c1pirrol-2-carboxílico 10 Em um frasco de um gargalo, fra/?s-1-(2-cloro-etil)-pirrolidino-2- carbonitrila (334 mg, 1,94 mmol) foi adicionada, seguido por uma solução de 30 dimetilamida do ácido 5-amino-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico 10d (290 mg, 1,46 mmol) em 20 mL de diclorometano. Quando do término da adição, a mistura de reação foi aquecida para refluxo por 48 horas, con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia de coluna de sílica-gel para obter dimetilamida do ácido trans-5-[2-(2- ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2- carboxílico 10e. Então, dimetilamida do ácido trans-5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1- 5 il)-2-oxo-etilamino]-hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico 10e foi dissol- vida em 10 mL de diclorometano com agitação e ácido trifluoracético (2 mL) foi então adicionado à solução em um banho de água gelada. A mistura de reação foi agitada por 0,5 hora para obter o composto título triflutato de di- metilamida do ácido írans-5-[2-(2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-hexa- 10 hidro-ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico 10 (201 mg) como um sólido branco.

EM (m/z) (ESI): 334 (M+1).

1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 4,65 (m, 1H), 3,93 (d, 1H, J=15,2Hz), 3,74 (d, 1H, J=15,2Hz), 3,69-3,19 (m, 7H), 2,77 (s, 6H), 2,18-1,96 (m, 10H).

Ensaios Biológicos

Ensaio de DPP IV de Inibição Ativa Procedimentos de ensaio

Os métodos que seguem podem ser usados para medir as ativi- dades dos compostos da invenção que inibem a atividade enzimática de 20 DPP-IV. Os compostos da invenção são testados quanto à sua habilidade em inibir a atividade enzimática de DPP-IV purificada. As taxas de inibição ou a IC50 (concentração de composto de teste na qual 50% da atividade da enzima são inibidos) para cada composto são determinadas através da in- cubação de quantidades fixas de substrato misto de enzima com várias con- 25 centrações diferentes de compostos testados.

Materiais e Métodos:

Os materiais incluem:

a. Placas brancas de 96 poços (BMG),

b. Tampão Tris, preparar 100 ml de Tampão Tris 2mM em dH20, 0,0242 g de Tris foi dissolvido em aproximadamente 90 ml de dH20 e o pH

foi ajustado com HCI e NaOH para 8,00, pelo menos dH20 foi adicionada para 100 ml, c. Enzima DDPIV (No. catálogo CaIBiochem 317630) dissolvida em Tampão Tris para 2 mM,

d. Substrato DPPIV-GIo® (No. catálogo Promega G8350) dissol- vido em dH20 para 1 mM,

e. DPPIV-GIo. Tampão (No. catálogo Promega G8350),

f. Reagente de Detecção de Luciferina (No. catálogo Promega

G8350),

g. DMSO, e

h. dH20.

Protocolo:

O ensaio foi realizado na ordem das etapas que seguem de:

1. Descongelamento de DPPIV-GIo. Tamponamento e equilíbrio dele para temperatura ambiente antes do uso;

2. Equilíbrio do Reagente de Detecção de Luciferina Iiofilizado

para temperatura ambiente antes do uso;

3. Suspensão do DPPIV-GIo, adição de água ultrapura ao frasco do substrato para misturar rapidamente, então dando substrato a 1 mM;

4. Adição de Reagente de Detecção de Luciferina à garrafa âm- bar, seguido por DPPIV-GIo. Tampão, onde o Reagente de Detecção de Lu-

ciferina deve ser dissolvido em menos do que um minuto;

5. Dissolução de um composto testado para 50 vezes da con- centração final desejada com DMSO;

6. Adição de 2 pL de composto testado com uma concentração de 50 vezes a cada tubo, adição de 2 pL de DMSO em controles negativos e

vazios;

7. Adição de 46 pL de Tampão Tris a cada tubo, adição de 48 pL de Tampão Tris em controles vazios;

8. Adição de 2 pL de enzima DPPIV a cada tubo para controles negativos e compostos testados:

9. Redemoinho e centrifugação dos tubos, então transferência

das substâncias dos tubos para a placa de 96 poços;

10. Mistura de Substrato e DPPIV-GIo na taxa de 1:49, então redemoinho ou inversão das substâncias para obter uma solução homogê- nea e manutenção dela em temperatura ambiente por 30-60 minutos antes do uso;

11. Adição de 50 pL da solução misturada de DPPIV-GIo. e substrato a cada placa de 96 poços e cobertura da placa com uma película

seladora;

12. Mistura suavemente das substâncias das 96 poços usando um agitador de placa a 300-500 rpm por 30 segundos, então incubação de- las em temperatura ambiente por 30 minutos a 3 horas; e

13. Registro da luminescência.

A taxa de inibição pode ser definida como: [1-(S-B)/(N-B)] *100% S: amostra B: controle vazio N: controle negativo IC5O da DPP IV dos compostos de teste são mostradas na tabela 1:

Tabela 1 - Ensaio de IC^n resultados de exemplos

Exemplos IC50 (DPPIV)/nM 1 9 2 24 3 14 4 69 7 50 8 39 Determinação da Atividade Seletiva de Inibidores de DPPIV

Objetivo:

DPPIV humana (EC 3.14.21.5; Dipeptidil peptidase IV; antígeno 20 ativado por célula T CD26; proteína de ligação de ADA) tem a atividade de dipeptídeo aminopeptidase. Ela pode cortar os dois primeiros aminoácidos em muito do N-peptídeo para mudar ou perder sua atividade biológica. Expe- rimentos em animal e humano de inativação de gene indicam que redução da atividade de DPPIV efetivamente e especificamente in vivo pode melhorar 25 o teor de insulina no sangue e diminuir os níveis de açúcar no sangue, de modo a melhorar os sintomas de diabetes eficazmente. Estudos recentes mostram que há várias proteínas (DASH) iguais à proteína DPPIV em ativi- dade e estrutura, incluindo DPP8, DPP9, QPP e FAP e similar. Estudos pré- clínicos mostram que inibição das atividades desses membros da DASH vai levar à toxidez, até mesmo morte. Então, avaliação de inibidores de DPPIV 5 com altas seletividade e eficiência tem um valor importante para o tratamen- to de diabetes.

Métodos:

Usando o sistema de expressão de inseto, as proteínas recom- binantes de DPPIV, DPP8, DPP9 e QPP tinham sido obtidas. As atividades 10 das cinco enzimas foram detectadas através de Substrato de fluorescência. Os efeitos inibidores de compostos foram avaliados através dos efeitos de compostos diferentes sobre inibição de atividades de enzima. Composto de referência positivo era LAF237.

Resultados:

As IC^ns dos compostos:

Exem¬ IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM) plo DPPIV DPP8 DPP9 QPP FAP 1 16,2±5,1 17381±4947 5703,6±162,2 >54062,8 540,6±54,0 2 98,0±36,4 18241±2690 5043,6±560,4 >56039,7 476,3±112,1 Conclusão:

Os dois compostos podem inibir atividade de DPPIV obviamente, têm a seletividade significante sobre QPP e têm seletividade de grau diferen- te sobre DPP8, DPP9 e FAP.

Avaliação Preliminar de Efeitos Hipoqlicêmicos de Inibidores de DPPIV Objetivo:

Para observar os efeitos sobre a tolerância à glicose oral dos inibidores de DPPIV SHR1039 (exemplo 1) e SHR1040 (exemplo 2) em ca- mundongos ICR normais, os efeitos hipoglicêmicos in vivo foram avaliados. Animais de teste:

Espécie, linhagens: Camundongos ICR

Fonte: Chinese Academy of Sciences, Shanghai Labora-

tory Animal Center, Qualificado No.: SYXK (Shanghai) 2004-2005 10

15

20

25

30

Peso:

Sexo:

Número de animais: Condições de criação:

Fármacos:

Nome:

Número do Lote:

Cor, forma:

Pureza:

Fornecido por:

Método de Preparação:

Dose:

Nome:

Número do Lote:

Cor, forma:

Pureza:

Provido por:

Método de Preparação:

25-30 g

animais do sexo masculino 40

Criados em sala de animal classe SPF, temperatu- ra: 22-24°C, Umidade: 45-80%, iluminação: 150- 300 Lx, ciclo dia e noite com um intervalo de 12 horas.

SHR1039 (Exemplo 1)

01

pó branco 96,97%

Shanghai Hengrui Medicine Co., Ltd. os compostos foram pesados precisamente e en- tão dissolvidos em água destilada duas vezes. As suspensões de 0,5, 0,15 e 0,05 mg/ml foram pre- paradas respectivamente. (Nota: Embora a instru- ção do produto mostrasse que os compostos de teste eram solúveis em água, no experimento ele era solúvel em água pobre, isto é, em baixa con- centração ele pode ser dissolvido, mas na concen- tração de 0,5 mg/ml há ainda partículas visíveis a olho nu. CMC 1% foi tentado para suspender os compostos, embora ele não fosse melhor do que água destilada duas vezes).

1, 3, 10 mg/kg por gavagem. O volume é 20 ml/kg. SHR1040 (Exemplo 2)

01

pó branco 96,62%

Shanghai Hengrui Medicine Co., Ltd.

Os compostos foram pesados precisamente e en- tão dissolvidos em água destilada duas vezes e misturados completamente para preparar uma so- lução de 1,5 mg/ml e então diluído para 0,5, 0,15 e

0,05 mg/ml de solução transparente respectiva- mente.

Dose: 1, 3, 10 mg/kg através de gavagem. O volume é

20 mg/kg.

Método:

1. Os efeitos de compostos sobre glicose no sangue em camundonqos ICR normais

Camundongos ICR machos normais foram aleatoriamente agru- pados de acordo com pesos, 6 camundongos em cada grupo. Os grupos incluíam um grupo controle vazio bem como doses diferentes dos grupos de tratamento como segue:

Teste 1:

Controle vazio: água destilada duas vezes através de gavagem.

Grupo 1: SHR1039 (exemplo 1) 1 mg/kg através de gavagem.

SHR1039 (exemplo 1) 3 mg/kg através de gavagem.

SHR1039 (exemplo 1)10 mg/kg através de gavagem.

Grupo 2: SHR1040 (exemplo 2) 1 mg/kg através de gavagem.

SHR1040 (exemplo 2) 3 mg/kg através de gavagem.

SHR1040 (exemplo 2) 10 mg/kg através de gavagem.

Teste 2:

Controle vazio: água destilada duas vezes através de gavagem.

Grupo 1: SHR1039 (exemplo 1) 1 mg/kg através de gavagem.

SHR1039 (exemplo 1) 3 mg/kg através de gavagem.

SHR1039 (exemplo 1)10 mg/kg através de gavagem.

Grupo 2: SHR1040 (exemplo 2) 1 mg/kg através de gavagem.

SHR1040 (exemplo 2) 3 mg/kg através de gavagem.

SHR1040 (exemplo 2) 10 mg/kg através de gavagem.

Os animais em cada grupo tinham sido deixados em jejum por 6 horas, e então pré-tratados com compostos ou água destilada duas vezes através de gavagem respectivamente em administração única. 30 minutos depois, os animais foram administrados com 2,5 g/kg de glicose através de gavagem. Antes da administração e após administração de glicose em 30, 60 e 120 minutos, sangue foi tirado para determinar os níveis de glicose no soro.

2. Determinação de glicose no soro:

Glicose no soro é determinada através do kit de glicose. 250 μΙ de solução de enzima de trabalho foram obtidos, e então 5 μΙ de soro foram adicionados à solução. Um tubo vazio (5 μΙ de água destilada dupla foram 10 adicionados) e um tubo padrão (5 μΙ de solução padrão de glicose foram a- dicionados) foram estabelecidos simultaneamente, agitando respectivamen- te, e em banho de água a 37°C por 20 minutos. O tubo vazio foi ajustado e então ensaio colorimétrico foi determinado em OD505 nm.

Concentração de glicose no soro (BG, mmol/l) = OD tUbo de amos-

tra/OD

tubo padrão X 5,5 Processamento de dados e análise estatística:

1. Média ± DP e teste t de Student foram usados em análise es- tatística de dados.

2. A porcentagem de declínio de glicose no soro em 30 minutos após administração de açúcar bem como a área sob a curva (AUC) foram

calculadas.

Resultados:

Teste 1:

Camundongos ICR machos foram deixados em jejum por 6 ho- 25 ras e então tratados com água destilada duas vezes, doses diferentes de compostos testados do exemplo 1 e do exemplo 2 através de gavagem. 30 minutos após administração, o teste de tolerância à glicose oral foi feito. Os resultados mostraram que o nível de glicose no sangue no grupo controle aumentou significantemente após 2,5 g/kg de glicose terem sido administra- 30 dos através de gavagem e atingiu o pico em 30 minutos. Em doses baixa, média e alta do composto do exemplo 1, glicose no sangue era significante- mente menor do que o grupo controle em 30 minutos, e a porcentagem de glicose no sangue do mesmo tinha diminuído em 19,16%, 22,85 e 31,85%, respectivamente. Em cada dose do composto do exemplo 2, glicose no san- gue era significantemente menor do que o grupo controle em 30 minutos após a administração de glicose (P<0,01). Comparado com grupo controle, a

porcentagem de glicose no sangue do mesmo tinha diminuído em 25,54%, 25,92 e 26,93%.

Teste 2:

Camundongos ICR machos foram deixados em jejum por 6 ho- ras e então tratados com água destilada duas vezes, doses diferentes de composto de teste SHR1039 (exemplo 1) e SHR1040 (exemplo 2) através de gavagem. 30 minutos após administração, o teste de tolerância à glicose oral foi feito. Os resultados mostraram que o nível de glicose no sangue no grupo controle aumentou significantemente após 2,5 g/kg de glicose terem sido administrados através de gavagem e atingiu o pico em 30 minutos. Em cada dose de SHR1039, glicose no sangue era significantemente menor do que o grupo controle em 30 minutos após a administração de glicose (P<0,01), e a porcentagem de glicose no sangue do mesmo tinha diminuído em 26,10%, 30,24 e 32,05%, respectivamente. Em doses baixa, média e alta de SHR1040, glicose no sangue era significantemente menor do que o grupo controle em 30 minutos (P<0,01) e a porcentagem de glicose no sangue do mesmo tinha diminuído em 24,51%, 26,96% e 27,75%.

Conclusão:

Dois resultados experimentais deste relatório mostram que com- postos de teste SHR1039 (exemplo 1) e SHR1040 (exemplo 2) têm efeito 25 hipoglicêmico significante sobre o teste de tolerância à glicose oral em ca- mundongos ICR normais. Além disso, o composto de teste SHR1039 (e- xemplo 1) mostra uma relação de dose-efeito melhor e o composto de teste SHR1040 (exemplo 2) tem uma relação dose-efeito menor.

Efeito de Inibidores de DPPIV sobre Tolerância à Glicose Oral em Camun-

donqos KKAv Objetivo:

Para observar os efeitos dos inibidores de DPPIV SHR1039 (e- 20

Espécie, Linhagens: Fonte:

xemplo 1) e SHR1040 (exemplo 2) sobre a tolerância à glicose oral em ca- mundongos KKAy com diabetes tipo II, uma avaliação preliminar de seu efei- to hipoglicêmico in vivo foi avaliada.

Animais de Teste:

Camundongos KKAy

Shanghai Laboratory Animal Center, Chinese Academy of Sciences. N0 Qualificado: SYXK (Shanghai) 2004-2005 40~55 g

fêmea: 52; macho: 33

criação em sala de animal de grau SPF1 tempera- tura: 22-24°C; Umidade: 45-80%; iluminação: 150- 300 Lx1 ciclo dia e noite com um intervalo de 12 horas.

Peso:

Sexo:

Condições de criação

Fármacos:

Nome:

Método de Preparação:

Dose:

Métodos:

SHR1039 (exemplo 1) e SHR1040 (exemplo 2)

Os compostos foram pesados precisamente, en- tão dissolvidos em água destilada dupla e mistu- rados completamente para preparar uma suspen- são de 3 mg/ml, então diluídos para 1, 0,3, 0,1 mg/ml de solução transparente, respectivamente.

1, 3, 10, 30 mg/kg através de gavagem. O volume é 10 ml/kg.

Os efeito dos compostos sobre a glicose no sangue em Camundonqos KKAv Camundongos KKAy normais tinham sido deixados em jejum por

6 horas e então foram aleatoriamente agrupados de acordo com pesos e glicose no sangue em jejum, 5 camundongos em cada grupo. Os grupos in- cluídos um grupo controle vazio bem como doses diferentes dos grupos de tratamento como segue:

Teste 1: macho 0704

Controle vazio: água destilada duas vezes através de gavagem SHR1039: SHR1039 (exemplo 1)10 mg/kg através de gavagem Teste 2: fêmea 0816

Controle vazio: água destilada duas vezes através de gavagem SHR1039: SHR1039 (exemplo 1) 3 mg/kg através de gavagem SHR1039 (Exemplo 1)10 mg/kg através de gavagem

Teste 3: macho 0712

Controle vazio: água destilada duas vezes através de gavagem SHR1040: SHR1040 (exemplo 2) 10 mg/kg através de gavagem Teste 4: fêmea 0907 Controle vazio: água duas vezes destilada através de gavagem SHR1040: SHR1040 (exemplo 2) 3 mg/kg através de gavagem SHR1040 (exemplo 2) 10 mg/kg através de gavagem Os animais em cada grupo tinham sido deixados em jejum por 6 horas e então pré-tratados com compostos ou água destilada duas vezes através de gavagem respectivamente em administração única. 30 minutos depois, os animais foram administrados com 2,5 g/kg (camundongos KKAy fêmea) ou 1,5 g/kg (camundongos KKAy macho) de glicose através de ga- vagem. Após administração de glicose a 30, 60 e 120 minutos, os níveis de glicose no soro foram determinados através de Glucômetro.

Processamento de dados e análise estatística:

3. Média±DP e teste t de Student ou Anova foram usados em análise estatística de dados.

4. A porcentagem de glicose no sangue declina em 30 minutos após administração de açúcar também a área sob a curva (AUC) foi calcula- da.

Resultados:

1. Composto SHR1039 (exemplo 1): Teste 1.2

Camundongos KKAy macho foram deixados em jejum por 6 ho- ras e então tratados com água destilada duas vezes e doses diferentes de composto testado SHR1039 (exemplo 1) através de gavagem. 30 minutos após administração, o teste de tolerância à glicose oral foi feito. Os resulta- dos mostraram que o nível de glicose no sangue no grupo controle aumen- tou significantemente após 1,5 g/kg de glicose ter sido administrado através de gavagem e atingiu o pico em 30 minutos. Nas doses de 10 mg/kg e 30 mg/kg de grupos SHR1039 (exemplo 1), níveis de glicose no sangue do mesmo eram menores do que o grupo controle em 30 minutos após a admi- 5 nistração de glicose. Comparado com grupo controle, a porcentagem de gli- cose no sangue do mesmo tinha diminuído em 16,22% e 17,15%, respecti- vamente.

Camundongos KKAy fêmea foram deixados em jejum por 6 ho- ras e então tratados com água destilada duas vezes e doses diferentes de 10 composto testado SHR1039 (exemplo 1) através de gavagem. 30 minutos após administração, o teste de tolerância à glicose oral foi feito. Os resulta- dos mostraram que o nível de glicose no sangue no grupo controle aumen- tou significantemente após 2,5 g/kg de glicose terem sido administrados a- través de gavagem e atingiu o pico em 30 minutos. Nas doses de 3 mg/kg e 15 10 mg/kg de grupos de SHR1039 (exemplo 1), níveis de glicose no sangue do mesmo foram ambos significantemente menores do que o grupo controle em 30 minutos após a administração de glicose. A porcentagem de glicose no sangue do mesmo tinha diminuído em 40,63% e 24,68%, respectivamen- te.

2. Compostos SHR1040 (exemplo 2): Teste 3, 4

Camundongos KKAy macho foram deixados em jejum por 6 ho- ras e então tratados com água destilada duas vezes e doses diferentes de composto testados SHR1040 (exemplo 2) através de gavagem. 30 minutos após a administração, o teste de tolerância à glicose oral foi feito. Os resul- 25 tados mostraram que o nível de glicose no sangue no grupo controle aumen- tou significantemente após 1,5 g/kg de glicose ter sido administrado através de gavagem e atingiu o pico em 30 minutos. Nas doses de 10 mg/kg e 30 mg/kg de grupos SHR1040 (exemplo 2), níveis de glicose no sangue do mesmo eram ambos menores do que o grupo controle em 30 minutos após a 30 administração de glicose. Comparado com grupo controle, a porcentagem de glicose no sangue do mesmo tinha diminuído em 13,79% e 12,23%, respec- tivamente. Camundongos KKAy fêmea foram deixados em jejum por 6 ho- ras e então tratados com água destilada duas vezes em doses diferentes de composto de teste SHR1040 (exemplo 2) através de gavagem. 30 minutos após administração, o teste de tolerância à glicose oral foi feito. Os resulta- 5 dos mostraram que o nível de glicose no sangue no grupo controle aumen- tou significantemente após 2,5 g/kg de glicose terem sido administrados a- través de gavagem e atingiu o pico em 30 minutos. Na dose de 10 mg/kg do grupo de SHR1040 (exemplo 2), glicoses no sangue eram menos do que o grupo controle em 30 minutos após a administração de glicose (P=0,075, 10 anova). A porcentagem de glicose no sangue do mesmo tinha diminuído em 21,55%. No entanto, uma vez que há uma diferença individual grande nos camundongos, os resultados não tiveram nenhuma diferença significante. Conclusão:

Os compostos testados SHR1039 (exemplo 1) e SHR1040 (e- xemplo 2) tinham ambos alguns efeitos hipoglicêmicos sobre teste de tole- rância à glicose oral em camundongos KKAy com diabetes tipo II.

Claims

1. Compostos tendo fórmula (I) ou sais farmaceuticamente acei- táveis dos mesmos: <formula>formula see original document page 55</formula> em que: Ré selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila, aminocarbonil alquila, alquil amida, aminocar- bonil alquila tendo heterociclo e aminoalquila, em que o heterociclo é hetero anel de 5 ou 6 membros substituído ainda com um ou mais grupos selecio- nados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloal- coxila, hidroxila, amino, alquilamino, agrupo amida, aminocarbonila, ciano, alquinila, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio; R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C(0)NR3R4, -C(O)R3 e - C(O)OR3, em que a alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroari- la é substituída ainda com um ou mais grupos selecionados do grupo consis- tindo em alquila, arila, hidroxila, amino, alcoxila, ariloxila e heterocicloalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci- cloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalqui- la é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consis- tindo em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, ciano, hidroxialquila, heterociclo- alquila, heterociclo alcoxila, trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxí- lico; e R3 e R4 são ligados junto com o átomo de N para formar um he- teroanel de 3 a 8 membros, em que o heteroanel de 3 a 8 membros contém ainda um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em áto- mo de N, O e S, e os anéis de 3 a 8 membros são substituídos mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroa- rila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alcoxila, ariloxila, hidro- xialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e —NR3R4; e n é um número inteiro de a partir de O a 4.

2. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos de acordo com a reivindicação 1, em que os compostos ou sais farma- ceuticamente aceitáveis incluem a fórmula (IA): <formula>formula see original document page 56</formula> em que: R é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila, aminocarbonil alquila, alquil amida, aminocar- bonil alquila tendo heterociclo e aminoalquila, em que o heterociclo é hetero- anel de 5 ou 6 membros substituído mais com um ou mais grupos selecio- nados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloal- coxila, hidroxila, amino, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alquinila, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio; Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C(O)NRsR4, -C(0)R3 e - C(0)0R3, em que a alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroari- la é substituída ainda com um ou mais grupos selecionados do grupo consis- tindo em alquila, arila, hidroxila, amino, alcoxila, ariloxila e heterocicloalquila; R2 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e metila; R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci- cloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistin- do em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, ciano, hidroxialquila, heterociclo- alquila, heterociclo alcoxila, trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxí- lico; e R3 e R4 são ligados junto com o átomo de N para formarem um heteroanel de 3 a 8 membros, em que o heteroanel de 3 a 8 membros con- tém ainda um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em átomo de N, O e S, e os anéis de 3 a 8 membros são substituídos ainda com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, hete- roarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alcoxila, ariloxila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogê- nio e -NR3R4.

3. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos de acordo com a reivindicação 1, em que R é a fórmula que segue: <formula>formula see original document page 57</formula> em que R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, ciclo- alquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída ainda com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, hete- roarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, alquilamino, ciano, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterociclo alco- xila, ácido carboxílico e éster carboxílico; R6 e R7 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alquinila, alcoxila, ariloxila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio; e W é átomo de C, S ou O.

4. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos, em que os compostos incluem a fórmula (IB): 4<formula>formula see original document page 58</formula> Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C(O)NR3R4, -C(O)R3 e - C(O)OR3, em que a alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroari- Ia é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consis- tindo em alquila, arila, hidroxila, amino, alcoxila, ariloxila e heterocicloalquila; R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heteroci- cloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistin- do em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, ciano, hidroxialquila, heterociclo- alquila, heterociclo alcoxila, trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxí- lico; e R3 e R4 são ligados junto com o átomo de N para formar um he- tero anel de 3 a 8 membros, em que o hetero anel de 3 a 8 membros contém ainda um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em áto- mo de N, O e S, e os anéis de 3 a 8 membros são substituídos mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroa- rila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alcoxila, ariloxila, hidro- xialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR3R4; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a alquila, cicloal- quila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxi- la, amino, alquilamino, ciano, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocilo al- coxila, ácido carboxílico e éster carboxílico; R6 e R7 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alquinila, alcoxila, ariloxila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio; e W é um átomo de C, S ou O.

5. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos de acordo com a reivindicação 1, em que os compostos incluem a fór- mula (IC): <formula>formula see original document page 59</formula> {IC> em que R é a fórmula que segue: <formula>formula see original document page 59</formula> Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C(O)NRaR4, -C(O)R3 e - C(O)OR3, em que a alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroari- la é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consis- tindo em alquila, arila, hidroxila, amino, alcoxila, ariloxila e heterocicloalquila; R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci- cloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistin- do em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, ciano, hidroxialquila, heterociclo- alquila, heterociclo alcoxila, trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxí- lico; e R3 e R4 são ligados junto com o átomo de N para formarem um hetero anel de 3 a 8 membros, em que o hetero anel de 3 a 8 membros con- tém ainda um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em átomo de N, O e S, e os anéis de 3 a 8 membros são substituídos mais com um ou mais grupo selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, hete- roarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alcoxila, ariloxila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogê- nio e -NR4R4; R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a alquila, cicloal- quila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxi- la, amino, alquilamino, ciano, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterociclo alcoxila, ácido carboxílico e éster carboxílico; R6 e R7 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alquinila, alcoxila, ariloxila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio; e W é átomo de C, S ou O.

6. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos de acordo com a reivindicação 1, em que os sais compreendem os sais formados com os ácidos selecionados do grupo consistindo em ácido clorí- drico, ácido p-toluenossulfônico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido metanossulfônico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido acético e ácido trifluoracético.

7. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos de acordo com a reivindicação 6, em que os ácidos são ácido p- toluenossulfônico, ácido clorídrico ou ácido trifluoracético.

8. Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a reivindicação 1, em que os compostos incluem: <formula>formula see original document page 61</formula>

9. Composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma dose terapêutica eficaz como definido em qualquer uma das reivindicações 1-8, bem como veículo farmaceuticamente aceitável.

10. Compostos como intermediários da fórmula (1-1 c) que segue na síntese de compostos de acordo com a reivindicação 1: <formula>formula see original document page 61</formula>Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C(O)NRsR4, -C(O)R3 e - C(O)OR3, em que a alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroari- la é substituída ainda com um ou mais grupos selecionados do grupo consis- tindo em alquila, arila, hidroxila, amino, alcoxila, ariloxila e heterocicloalquila; R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci- cloalquila, em que a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalqui- Ia é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consis- tindo em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, ciano, hidroxialquila, heterociclo- alquila, heterociclo alcoxila, trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxí- lico; e R3 e R4 são ligados junto com o átomo de N para formarem um heteroanel de 3 a 8 membros, onde o heteroanel de 3 a 8 membros contém ainda um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em áto- mo de N, O e S, e os anéis de 3 a 8 membros são substituídos mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroa- rila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alcoxila, ariloxila, hidro- xialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogênio e -NR3R4.

11. Processo de preparação dos compostos de fórmula (IB) co- mo definido na reivindicação 4, compreendendo as etapas que seguem de: <formula>formula see original document page 62</formula> reação do material de partida ferc-butil éster do ácido 5-oxo-hexa-hidro- ciclopenta[c]pirrol-2-carboxílico (1-1 a) com ácido trifluoracético no solvente de diclorometano em um banho gelado para obter triflutato de hexa-hidro- ciclopenta[c]pirrol-5-ona (1-1 b); <formula>formula see original document page 62</formula> reação de triflutato de hexa-hidro-ciclopenta[c]pirrol-5-ona (1-1 b) com cloreto ou éster de acila na presença de base para obter os compostos de fórmula (1-1 c); <formula>formula see original document page 62</formula> reação dos compostos de fórmula (1-1 c) com quantidades equivalentes dife- rentes de aminas, triacetoxiboroidreto de sódio e trietilamina no solvente de metanol em temperatura ambiente para obter os compostos de fórmula (IB); em que: R é selecionado do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, haloalquila, arila, heteroarila, aminocarbonil alquila, alquil amida, aminocar- bonil alquila tendo heterociclo e aminoalquila, em que o heterociclo é hetero- anel de 5 ou 6 membros substituído mais com um ou mais grupos selecio- nados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloal- coxila, hidroxila, amino, alquilamino, grupo amida, aminocarbonila, ciano, alquinila, alcoxila, ariloxila, aminoalquila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio; Ri é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, -C(O)NR3R4, -C(O)R3 e - C(O)OR3, em que a alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroari- la é substituída ainda com um ou mais grupos selecionados do grupo consis- tindo em alquila, arila, hidroxila, amino, alcoxila, ariloxila e heterocicloalquila; R3 e R4 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heteroci- cloalquila, onde a alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistin- do em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxila, amino, ciano, hidroxialquila, heterociclo- alquila, heterociclo alcoxila, trifluorometila, ácido carboxílico e éster carboxí- lico; e R3 e R4 são ligados junto com o átomo de N para formarem um heteroanel de 3 a 8 membros, em que o heteroanel de 3 a 8 membros con- tém ainda um ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em átomo de N, O e S, e os anéis de 3 a 8 membros são substituídos mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, hete- roarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alcoxila, ariloxila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico, halogê- nioe-NR3R4.

12. Processo de preparação de acordo com a reivindicação 11, em que R é a fórmula que segue: R5 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, em que a alquila, cicloal-quila, arila, heteroarila ou heterocicloalquila é substituída mais com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, alcoxila, cicloalcoxila, ariloxila, heteroariloxila, halogênio, hidroxi-la, amino, alquilamino, ciano, hidroxialquila, heterocicloalquila, heterocilo al-coxila, ácido carboxílico e éster carboxílico; R6 e R7 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxila, hidroxila, amino, ciano, alquinila, alcoxila, ariloxila, hidroxialquila, heterocicloalquila, ácido carboxílico, éster carboxílico e halogênio; e W é um átomo de C, S ou O.

13. Uso dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como definido na reivindicação 1 na preparação de um medi-camento como um inibidor de dipeptil peptidase.

14. Uso da composição como definido na reivindicação 9 na preparação de um medicamento como um inibidor de dipeptidil peptidase.