JP4516064B2 - 気道疾患の処置のためのキノリン−2−オン誘導体 - Google Patents
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Description
−C〜Y−は−CH2−CH2−、−CH=CH−または−CH2−O−であり;
R1およびR2の一方はヒドロキシであり、そして他方は水素であり;
Gは式Ia、Ib、Ic、IdまたはIe
n1が0であるとき、Raは−CR26R27−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−、−CH2−O−CH2−、−CH2−S−、−CH2−CH2−S−、−CH2−SO−、−CH2−SO2−または結合であり、そしてRbは−CR28R29−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−、−CH2−O−CH2−、−CH2−S−、−CH2−CH2−S−、−CH2−SO−、−CH2−SO2−または結合であるか、
n1が1、2、3または4であるとき、RaおよびRbは、独立して−CR26R27−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−O−、−CH2−O−、−CH2−O−CH2−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2−S−、−CH2−CH2−S−、
−CH2−SO−、−CH2−SO2−または結合であり;
Rcは水素または、所望によりC5−C15−炭素環基またはC1−C10−アルコキシで置換されているC1−C10−アルキルであるか、
またはRbが−CR26R27−または−CR28R29−であるとき、RcおよびRbはC5−C15−炭素環基を形成し;
R3、R4、R5およびR6は、独立して水素、ハロ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシ、または環原子の少なくとも1個が窒素、酸素もしくは硫黄である5−または6−員ヘテロ環式環であるか、またはフェニレン環の隣接炭素原子に結合しているR3、R4、R5およびR6のいずれか2個が一体となってフェニレン環、C3−C10−シクロアルキル、C3−C10−シクロアルケニルまたは環原子の少なくとも1個が窒素、酸素もしくは硫黄である5−または6−員ヘテロ環式環を形成し;
R26、R27およびR28は、独立して水素、C1−C10−アルキルまたはC1−C10−アルコキシであり、これらのいずれも所望によりC5−C15−炭素環基で置換されており;
R29はC1−C10−アルキルまたはC1−C10−アルコキシであり、これらのいずれも所望によりC5−C15−炭素環基で置換されており;
C〜CはC=CまたはCH−CHであり;
R7は水素または、所望によりC3−C15−炭素環基またはC1−C10−アルコキシで置換されているC1−C10−アルキルであり;
R8は水素、ヒドロキシ、C1−C10−アルキルまたはC1−C10−アルコキシであり;
R9およびR10は、独立して水素、ハロ、C3−C15−炭素環基、環原子の少なくとも1個が窒素、酸素もしくは硫黄である5−または6−員ヘテロ環式環、所望によりC3−C15−炭素環基で置換されているC1−C10−アルキル、または所望によりC3−C15−炭素環基で置換されているC1−C10−アルコキシであるか、
またはR9およびR10が一体となってC3−C10−シクロアルキルまたはC3−C10−シクロアルケニルを形成し、いずれの場合も所望によりC1−C10−アルキルまたはC1−C10−アルコキシで置換されており;
R11は水素、ヒドロキシ、C3−C15−炭素環基、所望によりC3−C15−炭素環基で置換されているC1−C10−アルキル、または所望によりC3−C15−炭素環基で置換されているC1−C10−アルコキシであり;
R12は、C1−C10−アルコキシ、C7−C15−アラルキルオキシ、C5−C15−炭素環基または環原子の少なくとも1個が窒素、酸素もしくは硫黄である5−または6−員ヘテロ環式環で置換されているC1−C10−アルキルであり;
R13、R14、R15およびR16は、独立して水素、ハロ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C1−C10−アルコキシ、C7−C15−アラルキルオキシ、トリ−C1−C10−アルキルシリル、アミノカルボニル、アミノ、C1−C10−アルキルアミノ、ジ(C1−C10−アルキル)アミノ、C5−C15−炭素環基または環原子の少なくとも1個が窒素、酸素もしくは硫黄である5−または6−員ヘテロ環式環であるか、
またはベンゼン環の隣接炭素原子に結合しているR13、R14、R15およびR16のいずれか2個は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシまたはC3−C10−シクロアルキルで置換されているC3−C10−環状脂肪族環、環原子の少なくとも1個が窒素、酸素もしくは硫黄である5−または6−員ヘテロ環式環、またはベンゼン環を形成し;
R17およびR18は、独立して−CR30R31−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−O−、−CH2−O−、−CH2−O−CH2−、−S−、−SO−、−SO2−、−CH2−S−、−CH2−CH2−S−、−CH2−SO−、−CH2−SO2−または結合であり;
R19は水素または、所望によりC1−C10−アルコキシ、C7−C15−アラルキルオキシ、C5−C15−炭素環基または還原子の少なくとも1個が窒素、酸素もしくは硫黄である5−または6−員ヘテロ環式基で置換されているC1−C10−アルキルであるか;
またはR18が−CR30R31−であるとき、R19およびR18はC5−C15−炭素環基を形成し;
R20およびR21は、環原子の少なくとも1個が窒素、酸素もしくは硫黄である5−または6−員ヘテロ環式環を形成し、該環は、所望によりハロ、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、C5−C15−炭素環基、C7−C15−アラルキル、所望によりC3−C10−シクロアルキルで置換されているC1−C10−アルキル、または所望によりC3−C10−シクロアルキルで置換されているC1−C10−アルコキシで置換されており;
R30およびR31は、独立して水素、C1−C10−アルキルまたはC1−C10−アルコキシであり、これらのいずれも所望によりC5−C15−炭素環基で置換されており;
R22、R23、R24およびR25の少なくとも1個が、環原子の少なくとも1個が窒素、酸素もしくは硫黄である5−から12−員ヘテロ環式環であり、該環は所望によりかつ独立してハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシまたはC3−C10−シクロアルキルで置換されており、
R22、R23、R24およびR25の残りは、独立して水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、ニトロ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシまたはC3−C10−シクロアルキルである)
を有する基である。〕
の化合物を提供する。
本明細書で使用する“置換”なる用語は、言及している基が、1個またはそれ以上の位置で、その前に挙げてある基の1個または任意の組み合わせで置換できることを意味する。
本明細書で使用する“所望により置換されている”なる用語は、言及している基が、1個またはそれ以上の位置で、その前に挙げてある基の1個または任意の組み合わせで置換できることを意味する。
本明細書で使用する“C1−C10−アルコキシ”は、1から10炭素原子を有する直鎖または分枝アルコキシを意味する。好ましくはC1−C10−アルコキシはC1−C6−アルコキシである。
本明細書で使用する“C2−C10−アルケニル”は、2から10炭素原子を含みかつ炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分枝炭化水素鎖を意味する。好ましくは“C2−C10−アルケニル”は“C2−C4−アルケニル”である。
本明細書で使用する“C7−C15−アラルキル”は、前記で定義のC6−C10−アリールで置換されている、アルキル、例えば前記で定義のC1−C5−アルキルを意味する。好ましくはC7−C15−アラルキルは、フェニル−C1−C4−アルキルのようなC7−C10−アラルキルであり、とりわけベンジルである。
本明細書で使用する“C7−C15−アラルキルオキシ”は、前記で定義のC6−C10−アリールで置換された、アルコキシ、例えば前記で定義のC1−C5−アルコキシを意味する。好ましくはC7−C15−アラルキルオキシは、フェニル−C1−C4−アルコキシのようなC7−C10−アラルキルオキシ、特にベンジルオキシである。
本明細書で使用する“C3−C10−環状脂肪族環”は、3から10環炭素原子を有するシクロ脂肪族環、例えば前記で定義のC3−C10−シクロアルキルまたはC3−C10−シクロ−アルケニルである。
本明細書で使用する“ハロ−C1−C10−アルキル”は、1個またはそれ以上のハロゲン原子、好ましくは1個、2個または3個のハロゲン原子で置換されている、前記で定義のC1−C10−アルキルを意味する。好ましくはハロ−C1−C10−アルキルはフルオロ−C1−C10−アルキル、とりわけトリフルオロメチルである。
本明細書で使用する“アミノカルボニル”は、カルボニル基に窒素原子を介して結合したアミノを意味する。
−C〜Y−が−CH=CH−であり;
R1がヒドロキシであり、そしてR2が水素であり;
Gは式Ia、Ib、Ic、IdまたはIeを有する基であり;
n1が0または1であり;
n1が0であるとき、Raが−CR26R27−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−または−CH2−CH2−S−であり、
そしてRbが−CR28R29−、−CH2−O−または結合であるか、
n1が1であるとき、RaおよびRbが両方とも−CR26R27−であり;
Rcが水素または、所望によりC5−C15−炭素環基またはC1−C10−アルコキシで置換されているC1−C10−アルキルであるか、
またはRbが−CR26R27−または−CR28R29−であるとき、RcおよびRbがC5−C15−炭素環基を形成し;
R3、R4、R5およびR6が、独立して水素、C1−C10−アルキルまたはC1−C10−アルコキシであり;
R26、R27およびR28が、独立して水素、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシまたは環原子の少なくとも1個が窒素、酸素もしくは硫黄である5−または6−員ヘテロ環式環であり;
R29がC1−C10−アルキルまたはC1−C10−アルコキシであり;
n2が0であり;
C〜CがC=CまたはCH−CHであり;
R7およびR8が両方とも水素であり;
R9およびR10が、独立して水素またはC1−C10−アルキルであるか、
またはR9およびR10が一体となってC3−C10−シクロアルキルまたはC3−C10−シクロアルケニルを形成し、いずれの場合も所望によりC1−C10−アルキルで置換されており;
R11が水素、ヒドロキシ、C3−C15−炭素環基または所望によりC3−C15−炭素環基で置換されているC1−C10−アルキルであり;
n3が0であり;
R12が、C1−C10−アルコキシ、C7−C15−アラルキルオキシまたはC5−C15−炭素環基で置換されているC1−C10−アルキルであり;
R13、R14、R15およびR16が、独立して水素またはC1−C10−アルキルであり;
n4が0または1であり;
R17およびR18が両方ともメチレンであり;
R19が水素であり;
R20およびR21が、環原子の少なくとも1個が窒素、酸素もしくは硫黄である5−または6−員ヘテロ環式環を形成し、該環は所望によりオキソ、C7−C15−アラルキルまたは所望によりC3−C10−シクロアルキルで置換されているC1−C10−アルキルで置換されており;
n5が0であり;そして
R22、R23、R24およびR25の少なくとも1個が環原子の少なくとも1個が窒素、酸素もしくは硫黄である5−から12−員ヘテロ環式環であり、該環は所望によりかつ独立してハロまたはC1−C10−アルキルで置換されており、
R22、R23、R24およびR25の残りが水素である、
式Iの化合物である。
−C〜Y−が−CH=CH−であり;
R1がヒドロキシであり、そしてR2が水素であり;
n1が0または1であり;
n1が0であるとき、Raが−CR26R27−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−O−CH2−または−CH2−CH2−S−であり、
そしてRbが−CR28R29−、−CH2−O−または結合であるか、
n1が1であるとき、RaおよびRbが両方とも−CR26R27−であり;
Rcが水素または、所望によりC5−C10−炭素環基またはC1−C4−アルコキシで置換されているC1−C4−アルキルであるか、
またはRbが−CR26R27−または−CR28R29−であるとき、RcおよびRbがC5−C10−炭素環基を形成し;
R3、R4、R5およびR6が、独立して水素、C1−C4−アルキルまたはC1−C4−アルコキシであり;
R26、R27およびR28が、独立して水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシまたは環原子の少なくとも1個が窒素、酸素もしくは硫黄である5−または6−員ヘテロ環式環であり;
R29がC1−C4−アルキルまたはC1−C4−アルコキシであり;
n2が0であり;
C〜CがC=CまたはCH−CHであり;
R7およびR8が両方とも水素であり;
R9およびR10が、独立して水素またはC1−C4−アルキルであるか、
またはR5およびR6が、一体となってC3−C6−シクロアルキルまたはC3−C6−シクロアルケニルを形成し、いずれの場合も所望によりC1−C4−アルキルで置換されており;
R11が水素、ヒドロキシ、C3−C10−炭素環、好ましくはC3−C6−シクロアルキル、または所望によりC3−C10−炭素環基、好ましくは不飽和C5−C8−炭素環基で置換されているC1−C10−アルキルであり;
n3が0であり;
R12が、C1−C6−アルコキシ、C7−C10−アラルキルオキシまたはC5−C10−炭素環基で置換されているC1−C14−アルキルであり;
R13およびR16が両方とも水素であり;
R14およびR15は、独立して水素またはC1−C4−アルキルであり、
n4が0または1であり;
R17およびR18が両方ともメチレンであり;
R19が水素であり;
R20およびR21が環原子の少なくとも1個が窒素、酸素もしくは硫黄である5−または6−員ヘテロ環式環を形成し、該環は、所望によりオキソ、C7−C10−アラルキルまたは所望によりC3−C6−シクロアルキルで置換されているC1−C4−アルキで置換されており、
n5が0であり;そして
R22、R23、R24およびR25の少なくとも1個が環原子の少なくとも1個が窒素、酸素もしくは硫黄である5−から9−員ヘテロ環式環であり、該環は所望によりかつ独立してハロまたはC1−C4−アルキルで置換されており、
R22、R23、R24およびR25の残りが水素である、
式Iの化合物である。
具体的なとりわけ好ましい本発明の化合物は、下記実施例に示すものである。
(i)(A)式II
の化合物またはその被保護形を、式III
の基である。〕
の化合物またはその被保護形と反応させるか;または
の化合物またはその被保護形を、式VI
の化合物またはその被保護形と反応させるか;または
の化合物またはその被保護形と反応させ;そして
(ii)遊離形、塩形または溶媒和物形の式Iの化合物を回収する
ことを含む工程により製造できる。
の化合物またはその被保護形から、国際特許出願WO95/25104に記載の通り、または実施例に下記の方法に準じて製造できる。
の化合物を、式XI
の化合物と反応させることにより、製造できる。反応は、例えば国際特許出願WO96/23760に記載のような既知の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行うことができる。反応は簡便には不活性溶媒、例えばエタノール中、好ましくは触媒、例えばトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウムクロライドの存在下で行う。反応温度は簡便には60から120℃、好ましくは80から100℃である。R4およびR5がトリアルキルシリルであるとき、式Xの化合物と式XIの化合物の間の反応は、金属カルボニル錯体触媒の存在下、例えばK.P.C. Vollhardt and R. Hillard, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 4058により記載の方法を使用して、行い得る。
の化合物と、式XIII
の化合物の反応により製造できる。反応は、既知の方法を使用して、例えば国際特許出願WO96/23760に記載のように、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応は簡便には不活性溶媒、例えばエタノール中、好ましくは触媒、例えばトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウムクロライドの存在下で行う。反応温度は簡便には60から120℃、好ましくは80から100℃である。R14およびR15がトリアルキルシリルであるとき、式XIIの化合物と式XIIIの化合物の間の反応は、金属カルボニル錯体触媒の存在下、例えばK.P.C. Vollhardt and R. Hillard, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 4058により記載の方法を使用して、行い得る。
の化合物の脱保護により製造できる。反応は、慣用法を使用して、例えばヒドラジン水和物を、有機溶媒、例えばエタノール中で還流して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。
の化合物の還元により製造できる。反応は、既知の方法を使用して、例えば、“Advanced Organic Chemistry”, J. March, Wiley, 4th edition 1992, page 1209に記載の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。
の化合物またはその被保護形と、還元剤との反応により製造し得る。反応は、例えばFischer et al in J. Het. Chem. 1991, 28, 1677に記載のような、オキシムからアミンに変換するための既知の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応は簡便には不活性溶媒、例えばエタノール中、好ましくは酸、例えば塩酸および貴金属触媒、例えば酸化白金の存在下、水素化により行う。反応温度は簡便には0から100℃、好ましくは25から40℃で行う。
の化合物またはその被保護形を、水性溶液中、強酸と反応させることにより製造できる。反応は、例えばHuebner et al in J. Org. Chem. 1962, 27, 4465に記載のような、イソシアネートからアミンに変換するための既知の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応は簡便には80℃から還流温度である。
の化合物を、式XIX
の化合物と反応させることにより、製造できる。反応は、J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5918に記載の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応温度は簡便には80℃から還流温度である。
の化合物を、式XXI
の化合物と反応させることにより、製造できる。
の化合物またはその被保護形と、前記で定義の式IIIの化合物との反応により、製造できる。反応は、慣用法を使用して、例えばYoshizaki et al, J. Med. Chem. 1976, 19, 1138により記載のものを使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。
式VIIIの化合物は既知であるか、または、既知化合物の製造に関して使用されるもの、例えば、下記実施例で使用されるものに準じた方法により製造できる。
式Xの化合物は、国際特許出願WO96/23760に記載のように、または類似の方法により製造できる。
式XIの化合物は既知であるか、または既知の方法により製造できる。
式XIIIの化合物は既知であるか、または既知の方法により製造できる。
の化合物を、式XXIV
の化合物またはその被保護形と反応させることにより製造できる。反応は、ヒドロキシル基からアルコキシまたはアラルキルオキシ基への変換に関して既知の方法を使用して行い得る。例えば式XXIIIの化合物は、簡便にはジアゾメタンまたはジアゾメタン等価物、例えば(トリメチルシリル)ジアゾメタンと、Tet. Lett. 1990, vol. 31, 5507に記載の方法を使用して反応させ、R12がメトキシで置換されているC1−C8−アルキレンである式XIVの化合物を得る。反応は簡便には有機溶媒、例えばジクロロメタン中、好ましくは強酸、例えばフルオロホウ酸の存在下、または実施例に下記の方法に準じて行う。反応温度は簡便には−10から10℃であるが、好ましくは約0℃である。
の化合物を、式XXVI
の化合物と反応させることにより製造できる。反応は、1級アミンと無水物の反応に関して既知の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応は簡便には有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行う。反応温度は簡便には10から60℃であるが、好ましくは室温である。
の化合物またはその被保護形を、ヒドロキシルアミンまたは好ましくはその塩を反応させることにより製造できる。反応は、例えばDavis et al in J. Org. Chem. 1989, 54, 2021に記載のような、ケトンのオキシムへの変換に関して既知の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応は簡便には溶媒、例えばエタノールと水の混合物中、好ましくは無機塩基、例えば酢酸ナトリウムの存在下、行う。反応温度は簡便には80℃から還流温度である。
の化合物またはその被保護形を対応するアシル−アジドに、例えばエチルクロロホルメートおよびトリエチルアミンで処理し、続いてそのアシルアジドを、不活性溶媒、例えばトルエン中、50−100℃の温度での熱分解に付すことにより変換することにより製造できる。反応はカルボン酸のイソシアネートへの変換に関して既知の方法をを使用し、例えばJ. Org. Chem. 1962, 27, 4465に記載のようなCurtius転位の方法で、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。
式XIXの化合物は既知であるか、または既知の方法により製造できる。
式XXIの化合物は既知であるか、または既知の方法により製造できる。
の化合物を、フタル酸無水物と反応させることにより、製造できる。反応はアミンとフタル酸無水物の反応に関して既知の方法で、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応は有機溶媒中で行い得るが、好ましくはそのままの(neat)フタル酸無水物を使用して行う。反応温度は簡便には120から200℃であり、好ましくは約200℃である。
式XXIVの化合物は既知であるか、または既知の方法により製造できる。
の化合物を、例えばFarnum and Carlson, Synthesis 1972, 191に記載の方法においてアンモニアおよびカリウムヘキサシアノ鉄酸塩K3Fe(CN)6を使用して、または実施例に下記の方法に準じてアミノ化することにより製造できる。反応温度は簡便には60から100℃であり、好ましくは約80℃である。
式XXVIの化合物は既知であるか、または既知の方法により製造できる。
の化合物またはその被保護形を、水性酸、例えば塩酸と反応させることにより製造できる。反応はジオキソランからケトンへの変換に関する既知の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応は簡便には有機不活性溶媒、例えばアセトン中で行う。反応温度は簡便には環境温度から還流温度である。
n4が0であるとき、これらの化合物は、Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 938に記載のもののようなビス(ハロ−アルキル)置換ヘテロ環から、また国際特許出願WO99/02517に記載の方法を使用して、または実施例に下記の方法に準じて製造できる。
の化合物の還元により製造できる。反応はカルボン酸を還元して1級アルコールを得るために既知の方法、例えば“Advanced Organic Chemistry”, J. March, Wiley, 4th edition 1992, page 1212に記載のような、水素化アルミニウムリチウムのエーテル溶液を使用して、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応温度は簡便には10から40℃であり、好ましくは室温である。
の化合物またはその被保護形を、式XXXIV
の化合物と反応させることにより、製造できる。反応はカルボン酸エステルまたはスルホン酸エステルとアミンの反応に関して既知の方法により、例えば[実施例81]UがC1−C8−アルキルであるとき、Gais et al in J. Org. Chem. 1989, 54, 5115に記載されているの方法により、または[実施例85]UがC1−C8−アルキル−スルホニル基であるとき、Guzikowski et al in J. Med. Chem. 2000, 43, 984に記載の方法により、または実施例に下記の方法に準じて行い得る。反応は簡便には有機不活性溶媒、例えばアセトン中で行う。反応温度は簡便には環境温度から還流温度である。
式XXXIVの化合物は既知であるか、または既知の方法により製造できる。
本発明を下記実施例により説明する。
とりわけ好ましい式Iの化合物は、式XXXV
の化合物を含み、その製造法は下記に示す。すべての化合物が遊離形である。1H NMRスペクトルは、特記しない限り、CDCl3中、400MHzで記録する。マススペクトルは、0.1%ギ酸存在下の5%から95%アセトニトリル−水のLC勾配溶出のエレクトロスプレーイオン化条件で得る。
2,2',4−トリメトキシベンゾフェノンオキシム
ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.98g、71.7mmol)を、2,2',4−トリ−メトキシベンゾフェノン(J. Org. Chem. 1996, 61, 6326;6.5g、23.9mmol)のエタノール(50ml)およびピリジン(10ml)中の溶液に添加する。混合物を還流温度で2時間加熱し、溶媒を蒸発させる残渣をジクロロメタンと2M水性HClに分配し、有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、表題化合物を得る。
2,2',4−トリメトキシベンゾフェノンオキシム(6g、20.9mmol)をエタノール(30ml)および濃水性アンモニア(150ml)に溶解する。酢酸アンモニウム(0.81g、10.45mmol)を添加し、続いて亜鉛粉末(6.79g、104mmol)を添加する。反応物を還流温度で4時間加熱し、環境温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、CeliteTMフィルターを通して濾過する。蒸発により表題化合物を得る。δH 3.78(s 3H), 3.80(s 3H), 3.82(s 3H), 5.62(s 3H), 6.40-6.50(m 2H), 6.85-9.95(m 2H), 7.10(d J 8), 7.20-7.30(m 2H)。
C−(2,4−ジメトキシフェニル)−C−(2−メトキシフェニル)メチルアミン(0.934g、3.42mmol)およびR−8−ベンジルオキシ−5−オキシラニル−1H−キノリン−2−オン(0.50g、1.71mmol)のCHCl3(2ml)中の混合物を110℃で加熱し、溶媒を蒸発させる。残渣を16時間加熱し、表題化合物を得る、MH+ 567。
8−ベンジルオキシ−5−(R−2−{[(2,4−ジメトキシフェニル)−(2−メトキシフェニル)メチル]−アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−1H−キノリン−2−オン(0.70g、1.24mmol)の酢酸(10ml)および水(10ml)中の溶液を、80℃で4時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製し、0%から50%アセトニトリル−水の勾配で溶出し、表題化合物を得る。δH 2.65(m 1H), 2.95(m 1H), 3.70-3.80(m 11H), 5.10(m 1H), 5.15(s 1H), 5.55(m 1H), 6.40-7.40(m 16H), 7.9(m 1H), 9.10(br s 1H)。
3−クロロプロピオニルクロライド(8.59ml、89.9mmol)およびn−ブチルベンゼン(14.02ml、89.9mol)の混合物を、冷却した(0℃)塩化アルミニウム(26.93g、202mmol)のニトロメタン(54ml)溶液に滴下する。混合物を環境温度に4時間暖め、次いで氷と濃塩酸の混合物に注ぐ。層を分離し、水性相をエーテルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、表題化合物を得る、NMR δH 0.85(t J 7.3 3H), 1.25(sextet J 7.3 2H), 1.55(quintet J 7.3 2H), 3.34(t J 6.9 2H), 3.84(t J 6.9 2H), 7.20(d J 8.3 2H), 7.80(d J 8.3 2H)。
1−(4−n−ブチルフェニル)−3−クロロプロパン−1−オン(17.88g、79.8mmol)の濃硫酸(69ml)溶液を、90℃で4時間加熱する。環境温度に冷却後、反応混合物を氷に注ぎ、トルエンで抽出する。合わせた有機相を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、表題化合物を得る。NMR δH 0.85(t J 7.3 3H), 1.28(sextet J 7.3 2H), 1.56(quintet J 7.3 2H), 2.6(m 4H), 3.02(t J 5 2H), 7.10(d J 8.3 1H), 7.20(s 1H), 7.60(d J 8.3 2H)。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.89g、12.8mmol)および酢酸ナトリウム(12.8mmol)を、5−n−ブチルインダン−1−オン(1.0g、5.31mmol)のエタノール(30ml)および水(3ml)中の溶液に添加する。反応物を還流温度で20分加熱し、次いで水を添加し、混合物をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、表題化合物を得る。NMR δH 0.86(t J 7.3 3H), 1.28(sextet J 7.3 2H), 1.52(quintet J 7.3 2H), 2.55(t J 8.0 2H), 2.85-3.0(m 4H), 7.0(d J 8.3 1H), 7.05(s 1H), 7.45(d J 8.3 2H)。
5−n−ブチルインダン−1−オンオキシム(0.50g、2.46mmol)および10%Pd/C(0.50g)の酢酸(50ml)中の懸濁液を、3.5バールで16時間水素化する。反応はCeliteTMフィルターパッドを通して濾過し、エーテルと水に分配する。有機相を飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO4)。蒸発により表題化合物を得る。NMR δH 0.85(t J 7.3 3H), 1.26(sextet J 7.3 2H), 1.50(quintet J 7.3 2H), 1.58(m 1H), 2.10(br s 1H), 2.40(m 1H), 2.50(t J 8.0 2H), 2.70(m 1H), 2.88(m 1H), 4.38(t J 6 1H), 6.95(m 3H), 7.16(d J 8.3 2H)。
塩化チオニル(44ml、91.4mmol)を、メタノール(30ml)に0℃で滴下し、続いて3−フェニルブチレート(10g、60.9mmol)を滴下する。反応物を4時間攪拌し、溶媒を蒸発させる。残渣をt−ブチルメチルエーテルと水性アンモニアに分配する。有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、表題化合物を得る。MH+ 179。
n−ブチルリチウム(2.5M ヘキサン12.4ml、30.9mmol)を、N,N−ジイソプロピルアミン(4.4ml、31.4mmol)のテトラヒドロフラン(THF、50ml)溶液に0℃で添加する。10分後、得られた溶液をカニューレを通して冷却した(−78℃)メチル3−フェニルブチレート(5.0g、28.05mmol)のTHF(50ml)溶液に移す。40分後、得られた溶液をカニューレを通してアセチルクロライド(19.15ml)のTHF(50ml)溶液に移す。得られた混合物を−78℃で1.5時間攪拌し、次いで0℃に暖め、その後水を添加し、混合物を次いで飽和NaHCO3に注ぎ、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーによる(12:1 EtOAc−ヘキサン溶出)精製により、表題化合物を得る。δH 1.3(d J 7 3H), 2.3(s 3H), 3.4(s 3H), 3.6(m 1H), 3.8(m 1H), 7.2-7.4(m 5H)。
濃硫酸(15ml)を、メチル2−アセチル−3−フェニルブチレート(2.75g、12.5mmol)に、温度を30℃より下に維持しながら添加する。反応物を環境温度で5時間攪拌し、氷に注ぎ、EtOAcで抽出する。合わせた有機抽出物を蒸発させ、残渣を水で希釈し、pHを8に飽和NaHCO3で調整する。EtOAcで洗浄後、水性相を濃HClで酸性化し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、表題化合物を得る、MH+ 189。
1,3−ジメチル−1H−インデン−2−カルボン酸(0.362g、1.92mmol)および10%パラジウム/炭素(110mg)の酢酸(20ml)中の懸濁液を、0.35バールで23時間水素化する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、表題化合物を得る。δH(DMSO-d6) 1.4(d J 6 6H), 3.35(t J 6 1H), 3.45(quintet J 6 2H), 7.1-7.3(m 4H), 10-11(br s 1H)。
エチルクロロホルメート(0.18ml、1.88mmol)を、冷却した(0℃)(1S,2S,3R)−1,3−ジメチルインダン−2−カルボン酸(0.298g、1.57mmol)およびトリエチルアミン(0.263ml、1.88mmol)のアセトン(3ml)および水(0.5ml)の溶液に添加する。30分後、ナトリウムアジド(0.153g、2.36mmol)の水(1ml)溶液を添加し、反応物を5℃で1時間攪拌し、その後塩水および氷を添加する。混合物をエーテルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させる。得られたアシルアジドをトルエン(6ml)に取り、100℃で窒素発生が終わるまで加熱する。溶媒の蒸発後、得られたイソシアネートを6N HCl(2.5ml)に取り、100℃で16時間加熱する。反応混合物を蒸発させ、飽和NaHCO3で塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、表題化合物を得る。MH+ 162。
エチルクロロホルメート(3.3ml、34mmol)を、冷却した(0℃)インダン−2−イル酢酸(5.0g、28.4mmol)およびトリエチルアミン(4.75ml、34mmol)のアセトン(40ml)および水(8ml)の溶液に添加する。30分後、ナトリウムアジド(2.8g、42.6mmol)の水(16ml)溶液を添加し、反応物を5℃で1時間攪拌し、その後塩水および氷を添加する。混合物をエーテルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させる。得られたアシルアジドをトルエン(50ml)に取り、100℃で窒素発生が終わるまで加熱する。溶媒の蒸発後、得られたイソシアネートを6N HCl(40ml)に取り、100℃で16時間加熱する。反応混合物を1/3の容量に蒸発させ、得られた固体を濾過により回収し、で洗浄し水およびエーテル、次いで乾燥させる。得られた塩酸塩をエーテル(20ml)に懸濁し、アンモニアを10分通気する。水を添加し、有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、表題化合物を得る[MH + CH3CN]+ 189。
実施例1
8−ヒドロキシ−5−[R−1−ヒドロキシ−2−(R−インダン−1−イルアミノ)エチル]−1H−キノリン−2−オン
N,Oビス−(トリメチルシリル)アセトアミド(93μl、0.37mmol)を、R−1−アミノインダン(96.3μl、0.75mmol)のDMF(0.6ml)溶液に添加し、混合物を環境温度で30分攪拌する。R−8−ベンジルオキシ−5−オキシラニル−1H−キノリン−2−オン(0.147g、0.50mmol)のDMF(0.9ml)溶液を添加し、混合物を80℃で36時間加熱する。反応混合物を水に添加し、エーテル−EtOAc(1:1)で抽出する;有機相を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc溶出)で精製し、8−ベンジルオキシ−5−[R−1−ヒドロキシ−2−(R−インダン−1−イルアミノ)エチル]−1H−キノリン−2−オンを得る、MH+ 427。
8−ヒドロキシ−5−[R−1−ヒドロキシ−2−(S−インダン−1−イルアミノ)エチル]−1H−キノリン−2−オン
これは、実施例1に準じた方法を使用して、しかしS−1−アミノインダンを出発物質として使用して、製造する、MH+ 427。
5−[R−2−(RS−5−ブチルインダン−1−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
本化合物は、実施例1で使用したのと類似の方法を使用して、R−8−ベンジルオキシ−5−オキシラニル−1H−キノリン−2−オンおよび5−n−ブチルインダン−1−イルアミンを使用して、製造する、MH+ 393。
8−ヒドロキシ−5−[R−1−ヒドロキシ−2−(1R,2S−1−メチルインダン−2−イルアミノ)エチル]−1H−キノリン−2−オンおよび8−ヒドロキシ−5−[R−1−ヒドロキシ−2−(1S,2R−1−メチルインダン−2−イルアミノ)エチル]−1H−キノリン−2−オン
(±)cis−1−メチルインダン−2−イルアミン(J. Chem. Soc. (C), 1970, 920)(0.351g、2.38mmol)およびR−8−ベンジルオキシ−5−オキシラニル−1H−キノリン−2−オン(0.350g、1.19mmol)の2−メトキシエチルエーテル(2ml)中の混合物を、密封試験管中で190℃で16時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(20:1 CH2Cl2−MeOH溶出)で精製し、1:1混合物の8−ベンジルオキシ−5−[R−1−ヒドロキシ−2−(1R,2S−1−メチルインダン−2−イルアミノ)エチル]−1H−キノリン−2−オンおよび8−ベンジルオキシ−5−[R−1−ヒドロキシ−2−(1S,2R−1−メチルインダン−2−イルアミノ)エチル]−1H−キノリン−2−オンを得る、MH+ 441。8−ベンジル−オキシ−5−[R−1−ヒドロキシ−2−(1R,2S−1−メチルインダン−2−イルアミノ)エチル]−1H−キノリン−2−オンおよび8−ベンジルオキシ−5−[R−1−ヒドロキシ−2−(1S,2R−1−メチルインダン−2−イルアミノ)エチル]−1H−キノリン−2−オン(0.100g、0.23mmol)および10%Pd/C(10mg)のエタノール(8ml)中の懸濁液を、0.35バールで2時間水素化する。反応はCeliteTMフィルタープラグを通して濾過し、で洗浄しエタノール。合わせた濾液および洗液を蒸発させ、1:1混合物の8−ヒドロキシ−5−[R−1−ヒドロキシ−2−(1R,2S−1−メチルインダン−2−イルアミノ)エチル]−1H−キノリン−2−オンおよび8−ヒドロキシ−5−[R−1−ヒドロキシ−2−(1S,2R−1−メチルインダン−2−イルアミノ)エチル]−1H−キノリン−2−オンを得る、MH+ 351。
8−ヒドロキシ−5−{R−1−ヒドロキシ−2−[R−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アミノ]−エチル}−1H−キノリン−2−オン
R−1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン(0.301g、2.0mmol)およびR−8−ベンジルオキシ−5−オキシラニル−1H−キノリン−2−オン(0.200g、0.68mmol)を、そのまま、密封試験管中、110℃で16時間加熱する。粗生成物を分取LCMSで精製し、8−ベンジルオキシ−5−{R−1−ヒドロキシ−2−[R−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アミノ]−エチル}−1H−キノリン−2−オンを得る、MH+ 441。8−ベンジルオキシ−5−{R−1−ヒドロキシ−2−[R−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アミノ]−エチル}−1H−キノリン−2−オン(0.155g、0.35mmol)および10%Pd/C(30mg)のメタノール−トリフルオロ酢酸(20:1、21ml)の懸濁液を、0.35バールで4時間水素化する。触媒をCeliteTMフィルタープラグを通して濾過し、メタノールで洗浄する。蒸発により8−ヒドロキシ−5−{R−1−ヒドロキシ−2−[R−(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−1−イル)アミノ]−エチル}−1H−キノリン−2−オンを得る、MH+ 351。
5−[R−2−(1S,2R,3R−1,3−ジメチルインダン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
本化合物は、実施例4で使用したのと類似の方法を使用して、しかし、(1S,2R,3R)−1,3−ジメチルインダン−2−イルアミンを8−ベンジルオキシ5−[R−2−(1S,2R,3R−1,3−ジメチルインダン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−1H−キノリン−2−オン(MH+ 455)に代え、該化合物を脱保護して、表題化合物を得る(MH+ 365)。
8−ヒドロキシ−5−{R−1−ヒドロキシ−2−[(インダン−2−イルメチル)アミノ]エチル}−1H−キノリン−2−オン
本化合物は、実施例1で使用したのと類似の方法を使用して、しかし、インダン−2−イルメチルアミンを8−ベンジルオキシ−5−{R−1−ヒドロキシ−2−[(インダン−2−イルメチル)−アミノ]エチル}−1H−キノリン−2−オン(MH+ 441)に代え、該化合物を脱保護して、表題化合物を得る(MH+ 351)。
これらの化合物は、R−8−ベンジルオキシ−5−オキシラニル−1H−キノリン−2−オンおよび適当なアミンを使用して、実施例3に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
5−[R−2−(4b,10−ジヒドロ−9H−インデノ[1,2−a]インデン−9a−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
K3Fe(CN)6(18.0g、54.8mmol)を、熱い(80℃)脱気した水(150ml)に添加し、続いて2−ベンジルインダン−1−オン(J Mol Catal A 2000, 154, 237;3.8g、17.1mmol)を添加する。濃水性アンモニア(14ml)を次いで15分にわたり添加し、反応混合物を暗所で80−90℃で24時間加熱する。環境温度に冷却後、混合物をクロロホルムで抽出する。合わせたクロロホルム抽出物を3M HClで抽出し、酸性抽出物を蒸発させ、2−アミノ−2−ベンジルインダン−1−オン塩酸塩を得る、MH+ 238。2−アミノ−2−ベンジルインダン−1−オン(0.506g、2.13mmol)および10%Pd/C(0.130g)の酢酸(15ml)中の懸濁液を、0.35バールで24時間水素化する。濃硫酸(1.5ml)を添加し、反応物をさらに7時間水素化する。触媒をCeliteTMフィルタープラグを通して濾過し、混合物を真空で濃縮する。残渣をpH8に飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性にし、エーテルで抽出する。エーテル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30:1 CH2Cl2−MeOH溶出)で精製し、4b,10−ジヒドロ−9H−インデノ[1,2−a]インデン−9a−イルアミンを得る、MH+ 222。4b,10−ジヒドロ−9H−インデノ[1,2−a]インデン−9a−イルアミン(0.296g、1.34mmol)およびR−8−ベンジルオキシ−5−オキシラニル−1H−キノリン−2−オン(0.262g、0.893mmol)の2−メトキシエチルエーテル(4.5ml)中の混合物を、密封試験管中で190℃で50時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を分取LCMSで精製し、5−[R−2−(4b,10−ジヒドロ−9H−インデノ−[1,2−a]インデン−9a−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オンを得る、MH+ 515。5−[R−2−(4b,10−ジヒドロ−9H−インデノ[1,2−a]インデン−9a−イルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−8−ベンジルオキシ−1H−キノリン−2−オン(10mg、0.02mmol)および10%Pd/C(8mg)のエタノール(5ml)中の懸濁液を、0.35バールで30分水素化する。触媒をCeliteTMフィルタープラグを通して濾過し、溶媒を蒸発させ、5−[R−2−(4b,10−ジヒドロ−9H−インデノ[1,2−a]インデン−9a−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンを得る、MH+ 426。
これらの混合物を実施例4で使用したのと類似の方法を使用し、R−8−ベンジルオキシ−5−オキシラニル−1H−キノリン−2−オンおよび適当なアミンを使用して製造する。
8−ヒドロキシ−5−[R−1−ヒドロキシ−2−(2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−エチル]−1H−キノリン−2−オン
(a)液体アンモニア(80ml)を、−78℃で濃縮し、2−アミノインダン(2g、15mmol)を添加し、続いてリチウム・ワイヤー(2g、300mmol)を徐々に5分にわたり添加する。反応物を−78℃で2時間攪拌し、次いで注意深くエタノール(100ml)でクエンチし、環境温度で一晩暖める。水を添加し、混合物をエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インデン−2−イルアミンを得る。[M + CH3CN] 177。
5−[R−2−(5,6−ジエチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インデン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
(a)液体アンモニア(50ml)を−78℃で濃縮し、2−アミノ−5,6−ジエチルインダン(WO0075114;1g、4.43mmol)を添加し、続いてリチウム・ワイヤー(0.615g、88mmol)を徐々に5分にわたり添加する。反応物を−78℃で3時間攪拌し、次いで注意深くエタノール(100ml)でクエンチし、環境温度で一晩暖める。水を添加し、混合物をエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、5,6−ジエチル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−インデン−2−イルアミンを得る。δH 0.95(t J 7.3 6H), 1.95-2.10(m 2H), 2.08(q J 4H), 2.6(m 6H), 3.65(m 1H)。
8−ヒドロキシ−5−[R−1−ヒドロキシ−2−(1S,2S−2−ヒドロキシ−シクロペンチルアミノ)エチル]−1H−キノリン−2−オンおよび5−[R−2−(S−シクロペント−2−エニルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
(a)8−ベンジルオキシ−5−R−オキシラニル−1H−キノリン−2−オン(0.20g、0.68mmol)および(1S,2S)−2−ベンジルオキシシクロペンチルアミン(0.391g、2.0mmol)のCHCl3(0.5ml)中の懸濁液を、加熱し、溶媒を蒸発させる。得られた融解物を110℃で16時間加熱し、粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、Jones Flashmaster PersonalTMフラッシュクロマトグラフィー系を0.1%トリフルオロ酢酸含有0−30%アセトニトリル−水の勾配溶出で使用し、8−ベンジルオキシ−5−[R−2−(1S,2S−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−1H−キノリン−2−オントリフルオロアセテートを得る。MH+ 485。
5−[R−2−(1S,2S−2−シクロヘキシルシクロペンチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンおよび5−[R−2−(1R,2R−2−シクロヘキシルシクロペンチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
(a)8−ベンジルオキシ−5−R−オキシラニル−1H−キノリン−2−オン(0.110g、0.38mmol)および(±)cis−2−シクロヘキシルシクロペンチルアミン(J. Med. Chem., 1973, 16, 679;0.125g、0.76mmol)のCHCl3(0.5ml)中の懸濁液を加熱し、溶媒を蒸発させる。得られた融解物を80℃で24時間加熱し、粗生成物を逆相クロマトグラフィーで精製し、0.1%トリフルオロ酢酸含有0−50%アセトニトリル−水の勾配で溶出し、8−ベンジルオキシ−5−[R−2−(1S,2S−2−シクロヘキシルシクロペンチル−アミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−1H−キノリン−2−オンおよび8−ベンジルオキシ−5−[R−2−(1R,2R−2−シクロヘキシル−シクロ−ペンチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−1H−キノリン−2−オンの混合物を得る。δH 0.90-2.0(m 18H), 2.50-3.10(m 3H), 5.0-5.10(m 1H), 5.12(s 2H), 6.60(d J 6 1H)6.90-7.40(m 7H), 8.02(m 1H), 9.10(br s 1H)。
5−[R−2−(1R,2R−ビシクロペンチル−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
(a)密封容器中の8−ベンジルオキシ−5−R−オキシラニル−1H−キノリン−2−オン(0.200g、0.68mmol)および1R,2R−ビシクロペンチル−2−イルアミン(Eur. J. Med. Chem., 2000, 35, 377;0.209g、1.36mmol)の混合物のN,N−ジメチルアセトアミド(2ml)を、CEMTMマイクロ波反応器(microwave reactor)中、150W(180℃)で8分照射する。粗生成物を、逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、0.1%トリフルオロ酢酸含有0−50%アセトニトリル−水の勾配で溶出し、8−ベンジルオキシ−5−[R−2−(1R,2R−ビシクロペンチル−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−1H−キノリン−2−オンを得る。HPLC保持時間0.821分。
5−[R−2−(1R,2R−2−ベンジルシクロペンチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
(a)−1R,2R−2−ベンジルシクロペンチルアミンを、Eur. J. Med. Chem., 2000, vol 35, 377に記載の方法を使用して製造する。
これらの実施例の化合物は、7−ベンジルオキシ−5−R−オキシラニル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンを8−ベンジルオキシ−5−R−オキシラニル−1H−キノリン−2−オンの代わりに使用する以外、各々実施例29から35に記載のものに準じた方法を使用して製造する。
これらの実施例の化合物は、実施例29に記載のものに準じた方法を使用して製造する。
これらの実施例の化合物は、7−ベンジルオキシ−5−R−オキシラニル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンを8−ベンジルオキシ−5−R−オキシラニル−1H−キノリン−2−オンの代わりに使用する以外、実施例29に記載のものに準じた方法を使用して製造する。
8−ヒドロキシ−5−[R−1−ヒドロキシ−2−(2−メトキシメチルインダン−2−イルアミノ)−エチル]−1H−キノリン−2−オン
(a)水素化アルミニウムリチウム(エーテル中1M溶液、23.7ml、23.7mmol)を、2−アミノインダン−2−カルボン酸(J. Med. Chem. 1991, 34, 3125;2.26g、12.8mmol)のエーテル(150ml)溶液に添加する。反応物を2時間、環境温度で攪拌し、連続的に水(0.9ml)、2M NaOH(0.9ml)およびさらに水(0.9ml)でクエンチする。MgSO4を添加し、得られた懸濁液を濾過する。濾液を蒸発させ、(2−アミノインダン−2−イル)メタノールを得る、MH+ 164。
これらの実施例の化合物は、実施例55に準じて製造する。
これらの実施例の化合物は、7−ベンジルオキシ−5−R−オキシラニル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンを8−ベンジルオキシ−5−R−オキシラニル−1H−キノリン−2−オンの代わりに使用する以外、実施例55に記載のものに準じた方法を使用して製造する。
5−[R−2−(2−ベンジルインダン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
(a)K3Fe(CN)6(18.0g、54.8mmol)を、熱い(80℃)脱気した水(150ml)に添加し、続いて2−ベンジルインダン−1−オン(J. Mol. Catal. A 2000, 154, 237;3.8g、17.1mmol)を添加する。濃水性アンモニア(14ml)を次いで15分にわたり添加し、反応混合物を80−90℃で、暗所で24時間加熱する。環境温度に冷却後、混合物をクロロホルムで抽出する。合わせたクロロホルム抽出物を3M HClで抽出し、酸性抽出物を蒸発させ、2−アミノ−2−ベンジルインダン−1−オン塩酸塩を得る、MH+ 238。
これらの化合物は実施例69に準じて製造する。
これらの実施例の化合物は、7−ベンジルオキシ−5−R−オキシラニル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンを8−ベンジルオキシ−5−R−オキシラニル−1H−キノリン−2−オンの代わりに使用する以外、実施例69に記載のものに準じた方法を使用して製造する。
(3aS,5R,6aR)−2−シクロヘキシルメチル−5−[R−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール−1,3−ジオンおよび(3aS,5S,6aR)−2−シクロヘキシル−メチル−5−[R−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチルアミノ]テトラ−ヒドロシクロペンタ[c]ピロール−1,3−ジオン
(a)(7S,8R)−1,4−ジオキサスピロ[4.4]ノナン−7,8−ジカルボン酸ジメチルエステル(J Org Chem, 1989, 54, 5115;1.0g、4.09mmol)およびベンジルアミン(6ml)の混合物を、密封試験管中で195℃で16時間加熱する。ベンジルアミンを蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2:1 イソヘキサン−酢酸エチル(EtOAc)で溶出し、(3aS,6aR)−2−ベンジルスピロ[テトラヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5(1H)、2'−[1,3]ジオキソラン]−1,3−ジオンを得る、MH+ 288。
これらの化合物は適当なアミンを使用して、実施例81に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
5−[R−2−((3aS,5R,6aR)−2−ブチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンおよび5−[R−2−((3aS,5S,6aR)−2−ブチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
(a)メタンスルホニルクロライド(1.93ml、24.9mmol)を、冷却した(0℃)((7R,8S)−8−ヒドロキシメチル−1,4−ジオキサ−スピロ[4.4]ノン−7−イル)−メタノール(Tet. Lett., 2002, 43, 4947;1.17g、6.22mmol)およびトリエチルアミン(3.50ml、24.9mmol)のジクロロメタン(30ml)溶液に添加する。反応物を0℃で2時間攪拌し、次いでジクロロメタンと氷水に分配する。有機相を1M 水性HCl、飽和水性NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、メタンスルホン酸(7R,8S)−8−メタン−スルホニルオキシメチル−1,4−ジオキサスピロ[4.4]ノン−7−イルメチルエステルを得る、MH+ 345。
これらの化合物は適当なアミンを使用して、実施例85に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
5−{R−2−[R−(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン−6−イル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンおよび5−{R−2−[S−(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン−6−イル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
(a)ナトリウム金属(0.345g、15.0mmol)をエタノール(20ml)に溶解し、ジエチルマロネート(0.713g、4.70mmol)を添加し、続いて2,3−ビス(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(Org. Process Res. Dev., 2002, 6, 938;1.0g、4.70mmol)のエタノール(15ml)の懸濁液を5分にわたり添加する。反応物を還流温度で加熱し5時間、環境温度に冷却し、濾過する。濾液を蒸発させ、水に取り、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させる。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(3:1−2:1 イソヘキサン−EtOAc勾配)、5,7−ジヒドロ−[1]ピリジン−6,6−ジカルボン酸ジエチルエステルを得る、MH+ 264。
これらの化合物は、適当なアミンを使用して、実施例88に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
5−{(R)−2−[(R)−1−(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン−6−イルメチル)−アミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンビス(トリフルオロ酢酸)塩および5−{(R)−2−[(S)−1−(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン−6−イルメチル)−アミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オンビス(トリフルオロ酢酸)塩
(a)6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン−6−カルボン酸塩酸塩(実施例88;0.640g、3.21mmol)および濃硫酸(3滴)のメタノール(100ml)溶液を、還流温度で3時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和水性NaHCO3で処理し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリジン−6−カルボン酸メチルエステルを得る、MH+ 178。
これらの化合物は、適当なアミンを使用して、実施例97に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
これらの化合物は、適当なアミンを使用して、実施例88に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
これらの化合物は、R−8−ベンジルオキシ−5−オキシラニル−1H−キノリン−2−オンおよび適当なアミンを使用して、実施例81に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
これらの化合物は、R−8−ベンジルオキシ−5−オキシラニル−1H−キノリン−2−オンおよび適当なアミンを使用して、実施例85に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
これらの化合物は、R−8−ベンジルオキシ−5−オキシラニル−1H−キノリン−2−オンおよび適当なアミンを使用して、実施例88に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
これらの化合物は、R−8−ベンジルオキシ−5−オキシラニル−1H−キノリン−2−オンおよび適当なアミンを使用して、実施例97に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
これらの化合物は、R−8−ベンジルオキシ−5−オキシラニル−1H−キノリン−2−オンおよび適当なアミンを使用して、実施例88に使用したものに準じた方法を使用して製造する。
5−[R−2−(S−5−(フラン−2−イル)インダン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
(a)(S−5−ブロモ−インダン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(WO9623760、0.790g、2.54mmol)および2−(トリn−ブチルスタンニル)フラン(0.880ml、2.79mmol)のトルエン溶液を、アルゴンの通気により5分間脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.180g、0.15mol)を添加し、混合物を還流温度で1.5時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、1:1 CH2Cl2−イソヘキサンで溶出し、(S−5−(フラン−2−イル)インダン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る、MH+ 300。
これらの実施例の化合物は、適当なカルバミン酸tert−ブチルエステルまたはアミンを使用して、実施例139に準じて製造する。
5−[R−2−(S−5−(フラン−2−イル)インダン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−7−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
この化合物は、7−ベンジルオキシ−5−R−オキシラニル−1H−キノリン−2−オンを8−ベンジルオキシ−5−R−オキシラニル−1H−キノリン−2−オンの代わりに使用する以外、実施例139に記載のものに準じた方法を使用して製造する。
これらの実施例の化合物は、適当なカルバミン酸tert−ブチルエステルまたはアミンを使用して、実施例150に記載のものに準じた方法を使用して製造する。
Claims (7)
- 遊離形、塩形、または溶媒和物形の、式I
R1はヒドロキシであり、そしてR2は水素であり;
Gは式Ib
R7およびR8は両方とも水素であり;
R9およびR10は独立して水素またはC1−C10−アルキルであるか、
またはR9およびR10が一体となってC3−C10−シクロアルキルまたはC3−C10−シクロアルケニルを形成し、いずれの場合も所望によりC1−C10−アルキルで置換されており;そして
R11はC3−C15−炭素環基またはC3−C15−炭素環基で置換されているC1−C10−アルキルである)
を有する基である。〕
で示される化合物。 - R1がヒドロキシであり、そしてR2が水素であり;
C〜CがC=CまたはCH−CHであり;ただし、2個所のC〜Cは同時にC=Cであることはなく;
R7およびR8が両方とも水素であり;
R9およびR10が独立して水素またはC1−C4−アルキルであるか、
またはR9およびR10が一体となってC3−C6−シクロアルキルまたはC3−C6−シクロアルケニルを形成し、いずれの場合も所望によりC1−C4−アルキルで置換されており;
R11がC3−C10−炭素環基またはC3−C10−炭素環基で置換されているC1−C10−アルキルである、
請求項1に記載の化合物。 - 5−[R−2−(1S,2S−2−シクロヘキシルシクロペンチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン;
5−[R−2−(1R,2R−2−シクロヘキシルシクロペンチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン;
5−[R−2−(1R,2R−ビシクロペンチル−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン;または
5−[R−2−(1R,2R−2−ベンジルシクロペンチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシ−1H−キノリン−2−オン
である、請求項2に記載の化合物。 - 活性成分として請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を含む、閉塞性または炎症性気道疾患の処置のための医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の化合物を、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤および免疫抑制性または鎮咳性薬物から選択される他の医薬物質と組み合わせて含む、閉塞性または炎症性気道疾患の処置のための医薬組成物。
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