KR101252307B1 - 퀴뉴클리딘 유도체 및 그의 무스카린 ｍ３ 수용체길항제로서의 용도 - Google Patents

퀴뉴클리딘 유도체 및 그의 무스카린 ｍ３ 수용체길항제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태는 무스카린 M3 수용체에 의해 매개되는 질병, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유용하다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법도 설명한다.
<화학식 I>
Figure 112007032728755-pct00017
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 본 명세서에 제시한 바와 같은 의미를 가진다.
무스카린 M3 수용체, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 천식 치료제

Description

퀴뉴클리딘 유도체 및 그의 무스카린 Ｍ３ 수용체 길항제로서의 용도 {QUINUCLIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MUSCARINIC M3 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제조 방법 및 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
한 국면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 제공한다.
Figure 112007032728755-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 페닐이고, R1 및 R2 중 하나 또는 양자 모두는 할로, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환되며, R3 은 수소, 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알킬티오이거나; 또는
R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 수소, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알킬티오이거나; 또는
R1은 C3-C8-시클로알킬이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 기이고, R2는 임의로 할로, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환되는 페닐이거나, 또는 R2는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 기이고, R3은 수소, 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알킬티오이거나; 또는
-CR1R2R3은 9H-플루오렌-9-일, 9,10-디히드로안트라세닐-9-일, 9-히드록시-9,10-디히드로안트라세닐-9-일, 9-히드록시-9H-플루오렌-9-일, 9H-크산텐-9-일, 9-히드록시-9H-크산텐-9-일, 5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일 또는 5-히드록시-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일을 나타내며;
R4는 -CO-N(R5)R6 (여기서, R5는 수소 또는 C1-C8-알킬이고, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테 로시클릭 기임)로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환된 C1-C8-알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 히드록시이고, R4는 -CO-N(R5)R6 (여기서, R5는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, R6은 5-메틸-3-이속사졸릴임)로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환된 C1-C8-알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 히드록시이고, R4는 -CO-N(R5)R6 (여기서, R5는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 기임)로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환된 1-에틸이며;
단, 화학식 I의 화합물은 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 또는 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드가 아니다.
본 명세서에 사용되는 용어는 다음의 의미를 갖는다:
"임의로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환된"이란, 언급된 기가 기재된 임의의 1개의 라디칼, 또는 임의의 조합의 라디칼에 의하여 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "C1-C8-알킬"이란 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다. 바람직하게는, C1-C8-알킬은 C1-C4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸이다.
본 명세서에서 사용되는 "C3-C8-시클로알킬"이란 탄소 원자수 3 내지 8인 시클로알킬을 의미한다. 바람직하게는 "C3-C8-시클로알킬"은 "C3-C6-시클로알킬", 특히 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
본 명세서에서 사용되는 "C1-C8-알킬티오"은 -S-에 연결된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬을 의미한다. 바람직하게는 "C1-C8-알킬티오"는 "C1-C4-알킬티오"이다.
본 명세서에서 사용되는 "C1-C8-알콕시"는 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 의미한다. 바람직하게는, C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시, 특히 메톡시이다.
본 명세서에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 17족 (종전 VII족)에 속하는 원소를 의미하며, 예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는, 할로 또는 할로겐은 플루오로, 클로로 또는 브로모이다.
본 명세서에서 사용되는 "질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 기"란 4 내지 6개의 고리 원자 를 가지는, 포화 또는 불포화될 수 있는 헤테로시클릭 기를 의미한다. 적합한 기는 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 푸릴/푸라닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 트리아지닐, 옥사지닐, 티아졸릴 또는 테트라히드로피라닐을 포함한다. 바람직한 4 내지 6원 헤테로시클릭 기는 푸릴, 피롤릴, 티에닐/티오페닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐 및 트리아지닐과 같은 불포화 기를 포함한다. 4 내지 6원 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, 또는 치환기 중 임의의 하나 또는 임의의 조합의 치환기로 하나 이상의 위치, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 위치에 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 할로 (예를 들어, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 니트로, 페닐, C1-C8-알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸), 할로-C1-C8-알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), C1-C8-알킬카르보닐, 디(C1-C8-알킬)술파모일, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시를 포함한다. R2가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 기인 경우, 바람직하게는 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클릭 기, 예를 들어, 푸라닐 및 티오페닐, 특히 2-푸라닐 또는 2-티오페닐이다. R6이 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 기인 경우, 바람직하게는 산소 및 질소로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 기, 예를 들어 비치환된 피라지닐, 비치환된 피리다지닐 또는 비치환된 트리아지닐, 또는 임의로 C1-C4-알킬 또는 페닐로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환되는 옥사졸릴이며, 특히, 비치환된 피라지닐, 비치환된 피리다지닐, 비치환된 트리아지닐, 또는 임의로 메틸, 에틸 또는 페닐로 한 개의 위치에 치환되는 옥사졸릴이다.
본 명세서 및 하기 특허청구범위 전체에서, 문맥에서 달리 명시되지 않으면, "포함(하다)"이라는 단어는 제시된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군이 들어가는 것을 의미하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군이 배제되는 것을 의미하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태는,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 페닐이고, R1 및 R2 중 하나 또는 양자 모두는 1개의 할로, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 치환되며, R3은 히드록시이거나; 또는
R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나; 또는
R1은 C3-C6-시클로알킬이고, R2는 티오페닐, 푸라닐 또는 페닐이고, R3은 히드 록시이거나; 또는
-CR1R2R3은 9-히드록시-9H-플루오렌-9-일이고;
R4는 -CO-NHR6 (여기서, R6은 임의로 페닐로 치환되는 이속사졸릴이거나, 또는 R6은 피라지닐 또는 피리미디닐임)로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환된 C1-C4-알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 히드록시이고, R4는 -CO-NHR6 (여기서, R6은 5-메틸-3-이속사졸릴임)로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환된 C1-C4-알킬이거나; 또는
R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 히드록시이고, R4는 -CO-NHR6 (여기서, R6은 이속사졸릴임)로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환된 1-에틸인 것을 포함한다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태는,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 페닐이고, R1 및 R2 중 하나 또는 양자 모두는 o-할로페닐, o- 또는 p-C1-C4-알킬페닐 또는 o-, m- 또는 p-C1-C4-알콕시페닐이며, R3은 히드록시이거나; 또는
R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나; 또는
R1은 C5-C6-시클로알킬이고, R2는 티오페닐, 푸라닐 또는 페닐이고, R3은 히드록시이거나; 또는
-CR1R2R3은 9-히드록시-9H-플루오렌-9-일이고;
R4는 -CO-NHR6 (여기서, R6은 임의로 페닐로 한 개의 위치에 치환되는 이속사졸-3-일이거나, 또는 R6은 피라진-2-일 또는 피리미딘-4-일임)로 한 개의 위치에 치환된 메틸 또는 1-에틸이거나; 또는
R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 히드록시이고, R4는 -CO-NHR6 (여기서, R6은 5-메틸-이속사졸-3-일임)로 한 개의 위치에 치환된 메틸이거나; 또는
R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 히드록시이고, R4는 -CO-NHR6 (여기서, R6은 이속사졸-3-일임)로 한 개의 위치에 치환된 1-에틸인 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 4차 암모늄 염이다. 적합한 카운터 이온은 예를 들어, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 벤조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-히드록시벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트를 포함하는 제약학적으로 허용가능한 카운터 이온이다.
염기성 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물은 산 부가 염, 특히 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기산, 예를 들어, 할로겐화수소산, 예컨대, 불화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들어, 지방족 모노카르복실산, 예컨대, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 지방족 히드록시산, 예컨대, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 디카르복실산, 예컨대, 말레산 또는 숙신산, 방향족 카르복실산, 예컨대, 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산, 방향족 히드록시산, 예컨대, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 및 술폰산, 예컨대, 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산의 산 부가 염을 포함한다. 상기 염들은 공지된 염 형성 방법에 의하여 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
산성 기, 예를 들어, 카르복실기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 염기, 특히 제약학적으로 허용가능한 염기, 예컨대, 당업계에 잘 알려진 염기와 염을 형성할 수 있으며, 이러한 적합한 염으로 금속염, 특히, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염을 포함하고, 또는 암모니아 또는 제약학적으로 허용가능한 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기, 예컨대, 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과의 염을 형성할 수도 있다. 상기 염들은 공지된 염 형성 방법에 의하여 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 산성 기, 예를 들어, 카르복실기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 4차 암모늄 중심을 가지는 쯔비터이온으로 존재할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하므로, 광학적으로 활성있는 개별적인 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물, 예를 들어, 라세미 혼합물로 존재한다. 추가의 비대칭 중심이 존재하는 경우, 본 발명은 또한 광학적으로 활성있는 개별적인 이성질체 및 이들의 혼합물, 예를 들어, 부분입체이성질체 혼합물도 포함한다. 상기 이성질체들은 통상의 기법, 예를 들어, 분획 결정화 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
특히 바람직한 구체적인 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 설명하는 것들이다.
본 발명은 또한,
(i) (A) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 형태를 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
Figure 112007032728755-pct00002
Figure 112007032728755-pct00003
(여기서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, X는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.)
(B) 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 나트륨 염을 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 에스테르-형성 유도체와 반응시키는 단계; 및
Figure 112007032728755-pct00004
Figure 112007032728755-pct00005
(여기서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.)
(ii) 염 또는 쯔비터이온 형태의 생성물을 회수하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
방법 (A)는 퀴뉴클리디놀 에스테르를 할로게나이드와 반응시키기 위한 공지된 방법을 이용하거나, 하기 실시예에 설명하는 것과 유사하게 실시할 수 있다. 반응은 물 또는 유기 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트 또는 클로로포름 중에서 실시하는 것이 편리하다. 반응은 20℃ 내지 120℃의 온도에서, 편리하게는 실온과 80℃ 사이에서 실시한다.
방법 (B)는 히드록시 화합물 또는 그의 나트륨 염을 카르복실산 또는 그의 에스테르-형성 유도체, 예컨대, 산 할라이드와 반응시키기 위한 공지된 방법을 이용하거나, 하기 실시예에 설명하는 것과 유사하게 실시할 수 있다. 히드록실-치환된 퀴뉴클리딘 유도체와 카르복실산 간의 반응은 유기 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서, 커플링제, 예를 들어, 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)의 존재하에서, 바람직하게는 비활성 대기 중, 예를 들어, 아르곤 하에서 실시하는 것이 편리하다. 적합한 반응 온도는 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 30℃ 내지 50℃, 특히 약 40℃이다.
화학식 II의 화합물은 공지되었거나, 공지된 방법, 예컨대, 문헌[W. J. Rzeszotarski et al, J. Med. Chem. 1988, 31, 1463], 국제특허공보 WO 01/04118 및 미국 특허 US 3,833,592의 명세서에 기재된 방법에 의해 제조하거나, 또는 하기 실시예에 기재하는 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 III, IV 또는 V의 화합물은 공지되었거나, 공지된 방법에 의해 제조하거나 또는 하기 실시예에 기재하는 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
본 명세서에서 보호된 관능기 또는 보호기를 언급하는 경우, 상기 보호기는 관능기의 특성에 따라, 예를 들어, 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley &c Sons Inc, Third Edition, 1999]에 기재된 바와 같이 선택할 수 있으며, 상기 문헌은 보호기를 수소로 치환하기에 적합한 방법도 기재하고 있다.
화학식 I의 화합물은 4차 암모늄 염이며, 이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 상이한 염 형태 간에 전환될 수 있다. 상기 화합물은 수화물, 또는 결정화에 사용되는 용매를 함유하는 용매화물 형태로 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되며, 공지된 방법을 이용하여 정제될 수 있다. 이성질체, 예컨대, 거울상이성질체는 통상의 방법, 예를 들어, 상응하는 비대칭적으로 치환된, 예를 들어, 광학적으로 활성있는 출발 물질로부터의 분획 결정화, 키랄 상 크로마토그래피 또는 비대칭 합성에 의하여 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 쯔비터이온 형태 (이후, 본 발명의 제제로 대체하여 칭함)는 의약으로 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 의약으로 사용되는 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 쯔비터이온 형태도 제공한다. 본 발명의 제제는 무스카린 길항제, 특히, 무스카린 M3 수용체 길항제로 작용하여, 예를 들어, 호흡관, 소화관 및 배뇨계에서 아세틸콜린-유도된 평활근 수축을 억제한다.
본 발명의 제제의 인간 무스카린 아세틸콜린 M3 수용체에 대한 친화도 (Ki)는 방사성-표지된 길항제 [3H] n-메틸 스코폴아민 메틸 클로라이드 (NMS)를 이용한 경쟁적 여과 결합 검정에서 결정할 수 있다:
10 ㎍ 단백질/웰의 인간 M3 수용체로 안정적으로 형질감염된 CHO 세포에서 준비한 막을 본 발명의 제제의 순차적 희석액, [3H]NMS (0.25 nM) 및 검정 완충액 (20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, pH 7.4)과 실온에서 17시간 동안 인큐베이션하였다. 검정은 최종 농도 1%의 디메틸 술폭시드 존재 하에서 최종 부피 250 ㎕로 실시하였다. [3H]NMS의 총 결합은 본 발명의 제제의 부재하에서, 상응하는 치환된 부피의 검정 완충액을 이용하여 결정하였다. [3H]NMS의 비특이적 결합은 300 nM의 이프라트로피움 브로마이드의 존재하에서 결정하였다. 인큐베이션 기간 후, 막을 브란델(Brandel)™ 여과 수집기 9600을 이용하여, 0.05% 폴리에틸렌이민을 함유하는 유니필터(Unifilter)™ GF/B 필터 플레이트 상에 수집하였다. 필터 플레이트를 35℃에서 2시간 동안 건조시킨 뒤 마이크로신트(Microscint)™ 'O' 칵테일을 첨가하고, 3H-신틸레이션 프로토콜을 이용하여 패커드 탑카운트(Packard Topcount)™ 신틸레이터 상에서 판독하였다. 모든 IC50은 엑셀-피트 그래프 패키지(XL-Fit graph package), 및 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 보정[Cheng Y., Prusoff W. H. (1973) Biochem. Pharmacol 22 3099-3109]을 이용하여 얻은 Ki 값을 이용하여 계산하였다.
본 명세서의 하기 실시예의 화합물은 일반적으로 상기 검정에서 1 μM 미만의 Ki 값을 가진다. 예를 들어, 실시예 1, 2, 4, 5 및 8의 화합물은 각각 2.3, 1.4, 0.65, 0.63 및 0.75 nM의 M3 Ki 값을 갖는다. 실시예 8, 10 및 11의 화합물은 각각 10.9, 10.94 및 11.2의 M3 pKi 값을 갖는다.
아세틸 콜린이 M3 무스카린 수용체에 결합하는 것과 관련하여, 본 발명의 제제는 M3 무스카린 수용체에 의해 매개되는 질병, 특히, 예를 들어, 과도한 샘 분비 또는 평활근 수축으로 이어지는 증가된 부교감 신경 긴장과 연관된 질병의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적(symptomatic) 또는 예방적일 수 있다.
항-무스카린 활성과 관련하여, 본 발명의 제제는 기관지 평활근의 이완과 기관지 수축의 경감에 유용하다. 기관지 수축의 경감은 예컨대, 문헌[Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163, Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766]의 생체 내 체적변동기록 모델 및 유사 모델과 같은 모델에서 측정할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제제는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 제제의 작용 지속이 길다는 것을 고려할 때, 상기 질환의 치료 시 본 발명의 제제를 1일 1회 투여할 수 있다. 다른 측면에서, 통상 본 발명의 제제는 β2 작용제와 흔히 동반되는 부작용, 예컨대, 빈맥, 떨림 및 안절부절증의 낮은 발생률을 나타내는 특성을 나타내므로, 이러한 제제는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의, 필요에 의한(on demand) (구조) 치료 및 예방적 치료에 적합하다.
본 발명을 적용할 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 양자 모두를 포함하는 임의의 종류 또는 속의 천식을 포함한다. 천식 치료는 또한 예를 들어, 천명 증상을 나타내고, 주요 의학적 관심사인 확립된 환자 분류이고, 현재 개시성 또는 초기상 천식으로 종종 지칭되는 "천명 유아"로 진단되었거나 진단할 수 있는 4 또는 5세 미만의 대상의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. (편의를 위하여, 이러한 특정한 천식 증상을 "천명-유아 증후군"이라고 지칭한다.)
천식 치료의 예방적 효능은 예를 들어, 급성 천식 또는 기관지수축 발작과 같은 증상 발작의 빈도 또는 중증도 감소, 폐 기능 개선 또는 기도 과다반응 개선에 의해 입증될 것이다. 또한, 다른 대증적 치료, 즉, 증상 발작이 일어날 때 이를 억제 또는 중지하기 위한 치료, 예를 들어, 소염제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장제의 필요성 감소에 의해 추가로 입증될 수 있다. 천식에서 예방적 혜택은 특히 "아침 악화(morning dipping)"가 일어나기 쉬운 대상에서 명백할 수 있다. "아침 악화"는 상당 비율의 천식 환자에 흔한, 인식된 천식 증상이며, 예를 들어, 오전 약 4 내지 6시 사이, 즉, 이전에 투여된 임의의 증상적 천식 치료제로부터 보통 상당히 먼 시간대의 천식 발작에 의해 특징 지워진다.
본 발명을 적용할 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 질병은 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 기관지염을 포함하는 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD), 또는 이와 수반되는 호흡곤란, 폐기종, 및 다른 약물 치료, 특히, 다른 흡입 약물 치료로 인한 기도 과다반응의 악화를 포함한다. 본 발명은 또한 예를 들어, 급성, 아라키딕, 카타르, 크룹, 만성 또는 프티노이드 기관지염을 포함하는 임의의 종류 또는 속의 기관지염의 치료에 적용가능하다. 본 발명을 적용할 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은 예를 들어, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초 중독증 및 면 폐증을 포함하는 임의의 종류 또는 속의 진폐증 (통상 직업적인 염증성 폐질환으로, 종종 기도 폐쇄를 동반하고, 만성 또는 급성이며, 반복적인 분진 흡입에 의해 일어남)을 포함한다.
항-무스카린 활성과 관련하여, 본 발명의 제제는 또한 자궁, 방광 또는 혈관계의 평활근의 이완을 필요로 하는 질병 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 제제는 임신 중 조기 분만통의 예방 또는 경감에 유용하다. 또한, 만성 및 급성 두드러기, 건선, 알레르기성 결막염, 소포염, 알레르기성 비염을 포함하는 비염, 비만세포증, 배뇨 장애, 예컨대, 요실금 (특히, 과민성 방광으로 인한 것), 빈뇨증, 신경성 또는 불안정 방광, 방광연축 및 만성 방광염; 위장관 장애, 예컨대, 과민성 대장 증후군, 연축성 대장염, 게실염 및 소화 궤양형성; 및 심혈관 장애, 예컨대, 미주신경 유도된 동서맥의 치료 및 눈 시술에도 유용하다.
본 발명의 제제는 또한 다른 약물, 예컨대, 소염제, 기관지 확장제, 항-히스타민, 충혈제거제 또는 항-해소성 약물과 함께 사용하기 위한 공동치료제로서, 특히, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 예컨대, 상기 언급된 질환에서, 예를 들어, 그러한 약물의 치료적 활성 강화제(potentiator)로서, 또는 그러한 약물의 필요한 용량 또는 잠재적 부작용 감소 수단으로서 유용하다. 본 발명의 제제는 고정비 제약 조성물(fixed pharmaceutical composition)에서 1종 이상의 다른 약물과 혼합될 수 있거나, 다른 약물(들)과 별도로, 이전에, 동시에 또는 이후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 설명한 본 발명의 제제와 소염제, 기관지 확장제, 항-히스타민, 충혈제거제 또는 항-해소성 약물의 조합을 포함하며, 상기 본 발명의 제제와 상기 약물은 동일하거나 상이한 제약 조성물 중에 존재한다.
적합한 항-염증성 약물은 스테로이드, 특히, 글루코코르티코스테로이드, 예컨대, 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 스테로이드, 예컨대, WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101에 기재된 것), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 것; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작용제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것; LTD4 길항제, 예컨대, 몬텔루카스트 및 자피를루카스트; PDE4 억제제, 예컨대, 실로밀라스트 (Ariflo?, GlaxoSmithKline), 로플루밀라스트 (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), 아로필린 (Arofylline, Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것; A2A 작용제, 예컨대 EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, 및 WO 03/086408에 개시된 것; 및 A2B 길항제, 예컨대, WO 02/42298에 개시된 것을 포함한다.
본 발명의 제제는 케모카인 수용체 길항제, 칼슘 채널 봉쇄제(blocker), 알파-아드레노셉터 길항제, 도파민 작용제, 엔도테린 길항제, 물질-P 길항제, 5-LO 억제제, VLA-4 길항제 및 테오필린과의 조합 치료에 유용하다.
본 발명의 제제는 또한 베타-2 아드레노셉터 작용제와 함께 사용되기 위한 공동 치료제로서 특히 유용하다. 적합한 베타-2 아드레노셉터 작용제는 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 터부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 특히, 포르모테롤, 카르모테롤 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 본원에 포함되는 문헌인 WO 0075114의 화학식 I의 화합물 (유리 형, 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 및 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형, 또는 염 또는 용매화물 형태), 그리고 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, EP1460064, WO 04/087142, WO 04/089892, EP 01477167, US 2004/0242622, US 2004/0229904, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140 및 WO 05/07908의 화합물을 포함한다.
Figure 112007032728755-pct00006
공동치료용 항-히스타민 약물은 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 롤라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드를 포함한다.
본 발명의 제제와 1종 이상의 베타-2 아트레노셉터 작용제, 스테로이드, PDE4 억제제, A2a 작용제, A2b 작용제 및 LTD4 길항제의 조합은 예를 들어, 천식, 특히, COPD의 치료에 사용될 수 있다.
전술한 바에 따라, 본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상, 특히, 인간 대상에게 상기 설명한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치 료 방법을 제공한다. 다른 국면에서, 본 발명은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료용 의약의 제조에 사용되는 상기 설명한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 제제는 적절한 임의의 경로, 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구적으로; 예를 들어, 정맥내로 비경구적으로; 예를 들어, 건선 치료시 피부에 국소적으로; 예를 들어, 건초열 치료 시 비내로; 또는 특히, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 치료 시 바람직하게는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 제제는 COPD 및 천식 치료를 위한 흡입가능한 제형으로 전달될 수 있다.
추가의 국면에서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 유리 형, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 형태를 임의로 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상의 희석제 또는 부형제, 및 생약계에 공지된 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 투여형은 정제 및 캡슐을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제형은 크림, 연고, 젤 또는 경피전달계, 예를 들어, 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무가능한 제제, 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
조성물이 에어로졸 제제를 포함하는 경우, 바람직하게는, 예를 들어, 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제, 예컨대, HFA134a 또는 HFA227, 또는 이들의 혼합물을 함유하고, 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매, 예컨대, 에탄올 (20 중량% 이하), 및(또는) 1종 이상의 계면활성제, 예컨대, 올레산 또는 소르비탄 트리올레에 이트, 및(또는) 1종 이상의 벌크화제(bulking agent), 예컨대, 락토스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 포함하는 경우, 바람직하게는 예를 들어, 10 ㎛ 이하의 입자 직경을 가지는 화학식 I의 화합물, 및 임의로는 원하는 입자 크기 분포의 희석제 또는 담체, 예컨대, 락토스, 및 습기로 인한 제품 성능 악화를 방지하는 것을 돕는 화합물, 예컨대, 0.01 내지 1.5%의, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트를 함께 함유한다. 조성물이 분무 제제를 포함하는 경우, 바람직하게는, 예를 들어, 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 공용매, 및 계면활성제일 수 있는 안정화제를 함유하는 비히클에 용해 또는 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명은 또한, (A) 흡입가능한 형태의 상기 설명한 화학식 I의 화합물의 유리 형, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물; (B) 상기 흡입가능한 형태의 화합물과 흡입가능한 형태의 제약학적으로 허용가능한 담체를 함께 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 상기 흡입가능한 형태의 화합물과 흡입 장치를 포함하는 제약학적 제품; 및 (D) 상기 흡입가능한 형태의 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
본 발명을 실시하는 데 선택되는 본 발명의 제제의 사용량은 물론, 예를 들어, 치료할 특정 질병, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입 투여를 위한 적합한 1일 투여량은 0.0001 내지 30 mg/kg, 전형적으로 환자 당 0.01 내지 10 mg 수준이며, 경구 투여를 위한 적합한 1일 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg 수준이다.
본 발명을 하기 실시예로 예시한다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 포함하며, 그의 제조 방법은 하기에 설명한다.
Figure 112007032728755-pct00007
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
모든 화합물은 4차 암모늄 염이다. 표는 또한 질량 분석 데이터를 나타낸다. 실시예 8-11, 15-17 및 19-28의 화합물은 히드록실-위치에서의 부분입체이성질체의 혼합물이다. 실시예 29, 30 및 31의 화합물은 단일 거울상이성질체의 포스페이트 염이다. 표에서, R1, R2 및 R3와 이들이 부착되어 있는 탄소 원자는 함께 화학식 -CR1R2R3을 가지는 잔기로 나타낸다.
Figure 112007032728755-pct00008
Figure 112007032728755-pct00009
Figure 112007032728755-pct00010
Figure 112007032728755-pct00011
중간체 화합물의 제조
사용된 약어는 다음과 같다: CDI는 1,1'-카르보닐디이미다졸이고, DCM은 디클로로메탄이고, DMF는 디메틸포름아미드이고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고, LC-MS는 액체 크로마토그래피 질량 분석이고, THF는 테트라히드로푸란이다.
중간체 A
(R)-3-히드록시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Ai) 2-브로모-N-이속사졸-3-일-아세트아미드:
-40℃에서, 디에틸에테르 (100 ml) 중 브로모아세틸브로마이드 (5.36 ml, 61.6 mmol)의 교반된 용액에, 디에틸에테르 (20 ml) 중 3-아미노이속사졸 (5.0 ml, 67.0 mmol) 및 트리에틸아민 (8.5 ml, 61.4 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 추가의 디에틸에테르 (50 ml)를 가한 뒤, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 뒤, 용액을 1 M 탄산나트륨 용액, 1 M 염산 및 염수로 세척하였다. 농축한 뒤, 플래쉬 실리카 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/이소-헥산 4:7)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Aii) (R)-3-히드록시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드:
클로로포름/아세토니트릴(1:1) (10 ml) 중 2-브로모-N-이속사졸-3-일-아세트아미드 (0.975 g, 4.72 mmol) 및 (R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-올 (0.549 g, 4.32 mmol)을 포함하는 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 클로로포름/아세토니트릴(1:1)로 세척한 뒤, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
중간체 B
히드록시-디-p-톨릴-아세트산
수산화칼륨 (1.7 g, 30.4 mmol) 및 n-부탄올 (9 ml)의 혼합물을 용액이 형성될 때까지 120℃로 가열하였다. 이 용액에 4,4'-디메틸벤질 (3.1 g, 13.0 mmol)을 한번에 가하였다. 추가로 10분간 더 가열한 뒤, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물 (40 ml) 및 디에틸 에테르 (30 ml) 사이에서 분할하고, 수층을 단리한 뒤, pH 4로 산성화하였다. 수층을 디에틸 에테르 (50 ml)로 추출하고, 유기 분획을 합한 뒤, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성된 오일을 헥산 및 톨루엔으로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 C
히드록시-비스-(4-메톡시-페닐)-아세트산
본 화합물은 4,4'-디메틸벤질을 4,4'-디메톡시벤질로 대체하여 히드록시-디-p-톨릴-아세트산 (중간체 B)과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 D
시클로펜틸-H-히드록시-티오펜-2-일-아세트산
아르곤 대기 하에서 에테르 (5 ml) 중 마그네슘 (0.232 g, 9.7 mmol)의 교반된 현탁액에, 요오드 (촉매량)를 가하였다. 5분 뒤, 반응 혼합물을 10분에 걸쳐 에테르 (5 ml) 중 시클로펜틸 브로마이드 (2 ml, 9.7 mmol)으로 조금씩 나누어 처리한 뒤, 실온에서 20분간 교반하였다. 한편, 0℃로 냉각된 에테르 (10 ml) 중 2-티오펜글리옥실산 (1 g, 6.5 mmol)을 포함하는 제2 반응 용기를 수소화나트륨 (무기 오일 중의 60% 분산액, 0.26 g, 6.5 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 뒤, 그리냐르 시약 (Grignard reagent; 상기 기재한 바와 같이 제조)을 5분에 걸쳐 조금씩 나누어 가하였다. 실온에서 4시간 교반한 뒤, 반응 혼합물을 물 (100 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml) 간에 분할하였다. 수층을 1 M 염산을 이용하여 pH 1로 산성화한 뒤, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 증발시켜, 표제 화합물을 노란색 고체로 수득하였다.
중간체 E
시클로헥실-히드록시-티오펜-2-일-아세트산
본 화합물은 시클로펜틸 마그네슘 브로마이드를 시클로헥실 마그네슘 브로마이드로 대체하여, 시클로펜틸-H-히드록시-티오펜-2-일-아세트산 (중간체 D)과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 F
(R)-3-히드록시-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드:
Fi) 2-브로모-N-(5-메틸-이속사졸-3-일)-아세트아미드
-40℃로 냉각된 클로로포름 (20 ml) 중 5-메틸-이속사졸-3-일아민 (4.0 g, 40.8 mmol) 및 트리에틸아민 (6.8 ml, 50 mmol)의 교반된 용액에, 클로로포름 (20 ml) 중 브로모아세틸 브로마이드 (3.9 ml, 44.9 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 뒤, 실온으로 가온하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, DCM으로 세척하고, 진공에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
Fii) (R)-3-히드록시-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드:
본 화합물은 2-브로모-N-이속사졸-3-일-아세트아미드 (단계 Aii)를 2-브로모-N-(5-메틸-이속사졸-3-일)-아세트아미드로 대체하여, (R)-3-히드록시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 [중간체 A]와 유사하게 제조하였다.
중간체 G
(R)-3-히드록시-1-[1-(이속사졸-3-일카르바모일)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Gi) 2-브로모-N-이속사졸-3-일-프로피온아미드:
클로로포름 (6 ml) 중 3-아미노이속사졸 (0.88 ml, 11.9 mmol) 및 트리에틸아민 (1.99 ml, 14.3 mmol)의 냉각된 (-40℃) 교반된 용액에 클로로포름 (6 ml) 중 2-브로모프로피오닐 브로마이드 (1.37 ml, 13.1 mmol)를 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 뒤, 실온으로 가온하였다. 그런 다음, 혼합물을 1 M 염산 수용액과 에틸 아세테이트 간에 분할하였다. 유기 추출물을 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 노란색 오일로 수득하였다.
Gii) (R)-3-히드록시-1-[1-(이속사졸-3-일카르바모일)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드:
클로로포름/아세토니트릴(1:1) (4 ml) 중 (R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-올 (0.267 g, 2.1 mmol)의 교반된 용액에 2-브로모-N-이속사졸-3-일-프로피온아미드 [G(i)](0.5 g, 2.28 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 전자레인지에서 90℃로 3시간 가열하였다. C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 물-아세토니트릴)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 H
(R)-3-히드록시-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Hi) 2-브로모-N-피라진-2-일-아세트아미드
디클로로메탄 (50 ml) 및 디메틸포름아미드 (20 ml) 중 2-아미노피라진 (4.98 g, 52 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 디클로로메탄 중 브로모아세트산 무수물 (15 g, 57 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 교반한 뒤, 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 1% 암모니아 용액/5% 메탄올/94% 디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체로 수득하였다.
Hii) (R)-3-히드록시-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
본 화합물은 2-브로모-N-이속사졸-3-일-아세트아미드를 2-브로모-N-피라진~2-일-아세트아미드 [H(i)]로 대체하여, (R)-3-히드록시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 A)와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 I
(R)-3-히드록시-1-[(4-페닐-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비 시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드:
본 화합물은 단계 (Ai)에서 3-아미노이속사졸을 4-페닐이속사졸-3-일아민으로 대체하여, (R)-3-히드록시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 A)와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 J
히드록시-비스-(3-메톡시-페닐)-아세트산
본 화합물은 4,4'-디메틸벤질을 3,3'-디메톡시 벤질로 대체하여 히드록시-디-p-톨릴-아세트산 (중간체 B)과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 K
히드록시-비스-(3-메톡시-페닐)-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르
무수 THF (20 ml) 중 히드록시-비스-(3-메톡시-페닐)-아세트산 (중간체 J) (1.384 g, 4.8 mmol)의 교반된 용액에 CDI (0.870 g, 5.3 mmol)를 가하고, 혼합물을 90분간 가열환류하였다. 그런 다음, (R)-1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-올 (0.67g, 5.3 mmol)을 가하였다. 16시간 환류 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 그런 다음, 유기층을 2 M HCl로 추출하고, 수성 분획을 탄산칼륨으로 처리하여 용액을 염기성화하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기 분획을 합하고, MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하여 조질 잔류물을 수득하였으며, 이를 C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 물-아세토니트릴)를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 L
히드록시-(4-메톡시-페닐)-페닐-아세트산
본 화합물은 4,4'-디메틸벤질을 4-메톡시 벤질로 대체하여, 히드록시-디-p-톨릴-아세트산 (중간체 B)과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 M
히드록시-페닐-o-톨릴-아세트산
THF (20 ml) 중 마그네슘 (0.773 g, 31.81 mmol) 및 요오드 (촉매량)의 교반된 현탁액에 THF (30 ml) 중 브로모톨루엔 (3.83 ml, 31.81 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 가온하여 반응을 개시한 뒤, 실온에서 30분간 교반하였다. 한편, THF (50 ml) 중 벤조일 포름산 (4.342 g, 28.92 mmol)을 포함하는 제2 혼합물을 얼음조에서 냉각하였다. 수소화나트륨 (무기 오일 중의 60% 분산액, 1.156 g, 28.92 mmol)을 온도가 10℃를 넘지 않도록 주의하면서 상기 혼합물에 조금씩 나누어 가하였다. 그런 다음, 30분간 교반한 그리냐르 시약을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 21시간 동안 교반한 뒤, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ml) 및 물 (150 ml) 간에 분할하였다. 1 M 염산을 이용하여 수층을 pH 1로 산성화한 뒤, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 조질 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피 (에틸 아세테이트로 용출)하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 N
히드록시-(2-메톡시-페닐)-페닐-아세트산
본 화합물은 브로모톨루엔을 2-브로모메톡시 벤젠으로, 벤조일 포름산을 메틸 벤조일 포르메이트로 대체하여, 히드록시-페닐-o-톨릴-아세트산 (중간체 M)과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 O
히드록시-(4-메톡시-페닐)-페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르
본 화합물은 히드록시-비스-(3-메톡시-페닐)-아세트산 (중간체 J)을 히드록시-(4-메톡시-페닐)-페닐-아세트산 (중간체 L)으로 대체하여, 히드록시-비스-(3-메톡시-페닐)-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르 (중간체 K)와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 P
히드록시-페닐-o-톨릴-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르
본 화합물은 히드록시-비스-(3-메톡시-페닐)-아세트산 (중간체 J)을 히드록시-페닐-o-톨릴-아세트산 (중간체 M)으로 대체하여, 히드록시-비스-(3-메톡시-페닐)-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르 (중간체 K)와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 Q
(R)-3-히드록시-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
Qi) 2-브로모-N-피리미딘-4-일-아세트아미드:
질소 대기 하에서 DCM (192 ml) 중 4-아미노 피리딘 (12.0 g, 126 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (23.1 ml, 164 mmol)을 가하고, 생성된 현탁액을 0-5℃로 냉각하였다. 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 냉각된 용액에 DCM (48 ml) 중 브로모아세트산 무수물 (42.6 g, 164 mmol)을 조금씩 나누어 가하였다. 생성된 고체를 여과하고, DCM으로 세척하고 진공에서 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
Qii) (R)-3-히드록시-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드:
본 화합물은 2-브로모-N-이속사졸-3-일-아세트아미드 (Ai)을 2-브로모-N-피리미딘-4-일-아세트아미드 (Qi)로 대체하여, (R)-3-히드록시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 A)와 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 R
(S)-시클로헥실-히드록시-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르
Ri) 시클로헥실-히드록시-티오펜-2-일-아세트산 에틸 에스테르:
디에틸 에테르 (2 L) 중 에틸 티오펜-2-글리옥실레이트 (125.6 g, 0.683 mol)의 교반된 냉각된 (0℃) 용액에 1시간에 걸쳐 에테르 (400 ml, 0.8 mol) 중 2 M 시클로헥실 마그네슘 클로라이드를 적가하였다. 실온에서 2시간 교반한 뒤, 온도가 20℃ 초과하여 올라가지 않는 것을 확인하면서 포화 염화암모늄 용액 (270 g/l 용액 1 L) 및 물 (1 L)를 가하여 반응을 급냉시켰다. 유기 분획을 분리하고, 염수 (1 L)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 주황색 오일로 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Rii) 시클로헥실-히드록시-티오펜-2-일-아세트산:
MeOH (1.5 L) 및 THF (1.5 L) 중 시클로헥실-히드록시-티오펜-2-일-아세트산 에틸 에스테르 (361.8 g, 1.35 mol)의 용액을 30분에 걸쳐 2 M NaOH (1.1 L)로 조금씩 나누어 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 뒤, 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 남은 수성 분획을 EtOAc (2 L) 및 20% 시트르산 수용액 (1 L) 간에 분할하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 조질물로 사용하였다.
Riii) (S)-시클로헥실-히드록시-티오펜-2-일-아세트산:
L-신코니딘 (30.2 g, 0.103 mol)을 조질 시클로헥실-히드록시-티오펜-2-일-아세트산 (49.3 g, 조질물 순도 50%를 가정할 때 103 mol)에 가하고, 그후 톨루엔을 가한 뒤, 혼합물을 70분간 가열환류하였다. 생성된 용액을 천천히 냉각시키고, 65℃에서 용액에 시딩하였다. 추가로 40℃로 냉각한 뒤, 용액을 밤새 냉장고에 정치하였다. 생성된 고체를 여과하고, 톨루엔으로 세척하고 진공에서 건조하였다. 시딩을 85℃에서 실시함으로써 톨루엔으로부터 재결정화 과정을 2회째 반복하여, 표제 화합물을 거울상이성질체 98% 과량의 L-신코니딘 염으로 수득하였다. 상기 염을 1 M HCl (40 ml) 및 디에틸 에테르 (500 ml)의 교반된 혼합물에 가하고, 용액이 형성될 때까지 교반을 계속하였다. 유기 분획을 분리하고, 염수 (400 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 거울상이성질체 98% 과량으로 수득하였다.
Riv) (S)-시클로헥실-히드록시-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르:
DMF (450 ml) 중 수소화나트륨 (24.6 g, 오일 중 60% 분산액, 0.614 mol)을 포함하는 교반된, 냉각된 (10℃) 현탁액에, R-3-퀴뉴클리디놀 (52.1 g, 0.409 mol)을 40분에 걸쳐 조금씩 나누어 가하고, 생성된 혼합물을 10℃에서 90분간 교반하였다. 한편, DMF (450 ml) 중 (S)-시클로헥실-히드록시-티오펜-2-일-아세트산 (98.4 g, 0.409 mol)을 포함하는 제2 반응 용기를 10℃로 냉각하고, 30분에 걸쳐 CDI (73.0 g, 0.45 mol)로 조금씩 나누어 처리하였다. 10℃에서 90분간 교반 후, 상기 혼합물을 R-3-퀴뉴클리디놀 나트륨 염의 냉각된 (10℃) 현탁액에 적가하였다. 10℃에서 1시간 교반 후, 온도가 15℃ 미만으로 유지되는 것을 확인하면서 30분에 걸쳐 물 (1 L)을 적가하였다. 생성된 슬러리를 10℃에서 30분간 교반한 뒤, 여과하고, 물 (2 x 150 ml)로 세척한 뒤 진공에서 오산화인으로 건조하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 S
(R)-시클로헥실-히드록시-페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르
Si) (R)-2-tert-부틸-5-페닐-[1,3]디옥솔란-4-온:
펜탄 (1.5 L) 중 R-(-)만델산 (160 g, 1.05 mol)을 포함하는 현탁액에 트리메틸 아세트알데히드 (145 ml, 1.31 mol), 그후 트리플산 (3.96 ml, 0.04 mol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 가열환류하고 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질물을 에틸 아세테이트 (3.1 L)에 용해하였다. 상기 유기 분획을 포화 중탄산나트륨 용액 (2.4 L), 물 (2.4 L) 및 염수 (2.4 L)로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공에서 40℃에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Sii) (2R,5S)-2-tert-부틸-5-(1-히드록시-시클로헥실)-5-페닐-[1,3]디옥솔란-4-온:
헥산 (1 L, 1 mol) 중 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 냉각된 (-78℃) 용액에, 온도가 -70℃를 초과하지 않는 것을 확인하면서 90분에 걸쳐 THF (1.1 L) 중 (R)-2-tert-부틸-5-페닐-[1,3]디옥솔란-4-온 (170 g, 0.77 mol)을 적가하였다. -78℃에서 1시간 교반 후, 시클로헥사논 (112 ml, 1.1 mol)을 15분에 걸쳐 적가한 뒤, -78℃에서 1시간 더 교반하였다. 10% 염화암모늄 수용액 (170 ml)을 가하여 반응을 급냉시킨 뒤, -20℃로 가온하고, 10% 염화암모늄 수용액 2 L를 추가로 가하였다. 수성 분획을 분리하고 EtOAc (500 ml)로 추출하였다. 유기 분획을 합하고, MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 생성된 조질 생성물을 헵탄 중에서 20분간 슬러리화한 뒤, 여과하고 진공에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Siii) (S)-시클로헥스-1-에닐-히드록시-페닐-아세트산:
THF (1.56 L) 중 (2R,5S)-2-tert-부틸-5-(1-히드록시-시클로헥실)-5-페닐-[1,3]디옥솔란-4-온 (176 g, 0.553 mol)을 0℃로 냉각하고, 40분에 걸쳐 티오닐 클로라이드 (109 ml, 1.49 mol), 그후 피리딘 (191 ml, 2.35 mol)으로 적가하여 처리하였다. 0℃에서 30분간 교반한 뒤, 온도가 25℃를 초과하지 않는 것을 확인하면서, 포화 염화암모늄 용액 (2000 ml)을 적가하여 반응을 급냉하였다. 물 (300 ml)을 가하고, 유기 분획을 분리하였다. 수층을 EtOAc (1000ml)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고 진공에서 농축하였다. 생성된 조질물에 MeOH (333 ml), 그후 물 (586 ml)을 가하였다. 혼합물을 교반하고, 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 수산화칼륨 (221.2 g, 5.53 mol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 가열환류한 뒤, 실온으로 냉각하였다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 수용액을 0℃로 냉각하였다. 용액을 5 M HCl을 이용하여 pH 1로 산성화한 뒤, 물 (1 L)로 희석하였다. 용액을 EtOAc (2 x 1 L)로 추출하고, 합한 유기 분획을 건조하고 (Na2SO4) 진공에서 농축하여 표제 생성물을 수득하였다.
Siv) (R)-시클로헥실-히드록시-페닐-아세트산:
(S)-시클로헥스-1-에닐-히드록시-페닐-아세트산 (120 g, 0.517 mol)을 아르곤 비활성 대기 하에서 메탄올 (678 ml)에 용해한 뒤, 탄소 상 팔라듐 (6 g, 10% w/w)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 수소 대기 하에서 22시간 교반한 뒤, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
Sv) (R)-시클로헥실-히드록시-페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르:
본 화합물은 (S)-시클로헥실-히드록시-티오펜-2-일-아세트산을 (R)-시클로헥실-히드록시-페닐-아세트산으로 대체하여, (S)-시클로헥실-히드록시-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르와 유사하게 제조하였다.
중간체 T
(R)-시클로펜틸-히드록시-페닐-아세트산
Ti) (2R,5S)-2-tert-부틸-5-(1-히드록시-시클로펜틸)-5-페닐-[1,3]디옥솔란-4-온:
본 화합물은 시클로헥사논을 시클로펜타논으로 대체하여, (2R,5S)-2-tert-부틸-5-(1-히드록시-시클로헥실)-5-페닐-[1,3]디옥솔란-4-온과 유사하게 제조하였다.
Tii) (R)-시클로펜틸-히드록시-페닐-아세트산:
본 화합물은 (2R,5S)-2-tert-부틸-5-(1-히드록시-시클로헥실)-5-페닐-[1,3]디옥솔란-4-온 (단계 Siii)을 (2R,5S)-2-tert-부틸-5-(1-히드록시-시클로펜틸)-5-페닐-[1,3]디옥솔란-4-온으로 대체하여, (R)-시클로헥실-히드록시-페닐-아세트산 (중간체 Siv)과 유사하게 제조하였다.
Tiii) (R)-시클로펜틸-히드록시-페닐-아세트산:
본 화합물은 (S)-시클로헥실-히드록시-티오펜-2-일-아세트산을 (R)-시클로펜틸-히드록시-페닐-아세트산으로 대체하여, (S)-시클로헥실-히드록시-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르와 유사하게 제조하였다.
구체적인 실시예의 제조
실시예 1
(R)-3-[2.2-비스-(2-클로로-페닐)-2-히드록시-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
아르곤 비활성 대기 하에서 무수 DMF (3 ml) 중 비스-(2-클로로-페닐)-히드록시-아세트산 (0.17 g, 0.572 mmol)의 교반된 용액에 CDI (0.097 g, 0.6 mmol)를 가하였다. 1시간 후, (R)-3-히드록시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 A) (0.2 g, 0.602 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 40℃로 밤새 가열하였다. C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 물-아세토니트릴)를 이용하여 정제하여 고체를 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 결정질 고체로 수득하였다.
실시예 2
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디-p-톨릴-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
본 화합물은 비스-(2-클로로-페닐)-히드록시-아세트산을 히드록시-디-p-톨릴-아세트산 (중간체 B)으로 대체하여, (R)-3-[2,2-비스-(2-클로로-페닐)-2-히드록시-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 [실시예 1]와 유사하게 제조하였다.
실시예 3
(R)-3-[2-히드록시-2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
본 화합물은 비스-(2-클로로-페닐)-히드록시-아세트산을 히드록시-비스-(4-메톡시-페닐)-아세트산 (중간체 C)으로 대체하여, (R)-3-[2,2-비스-(2-클로로-페닐)-2-히드록시-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 [실시예 1]와 유사하게 제조하였다.
실시예 4
(R)-3-(2,2-디페닐-프로피오닐옥시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
아르곤 비활성 대기 하에서 DMF (4 ml) 중 (R)-3-히드록시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 A) (0.4 g, 1.2 mmol)의 교반된 현탁액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액, 0.096 g, 2.4 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하는 동안, DMF (2 ml) 중 2,2'-디페닐프로피온산 (0.129 g, 0.57 mmol)을 포함하는 제2 반응 혼합물을 제조하였다. 상기 교반된 용액에 CDI (0.097 g, 0.6 mmol)를 가하였다. 1.5시간 교반한 뒤, (R)-3-히드록시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드의 나트륨 염을 포함하는 용액을 가하고, 3시간 더 교반하였다. 브롬화수소 (48% 수용액 0.2 ml) 및 물 (3 ml)의 혼합물을 반응 혼합물에 가한 뒤, C-18 역상 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 물-아세토니트릴)를 이용하여 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 5 내지 12
본 화합물들, 즉, (R)-3-디페닐아세톡시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 5), (R)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-3-(2-메톡시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 6), (R)-3-(2-에틸술파닐-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 7), (R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 8) (히드록실 위치에서의 R 및 S 부분입체이성질체의 혼합물), (R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 9) (히드록실 위치에서의 R 및 S 부분입체이성질체의 혼합물), (R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 10) (히드록실 위치에서의 R 및 S 부분입체이성질체의 혼합물), (R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 11) (히드록실 위치에서의 R 및 S 부분입체이성질체의 혼합물), (R)-3-(9-히드록시-(H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 12)를, 2,2'-디페닐프로피온산을 적합한 산으로 대체하여 (R)-3-(2,2-디페닐-프로피오닐옥시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 4)와 유사하게 제조하였다. 실시예 8 및 11에 대해서는, 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC로 분리하였다.
실시예 13
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
표제 화합물은 (R)-3-히드록시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 A)를 (R)-3-히드록시-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 F)로 대체하고, 2,2'-디페닐프로피온산을 히드록시-디페닐-아세트산으로 대체하여, (R)-3-(2,2-디페닐-프로피오닐옥시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 4)와 유사하게 제조하였다. M+ 476.4
실시예 14
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[1-(이속사졸-3-일카르바모일)-에틸-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
본 화합물은 (R)-3-히드록시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 A)를 (R)-3-히드록시-1-[1-(이속사졸-3-일카르바모일)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 G)로 대체하고, 2,2'-디페닐프로피온산을 히드록시-디페닐-아세트산으로 대체하여, (R)-3-(2,2-디페닐-프로피오닐옥시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 [실시예 4]와 유사하게 제조하였다. (부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다.) M+ 476.6
실시예 15
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
본 화합물은 (R)-3-히드록시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 A)를 (R)-3-히드록시-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 H)로 대체하고, 2,2'-디페닐프로피온산을 시클로펜틸-히드록시-페닐-아세트산으로 대체하여, (R)-3-(2,2-디페닐-프로피오닐옥시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 4)와 유사하게 제조하였으며, 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로 수득하였다. (M+ 465.4)
실시예 16
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
본 화합물은 (R)-3-히드록시-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 H)를 (R)-3-히드록시-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 Q)로 대체하고, 시클로펜틸-히드록시-페닐-아세트산을 시클로헥실-히드록시-페닐-아세트산로 대체하여 (R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 15)와 유사하게 제조하였으며, 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로 수득하였다. (M+ 479.5).
실시예 17
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-[(4-페닐-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
본 화합물은 (R)-3-히드록시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 A)를 (R)-3-히드록시-1-[(4-페닐-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 I)로 대체하고, 2,2'-디페닐프로피온산을 시클로헥실-히드록시-페닐-아세트산으로 대체하여, (R)-3-(2,2-디페닐-프로피오닐옥시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 4)와 유사하게 제조하였으며, 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로 수득하였다. (M+ 544.4)
실시예 18
(R)-3-[2-히드록시-2.2-비스-(3-메톡시-페닐)-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
아세토니트릴 (10 ml) 중 히드록시-비스-(3-메톡시-페닐)-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]-옥트-3-일) 에스테르 (중간체 K) (0.25 g, 0.63 mmol)의 교반된 용액에 2-브로모-N-이속사졸-3-일-아세트아미드 (0.15 g, 0.73 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 제거하고, 모액을 실온에서 72시간 동안 정치하여 결정화시켰다. 결정을 여과하고 진공 건조하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
실시예 19
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
본 화합물은 (R)-3-히드록시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 A)를 (R)-3-히드록시-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 H)로, 2,2'-디페닐프로피온산을 시클로펜틸-H-히드록시-티오펜-2-일-아세트산 (중간체 D)으로 대체하여 실시예 4와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 20
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (부분입체이성질체 혼합물)
본 화합물은 (R)-3-히드록시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 A)를 (R)-3-히드록시-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 H)로, 2,2'-디페닐프로피온산을 시클로헥실-히드록시-페닐-아세트산으로 대체하여 실시예 4와 유사한 방법을 이용하여 부분입체이성질체 혼합물로 제조하였다.
실시예 21
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
본 화합물은 (R)-3-히드록시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 A)를 (R)-3-히드록시-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 H)로, 2,2'-디페닐프로피온산을 시클로펜틸-히드록시-페닐-아세트산으로 대체하여, 실시예 4와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 22
(R)-3-[2-히드록시-2-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
50℃로 가열된 무수 클로로포름 (1 ml) 중 브로모-N-이속사졸-3-일-아세트아미드 (중간체 Ai) (0.057 g, 0.278 mmol)의 교반된 용액에 클로로포름 (1 ml) 중 히드록시-(4-메톡시-페닐)-페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르 (중간체 O)를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 가열한 뒤, 표제 생성물을 LC-MS로 탐지하였다. (M+ 492.3)
실시예 23
(R)-3-(2-히드록시-2-페닐-2-o-톨릴-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
본 화합물은 히드록시-(4-메톡시-페닐)-페닐-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르 (중간체 O)를 히드록시-페닐-o-톨릴-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르 (중간체 P)로 대체하여, (R)-3-[2-히드록시-2-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 22)와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 24
(R)-3-[2-히드록시-2-(2-메톡시-페닐)-2-페닐-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
본 화합물은 비스-(2-클로로-페닐)-히드록시-아세트산을 히드록시-(2-메톡시-페닐)-페닐-아세트산 (중간체 N)으로 대체하여, (R)-3-[2,2-비스-(2-클로로-페닐)-2-히드록시-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 [실시예 1]와 유사하게 제조하였다.
실시예 25 내지 27
본 화합물들, 즉, (R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, (R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 및 (R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일-카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드는, (R)-3-히드록시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (중간체 A)를 (R)-3-히드록시-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드로 대체하고, 2,2'-디페닐-프로피온산을 적절한 산으로 대체하여, (R)-3-(2,2-디페닐-프로피오닐옥시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 4 참조)와 유사하게 제조하였다.
실시예 28
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
본 화합물은 2,2'-디페닐프로피온산을 시클로펜틸-푸란-2-일-히드록시-아세트산으로 대체하여, (R)-3-(2,2-디페닐-프로피오닐옥시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 (실시예 4 참조)와 유사하게 제조하였다.
실시예 29
(R)-3-((S)-2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포스페이트
THF (1.8 L) 중 (S)-시클로헥실-히드록시-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르 (중간체 R) (105.6 g, 0.302 mol)를 포함하는 용액에 2-브로모-N-이속사졸-3-일-아세트아미드 (중간체 Ai) (61.9 g, 0.302 mol)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 물 (690 ml)을 겔-유사 혼합물에 가하여 브로마이드 염으로 존재하는 생성물을 용해시켰다. 인산으로 예비처리한 앰버세프(Ambersep)-900-OH 수지를 이용하고 THF/물 (2.6:1)로 용출하는 이온 교환 크로마토그래피를 통해 브로마이드를 '그 자리에서(in situ)' 포스페이트로 전환하였다. 분획을 수집하고 진공에서 농축하여 유기 용매를 제거하고, 냉각된 수성 액체로부터 재결정화하여 표제 생성물을 수득하였다.
상기 화합물은 하기 방법에 의하여 98%가 넘는 키랄 순도를 나타냈다:
화합물 (1 mg)을 아세토니트릴 (200 ㎕), 물 (700 ㎕), 포스페이트 완충액 (700 ㎕) 및 PTS 마커 (20 ㎕)에 용해시킨다. 그런 다음, 하기 조건 하에서 PACE MDQ CE 컬럼상에 로딩한다.
모세관: 50 mm x 5O u 융합 실리카.
이동(Run) 완충액: 50/50 물/포스페이트 완충액 (pH 2.5) 중 5% w/v 고도로 황산처리된 감마 시클로덱스트린
카트리지 온도: 22℃
탐지 파장: 214 nm
이벤트:
세정압 20 psi 4.0분 전방(fwd)
주입압 0.3 psi 4.0초 전방
대기(Wait) 0.0분
분리-전압 20 Kv 15.00분 0.17분 경사. 역 극성
대기 0.0분
화합물 지연 시간은 8.454분이다.
실시예 30 및 31
상기 화합물들, 즉, (R)-3-((R)-2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포스페이트(상기 기재한 것과 동일한 조건 하에서 CE 컬럼 상에서의 지연 시간 = 9.663분) (실시예 30; 실시예 8의 R 이성질체) 및 (R)-3-((R)-2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일-카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포스페이트 (상기 기재한 것과 동일한 조건 하에서 CE 컬럼 상에서의 지연 시간 = 8.863 분) (실시예 31; 실시예 11의 R 이성질체)는, (S)-시클로헥실-히드록시-티오펜-2-일-아세트산 (R)-(1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일) 에스테르 (중간체 R)를 본 명세서에 제조 방법이 기재된 적절한 에스테르로 대체하여, (R)-3-((S)-2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포스페이트 (실시예 29)와 유사하게 제조하였다.
실시예 32 내지 54
하기 화합물들은 실시예 1에 따르거나, 상기 실험란에 상세하게 설명한 바와 유사하게 제조하였다:
(R)-3-[2-(2-클로로-페닐)-2-히드록시-2-페닐-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로프로필-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로부틸-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2-페닐-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-페닐-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일-카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일-카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-3-(9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-푸란-3-일-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로펜틸-2-히드록시-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로헥실-2-히드록시-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 및
(R)-3-(5-히드록시-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르보닐옥시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드.
실시예 55 내지 76
하기 화합물들은 실시예 16에 따르거나, 상기 실험란에 상세하게 설명한 바와 유사하게 제조하였다:
(R)-3-(2-시클로헥실-2-푸란-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-푸란-3-일-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2-페닐-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로펜틸-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로헥실-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-페닐-아세톡시]-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-3-(9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시]-1-(피리미딘-4-일-카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시]-1-(피리미딘-4-일-카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(-(9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 및
(R)-3-(5-히드록시-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르보닐옥시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드.
실시예 77 내지 102
하기 화합물들은 실시예 15에 따르거나, 상기 실험란에 상세하게 설명한 바와 유사하게 제조하였다:
(R)-3-(2-시클로헥실-2-푸란-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-푸란-3-일-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피리딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2-페닐-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로펜틸-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로헥실-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-페닐-아세톡시]-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-3-(9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시]-1-(피리미딘-2-일-카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시]-1-(피리미딘-2-일-카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피리미딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-(피리딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-(피리딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 및
(R)-3-(5-히드록시-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르보닐옥시)-1-(피리딘-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드.
실시예 103 내지 129
하기 화합물들은 실시예 15에 따르거나, 상기 실험란에 상세하게 설명한 바와 유사하게 제조하였다:
(R)-3-(2-시클로헥실-2-푸란-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로-[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-푸란-3-일-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2-페닐-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로펜틸-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로헥실-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-페닐-아세톡시]-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(5-히드록시-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르보닐옥시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드.
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시]-1-(피리다진-3-일-카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시]-1-(피리다진-3-일-카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 및
(R)-1-(피리다진-3-일카르바모일)-3-(9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드.
실시예 130 내지 156
하기 화합물들은 실시예 15 또는 상기 실험란에 상세하게 설명한 바와 유사하게 제조할 수 있다:
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-페닐-아세톡시]-1-([1,3,5]트리아진-2-일-카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-푸란-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-푸란-3-일-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-3-일-아세톡시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2-페닐-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로펜틸-2-히드록시-아세톡시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로헥실-2-히드록시-아세톡시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(5-히드록시-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르보닐옥시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일-카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시]-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시]-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 및
(R)-1-([1,3,5]트리아진-2-일카르바모일메틸)-3-(9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드.
실시예 157 내지 183
하기 화합물들은 실시예 16 또는 상기 실험란에 상세하게 설명한 바와 유사하게 제조할 수 있다:
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-페닐-아세톡시]-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-푸란-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-푸란-3-일-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2-페닐-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로펜틸-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로헥실-2-히드록시-아세톡시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(5-히드록시-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르보닐옥시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시]-1-(피리미딘-5-일-카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시]-1-(피리미딘-5-일-카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 및
(R)-1-(피리미딘-5-일카르바모일메틸)-3-(9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드.
실시예 184 내지 208
하기 화합물들은 실시예 15 또는 상기 실험란에 상세하게 설명한 바와 유사하게 제조할 수 있다:
(R)-3-(2-시클로헥실-2-푸란-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-푸란-3-일-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2-페닐-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-3-일-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로펜틸-2-히드록시-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로헥실-2-히드록시-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-페닐-아세톡시]-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(5-히드록시-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르보닐옥시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시]-1-(피라진-2-일-카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시]-1-(피라진-2-일-카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 및
(R)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-3-(9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드.
실시예 209 내지 231
하기 화합물들은 실시예 1 또는 상기 실험란에 상세하게 설명한 바와 유사하게 제조할 수 있다:
(R)-3-[2-(2-클로로-페닐)-2-히드록시-2-페닐-아세톡시]-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일-카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로프로필-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일-카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로부틸-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일-카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일-카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일-카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-3-일-아세톡시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2-페닐-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-페닐-아세톡시]-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시]-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시]-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-3-(9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-푸란-3-일-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로펜틸-2-히드록시-아세톡시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로헥실-2-히드록시-아세톡시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일-카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 및
(R)-3-(5-히드록시-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르보닐옥시)-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일-카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드.
실시예 232 내지 254
하기 화합물들은 실시예 1 또는 상기 실험란에 상세하게 설명한 바와 유사하게 제조할 수 있다:
(R)-3-[2-(2-클로로-페닐)-2-히드록시-2-페닐-아세톡시]-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로프로필-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로부틸-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-3-일-아세톡시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-히드록시-2-페닐-2-티오펜-3-일-아세톡시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-페닐-아세톡시]-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시]-1-[(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-[2-(3,3-디플루오로-시클로펜틸)-2-히드록시-2-티오펜-3-일-아세톡시]-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-3-(9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로헥실-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2-푸란-3-일-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디-푸란-3-일-2-히드록시-아세톡시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로펜틸-2-히드록시-아세톡시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(2,2-디시클로헥실-2-히드록시-아세톡시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9H-크산텐-9-카르보닐옥시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
(R)-3-(9-히드록시-9,10-디히드로-안트라센-9-카르보닐옥시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일-카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 및
(R)-3-(5-히드록시-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-카르보닐옥시)-1-[(5-에틸-이속사졸-3-일-카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드.

Claims (12)

  1. 염 또는 쯔비터이온 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007032728755-pct00012
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 페닐이고, R1 및 R2 중 하나 또는 양자 모두는 할로, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환되며, R3은 수소, 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알킬티오이거나; 또는
    R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 수소, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알킬티오이거나; 또는
    R1은 C3-C8-시클로알킬이거나, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 기이고, R2는 임의로 할로, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환되는 페닐 이거나, 또는 R2는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 기이고, R3은 수소, 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-알킬티오이거나; 또는
    -CR1R2R3은 9H-플루오렌-9-일, 9,10-디히드로안트라세닐-9-일, 9-히드록시-9,10-디히드로안트라세닐-9-일, 9-히드록시-9H-플루오렌-9-일, 9H-크산텐-9-일, 9-히드록시-9H-크산텐-9-일, 5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일 또는 5-히드록시-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일을 나타내며;
    R4는 -CO-N(R5)R6 (여기서, R5는 수소 또는 C1-C8-알킬이고, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 기임)로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환된 C1-C8-알킬이거나; 또는
    R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 히드록시이고, R4는 -CO-N(R5)R6 (여기서, R5는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, R6은 5-메틸-3-이속사졸릴임)로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환된 C1-C8-알킬이거나; 또는
    R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 히드록시이고, R4는 -CO-N(R5)R6 (여기서, R5는 수소 또는 C1-C4-알킬이고, R6은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클릭 기임)로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환된 1-에틸이며;
    단, 화학식 I의 화합물은 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄, (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드 또는 (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 페닐이고, R1 및 R2 중 하나 또는 양자 모두는 1개의 할로, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 치환되며, R3은 히드록시이거나; 또는
    R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나; 또는
    R1은 C3-C6-시클로알킬이고, R2는 티오페닐, 푸라닐 또는 페닐이고, R3은 히드록시이거나; 또는
    -CR1R2R3은 9-히드록시-9H-플루오렌-9-일이며;
    R4는 -CO-NHR6 (여기서, R6은 임의로 페닐로 치환된 이속사졸릴이거나, 또는 R6은 피라지닐 또는 피리미디닐임)로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환된 C1-C4-알킬이거나; 또는
    R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 히드록시이고, R4는 -CO-NHR6 (여기서, R6은 5-메틸-3-이속사졸릴임)로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환된 C1-C4-알킬이거나; 또는
    R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 히드록시이고, R4는 -CO-NHR6 (여기서, R6은 이속사졸릴임)로 하나, 둘 또는 세 개의 위치에 치환된 1-에틸인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 페닐이고, R1 및 R2 중 하나 또는 양자 모두는 o-할로페닐, o- 또는 p-C1-C4-알킬페닐, 또는 o-, m- 또는 p-C1-C4-알콕시페닐이며, R3은 히드록시이거나; 또는
    R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나; 또는
    R1은 C5-C6-시클로알킬이고, R2는 티오페닐, 푸라닐 또는 페닐이고, R3은 히드록시이거나; 또는
    -CR1R2R3은 9-히드록시-9H-플루오렌-9-일이며;
    R4는 -CO-NHR6 (여기서, R6은 임의로 페닐로 치환된 이속사졸-3-일이거나, 또는 R6은 피라진-2-일 또는 피리미딘-4-일임)로 치환된 메틸 또는 1-에틸이거나; 또는
    R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 히드록시이고, R4는 -CO-NHR6 (여기서, R6은 5-메틸-이속사졸-3-일임)로 치환된 메틸이거나; 또는
    R1 및 R2는 각각 비치환된 페닐이고, R3은 히드록시이고, R4는 -CO-NHR6 (여기서, R6은 이속사졸-3-일임)로 치환된 1-에틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    (R)-3-[2,2-비스-(2-클로로-페닐)-2-히드록시-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-히드록시-2,2-디-p-톨릴-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-[2-히드록시-2,2-비스-(4-메톡시-페닐)-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2,2-디페닐-프로피오닐옥시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-디페닐아세톡시-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-3-(2-메톡시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-에틸술파닐-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(9-히드록시-(H-플루오렌-9-카르보닐옥시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-(5-메틸-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-히드록시-2,2-디페닐-아세톡시)-1-[1-(이속사졸-3-일카르바모일)-에틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-[(4-페닐-이속사졸-3-일카르바모일)-메틸]-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-[2-히드록시-2,2-비스-(3-메톡시-페닐)-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피라진-2-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-[2-히드록시-2-(4-메톡시-페닐)-2-페닐-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-히드록시-2-페닐-2-o-톨릴-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-[2-히드록시-2-(2-메톡시-페닐)-2-페닐-아세톡시]-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-시클로펜틸-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일 카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드,
    (R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-티오펜-2-일-아세톡시)-1-(피리미딘-4-일-카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드, 및
    (R)-3-(2-시클로펜틸-2-푸란-2-일-2-히드록시-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드
    로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, (R)-3-(2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 브로마이드인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, (R)-3-((R)-2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐-아세톡시)-1-(이속사졸-3-일카르바모일메틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 포스페이트인 화합물.
  7. (i) (A) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 보호된 형태를 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
    <화학식 II>
    Figure 112012087071932-pct00013
    <화학식 III>
    Figure 112012087071932-pct00014
    (상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4은 제1항에 정의된 바와 같고, X는 클로로, 브로모 또는 요오도임); 또는
    (B) 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 나트륨 염을 하기 화학식 V의 화합물 또는 그의 에스테르-형성 유도체와 반응시키는 단계
    <화학식 IV>
    Figure 112012087071932-pct00015
    <화학식 V>
    Figure 112012087071932-pct00016
    (상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4은 제1항에 정의된 바와 같음); 및
    (ii) 염 또는 쯔비터이온 형태의 생성물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2007017670A1 (en) 2005-08-08 2007-02-15 Argenta Discovery Ltd. Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses
EP1940775A2 (en) 2005-08-11 2008-07-09 University of Massachusetts Methods and compositions for the efficient delivery of therapeutic agents to cells and animals
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
EP1894568A1 (en) * 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
SI2094694T1 (sl) * 2006-11-14 2011-04-29 Astrazeneca Ab Kiniklidinski derivati (hetero)arilcikloheptankarboksilne kisline kot muskarinski receptorski antagonisti
TW200825084A (en) * 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
CA2672446A1 (en) * 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists
RU2480458C2 (ru) 2007-09-07 2013-04-27 Тереванс, Инк. Гуанидинсодержащие соединения, применимые в качестве антагонистов мускариновых рецепторов
JP2011506477A (ja) 2007-12-14 2011-03-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体拮抗薬として有用なアミジン含有化合物
PT2231642E (pt) 2008-01-11 2014-03-12 Novartis Ag Pirimidinas como inibidores de quinase
MX2010012019A (es) * 2008-05-13 2011-03-04 Astrazeneca Ab Producto farmaceutico que comprende un antagonista receptor muscarinico y un agonista de adrenoceptor beta2.
GB0808707D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Argenta Discovery Ltd New compounds 275
GB0808708D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Astrazeneca Ab New compounds 274
JP4837800B2 (ja) * 2008-05-13 2011-12-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ムスカリンｍ３受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体
US20090326004A1 (en) * 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
WO2009153536A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-23 Argenta Discovery Limited 1-aza-bicyclo [2.2.2] octane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
GB0811100D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 Astrazeneca Ab New combination
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
EP2206712A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-14 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof"
US20120022127A1 (en) 2009-04-09 2012-01-26 Thomas Allmendinger Process for preparing pyrrolidinium salts
CN102946868B (zh) * 2010-06-22 2014-10-29 奇斯药制品公司 包含抗毒蕈碱药的干粉制剂
CA2803416A1 (en) * 2010-06-22 2011-12-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
JP2011195593A (ja) * 2011-06-30 2011-10-06 Astrazeneca Ab ムスカリンｍ３受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジン誘導体
CA2895448A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
WO2015162558A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
CA2944714C (en) * 2014-05-06 2023-05-16 Anthony G. Visco Methods of treating or preventing preterm labor
CN109851615B (zh) * 2019-04-22 2021-06-08 上海旭东海普药业有限公司 纯化戊乙奎醚的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001004118A2 (en) * 1999-07-14 2001-01-18 Almirall Prodesfarma S.A. Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic m3 receptor ligands

Family Cites Families (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3833592A (en) 1966-05-31 1974-09-03 Little Inc A Tropanyl alpha,alpha-diphenyl-alpha-fluoroacetate esters
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
JPS6235216A (ja) 1985-08-09 1987-02-16 Noritoshi Nakabachi 不均質物質層の層厚非破壊測定方法および装置
GB8916480D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
WO1993018007A1 (en) 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
NZ251092A (en) 1992-04-02 1996-12-20 Smithkline Beecham Corp 4-cyano-cyclohexane derivatives; medicaments; used in treating asthma
AU3924993A (en) 1992-04-02 1993-11-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
JP3192424B2 (ja) 1992-04-02 2001-07-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9414208D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9617730D0 (en) 1996-08-23 1996-10-02 Pfizer Ltd Quarternary ammonium compounds
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
GB9723590D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723566D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723589D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
AR017457A1 (es) 1998-02-14 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol, procesos para su preparacion, composiciones que los contienen y su uso en terapia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
GB9813565D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1090022B1 (en) 1998-06-23 2003-08-06 Glaxo Group Limited 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
GB9813540D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1098923B1 (en) 1998-06-30 2004-11-17 Dow Global Technologies Inc. Polymer polyols and a process for the production thereof
EP1121372B1 (en) 1998-10-16 2006-06-28 Pfizer Limited Adenine derivatives
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
EP2193808A1 (en) 1999-08-21 2010-06-09 Nycomed GmbH Synergistic combination
CO5180581A1 (es) 1999-09-30 2002-07-30 Pfizer Prod Inc Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
EE200200602A (et) 2000-04-27 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pikatoimelised beetamimeetikumid, meetod nende valmistamiseks ja nende kasutamine ravimitena
TWI227240B (en) 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
GB0015727D0 (en) 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
TR200400420T4 (tr) * 2000-06-27 2004-03-22 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Arilalkilaminlerden türetilmiş karbamatlar.
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
SK287576B6 (sk) 2000-08-05 2011-03-04 Glaxo Group Limited S-fluórmetylester kyseliny 6alfa, 9alfa-difluór-17alfa-[(2- furanylkarboxyl)oxy]-11beta-hydroxy-16alfa-metyl-3-oxo-androsta- 1,4-dién-17beta-karbotiovej, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukty
WO2002016358A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
AU2001284645A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6486172B2 (en) 2000-08-18 2002-11-26 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
AU2001284646A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
AU2001282910A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease (nicotinic) acetylcholine receptor ligands
US6500840B2 (en) 2000-08-21 2002-12-31 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted heteroaryl moieties for treatment of disease
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
PE20020719A1 (es) 2000-12-22 2002-10-11 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de carbamato de quinuclidina como agentes antimuscarinicos m3
US6476222B2 (en) 2001-01-05 2002-11-05 Sun Chemical Corporation Preparation of heat stable pigment violet 23
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002070490A1 (en) 2001-03-08 2002-09-12 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
WO2002076933A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Glaxo Group Limited Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
AR033290A1 (es) 2001-04-30 2003-12-10 Glaxo Group Ltd Derivados antiinflamatorios de androstano
IL158774A0 (en) 2001-05-25 2004-05-12 Pfizer An adenosine a2a receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases
WO2002100879A1 (en) 2001-06-12 2002-12-19 Glaxo Group Limited Novel anti-inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.carbothioate androstane derivatives
ES2438985T3 (es) 2001-09-14 2014-01-21 Glaxo Group Limited Formulación de inhalación que comprende derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MY130622A (en) 2001-11-05 2007-07-31 Novartis Ag Naphthyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitors
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
KR100944580B1 (ko) 2001-12-20 2010-02-25 치에시 파마슈티시 에스.피.아. 1-알킬-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 카르바메이트유도체 및 이의 무스카린 수용체 길항제로서의 용도
WO2003072592A1 (en) 2002-01-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
WO2003062259A2 (en) 2002-01-21 2003-07-31 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US6903215B2 (en) 2002-03-26 2005-06-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2003230700A1 (en) 2002-03-26 2003-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2003086408A1 (en) 2002-04-10 2003-10-23 University Of Virginia Patent Foundation Use of a2a adenosine receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
DE60335869D1 (de) 2002-04-11 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme 1h-benzo(f)indazol-5-yl-derivate als selektive glucocorticoid-rezeptor-modulatoren
AU2003222841A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
JP2005527618A (ja) 2002-05-28 2005-09-15 セラヴァンス インコーポレーテッド アルコキシアリールβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
ES2203327B1 (es) 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7153968B2 (en) 2002-06-25 2006-12-26 Merck Frosst Canada, Ltd. 8-(biaryl)quinoline PDE4 inhibitors
US20060004056A1 (en) 2002-07-02 2006-01-05 Bernard Cote Di-aryl-substituted-ethan pyridone pde4 inhibitors
JP4503436B2 (ja) 2002-07-08 2010-07-14 ファイザー・プロダクツ・インク 糖質コルチコイド受容体のモジュレーター
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20050130A1 (es) 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
CA2494643A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
CA2494650A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
AU2003255376A1 (en) 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
US7220746B2 (en) 2002-08-10 2007-05-22 Altana Pharma Ag Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as PDE4 inhibitors
RS20050117A (en) 2002-08-17 2007-06-04 Altana Pharma Ag., Novel benzonaphthyridines
PL374014A1 (en) 2002-08-17 2005-09-19 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines having pde 3/4 inhibiting properties
ATE403648T1 (de) 2002-08-21 2008-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
JP4587294B2 (ja) 2002-08-29 2010-11-24 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン
ATE353217T1 (de) 2002-08-29 2007-02-15 Altana Pharma Ag 3-hydroxy-6-phenylphenanthridine als pde-4 inhibitoren
CN1678306A (zh) 2002-08-29 2005-10-05 贝林格尔·英格海姆药物公司 在炎性、变应性和增生性疾病中用作糖皮质激素模拟物的3－(磺酰氨基乙基)－吲哚衍生物
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
EP1542996A4 (en) 2002-09-20 2009-11-18 Merck & Co Inc OCTAHYDRO-2H-NAPHTOc1,2-F INDOL-4-CARBONSUUREAMIDE DERIVATIVES AS SELECTIVE MODULATORS OF THE GLUCOCORTICOID RECEPTOR
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1556034B1 (en) 2002-10-11 2008-04-16 Pfizer Limited Indole derivatives as beta-2 agonists
EP1440966A1 (en) 2003-01-10 2004-07-28 Pfizer Limited Indole derivatives useful for the treatment of diseases
US20060205790A1 (en) 2002-10-22 2006-09-14 Coe Diane M Medicinal arylethanolamine compounds
DE60317918T2 (de) 2002-10-23 2009-01-29 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Tricyclische verbindungen zur behandlung von entzündlichen und allergischen erkrankungen verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JP2006503888A (ja) 2002-10-28 2006-02-02 グラクソ　グループ　リミテッド 呼吸器疾患を治療するためのフェネタノールアミン誘導体
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225287D0 (en) 2002-10-30 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10261874A1 (de) 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
CA2512987C (en) 2003-01-21 2011-06-14 Merck & Co., Inc. 17-carbamoyloxy cortisol derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
WO2004089892A2 (en) 2003-04-01 2004-10-21 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 andrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
BRPI0409198A (pt) 2003-04-04 2006-05-02 Novartis Ag derivados quinolin-2-ona para o tratamento de doenças de vias aéreas
AR044134A1 (es) * 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
EP1477167A1 (en) 2003-05-15 2004-11-17 Pfizer Limited [(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl] phenyl derivatives as beta2 agonists
US7268147B2 (en) 2003-05-15 2007-09-11 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
ATE435862T1 (de) 2003-05-28 2009-07-15 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
GB0312832D0 (en) 2003-06-04 2003-07-09 Pfizer Ltd 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
ATE384697T1 (de) 2003-06-04 2008-02-15 Pfizer 2-amino-pyridin-derivate als beta-2 adrenoreceptor agonisten
DE10332239B3 (de) 2003-07-16 2005-03-03 Framatome Anp Gmbh Zirkoniumlegierung und Bauteile für den Kern von leichtwassergekühlten Kernreaktoren
WO2005033121A2 (en) 2003-10-03 2005-04-14 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Synthesis of 2-aralkyloxyadenosines, 2-alkoxyadenosines, and their analogs
GB0323701D0 (en) 2003-10-09 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Formulations
GB0324654D0 (en) 2003-10-22 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0324886D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US8070937B2 (en) 2003-12-19 2011-12-06 Shell Oil Company Systems, methods, and catalysts for producing a crude product
DE102004001413A1 (de) 2004-01-09 2005-08-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
ES2239546B1 (es) * 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
MY144753A (en) 2004-04-27 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
ES2246170B1 (es) 2004-07-29 2007-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001004118A2 (en) * 1999-07-14 2001-01-18 Almirall Prodesfarma S.A. Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic m3 receptor ligands

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