JP2005527618A - アルコキシアリールβ２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト - Google Patents

Abstract

本発明は、新規のβ_２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト化合物を提供する。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物、β_２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する疾患を処置するためにこのような化合物を用いる方法、およびこのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体を提供する。本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物および１以上の他の治療剤を含む組み合わせおよびこれらの組み合わせを含む薬学的組成物を提供する。

Description

（発明の分野）
本発明は、新規なβ_２アドレナリン作動性レセプターアゴニストに関する。本発明はまた、β_２アドレナリン作動性レセプター活性と関連した疾患を処理するためのこのような化合物を含む薬学的組成物、このような化合物を使用する方法、ならびにこのような化合物を調製するためのプロセスおよびこのプロセスに有用な中間体に関する。

（発明の背景）
β_２アドレナリン作動性レセプターアゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫を含む）のような肺疾患の処置のために有効な薬物として認識されている。β_２アドレナリン作動性レセプターアゴニストはまた、早産を処置するために有用であり、潜在的に、神経学的障害および心臓障害を処置するために有用である。特定のβ_２アドレナリン作動性レセプターアゴニストにより達成された成功にも拘わらず、現在の薬剤は、所望の効力、選択性、作用の開始、および／または持続時間より低い。従って、改善された特性を有するさらなるβ_２アドレナリン作動性レセプターアゴニストが必要である。好ましい薬剤は、他の特性の中でも、改善された効力、選択性、作用の開始および／または持続時間を有し得る。

（発明の要旨）
本発明は、β_２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト活性を有する新規化合物を提供する。従って、式（Ｉ）の化合物である本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体が提供され：

ここで
Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨもしくは−ＮＨＣＨＯであり、そしてＲ^２は水素であるか；またはＲ^１およびＲ^２が一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である；
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、もしくはアリールであり、ここで各アルキルおよびアルコキシは、必要に応じて、１以上のハロで置換されるか；またはＲ^３およびＲ^４が一緒になって、縮合ベンゾ環を形成するか；またはＲ^４およびＲ^５は一緒になって、縮合ベンゾ環を形成し；そして
Ｒ^６は、水素もしくはヒドロキシである。

本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物および１以上の他の治療剤を含む組み合わせおよびこれらの組み合わせを含む薬学的組成物を提供する。

本発明はまた、哺乳動物におけるβ_２アドレナリン作動性レセプター活性と関連した疾患または状態（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早産、神経学的障害、心臓障害、または炎症）を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。本発明はさらに、処置方法を提供し、この方法は、治療有効量の、本発明の化合物と１以上の他の治療剤との組み合わせを投与する工程を包含する。

本発明はまた、哺乳動物におけるβ_２アドレナリン作動性レセプター活性と関連する疾患または状態（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早産、神経学的障害、心臓障害、または炎症）を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の薬学的組成物を投与する工程を包含する。

本発明はまた、β_２アドレナリン作動性レセプターを調節する方法を提供し、この方法は、β_２アドレナリン作動性レセプターを調節量の本発明の化合物で刺激する工程を包含する。

別の異なる局面において、本発明はまた、合成プロセスおよび本明細書中に記載の中間体を提供し、この中間体は、本発明の化合物を調製するために有用である。

本発明はまた、医学的治療における使用のための本明細書中に記載されるような本発明の化合物、および哺乳動物におけるβ_２アドレナリン作動性レセプター活性と関連する疾患または状態（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早産、神経学的障害、心臓障害、または炎症）を処置するための処方物または医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。

（発明の詳細な説明）
本発明の化合物、組成物および方法について記載される場合、別段記載されなければ、以下の用語が、以下の意味を有する。

用語「アルキル」とは、直鎖状または分枝状またはそれらの組み合わせであり得る１価の飽和炭化水素基をいう。このようなアルキル基は、好ましくは、１〜２０個の炭素原子；より好ましくは、１〜８個の炭素原子；およびさらにより好ましくは、１〜４個の炭素原子を含む。代表的アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。

用語「アルコキシ」とは、Ｒが本明細書中で規定されるアルキル基である式−ＯＲの基をいう。代表的なアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどが挙げられる。

用語「アリール」とは、単環式、または少なくとも１つの環が、芳香族である多環式（すなわち、縮合型）であり得る１価の炭素環式基をいう。このようなアリール基は、好ましくは、６〜２０個の炭素原子、より好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む。この用語は、結合点が芳香族環上にあることを条件として、１つ以上の環が、芳香族でない多環式の炭素環式環系を含む。代表的なアリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アズレニル、インダン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イルなどが挙げられる。

用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。

用語「治療的有効量」とは、処置が必要な患者に投与される場合、処置をもたらすに十分な量をいう。

用語「処置」とは、本明細書中で使用される場合、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒト））における疾患または医学的状態の処置をいう。処置としては、以下が挙げられる：
（ａ）疾患または医学的状態の発生を予防すること（すなわち、患者の予防的処置）；
（ｂ）その疾患または医学的状態を改善すること（すなわち、患者におけるその疾患または医学的状態の排除または軽減を引き起こすこと）；
（ｃ）その疾患または医学的状態を抑制すること（すなわち、患者におけるその疾患または医学的状態の進行を遅延または停止すること）；あるいは
（ｄ）患者におけるその疾患または医学的状態の症状を緩和すること。

語句「β_２アドレナリン作動性レセプター活性と関連した疾患または状態」は、現在知られているか、または将来的に見出される、β２アドレナリン作動性レセプター活性と関連している、全ての疾患状態および／または状態を含む。このような疾患状態としては、肺疾患（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および気腫を含む））、ならびに神経学的障害および心臓障害が挙げられるが、これらに限定されない。β_２アドレナリン作動性レセプター活性はまた、早産（米国特許第５，８７２，１２６号を参照のこと）およびいくつかの型の炎症（国際特許出願公開番号ＷＯ９９／３０７０３および米国特許第５，２９０，８１５号を参照のこと）と関連することが公知である。

用語「薬学的に受容可能な塩」とは、患者（例えば、哺乳動物）への投与に関して受容可能な塩基または酸から調製される塩をいう。このような塩は、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基から、および薬学的に受容可能な無機酸または有機酸から得られ得る。

薬学的に受容可能な酸から得られる塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシナホ酸塩（１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）などが挙げられる。特に好ましいのは、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キシナホ酸、および酒石酸から得られる塩である。

薬学的に受容可能な無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、三価鉄塩、二価鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、三価マンガン塩、二価マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩である。薬学的に受容可能な有機塩基から得られる塩としては、１級アミン、２級アミン、３級アミン（置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミンなどを含む）（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）の塩が挙げられる。

用語「溶媒和物」とは、１以上の溶質の分子および１つ以上の溶媒分子によって形成される複合体または凝集体（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩）をいう。このような溶媒和物は、代表的には、溶質 対 溶媒の実質的に固定したモル比を有する結晶性固体である。代表的な溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水である場合、その形成される溶媒和物は、水和物である。

用語「またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物もしくは立体異性体」とは、塩、溶媒和物、および立体異性体の全ての変形（例えば、式（Ｉ）の化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物）を含むことが意図されると理解される。

用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、求核置換反応）において、別の官能基または原子によって置換され得る官能基または原子をいう。例えば、代表的な脱離基としては、クロロ基、ブロモ基、およびヨード基；スルホン酸エステル基（例えば、メシレート、トシレート、ブロシレート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ノシレート（ｎｏｓｙｌａｔｅ）など；およびアシルオキシ基（例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が挙げられる。

用語「アミノ保護基」とは、アミノ窒素での所望でない反応を妨げるために適した保護基をいう。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル；アシル基（例えば、アセチルのようなアルカノイル基）；アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））；アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））などが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ基における望ましくない反応を防止するために適切な保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基としては、アルキル基（例えば、メチル、エチル、およびｔｅｒｔ−ブチル）；アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル））；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ））；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））などが挙げられるが、これらに限定されない。

ラジカル、置換基、および範囲について下記に列挙される特定の値および好ましい値は、単なる例示のために過ぎない。これらの値は、そのラジカルおよび置換基についての他の規定された値も、規定された範囲内にある他の値も、排除しない。

Ｒ^３についての特定の値は、水素、アルコキシ、またはハロである。

Ｒ^３についての別の特定の値は、水素、メトキシ、またはフルオロである。

Ｒ^４についての特定の値は、水素、アルコキシ、またはハロである。

Ｒ^４についての特定の値は、水素、メトキシ、またはフルオロである。

Ｒ^４およびＲ^５についての特定の値は、一緒になって、縮合ベンゾ環である。

Ｒ^５についての特定の値は、水素、アルキル、アリール、アルコキシ、またはハロである。

Ｒ^５についての別の特定の値は、水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、３−メチルブチル、またはフェニルである。

式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ^３がハロゲンまたはメトキシであり、Ｒ^４が水素またはメトキシであり、そしてＲ^５が水素である、化合物である。

式（Ｉ）の化合物の別の好ましい群は、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、そしてＲ^５が水素である、化合物である。

式（Ｉ）の化合物の別の好ましい群は、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、そしてＲ^５がフルオロである、化合物である。

Ｒ^６についての特定の値は、ヒドロキシである。

Ｒ^６についての特定の値は、水素である。

式（Ｉ）の１つの好ましい化合物は、式（ＩＩ）の化合物

であるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物または立体異性体であり、ここで、
Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、Ｒ^２は水素であるか；あるいはＲ^１およびＲ^２は、一緒になって、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはアリールであり、各アルキルおよびアルコキシは、必要に応じて１つ以上のハロで置換されるか；あるいはＲ^３およびＲ^４は、一緒になって、縮合ベンゾ環を形成するか；あるいはＲ^４およびＲ^５は、一緒になって、縮合ベンゾ環を形成する。

式（ＩＩ）の化合物の好ましい群は、Ｒ^３が水素またはメトキシであり、Ｒ^４が水素またはメトキシであり、そしてＲ^５が水素である、化合物である。

式（ＩＩ）の化合物の別の好ましい群は、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、そしてＲ^５が水素である、化合物である。

式（ＩＩ）の化合物の別の好ましい群は、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、そしてＲ^５がフルオロである、化合物である。

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物

であるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物または立体異性体であり、ここで、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはアリールであり、各アルキルおよびアルコキシは、必要に応じて１つ以上のハロで置換されるか；あるいはＲ^３およびＲ^４は、一緒になって、縮合ベンゾ環を形成するか；あるいはＲ^４およびＲ^５は、一緒になって、縮合ベンゾ環を形成し、そしてＲ^６は、水素またはヒドロキシである。

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、式（ＩＶ）の化合物

であるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物または立体異性体であり、ここで、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはアリールであり、各アルキルおよびアルコキシは、必要に応じて１つ以上のハロで置換されるか；あるいはＲ^３およびＲ^４は、一緒になって、縮合ベンゾ環を形成するか；あるいはＲ^４およびＲ^５は、一緒になって、縮合ベンゾ環を形成するか、そしてＲ^６は、水素またはヒドロキシである。

式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、式（Ｖ）の化合物

であるか、あるいはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物または立体異性体であり、ここで、
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはアリールであり、各アルキルおよびアルコキシは、必要に応じて１つ以上のハロで置換されるか；あるいはＲ^３およびＲ^４は、一緒になって、縮合ベンゾ環を形成するか；あるいはＲ^４およびＲ^５は、一緒になって、縮合ベンゾ環を形成するか、そしてＲ^６は、水素またはヒドロキシである。

本発明の例示的化合物は、下記実施例において記載されるような化合物１〜２５である。本発明の好ましい化合物は、化合物１〜６、８〜１１、１４〜１６、および１８〜２５である。化合物のより好ましい部分群は、化合物１、２、４〜６、１９、２０、２２〜２５である。

上記化合物番号が括弧内に示される以下の化合物の特定の言及が、なされ得る：
４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール（２０）；
４−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−エチルアミノ）−エチル］−２−ヒドロキシメチル−フェノール（２１）；
Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド（２２）；
Ｎ−｛２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−エチルアミノ）−エチル］−フェニル｝−ホルムアミド（２３）；
８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン（２４）；
８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（２５）。

本発明の化合物は、キラル中心を含み得る。従って、本発明は、ラセミ混合物、エナンチオマー、および１つ以上の立体異性体が富化している混合物を包含する。記載されそして特許請求される発明の範囲は、上記化合物のラセミ形態、ならびに個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、および立体異性体が富化している混合物を包含する。本発明の好ましい化合物は、エナンチオマーの混合物である化合物であり、Ｒ^１およびＲ^２で置換されたフェニル環に結合している式（Ｉ）または式（ＩＩ）のキラル中心にある（Ｒ）エナンチオマーの量は、（Ｓ）エナンチオマーの量よりも多い。本発明のより好ましい化合物は、この中心にある（Ｒ）エナンチオマーである化合物である。

Ｒ^６がヒドロキシであるか、または等価には、その化合物が式（ＩＩ）の化合物である場合、本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５で置換されたフェニル環に結合しているキラル中心（すなわち、式（Ｉ）においては、Ｒ^６で置換されたキラル中心）にある（Ｒ）エナンチオマーの量は、この中心にある（Ｓ）エナンチオマーの量よりも多い。本発明のより好ましい化合物は、この中心にある（Ｒ）エナンチオマーである化合物である。

さらに、Ｒ^６がヒドロキシであるか、その化合物が式（ＩＩ）の化合物である場合、本発明の好ましいジアステレオマーは、ジアステレオマーの混合物であり、ここで、式（Ｉ）または（ＩＩ）にある上記の２つのキラル中心にある（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーの量は、他のエナンチオマーの量よりも多い。本発明のより好ましい化合物は、Ｒ^６がヒドロキシである場合、またはこの化合物が式（ＩＩ）の化合物である場合、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の２つのキラル中心にある（Ｒ，Ｒ）エナンチオマーである化合物である。

（一般合成手順）
本発明の化合物は、本明細書中に記載される方法および手順を使用してか、または同様の方法および手順を使用して、調製され得る。代表的な処理条件または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、他のように示されない限り、他の処理条件もまた、使用され得ることが、認識される。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化手順によって当業者によって決定され得る。

さらに、当業者にとって明らかであるように、従来の保護基が、特定の官能基が望ましくない反応をするのを防ぐために、必要であり得る。特定の官能基にとって適切な保護基の選択、ならびに保護および脱保護のために適切な条件は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９およびその中に引用される参考文献中に、記載される。

本発明の化合物を調製するためのプロセスは、本発明のさらなる実施形態として提供され、そして以下の手順によって示される。

例えば、式（Ｉ）の化合物は、対応する式（ＶＩ）の中間体化合物：

から、保護基Ｒ^ａを除去して式（Ｉ）の化合物を提供することによって調製され得、ここで、Ｒ^ａは、アミノ保護基（例えば、ベンジル）であり、Ｒ^ｂは、水素である。

式（Ｉ）の化合物はまた、対応する式（ＶＩ）の中間体化合物から、保護基Ｒ^ｂを除去して式（Ｉ）の化合物を提供することによって調製され得、ここで、Ｒ^ａは、水素であり、Ｒ^ｂは、ヒドロキシ保護基（例えば、ベンジル）である。

式（Ｉ）の化合物はまた、対応する式（ＶＩ）の中間体化合物から、保護基（Ｒ^ａおよびＲ^ｂ）を除去して式（Ｉ）の化合物を提供することによって調製され得、ここで、Ｒ^ａは、アミノ保護基（例えば、ベンジル）であり、Ｒ^ｂは、ヒドロキシ保護基（例えば、ベンジル）である。

式（ＶＩ）の中間体化合物は、対応する式（ＶＩＩ）のアルコールを、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を用いてアルキル化することによって、調製され得、ここで、Ｚは、適切な脱離基（例えば、ブロモ、ヨード、トシル、またはメシル）である。

そのようなアルキル化のために適切な条件は、周知であり、そして本明細書中で下記の実施例において示される。

従って、本発明は、式（ＶＩ）の化合物を調製するための方法を提供する：

ここでＲ^ａは、アミノ保護基（例えば、ベンジル）；Ｒ^ｂは、ヒドロキシ保護基（例えば、ベンジル）；そしてＲ^１−Ｒ^６は、本明細書中で記載される値、特異的な値または好ましい値のいずれかを有し、上記方法は、式（ＶＩＩ）の対応するアルコールを式（ＶＩＩＩ）の対応する化合物でアルキル化して、式（ＶＩ）の化合物を提供する工程を包含する：

ここでＺは、適切な脱離基（例えば、ブロモ、ヨード、トシル、またはメシル）である。

本発明はまた、本明細書中で記載される式（ＶＩ−ＶＩＩＩ）の新規化合物を提供する。

（薬学的組成物）
本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。従って、この化合物は、好ましくは薬学的に受容可能な塩の形態において、経口もしくは非経口投与または吸入による投与などのような投与の任意の適切な形態のために処方され得る。

例示により、この化合物は、従来の薬学的キャリアおよび賦形剤と共に混合され得、粉剤、錠剤、カプセル剤、エリクサー、懸濁液、シロップ、ウェーハーなどの形態において使用され得る。このような薬学的組成物は、約０．０５〜約９０重量％、より一般には約０．１〜約３０重量％の活性化合物を含む。薬学的組成物は、コーンスターチまたはゼラチン、ラクトース、硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、およびアルギン酸のような一般的なキャリアまたは賦形剤を含み得る。本発明の処方物において一般に使用される崩壊剤としては、クロスカルメロール、微結晶セルロース、コーンスターチ、スターチグリコレートナトリウム、およびアルギン酸が挙げられる。

液体組成物は、一般に、必要に応じて懸濁剤、溶解剤（例えば、シクロデキストリン）、防腐剤、界面活性剤、湿潤剤、香料または着色料を有する適切な液体キャリア（例えば、エタノール、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコールのような非水性溶媒、オイルもしくは水）中の化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液または溶液からなる。あるいは、液体組成物は、再構成可能な粉剤から調製され得る。

例えば、活性化合物、懸濁剤、スクロースおよび甘味料を含む粉剤は、水で再構成されて懸濁液を形成し得る；シロップは、活性成分、スクロースおよび甘味料を含む粉剤から調製され得る。

錠剤の形態の組成物は、固体組成物を調製するために従来使用される任意の適切な薬学的キャリアを使用して調製され得る。このようなキャリアの例としては、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、および結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）が挙げられる。錠剤はまた、着色フィルムコーティング、またはキャリアの一部として含まれる色を提供され得る。さらに、活性化合物は、親水性または疎水性マトリックスを含む錠剤としての制御された放出投薬形態において処方され得る。

カプセル剤の形態の組成物が、従来のカプセル化手順（例えば、活性化合物および賦形剤を硬質ゼラチンカプセル中に組み込むことによる）を使用して調製され得る。あるいは、活性化合物または高分子量ポリエチレングリコールの半固体マトリックスが調製され得、かつ硬質ゼラチンカプセル中に充填され得る；あるいは活性化合物のポリエチレングリコール中の溶液または食用オイル（例えば、液体パラフィンまたはフラクション化ココナッツオイルのような）中の懸濁液が、調製され得、軟質ゼラチンカプセル中に充填される。

含まれ得る錠剤結合剤は、アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ−ビニルピロリドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、デンプンおよびエチルセルロースである。使用され得る滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムまたは他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、流体シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｆｌｕｉｄ）、タルク、ワックス、オイルおよびコロイド状シリカが挙げられる。

ペパーミント、冬緑油、サクランボの香りのような香料がまた、使用され得る。さらに、着色剤を添加して投薬形態を見た目により魅力的にし、または製品を見分けるのに役立てることが、所望され得る。

非経口投与される場合に活性である、本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、筋肉内、髄膜内、または静脈内投与のために処方され得る。

筋肉内または髄膜内投与のための代表的な組成物は、オイル（例えば、落花生油またはゴマ油）中の活性成分の懸濁液または溶液からなる。静脈内または髄膜内投与の代表的な組成物は、例えば活性成分およびブドウ糖もしくは塩化ナトリウム、またはデキストロースおよび塩化ナトリウムの混合物を含む滅菌等張性水溶液からなる。他の例は、乳酸化リンガー注射、乳酸化リンガー注射に加えてデキストロース注射、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍおよびデキストロース、Ｉｓｏｌｙｔｅ Ｅ、アシル化リンガー注射などである。必要に応じて、共溶媒（ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）（例えば、ポリエチレングリコール）；キレート化剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；可溶化剤（例えば、シクロデキストリン）；および抗酸化剤（例えば、メタ亜硫酸水素ナトリウム）がまた、処方物中に含まれ得る。あるいは、この溶液は、凍結乾燥され得、次いで投与の直前に適切な溶媒で再構成され得る。

局所的投与において活性である、本発明の化合物および薬学的に受容可能な塩は、経皮的組成物または経皮送達デバイス（パッチ）として処方され得る。このような組成物は、例えば、バッキング、活性化合物リザーバー、コントロール膜、ライナーおよび接触接着物を備える。このような経皮的パッチは、本発明の化合物の制御される量における連続的または非連続的な注入を提供するために使用され得る。薬剤の送達のための経皮的パッチの構築および使用は、当該分野で周知である。例えば、米国特許番号第５，０２３，２５２号を参照のこと。このようなパッチは、薬学的薬剤の連続的送達、断続的（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）送達、または要求に応じての送達のために構築され得る。

本発明の化合物を投与する１つの好ましい様式は、吸入である。吸入は、気道に直接薬剤を送達するための効果的な手段である。３つの一般的な型の薬学的吸入デバイスが存在する：ネブライザー吸入器、乾燥粉剤吸入器（ＤＰＩ）、計量用量吸入器（ＭＤＩ）。ネブライザーデバイスは、治療薬を患者の気道中に送達する霧として噴霧させる空気の高速の流れを生じる。治療剤は、呼吸可能な大きさの微小化粒子の溶液または懸濁液のような液体形態で処方され、ここで微小化は、約１０μｍ未満の直径の約９０％以上の粒子を有するとして、代表的に定義される。従来のネブライザーデバイスにおける使用のための代表的な処方は、約０．０５μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの間の活性剤の濃度にて活性剤の薬学的塩の等張性水溶液である。

ＤＰＩは、代表的に、吸引の間の患者の空気の流れ中に分散され得るよどみなく流れる粉剤の形態で、治療剤を投与する。よどみなく流れる粉剤を達成するために、治療剤は、ラクトースまたはスターチのような、適切な賦形剤と共に処方され得る。乾燥粉剤処方物が、例えば、約１μｍ〜約１００μｍの間の粒子サイズを有する乾燥ラクトースを、活性化剤の薬学的塩の微小化粒子と混合し、そして乾式ブレンドすることにより、作製され得る。あるいは、この薬剤は、賦形剤なしで処方され得る。この処方物は、乾燥粉剤ディスペンサー上に、または乾燥粉剤送達デバイスと共に使用のための吸入カートリッジまたは吸入カプセル中に装填される。

市販されるＤＰＩ送達デバイスの例としては、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）（例えば、米国特許番号第５，０３５，２３７号を参照のこと）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許番号第６，３７８，５１９号を参照のこと）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）（例えば、米国特許番号第４，５２４，７６９号を参照のこと）；およびＲｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、米国特許番号第４，３５３，３６５を参照のこと）が挙げられる。適切なＤＰＩデバイスのさらなる例が、米国特許番号第５，４１５，１６２号、同第５，２３９，９９３号および５，７１５，８１０号ならびにその参考文献に記載される。

ＭＤＩは、代表的に、圧縮された推進ガスを使用して、治療剤の測定された量を排出する。ＭＤＩ投与のための処方物としては、液化高圧ガス中の活性成分の溶液または懸濁液が挙げられる。ＣＣｌ_３Ｆのようなクロロフルオロカーボンが、従来推進ガスとして使用されてきた一方、このような薬剤の、オゾン層への悪影響に関する不安に起因して、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ ２２７）のようなヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を使用する処方物が、開発されてきた。ＭＤＩ投与のためのＨＦＡ処方物のさらなる成分は、エタノールまたはペンタンのような共溶媒、ならびにトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチン、およびグリセリンのような界面活性剤が挙げられる（例えば、米国特許番号第５，２２５，１８３号、ＥＰ０７１７９８７ Ａ２およびＷＯ９２／２２２８６を参照のこと）。

従って、ＭＤＩ投与の適切な処方物は、約０．０１重量％〜約５重量％の活性成分の薬学的塩、約０重量％〜約２０重量％のエタノール、および約０重量％〜約５重量％の界面活性剤を、残りのＨＦＡ推進薬と共に含み得る。１つのアプローチにおいて、処方物を調製するために、冷やされたまたは圧力をかけられたヒドロフルオロアルカンが、活性成分の薬学的塩、エタノール（存在する場合）、および界面活性剤（存在する場合）を含むバイアルに添加される。懸濁液を調製するために、薬学的塩が、微小化粒子として提供される。この処方物が、エアロゾルボンベ中に装填され、これは、ＭＤＩデバイスの部分を形成する。ＨＦＡ推進薬と共に使用するために特に開発されたＭＤＩデバイスの例が、米国特許番号第６，００６，７４５号、同第６，１４３，２７７号において提供される。

代替的な調製物において、懸濁液処方物が、活性化合物の薬学的塩の微小化粒子上に界面活性剤のコーティングを噴霧することにより調製される（例えば、ＷＯ９９／５３９０１およびＷＯ００／６１１０８を参照のこと）。呼吸可能粒子の調製のプロセス、吸入投薬のための適切な処方物およびデバイスのさらなる例については、米国特許番号第６，２６８，５３３号、同第５，９８３，９５６号、同第５，８７４，０６３号、および同第６，２２１，３９８号、ならびにＷＯ９９／５５３１９およびＷＯ００／３０６１４を参照のこと。

投与の特定の様式のために適切である、本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、薬学的塩または溶媒和物）が、上で考察される薬学的組成物において使用され得ることが理解される。

活性化合物が、広範な投薬範囲にわたって効果的であり、一般に、治療有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む、関連する状況を考慮して医者により決定されることが理解される。

吸入投与に適切な治療剤の用量は、約０．０５μｇ／日〜約１０００μｇ／日、好ましくは、約０．５μｇ／日〜約５００μｇ／日の一般的な範囲である。化合物は、定期用量で、投与できる：毎週、１週間に複数回、毎日または１日に複数回。その治療レジメンでは、長期間にわたる投与（例えば、数週間または数ヶ月）、すなわち、長期投与が必要であり得る。経口投与に適当な用量は、約０．０５μｇ／日〜約１００μｇ／日、好ましくは、約０．５μｇ／日〜約１０００μｇ／日の一般的な範囲である。

本発明の活性剤はまた、１種またはそれ以上の他の治療剤と同時投与できる。例えば、本発明の活性剤は、以下から選択される１種以上の治療剤と組み合わせて投与され得る：抗炎症剤、例えば、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、抗コリン作用性剤（特に、ムスカリン作用性レセプターアンタゴニスト）、他のβ_２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、抗感染剤（例えば、抗生物質または抗ウイルス剤）または抗ヒスタミン剤。従って、本発明は、さらなる局面において、本発明の化合物と１種以上の治療剤（例えば、抗炎症剤、抗コリン作用性剤、別のβ_２アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、抗感染剤または抗ヒスタミン剤）とを含む組み合わせを提供する。

他の治療剤が、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用され得る。適切な場合、他の治療剤が、光学的に純粋な立体異性体として使用されえる。

適切な抗炎症剤としては、コルチコステロイドおよびＮＳＡＩＤが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適切なコルチコステロイドは、抗炎症活性を有する経口または吸入コルチコステロイドおよびそれらのプロドラッグである。例としては、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニゾリド、モメタゾンエステル（例えば、フロエートエステル（ｆｕｒｏａｔｅ ｅｓｔｅｒ））、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド（ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ）、シスレソニド（ｃｉｃｌｅｓｏｎｉｄｅ）、ブチキソコートプロピオネート（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ＲＰＲ−１０６５４１およびＳＴ−１２６が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、フルチカゾンプロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、および６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、より好ましくは、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられる。

適切なＮＳＡＩＤとしては、クロモグリク酸ナトリウム；ネドクロミルナトリウム；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４インヒビターまたは混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビター）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテロカスト）；ロイコトリエン合成のインヒビター；ｉＮＯＳインヒビター；プロテアーゼインヒビター（例えば、トリプターゼインヒビターおよびエラスターゼインヒビター）；β−２インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプターアゴニストもしくはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト、例えば、インターロイキン抗体（αＩＬ抗体）、特に、αＩＬ−４治療剤、αＩＬ−１３治療剤またはそれらの組み合わせ）；サイトカイン合成のインヒビターが挙げられる。適切な他のβ２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、サルメテロール（例えば、キナフォエート（ｘｉｎａｆｏａｔｅ））、サルブタモール（ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）（例えば、硫酸塩または遊離塩基）、フォルモテロール（例えば、フマレート）、フェノテロールまたはテルブタリン、およびそれらの塩が挙げられる。

ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）インヒビターまたは混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターと組み合わせて本発明の活性剤を使用することもまた目的である。本発明のこの局面で有用なＰＤＥ４特異的インヒビターは、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているか、またはＰＤＥ４インヒビターとして作用することが発見されている任意の化合物、およびただのＰＤＥ４インヒビターである任意の化合物であり得る。好ましい化合物は、ｃｉｓ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、およびｃｉｓ−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］である。

目的の他の化合物としては、以下が挙げられる：
米国特許第５，５５２，４３８号（１９９６年９月３日発行）に記載の化合物；この特許およびこの特許が開示する化合物は、その全体が本明細書中で参考として援用される。特定の目的の化合物（米国特許第５，５５２，４３８号に開示される）は、ｃｉｓ−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロマラスト（ｃｉｌｏｍａｌａｓｔ）としても公知）およびその塩、エステル、プロドラッグまたは物理形態である：
ｅｌｂｉｏｎ（Ｈｏｆｇｅｎ，Ｎ．ら、１５ｔｈ ＥＦＭＣ Ｉｎｔ Ｓｙｍｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（Ｓｅｐｔ ６−１０，Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ）１９９８、Ａｂｓｔ Ｐ．９８；ＣＡＳ参照番号２４７５８４０２０−９）製のＡＷＤ−１２−２８１；９−ベンジルアデニン誘導体（ＮＣＳ−６１３と記載される）（ＩＮＳＥＲＭ）；ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ製のＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ｐｄ−１６８７８７）として特定され、Ｐｆｉｚｅｒ製のベンゾジアゼピンＰＤＥ４インヒビター；Ｋｙｏｗａ ＨａｋｋｏによりＷＯ９９／１６７６６に開示されるベンゾジオキソール誘導体；Ｎａｐｐｐ（Ｌａｎｄｅｌｌｓ，Ｌ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｊ［Ａｎｎｕ Ｃｏｎｇ Ｅｕｒ Ｒｅｓｐ Ｓｏｃ（ｓｅｔ １９−２３，Ｇｅｎｅｖａ）１９９８］１９９８，１２（Ｓｕｐｐｌ．２８）：Ａｂｓｔ Ｐ２３９３）製のＶ−１１２９４Ａ；Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ製のロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）およびフタラジノン（ＷＯ９９／４７５０５、この開示は本明細書中に参考として援用される）；Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ、（−）−ｐ−［（４ａＲ^＊，１０ｂＳ^＊）−９−エトキシ−１，２，３，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（これは、Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ（現在はＡｌｔａｎａ）により調製されそして公開された、混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターである）；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａにより開発中のアロフィリ（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）；Ｖｅｒｎａｌｉｓ製のＶＭ５５４／ＵＭ５６５；またはＴ−４４０（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ；Ｆｕｊｉ，Ｋ．ら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ，１９９８，２８４（１）：１６２）およびＴ２５８５。

他の可能なＰＤＥ−４および混合ＰＤＥ４／ＰＤＥ４インヒビターとしては、ＷＯ０１／１３９５３（この開示は本明細書中に参考として援用される）に列挙されるものが挙げられる。

適切な抗コリン作用性剤は、ムスカリン作用性レセプターのアンタゴニストとして作用する化合物、特に、Ｍ_１、Ｍ_２またはＭ_３レセプターあるいはそれらの組み合わせのアンタゴニストである化合物である。例示的な化合物としては、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、ヒヨスチアミンにより例示されるような、バラドンナ植物のアルカロイド（これらの化合物は３級アミンであり、通常は塩として投与される）が挙げられる。これらの薬物、特に、塩形態は、多数の商業的供給源から容易に入手可能であるか、または、すなわち以下の文献データから作製もしくは調製され得る：
アトロピン−ＣＡＳ−５１−５５−８またはＣＡＳ−５１−４８−１（無水形態）、硫酸アトロピン−ＣＡＳ−５９０８−９９−６；アトロピンオキシド−ＣＡＳ−４４３８−２２−６またはそのＨＣｌ塩−ＣＡＳ−４５７４−６０−１およびメチルアトロピン硝酸塩−ＣＡＳ−５２−８８−０。

ホマトロピン−ＣＡＳ−８７−００−３、臭化水素酸塩−ＣＡＳ−５１−５６−９、メチルブロミド塩−ＣＡＳ−８０−４９−９。

ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）−ＣＡＳ−１０１−３１−５、臭化水素塩−ＣＡＳ−３０６−０３−６および硫酸塩−ＣＡＳ−６８３５−１６−１。

スコポラミン−ＣＡＳ−５１−３４−３、臭化水素塩−ＣＡＳ−６５３３−６８−２、メチルブロミド塩−ＣＡＳ−１５５−４１−９。

好ましい抗コリン作用性剤としては、イプラトロピウム（例えば、臭化物として）（Ａｔｒｏｖｅｎｔとの名称で販売）、オキシトロピウム（例えば、臭化物として）およびチオトロピウム（例えば、臭化物として）（ＣＡＳ−１３９４０４−４８−１）が挙げられる。以下もまた興味が持たれている：メタンテリン（ＣＡＳ−５３−４６−３）、臭化プロパンテリン（ＣＡＳ−５０−３４−９）、アニソトロピンメチルブロミドまたはＶａｌｐｉｎ ５０（ＣＡＳ−８０−５０−２）、臭化クリジニウム（Ｑｕａｒｚａｎ，ＣＡＳ−３４８５−６２−９）、コピロレート（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド（ＣＡＳ−７１−８１−８）、臭化メペンゾレート（米国特許第２，９１８，４０８号）、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ，ＣＡＳ−４３１０−３５−４）、およびヘキソシクリウムメチルスルフェート（Ｔｒａｌ，ＣＡＳ−１１５−６３−９）。シクロペントレート塩酸塩（ＣＡＳ−５８７０−２９−１）、トロピカミド（ＣＡＳ−１５０８−７５−４）、トリヘキシフェニジル塩酸塩（ＣＡＳ−１４４−１１−６）、ピレンゼピン（ＣＡＳ−２９８６８−９７−１）、テレンゼピン（ＣＡＳ−８０８８０−９０−９）、ＡＦ−ＤＸ １１６、またはメトクタラミン、およびＷＯ０１／０４１１８（この開示は本明細書中に参考として援用される）に開示される化合物もまた参照のこと。

適切な抗ヒスタミン剤（Ｈ_１−レセプターアンタゴニストとも呼ばれる）としては、Ｈ_１−レセプターを阻害することが知られており、かつヒト用途に安全な多数のアンタゴニストのうちの任意の１つ以上が挙げられる。すべては、Ｈ_１−レセプターとヒスタミンとの相互作用の可逆的な競合的インヒビターである。これらのインヒビターの大部分（ほとんどは第１世代アンタゴニスト）は、そのコア構造に基づいて、エタノールアミン、エチレンジアミンおよびアルキルアミンとして特徴付けられている。さらに、他の第１世代抗ヒスタミン剤としては、ピペリジンおよびフェノチアジンに基づいて特徴付けられ得るものが挙げられる。第２世代アンタゴニスト（これは非鎮静性である）は、それらがコアエチレン基（アルキルアミン）を維持するか、またはピペリジンを有する３級アミン基もしくはピペリジンを模倣するという点で、類似の構造活性関係を有する。

例示的なアンタゴニストは、以下である：
エタノールアミン：カルビノキサミンマレアート、クレマスチンフマレート、ジフェニルヒドラミン塩酸塩およびジメンヒドリナート。

エチレンジアミン：ピリラミンアムレアート、トリペレンアミンエＨＣｌ、およびトリペレンナミンシトレート。

アルキルアミン：クロルフェニラミンおよびその塩（例えば、マレイン酸塩）ならびにアクリバスチン。

ピペラジン：ヒドロキシジンＨＣｌ、ヒドロキシジンパモエート、シクリジンＨＣｌ、シクリジンラクテート、メクリジンＨＣｌ、およびセチリジンＨＣｌ。

ピペリジン：アステミゾール、レボカバスチンＨＣｌ、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ、ならびにテルフェナジンおよびフェキソフェナジン塩酸塩または他の薬学的に受容可能な塩。

アゼラスチン塩酸塩は、本発明の化合物と組み合わせて使用され得るさらに別のＨ_１レセプターアンタゴニストである。

好ましい抗ヒスタミン剤の例としては、メタピリレンおよびロラタジンが挙げられる。

従って、本発明は、さらなる局面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体およびコルチコステロイドを含む組み合わせを提供する。特に、本発明は、コルチコステロイドがフルチカゾンプロピオネートであるか、またはコルチコステロイドが、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルまたは６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）である組み合わせを提供する。

従って、本発明は、さらなる局面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体、およびＰＤＥ４インヒビターを含む組み合わせを提供する。

従って、本発明は、さらなる局面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体、および抗コリン作用性剤を含む組み合わせを提供する。

従って、本発明は、さらなる局面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体、および抗ヒスタミン剤を含む組み合わせを提供する。

従って、本発明は、さらなる局面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体と、ＰＤＥ４インヒビターおよびコルチコステロイドとを含む組み合わせを提供する。

従って、本発明は、さらなる局面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体と、抗コリン作用性剤およびコルチコステロイドとを含む組み合わせを提供する。

上記の組み合わせで使用される場合、用語「式（Ｉ）の化合物」は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物、その好ましい群、ならびに任意の個々に開示される化合物を含む。

従って、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体と、上記のような１つ以上の他の治療剤との組合せを含み得る。

このような組合せの個々の化合物は、別々の薬学的処方物または組合せの薬学的処方物で連続的にまたは同時にのいずれかで投与され得る。公知の治療剤の適切な用量は、当業者によって容易に理解される。従って、本発明の処置方法は、別々の薬学的処方物または組合せの薬学的処方物で連続的にまたは同時にのいずれかでのこのような組合せの個々の化合物の投与を包含する。

従って、さらなる局面に従って、本発明は、哺乳動物におけるβ_２アドレナリン作動性レセプター活性と関連する疾患または状態を処置するための方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体と１つ以上の他の治療剤との組合せの治療的有効量を投与する工程を包含する。

本発明の活性化合物の処方物についてのさらなる適切なキャリアは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０００で見られる。以下の非限定的な実施例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。

（処方実施例Ａ）
本実施例は、本発明の化合物を経口投与するための代表的な薬学的組成物を例示する。

成分 錠剤１個あたりの量（ｍｇ）
活性化合物 １
ラクトース（噴霧乾燥） １４８
ステアリン酸マグネシウム ２
上記成分を混合し、そして硬質ゼラチンカプセルに導入する。

（処方実施例Ｂ）
本実施例は、本発明の化合物を経口投与するための他の代表的な薬学的組成物を例示する。

成分 錠剤１個あたりの量（ｍｇ）
活性化合物 １
コーンスターチ ５０
ラクトース １４５
ステアリン酸マグネシウム ５
上記成分を十分に混合し、そしてプレスして、単一の錠剤にする。

（処方実施例Ｃ）
本実施例は、本発明の化合物を経口投与するための代表的な薬学的組成物の調製を例示する。

以下の組成を有する経口懸濁液を調製する。

成分
活性化合物 ３ｍｇ
フマル酸 ０．５ｇ
塩化ナトリウム ２．０ｇ
メチルパラベン ０．１ｇ
グラニュー糖 ２５．５ｇ
ソルビトール（７０％溶液） １２．８５ｇ
Ｖｅｅｇｕｍ Ｋ（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｃｏ．） １．０ｇ
香料 ０．０３５ｍＬ
着色剤 ０．５ｍｇ
蒸留水 １００ｍＬに十分な量
（処方実施例Ｄ）
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的組成物の調製を例示する。

以下の組成を有するｐＨ４に緩衝化した注射可能調製物を、調製する：
成分
活性化合物 ０．１ｍｇ
酢酸ナトリウム緩衝液（０．４Ｍ） ２．０ｍＬ
ＨＣｌ（１Ｎ） ｐＨ４に十分な量
水（蒸留、滅菌） ２０ｍＬに十分な量
（処方実施例Ｅ）
本実施例は、本発明の化合物を注射するための代表的な薬学的組成物の調製を例示する。

本発明の化合物１ｍｇに滅菌水２０ｍＬを加えることにより、再構成溶液を調製する。次いで、使用前に、この溶液を静脈液（これは、その活性化合物と適合性である）２００ｍＬで希釈する。このような流体は、５％ブドウ糖溶液、０．９％塩化ナトリウム、または５％ブドウ糖と０．９％塩化ナトリウムとの混合物から選択する。他の例には、乳酸加リンガー溶液、乳酸加リンガー溶液＋５０％ブドウ糖の注射、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ−Ｍおよび５％のブドウ糖、Ｉｓｏｌｙｔｅ Ｅおよびアシル化リンガー溶液の注射がある。

（処方実施例Ｆ）
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的組成物の調製を例示する。

以下の組成で、以下の組成を有する注射可能製剤を調製する：
成分
活性化合物 ０．１〜５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン １〜２５ｇ
５％ブドウ糖溶液（滅菌） １００ｍＬに十分な量
上記成分をブレンドし、そのｐＨを、０．５Ｎ ＨＣｌまたは０．５Ｎ ＮａＯＨを使用して、３．５±０．５に調整する。

（処方実施例Ｇ）
本実施例は、本発明の化合物を局所適用する代表的な薬学的組成物の調製を例示する。

成分 グラム
活性化合物 ０．２〜１０
Ｓｐａｎ ６０ ２
Ｔｗｅｅｎ ６０ ２
鉱油 ５
ペトロラタム １０
メチルパラベン ０．１５
プロピルパラベン ０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール） ０．０１
水 １００に十分な量
水以外の上記成分の全てを混ぜ合わせ、そして攪拌しつつ、６０℃まで加熱する。次いで、６０℃で、激しく攪拌しつつ、十分な量の水を加えて、それらの成分を乳化し、次いで、水を加える（１００ｇに十分な量）。

（処方実施例Ｈ）
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的組成物の調製を例示する。

活性化合物の薬学的塩０．１ｍｇを０．９％塩化ナトリウム溶液（これは、クエン酸で酸性化した）に溶解することにより、噴霧器で使用する水性エアロゾル処方を調製する。その混合物を攪拌し、その活性塩が溶解するまで超音波処理する。ＮａＯＨを徐々に加えることにより、この溶液のｐＨを、３〜８の範囲の値に調節する。

（処方実施例Ｉ）
本実施例は、吸入カートリッジで使用するための本発明の化合物を含有する乾燥粉末処方の調製を例示する。

ゼラチン吸入カートリッジを、以下の成分を有する薬学的組成物で満たす：
成分 ｍｇ／カートリッジ
活性化合物の医薬塩 ０．２
ラクトース ２５
活性化合物の医薬塩を、ラクトースとブレンドする前に、微粉化する。これらのカートリッジの内容物を、粉末吸入器を使用して、投与する。

（処方実施例Ｊ）
本実施例は、粉末吸入装置で使用するための本発明の化合物を含有する乾燥粉末処方の調製を例示する。

１：２００の微粉化薬学的塩：ラクトースのバルク処方比を有する薬学的組成物を調製する。この組成物を乾燥粉末吸入装置（これは、１用量あたり、約１０μｇと約１００μｇの間の活性薬剤成分を送達できる）に充填する。

（処方実施例Ｋ）
本実施例は、計量用量吸入器で使用する本発明の化合物を含有する処方の調製を例示する。

１０μｍ未満の平均粒径を有する微粉化粒子としての活性化合物５ｇを、コロイド溶液（これは、脱イオン水１００ｍＬに溶解したトレハロース０．５ｇおよびレシチン０．５ｇから形成した）に分散することにより、活性化合物の薬学的塩５％、レシチン０．５％およびトレハロース０．５％を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の平均粒径を有する粒子に微粉化する。これらの粒子を、加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタンと共に、キャニスターに装填する。

（処方実施例Ｌ）
本実施例は、計量用量吸入器で使用する本発明の化合物を含有する処方の調製を例示する。

１０μｍ未満の平均粒径を有する微粉化粒子としての活性化合物１０ｇを、溶液（これは、脱イオン水２００ｍＬに溶解したレシチン０．２ｇから形成した）に分散することにより、活性化合物の薬学的塩５％およびレシチン０．１％を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の平均粒径を有する粒子に微粉化する。これらの粒子を、加圧１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンと共に、キャニスターに装填する。

（生物学的アッセイ）
本発明の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、生物学的活性を示し、そして医学的処置のために有用である。この化合物がβ_２アドレナリン作動性レセプターに結合する能力、ならびにその選択性、アゴニスト能力、および固有の活性は、以下の試験Ａ〜Ｂを使用して実証され得るか、または当該分野において公知の他の試験を用いて実証され得る。

（略語）
％Ｅｆｆ ％効力
ＡＴＣＣ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ アデノシン３’：５’−環式一リン酸
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｅｍａｘ 最大効力
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
Ｇｌｙ グリシン
ＨＥＫ−２９３ ヒト胚性腎臓−２９３
ＰＢＳ リン酸緩衝化生理食塩水
ｒｐｍ １分間あたりの回転
Ｔｒｉｓ トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。

（ヒトβ_１アドレナリン作動性レセプターまたはヒトβ_２アドレナリン作動性レセプターを発現する細胞由来の膜の調製）
それぞれ、クローン化ヒトβ_１アドレナリン作動性レセプターまたはクローン化ヒトβ_２アドレナリン作動性レセプターを安定して発現するＨＥＫ−２９３由来細胞株を、５００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎの存在下で、１０％の透析したＦＢＳを有するＤＭＥＭ中でほぼコンフルーエンシーまで増殖させた。細胞単層を、細胞スクレーパーを用いてＶｅｒｓｅｎｅ １：５，０００（ＰＢＳ中の０．２ｇ／Ｌ ＥＤＴＡ）で取り上げた。細胞を、１，０００ｒｐｍでの遠心分離でペレット化し、そして細胞ペレットを−８０℃で冷凍貯蔵するか、または膜をすぐに調製するかのいずれかにした。調製のために、細胞ペレットを、溶解緩衝液（４℃の１０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣＬ ｐＨ７．４、５０ｍＬの緩衝液あたり１錠の「Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｔａｂｌｅｔｓ ｗｉｔｈ ２ｍＭ ＥＤＴＡ」（Ｒｏｃｈｅ カタログ番号１６９７４９８、Ｒｏｃｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ））中に再懸濁し、そして氷上でタイトフィッティングＤｏｕｎｃｅガラスホモジナイザー（２０ストローク）を用いてホモジナイズした。ホモジネートを、２０，０００×ｇで遠心分離し、ペレットを、上記のような再懸濁および遠心分離により溶解緩衝液を用いて一回、洗浄した。最終的なペレットを、膜緩衝液（２５℃の７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ）中に再懸濁した。膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄの方法（Ｂｒａｄｆｏｒｄ ＭＭ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７６、７２、２４８−５４）により決定した。膜を−８０℃で、アリコートで冷凍貯蔵した。

（試験Ａ）
（ヒトβ_１アドレナリン作動性レセプターおよびヒトβ_２アドレナリン作動性レセプターに対する放射性リガンド結合アッセイ）
結合アッセイを、アッセイ緩衝液（２５℃の、７５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ）中に、ヒトβ_２アドレナリン作動性レセプターを含む膜について５μｇの膜タンパク質を用いてか、またはヒトβ_１アドレナリン作動性レセプターを含む膜について２．５μｇの膜タンパク質を用いて１００μＬの総アッセイ容量で、９６ウェルマイクロタイタープレート中で実施した。放射性リガンドのＫ_ｄ値の決定のための飽和結合研究を、［^３Ｈ］ジヒドロアルプレノロール（ＮＥＴ−７２０、１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を０．０１ｎＭ〜２００ｎＭの範囲の１０の異なる濃度で用いて実施した。化合物のｐＫ_ｉ値を決定するための置換アッセイを、１ｎＭの［^３Ｈ］ジヒドロアルプレノロールおよび４０ｐＭ〜１０μＭの範囲の１０の異なる濃度の化合物を用いて行った。化合物を、溶解緩衝液（５０％のＤＭＳＯを有する２５ｍＭのＧｌｙ−ＨＣｌ ｐＨ３．０）中に１０ｍＭの濃度まで溶解し、次いで、５０ｍＭのＧｌｙ−ＨＣｌ ｐＨ３．０に１ｍＭまで希釈し、そしてそこから、段階的にアッセイ緩衝液に希釈した。非特異的結合を、１０μＭの非標識アルプレノロールの存在下で決定した。アッセイを、室温で、９０分間、インキュベートし、結合反応を、０．３％のポリエチレンイミン中に予め浸漬させたＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を通す迅速ろ過により終結させた。フィルタープレートを、ろ過緩衝液（４℃の７５ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ）で３回洗浄して、結合していない放射活性を除去した。プレートを乾燥し、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション流体（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）を添加し、そしてプレートを、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）において計数した。結合データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて、一部位競合（ｏｎｅ−ｓｉｔｅ ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ）についての３パラメーターモデルを用いて非線形回帰分析により分析した。曲線の最小値を、１０μＭのアルプレノロールの存在下で決定されるような非特異的結合についての値に固定した。化合物についてのＫ_ｉ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ、およびＰｒｕｓｏｆｆ ＷＨ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９７３、２２、２３、３０９９〜１０８）を用いて、ＩＣ_５０の測定値および放射性リガンドのＫ_ｄ値から算出した。レセプターサブタイプの選択性を、Ｋ_ｉ（β_１）／Ｋ_ｉ（β_２）の比率として算出した。化合物７、１２および１７を除いて、試験した化合物は、約１０より大きい選択性を示した。従って、化合物の好ましいグループは、化合物７、１２および１７以外の式（Ｉ）の化合物である（これらは、試験Ａにおいて少なくとも１０の選択性を示す）。

（試験Ｂ）
（ヒトβ_２アドレナリン作動性レセプターを異種発現する細胞株を用いる全細胞ｃＡＭＰフラッシュプレートアッセイ）
アゴニスト能力を決定するために、クローン化ヒトβ_２アドレナリン作動性レセプター（クローンＨ２４．１４）を安定して発現するＨＥＫ−２９３細胞株を、１０％のＦＢＳおよび５００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎを添加したＤＭＥＭから構成される培地中で、コンフルーエンシーまで増殖させた。アッセイの前日に、抗生物質を、増殖培地から除去した。

ｃＡＭＰアッセイを、^１２５Ｉ−ｃＡＭＰを有するＦｌａｓｈｐｌａｔｅ Ａｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ ＳＭＰ００４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を製造者の指示に従って用い、放射性イムノアッセイフォーマットにおいて実施した。

アッセイの日に、細胞を、ＰＢＳで一回リンスし、Ｖｅｒｓｅｎｅ １：５，０００（ＰＢＳ中の０．２ｇ／Ｌ ＥＤＴＡ）で取り上げ、そして計数した。細胞を、１，０００ｒｐｍでの遠心分離によりペレット化し、そして３７℃まで予め加熱した刺激緩衝液中に８００，０００細胞／ｍＬの最終濃度で再懸濁した。細胞を、アッセイ中、４０，０００細胞／ウェルの最終濃度で用いた。化合物を、溶解緩衝液（５０％のＤＭＳＯを有する２５ｍＭのＧｌｙ−ＨＣｌ ｐＨ３．０）中に１０ｍＭの濃度まで溶解し、次いで、５０ｍＭのＧｌｙ−ＨＣｌ ｐＨ３．０中に１ｍＭまで希釈し、そしてそこからアッセイ緩衝液（２５℃の７５ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％ＢＳＡ）中に連続希釈した。化合物を、２．５μＭ〜９．５ｐＭの範囲の１０の異なる濃度でのアッセイにおいて試験した。反応物を、３７℃で１０分間インキュベートし、そして１００μｌの氷冷検出緩衝液の添加により停止させた。プレートを密封し、４℃で一晩インキュベートし、そして次の朝にトップカウントシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．、Ｍｅｒｉｄｅｎ、ＣＴ）中で計数した。反応物１ｍＬあたりの生成されたｃＡＭＰの量を、製造者のユーザーマニュアルに記載されるように、サンプルおよびｃＡＭＰ標準について観察されたカウント数に基づき算出した。データを、変動可能なスロープを有するＳ字状の用量応答についての４パラメーターモデルを用い、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて非線形回帰分析により解析した。アゴニスト能力を、ｐＥＣ_５０値として表した。試験した全ての化合物は、約７より大きいｐＥＣ_５０値を示した。式（Ｉ）の好ましい化合物は、試験Ｂにおいて、約８より大きいｐＥＣ_５０値を示した。式（Ｉ）のより好ましい化合物は、試験Ｂにおいて、約９．２より大きいｐＥＣ_５０値を示す化合物である。

以下の合成実施例は、本発明を例示するために提供され、そして本発明の範囲を限定する任意の方法として解釈されない。

（実施例）
以下の実施例では、以下の略語は、以下の意味を有する。定義されていない略語は、それらの一般に受け入れられている意味を有する。特に明記しない限り、全ての温度は、摂氏（℃）である。

ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭｇＳＯ_４＝無水硫酸マグネシウム
ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＴＭＳＣｌ＝塩化トリメチルシリル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
一般：特に明記しない限り、試薬、出発物質および溶媒は、業者、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）、およびＨｏｎｅｙｗｅｌｌ Ｂｕｒｄｉｃｋ ａｎｄ Ｊａｃｋｓｏｎ（Ｍｕｓｋｅｇｏｎ，ＭＩ）から購入し、さらに精製することなく、使用した；反応は、窒素雰囲気下にて、実行した；反応混合物は、薄層クロマトグラフィー（シリカＴＬＣ）、分析用高速液体クロマトグラフィー（分析用ＨＰＬＣ）または質量分析により、モニターした；反応混合物は、一般的には、下記の一般的なプロトコルを使用して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、または分取ＨＰＬＣにより、精製した；ＮＭＲ試料を重水素化溶媒（ＣＤ_３ＯＤ、ＣＤＣｌ_３またはＤＭＳＯ−ｄ６）に溶解し、スペクトルは、標準パラメータに基づいて、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ ２０００機器（３００ ＭＨｚ）で獲得した；そして質量スペクトルの同定は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ機器（ＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ １５０ ＥＸ）を使って、エレクトロスプレーイオン化方法（ＥＳＭＳ）により、実行した。
（実施例１； 化合物１の合成）

１．５ｍＬのアセトニトリル中、５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）の化合物ｈに、９７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＣｓＣＯ_３を加えた。８０℃で５分間、激しく攪拌した後、４５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の３−メトキシフェナシル臭化物を加えた。４５℃でさらに１２時間後、１００μＬのメタノールおよび１２ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ_４を、０℃で加えた。室温で３０分後、１０ｍｇの塩化アンモニウムを加え、反応物を激しく攪拌した。２時間後、懸濁液をろ過し、減圧濃縮して明るい茶色の油状物を得た。油状物を１ｍｌのメタノールに溶かし、５ｍｇのチャコール上１０％パラジウム炭素を充填し、水素雰囲気下に置いた。最終の１２時間後、ＤＭＦで全容積が２ｍＬになるように懸濁液を希釈し、ろ過して、逆相ＨＰＬＣにより精製した。ここで、質量トリガー（ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ）の自動収集装置を使用した。分画に含まれる生成物を、分析的ＬＣ−ＭＳにより分析して、凍結乾燥し、白色粉末の化合物１（１０．２ｍｇ；２２％）を得た。保持時間

中間体化合物ｈを、以下のように調製した。

（ａ．化合物ｆの合成）

１０ｍＬのＤＭＦ中の１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の化合物ｃに、５ｇ（６０ｍｍｏｌ）のＮＨＣＯ_３および３．１ｇ（８．８ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェナシルブロミドを添加した。室温で１２時間後、１０ｍＬのＴＨＦ、１ｍＬのメタノールおよびＮａＢＨ_４ ４ｇ（１０９ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。室温で１時間攪拌した後に、３００ｍＬの水性塩化アンモニウムをゆっくりと添加した。最後に、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物ｆを油状物として得た。

中間体化合物ｃを、実施例６のパートｃに記載されるように調製し得る。

（ｂ．化合物ｇの合成）

５０ｍｌのＤＭＦ中の２．５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の化合物ｆに、ＳｎＣｌ_２（３．３８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間後、４１８μＬ（５．２ｍｍｏｌ）のｃｏｎｃ．ＨＣｌを添加した。室温で１時間後、４．２ｇのＮａＨＣＯ_３をこの反応物に添加し、そして２時間攪拌し、次いで濾過し、そして減圧下で濃縮した。この油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（６００ｍＬシリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１〜１：３で溶出）によって精製して、化合物ｇを油状物として得た（１．８３ｇ、６２％）。

（ｃ．化合物ｈの合成）

ＣＨＣｌ_３中の１．８４ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）の化合物ｇに、０℃で、２４１μＬのギ酸および７８０μＬの無水酢酸を含む混合物を添加した。室温で２０分後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（６００ｍＬシリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１〜１：３で溶出）によって精製して、化合物ｈを油状物として得た（１．３ｇ、６５％）。

（実施例２：化合物２の合成）

３−メトキシフェナシルブロミドを２−メトキシフェナシルブロミドで置き換えたことを除いて、実施例１に記載されるものと類似のカップリング手順を使用して、化合物２を調製した。ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）についての計算値４６７．５、実測値４６７．２。

（実施例３：化合物３の合成）

３−メトキシフェナシルブロミドを４−メトキシフェナシルブロミドで置き換えたことを除いて、実施例１に記載されるものと類似のカップリング手順を使用して、化合物３を調製した。ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）についての計算値４６７．５、実測値４６７．２。

（実施例４：化合物４の合成）

３−メトキシフェナシルブロミドをブロモアセトフェノンで置き換えたことを除いて、実施例１に記載されるものと類似のカップリング手順を使用して、化合物４を調製した。ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）についての計算値４３７．５、実測値４３７．２。

（実施例５：化合物５の合成）

３−メトキシフェナシルブロミドを３−フルオロフェナシルブロミドで置き換えたことを除いて、実施例１に記載されるものと類似のカップリング手順を使用して、化合物５を調製した。ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）についての計算値４５５．５、実測値４５５．０。

（実施例６：化合物６の合成）

化合物ｈを化合物ｅで置き換え、そして３−メトキシフェナシルブロミドをブロモアセトフェノンで置き換えたことを除いて、実施例１に記載されるものと類似のカップリング手順を使用して、化合物６を調製した。ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_２９ＮＯ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）についての計算値４２４．５、実測値４２４．０。

中間体化合物ｅを、以下のように調製した。

（ａ．化合物ａの合成）

２５０ｍＬのアセトニトリル中の２５ｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）の５−アセチルサリチル酸メチルおよび５０ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３に、１７．４ｍＬ（０．１４０ｍｏｌ）のベンジルブロミドを添加した。２４時間攪拌した後に、この混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてその残渣を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、さらなる精製なしで、白色固体を得た（３５．１８ｇ、９６．６％）。

（ｂ．化合物ｂの合成）

２５０ｍＬのクロロホルム中の１０ｇ（３５ｍｍｏｌ）の化合物に、５０ｍＬのクロロホルム中の臭素１．７ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３時間後、この反応物を減圧下で濃縮して、褐色の溶液を得た。固体を最小容量のトルエンに溶解し、ジエチルエーテルで希釈し、そしてその生成物を結晶化させて、化合物ａを白色固体として得た（８．９ｇ；７０％）。

（ｃ．化合物ｃの合成）

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のトリアミン（５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒドに、トルエン（２０ｍＬ）を添加した。この溶液を濃縮乾固した。この濃縮物を、メタノール（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解し、そしてＮａＢＨ_４（４ｇ；１０９ｍｍｏｌ）を、０℃で一度に添加した。室温で１時間攪拌した後に、１００ｍＬの水性塩化アンモニウムをゆっくりと添加した。最後に、この混合物を、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、さらに精製せずに、固体を得た（８ｇ、定量的）。

（ｄ．化合物ｄの合成）

１０ｍＬのＤＭＦ中の８ｇ（３５ｍｍｏｌ）の化合物ｃに、９ｇ（１０９ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ_３および１３ｇ（３６ｍｍｏｌ）の化合物ｂを添加した。１２時間後、１０ｍＬのＴＨＦ、１ｍＬのメタノールおよび４ｇ（１０９ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ_４を０℃で添加した。室温で１時間攪拌した後に、３００ｍＬの水性塩化アンモニウムをゆっくりと添加した。最後に、この混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０００ｍＬのシリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１：１〜１：３で溶出）によって精製して、化合物ｄを油状物として得た（１５．２ｇ、８５％）。

（ｅ．化合物ｅの合成）

５ｍＬのＴＨＦ中の１５．２ｇ（３１．４ｍｍｏｌ）の化合物ｄに、３５ｍＬ（３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中１Ｍ水素化リチウムアルミニウムを添加した。８５度で３０分後、２０ｇの硫酸ナトリウム十水和物を一度に添加した。この懸濁物を濾過し、そして減圧下で濃縮して、化合物ｅを淡黄色油状物として得た（１４．３６ｇ、８５％）。

（実施例７：化合物７の合成）

化合物ｈを化合物ｅで置き換え、そして３−メトキシフェナシルブロミドを２−ブロモ−４’−フェニルアセトフェノンで置き換えたことを除いて、実施例１に記載されるものと類似のカップリング手順を使用して、化合物７を調製した。ｍ／ｚ Ｃ_３１Ｈ_３３ＮＯ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）についての計算値５００．６、実測値５００．０。

（実施例８：化合物８の合成）

化合物ｈを化合物ｅで置き換え、そして３−メトキシフェナシルブロミドを４−クロロフェナシルブロミドで置き換えたことを除いて、実施例１に記載されるものと類似のカップリング手順を使用して、化合物８を調製した。ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_２８ＣｌＮＯ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）についての計算値４５８．９、実測値５５８．０。

（実施例９：化合物９の合成）

化合物ｈを化合物ｅで置き換え、そして３−メトキシフェナシルブロミドを４−フルオロフェナシルブロミドで置き換えたことを除いて、実施例１に記載されるものと類似のカップリング手順を使用して、化合物９を調製した。ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_２８ＦＮＯ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）についての計算値４４２．５、実測値４４２．２。

（実施例１０：化合物１０の合成）

化合物ｈを化合物ｅで置き換え、そして３−メトキシフェナシルブロミドを２−ブロモ−２’−アセトナフトンで置き換えたことを除いて、実施例１に記載されるものと類似のカップリング手順を使用して、化合物１０を調製した。ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_３１ＮＯ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）についての計算値４７４．６、実測値４７４．１。

（実施例１１：化合物１１の合成）

化合物ｈを化合物ｅで置き換え、そして３−メトキシフェナシルブロミドを４−メトキシフェナシルブロミドで置き換えたことを除いて、実施例１に記載されるものと類似のカップリング手順を使用して、化合物１１を調製した。ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_３１ＮＯ_６（Ｍ＋Ｈ^＋）についての計算値４５４．５、実測値４５４．２。

（実施例１２：化合物１２の合成）

化合物ｈを化合物ｅで置き換え、そして３−メトキシフェナシルブロミドを４−（トリフルオロメトキシ）フェナシルブロミドで置き換えたことを除いて、実施例１に記載されるものと類似のカップリング手順を使用して、化合物１２を調製した。ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_３１ＮＯ_６（Ｍ＋Ｈ^＋）についての計算値５０８．５、実測値５０８．０。

（実施例１３：化合物１３の合成）

化合物ｈを化合物ｅで置き換え、そして３−メトキシフェナシルブロミドを４−（３−メトキシブチル）フェナシルブロミドで置き換えたことを除いて、実施例１に記載されるものと類似のカップリング手順を使用して、化合物１３を調製した。ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_３９ＮＯ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）についての計算値４９４．６、実測値４９４．２。

（実施例１４：化合物１４の合成）

化合物ｈを化合物ｅで置き換え、そして３−メトキシフェナシルブロミドを４−（ジフルオロメトキシ）フェナシルブロミドで置き換えたことを除いて、実施例１に記載されるものと類似のカップリング手順を使用して、化合物１４を調製した。ｍ／ｚ Ｃ_２６Ｈ_２９ＦＮＯ_６（Ｍ＋Ｈ^＋）についての計算値４９０．５、実測値４９０．０。

（実施例１５：化合物１５の合成）

化合物ｈを化合物ｅで置き換え、そして３−メトキシフェナシルブロミドを２−ブロモエチルベンゼンで置き換えたことを除いて、実施例１に記載されるものと類似のカップリング手順を使用して、化合物１５を調製した。ｍ／ｚ Ｃ_２５Ｈ_２９ＮＯ_４（Ｍ＋Ｈ^＋）についての計算値４０８．５、実測値４０８．０。

（実施例１６：化合物１６の合成）

実施例１で記載した手順と同様のカップリング手順で、但し、化合物ｈを化合物ｅに置換して、化合物１６を調製した。Ｃ_２５Ｈ_２９ＮＯ_４（Ｍ＋Ｈ^＋）に対して計算されたｍ／ｚ値、４５４．５、測定値４５３．２。

（実施例１７：化合物１７の合成）

実施例１で記載した手順と同様のカップリング手順で、但し、化合物ｈを化合物ｅに、および３−メトキシフェナシルブロミドを２−フルオロフェナシルブロミドに置換して、化合物１７を調製した。Ｃ_２５Ｈ_２８ＦＮＯ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）に対して計算されたｍ／ｚ値、４４１．５、測定値４４１．２。

（実施例１８：化合物１８の合成）

実施例１で記載した手順と同様のカップリング手順で、但し、化合物ｈを化合物ｅに、および３−メトキシフェナシルブロミドを３−フルオロフェナシルブロミドに置換して、化合物１８を調製した。Ｃ_２５Ｈ_２８ＦＮＯ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）に対して計算されたｍ／ｚ値、４４１．５、測定値４３７．０。

（実施例１９：化合物１９の合成）

実施例１で記載した手順と同様のカップリング手順で、但し、化合物ｈを化合物ｅに、および３−メトキシフェナシルブロミドを２−メトキシフェナシルブロミドに置換して、化合物１９を調製した。Ｃ_２６Ｈ_３１ＮＯ_６（Ｍ＋Ｈ^＋）に対して計算されたｍ／ｚ値、４５４．５、測定値４５４．３．０。

（実施例２０：化合物２０の合成）

化合物Ｂ（８２１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ、１００℃）に、スチレンオキシド（２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物を室温まで冷却した。スラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、活性炭上担持１０％パラジウム５ｍｇをチャージし、水素雰囲気下に静置した。さらに１２時間後、懸濁液を濾過し、溶液を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ中のアセトニトリル勾配 ２〜４０）により精製した。純生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して、白色粉末として化合物２０（４７ｍｇ；６．５％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_２９ＮＯ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）に対して計算されたｍ／ｚ値、４２４．５、測定値４２４．３。

中間体化合物Ａは以下のように調製した。

（ａ．化合物Ａの合成）

化合物ｃ（１ｇ、２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１ｍＬ、１００℃）に、エポキシドｉ（５６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物を室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００ｍＬ シリカゲル、溶出液 ヘキサン／酢酸エチル： １：１〜１：３）により精製し、油として化合物Ａ（０．８５ｇ、９５％）を得た。Ｃ_３２Ｈ_３３ＮＯ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）に対して計算されたｍ／ｚ値、５１２．６、測定値５１２．５。

（ｂ．化合物Ｂの合成）

化合物Ａ（８５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）に、１Ｍ水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃で３０分後、１０ｇの硫酸ナトリウム十水和物を分割して加えた。懸濁液を濾過し、真空中で濃縮し、薄黄色油として化合物Ｂ（８２１ｍｇ、８５％）を得た。Ｃ_３１Ｈ_３３ＮＯ_４（Ｍ＋Ｈ^＋）に対して計算されたｍ／ｚ値、４８４．６、測定値４８４．３。

中間体化合物ｃは、実施例６のパートｃで記載したように調製し得る。

中間体エポキシドｉは、Ｒ．Ｈｅｔｔらにより記載された（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，９３５７〜９３７８）ように調製し得る。

（実施例２１：化合物２１の合成）

実施例２０に記載した手順と同様のカップリング手順で、但し、スチレンオキシドを２−メトキシスチレンオキシドに置換して、化合物２１を調製した。

（実施例２２：化合物２２の合成）

化合物Ｂ（８８２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ、１００℃）に、スチレンオキシド（２０８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物を室温まで冷却した。スラリーを２０ｍＬのエタノールで希釈し、活性炭上担持１０％パラジウム５ｍｇをチャージし、水素雰囲気下に静置した。さらに１２時間後、懸濁液を濾過し、溶液を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ中のアセトニトリル勾配 ２〜４０）により精製した。純生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して、白色粉末として化合物２２（５９ｍｇ；７．６％）を得た。Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）に対して計算されたｍ／ｚ値、４３７．５、測定値４３７．３。

中間体化合物Ｂは以下のように調製した。

（ａ．化合物Ｂの合成）

化合物ｃ（１ｇ、２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１ｍＬ、１００℃）に、エポキシドｊ（５３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、薄黄色油として化合物Ｂ（８８２ｍｇ、８９％）を得た。Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ^＋）に対して計算されたｍ／ｚ値、４９７．６、測定値４９７．３。

中間体化合物ｃは、実施例６のパートｃに記載したように調製し得る。

中間体エポキシドｊは、Ｈｏｎｇらにより記載された（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，６６３１）ように調製し得る。

（実施例２３：化合物２３の合成）

実施例２２に記載した手順と同様のカップリング手順で、但し、スチレンオキシドを２−メトキシシチレンオキシドに置換して、化合物２３を調製した。Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ^＋）に対して計算されたｍ／ｚ値、４６７．５、測定値４６７．２、エナンチオ過剰率 ８８％。

（実施例２４：化合物２４の合成）

化合物Ｃ（９１５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ、１００℃）にスチレンオキシド（２０８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物を室温まで冷却した。スラリーを２０ｍＬのメタノールで希釈し、活性炭上担持１０％パラジウム５ｍｇをチャージし、水素雰囲気下に静置した。さらに１２時間後、懸濁液を濾過し、溶液を濃縮し、生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ ＴＦＡ中のアセトニトリル勾配 ２〜４０）により精製した。純生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して、白色粉末として化合物２４（２９ｍｇ；３．１％）を得た。Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５（Ｍ＋Ｈ^＋）に対して計算されたｍ／ｚ値、４６１．５、測定値４６１．３。

中間体化合物Ｃは以下のように調製した。

（ａ．化合物Ｃの合成）

化合物ｃ（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１ｍＬ、１００℃）に、エポキシドｋ（５５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して、薄黄色油として化合物Ｃを得た（９１５ｍｇ、８８％）。Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ^＋）に対して計算されたｍ／ｚ値、５２１．６、測定値５２１．３。

中間体化合物ｃは、実施例６のパートｃで記載したように調製し得る。

中間体エポキシドｋは、国際特許出願公開番号 ＷＯ ９５／２５１０４；ならびに欧州特許 ０ １４７ ７１９ Ａ２および欧州特許 ０ １４７ ７９１ Ｂに記載されたように、調製し得る。

（実施例２５：化合物２５の合成）

実施例２４に記載した手順と同様のカップリング手順で、但し、スチレンオキシドを２−メトキシスチレンオキシドに置換して、化合物２５を調製した。Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_６（Ｍ＋Ｈ^＋）に対して計算されたｍ／ｚ値、４９１．５、測定値４９１．３。

本発明では、特定の実施形態に関して記載したが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、等価物と置き換え得ることは、当業者に理解される。加えて、特定の状況、物質、組成物、プロセス、プロセス工程または工程を、本発明の目的、精神、および範囲に適合させるために、多くの改変がなされ得る。このような改変のすべては、本明細書に添付した特許請求の範囲内にあると意図される。さらに、本明細書の上記に引用したすべての刊行物、特許、特許文書は、あたかも個別に参考として援用されるように、本明細書中で参考として完全に援用される。

Claims (32)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、ここで、：
   Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、かつＲ^２は、水素であるか；または、Ｒ^１およびＲ^２はともに、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−であり；
   Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはアリールであり、ここで各アルキルおよびアルコキシは、必要に応じて、１つ以上のハロで置換されているか；またはＲ^３およびＲ^４は、一緒になって縮合ベンゾ環を形成するか；またはＲ^４およびＲ^５は、一緒になって縮合ベンゾ環を形成し；そして
   Ｒ^６は、水素またはヒドロキシである、
   化合物。
2. 請求項１に記載の化合物であって、式（ＩＩ）：
   

   

   の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、ここで、：
   Ｒ^１は、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＮＨＣＨＯであり、かつＲ^２は、水素であるか；または、Ｒ^１およびＲ^２はともに、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−であり；そして
   Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはアリールであり、ここで各アルキルおよびアルコキシは、必要に応じて、１つ以上のハロで置換されているか；またはＲ^３およびＲ^４は、一緒になって縮合ベンゾ環を形成するか；またはＲ^４およびＲ^５は、一緒になって縮合ベンゾ環を形成する、
   化合物。
3. 請求項１に記載の化合物であって、式（ＩＩＩ）：
   

   

   の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、ここで、：
   Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはアリールであり、ここで各アルキルおよびアルコキシは、必要に応じて、１つ以上のハロで置換されているか；またはＲ^３およびＲ^４は、一緒になって縮合ベンゾ環を形成するか；またはＲ^４およびＲ^５は、一緒になって縮合ベンゾ環を形成し；そして
   Ｒ^６は、水素またはヒドロキシである、
   化合物。
4. 請求項１に記載の化合物であって、式（ＩＶ）：
   

   

   の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、ここで、：
   Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはアリールであり、ここで各アルキルおよびアルコキシは、必要に応じて、１つ以上のハロで置換されているか；またはＲ^３およびＲ^４は、一緒になって縮合ベンゾ環を形成するか；またはＲ^４およびＲ^５は、一緒になって縮合ベンゾ環を形成し；そして
   Ｒ^６は、水素またはヒドロキシである、
   化合物。
5. 請求項１に記載の化合物であって、式（Ｖ）：
   

   

   の化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体であって、ここで、：
   Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は、各々独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはアリールであり、ここで各アルキルおよびアルコキシは、必要に応じて、１つ以上のハロで置換されているか；またはＲ^３およびＲ^４は、一緒になって縮合ベンゾ環を形成するか；またはＲ^４およびＲ^５は、一緒になって縮合ベンゾ環を形成し；そして
   Ｒ^６は、水素またはヒドロキシである、
   化合物。
6. Ｒ^３が水素、アルコキシまたはハロである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. Ｒ^４が水素、アルコキシまたはハロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
8. Ｒ^４およびＲ^５が、一緒になって縮合ベンゾ環を形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｒ^５が水素、アルキル、アリール、アルコキシまたはハロである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
10. Ｒ^５が水素、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、３−メチルブチル、またはフェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
11. Ｒ^３が水素またはメトキシであり；Ｒ^４が、水素またはメトキシであり；そしてＲ^５が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
12. Ｒ^３が水素であり；Ｒ^４が水素であり；そしてＲ^５が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
13. 請求項１または３〜１２のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ^６はヒドロキシであり、該化合物は、式（Ｉ）のＲ_１およびＲ_２で置換されたフェニル環に結合されたキラル中心およびＲ^６で置換されたキラル中心で（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーである、化合物。
14. 請求項２に記載の化合物であって、該化合物は、式（ＩＩ）のＲ_１およびＲ_２で置換されたフェニル環に結合されたキラル中心およびＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５で置換されたフェニル環に結合されたキラル中心で（Ｒ，Ｒ）ジアステレオマーである、化合物。
15. 化合物１〜２５のいずれか１つ；あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
16. 請求項１に記載の化合物であって、以下：
    ４−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；
    ４−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−エチルアミノ）−エチル］−２−ヒドロキシメチル−フェノール；
    Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド；
    Ｎ−｛２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−エチルアミノ）−エチル］−フェニル｝−ホルムアミド；
    ８−ヒドロキシ−５−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−エトキシ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ８−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（２−｛４−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシ］−フェニル｝−エチルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；および
    それらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物および立体異性体、
    からなる群より選択される、化合物。
17. 治療有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
18. 前記組成物が、１つ以上の他の治療有効量の治療剤をさらに含有する、請求項１７に記載の薬学的組成物。
19. 前記化合物が、吸入によって投与されるように処方される、請求項１７または１８に記載の薬学的組成物。
20. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物および１つ以上の他の治療剤を含む組み合わせ。
21. 前記他の治療剤が、コルチコステロイド、抗コリン作動性剤、またはＰＤＥ４インヒビターである、請求項２０に記載の組み合せ。
22. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物およびフルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）プロピオネート、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル、および６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−チオカルボン酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステルからなる群より選択される化合物を含む、組み合わせ。
23. 医薬として使用するための、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
24. 前記医薬が、肺の疾患または状態の処置用である、請求項２３に記載の化合物。
25. 哺乳動物におけるβ_２アドレナリン作動性活性に関連する疾患または状態を処置するための処方物または医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物または請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物の使用。
26. 前記疾患または状態が、肺の疾患である、請求項２５に記載の使用。
27. 前記肺の疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項２６に記載の使用。
28. 前記疾患または状態が、早期分娩、神経学的障害、心臓障害、および炎症からなる群より選択される、請求項２５に記載の使用。
29. β_２アドレナリン作動性レセプター活性に関連する哺乳動物における疾患または状態を処置する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
30. 前記疾患または状態が、肺の疾患である、請求項２９に記載の方法。
31. 前記肺の疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項３０に記載の方法。
32. β_２アドレナリン作動性レセプター活性を調節する方法であって、該方法は、調節量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を用いてβ_２アドレナリン作動性レセプターを刺激する工程を包含する、方法。