JP2010506870A - β2アドレナリン受容体のアゴニストとしての4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)フェノールの誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
[式中
・R1は、−CH2OH、−NH(CO)Hから選択される基であり、そして
・R2は、水素原子であるか;または
・R1はR2と一体となって、基−NH−C(O)−CH=CH−(ここで、窒素原子は、R1を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、そして炭素原子は、R2を有しているフェニル環中の炭素原子に結合している。)を形成し、
・R3aおよびR3bは、水素原子およびC1−4アルキル基からなる群から独立して選択され、
・XおよびYは、直接結合および酸素原子からなる群から独立して選択され、
・n、mおよびqは、それぞれ独立して、0、1、2および3から選択される値であり、
・pは、1、2および3から選択される値であり、
・R4およびR5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−CONH2、−NHCONH2、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NHR8および以下の基
【化2】
(式中、R7は、C1−4アルキルおよびC3−8シクロアルキルから選択され、そしてR8は、水素原子およびC1−4アルキル基から選択される。)
から独立して選択され、
・R6は、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択される。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは立体異性体を提供する。
Description
本発明は、新規のβ2アドレナリン受容体アゴニストに関する。本発明はまた、かかる化合物を含む医薬組成物、かかる化合物を用いてβ2アドレナリン受容体活性と関係する疾患を処置する方法、およびかかる化合物を製造するための方法および中間体にも関する。
β2アドレナリン受容体アゴニストは、喘息および慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)のような肺疾患の処置に有効な薬剤であると認識されている。β2アドレナリン受容体アゴニストはまた、早産、緑内障の処置にも有用であり、神経疾患および心臓疾患の処置にも有用である可能性がある。
本発明は、β2アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する新規な化合物を提供する。従って、式(I):
[式中
・R1は、−CH2OH、−NH(CO)Hから選択される基であり、そして
・R2は、水素原子であるか;または
・R1とR2は一体となって、基−NH−C(O)−CH=CH−(ここで、窒素原子は、R1を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、そして炭素原子は、R2を有しているフェニル環中の炭素原子に結合している。)を形成し、
・R3aおよびR3bは、水素原子およびC1−4アルキル基からなる群から独立して選択され、
・XおよびYは、直接結合および酸素原子からなる群から独立して選択され、
・n、mおよびqは、それぞれ独立して、0、1、2および3から選択される値であり、
・pは、1、2および3から選択される値であり、
(式中、R7は、C1−4アルキルおよびC3−8シクロアルキルから選択され、そしてR8は、水素原子およびC1−4アルキル基から選択される。)
から独立して選択され、
・R6は、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択される。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体である、本発明の化合物を提供する。
本発明の化合物、組成物および方法を記載するとき、他に特記しない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
(a)疾患もしくは病状の発症を阻止すること、すなわち、患者の予防的処置;
(b)疾患もしくは病状を緩和すること、すなわち、患者において該疾患もしくは病状の緩解をもたらすこと;
(c)疾患もしくは病状を抑制すること、すなわち、患者における疾患もしくは病状の進行を遅延すること;または
(d)患者における疾患もしくは病状の症状を軽減すること:
が含まれる。
別の態様において、式(I)の化合物は、nが0である。
さらに別の態様において、式(I)の化合物は、qが0または1であり、好ましくは0である。
さらに別の態様において、式(I)の化合物において、Yは直接結合である。
5−[(1R,S)−2−({(1R,S)−2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
4−[(1R,S)−2−({(1R,S)−2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
ギ酸−{5−[(1R,S)−2−({(1R,S)−2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−ヒドロキシフェニル}ホルムアミド(1:1)
5−((1R)−2−({(1R,S)−2−[3−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
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{5−[(1R,S)−2−({2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−ヒドロキシフェニル}ホルムアミド−ホルメート
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5−[(1R,S)−2−({2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−3−フルオロフェニル]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
3−{1,1−ジフルオロ−2−[4−((1R,S)−2−{[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エチル}ベンズアミド
N−((1R,S)−3−{1,1−ジフルオロ−2−[3−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}プロピル)フェノキシ]エチル}フェニル)ウレア
5−{(1R,S)−2−[(2−{4−[2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−((1R,S)−(2−{[2−(4−{2−[3−(シクロペンチルチオ)フェニル]−2,2−ジフルオロエトキシ}フェニル)エチル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−((1R,S)−(2−{[2−(4−{2−[3−(シクロペンチルスルホニル)フェニル]−2,2−ジフルオロエトキシ}フェニル)エチル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−[(1R,S)−2−({2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−1,1−ジメチルエチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
4−[(1R,S)−2−({(1R,S)−2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
ギ酸−{5−[(1R,S)−2−({(1R,S)−2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−ヒドロキシフェニル}ホルムアミド(1:1)
5−[2−({2−[(1R,S)−4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−[(1R)−2−({2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−{(1R,S)−2−[(2−{4−[2,2−ジフルオロ−2−(2−メトキシフェニル)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−[(1R,S)−2−{[4−(3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ベンジル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−{(1R,S)−2−[(2−{4−[2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}−エチル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−[(1R,S)−2−({2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−1,1−ジメチル−エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オンである。
本発明の化合物は、本明細書に記載の方法および手順を用いて、または同様の方法および手順を用いて、製造することができる。典型的または好ましい方法条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比率、溶媒、圧力等)が与えられる場合には、他に特記しない限り、他の方法条件も使用できることが理解され得る。最適な反応条件は、使用される特定の反応物もしくは溶媒によって変わってよく、そのような条件を、常套的な最適化手順によって当業者により決定することができる。
[式中、R1は、−CH2OH、−NH−C(O)Hから選択される基であり、R2は水素原子であるか、
R1はR2と一体となって、基−NH−C(O)−CH=CH−(ここで、窒素原子は、R1を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、炭素原子は、R2を有するフェニル環中の炭素原子に結合している。)を形成し、そして
P1は、ベンジル基またはp−メトキシベンジル基のような常套のヒドロキシ保護基であるか、または
R1はP1と一体となって、基−CH2O−C(CH3)2−(ここで、2個の水素原子を有する炭素原子は、R1を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、2個のメチル基を有する炭素原子は、P1を有する酸素原子に結合している。)を形成し、R2は水素原子である。]
で示される化合物と、
[式中、
R3a、R3bは、水素原子および低級アルキル基から独立して選択され、G2は、−NH2およびNHP2(ここで、P2は、ベンジル基のような常套のアミノ保護基である。)から選択される基であるか、
またはR3aは、水素原子または低級アルキル基であり、R3bはG2と一体となって、=O(オキソ)基を形成し、
R4およびR5は、水素もしくはハロゲン原子またはC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−CONH2、−NHCONH2、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NHR8から選択される基、および基
から選択され、
R6は、水素もしくはハロゲン原子またはC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される基から選択され、
R7は、C1−4アルキルまたはC3−6シクロアルキル基であり、
R8は、水素原子またはC1−4アルキル基であり、
そして、X、Y、m、n、pおよびqは、上記に定義の通りである。]
で示される化合物の反応により得られ得る。
式中:
R3aは、C1−4アルキルであり、
R4aおよびR5aは、水素もしくはフッ素原子、またはC1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシ、−CONH2、−S−R7、−SOR7、−SO2R7および−SO2NHR8から選択される基から選択され、
R6aは、水素原子、またはC1−4アルキルおよびC1−4アルコキシから選択される基から選択され、
R9aは、ハロゲン原子またはスルホン酸メチル、スルホン酸トリフルオロメチルもしくはp−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸アルキルもしくはスルホン酸アリールであり、
そして、R7、n、m、p、q、XおよびYは、上記に定義の通りである。
である特定の例において、スキーム3に示す経路を用い得る。
式中:
R3aは、C1−4アルキルであり、
R4bは、水素もしくはハロゲン原子、またはC1−4アルキルもしくはC1−4アルコキシ、−CONH2、−SR7、−SOR7、−SO2R7および−SO2NHR8から選択される基から選択され、
R5fは、−NHCONH2または基:
から選択され、
そして、R6、R7、n、m、p、q、XおよびYは、上記に定義の通りである。
の基であり、
そして、G2は−NH2基である。)に相当する)に容易に変換され得る。該反応は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコールのようなアルコール類のような種々の溶媒、ならびにメタノール/テトラヒドロフランまたはエタノール/テトラヒドロフランのような溶媒混合物中で行われ得る。温度範囲は、5℃ないし100℃であるが、より具体的には、15℃ないし90℃であり得る。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような水素化物、ならびに水素とラネー(登録商標)ニッケルのような水素化触媒であってよい。
式中:
R3aおよびR3bは、C1−4アルキルであり、
R4dおよびR5dは、水素およびハロゲン原子、またはC1−4アルキル、C1−4アルコキシおよび−SR7から選択される基から選択され、
そして、R6、R7、n、m、p、q、XおよびYは、上記に定義の通りである。
スキーム13:
スキーム14:
スキーム15:
式中、R10は、C1−4アルキル基である。
スキーム16
式中、G3は塩素または臭素原子である。
スキーム17
式中、R11は、C1−4アルキルであり、R12はC1−4アルキルまたはフェニル基である。
一般的試薬、出発物質、および溶媒は、商業的供給業者から購入し、受け取った状態のままで用いた。濃縮とは、Buechi回転エバポレーターを用いて真空下での蒸発を意味する。必要ならば、反応生成物を、示される溶媒系を用いて、シリカゲル(40−63μm)のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。分光データを、Varian Gemini 300 分光計およびVarian Inova 400 分光計で記録した。融点を、Buechi 535 装置で記録した。HPLC−MSを、Gilson ピストンポンプ321、Gilson 864 真空脱ガス器、Gilson liquid handler 215、Gilson 189 インジェクションモジュール、Gilson Valvemate 7000、1/1000 スプリッター、Gilson 307 メークアップポンプ、Gilson 170 ダイオードアレイ検出器およびThermoquest Finnigan aQa検出器を備えるGilson装置で行った。準分取精製を、SunFire C18逆相カラム(100Å、5μm、19×100mm、WATERSから購入)を用いて行った。
アセトニトリル(250mL)中、4−ブロモフェノール(4.56g、26.38mmol)および臭化フェナシル(5.00g、25.12mmol)の溶液に、炭酸カリウム(3.86g、27.63mmol)を添加した。得られる混合物を、還流下で一晩撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間に分配させた。有機層を分離させ、2N水酸化ナトリウム(2×100mL)、水(2×100mL)および塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。残渣をn−ヘキサンを用いて粉末化し、沈殿を濾過により集めて、表題化合物を淡黄色固体として得た(6.32g、86%)。
塩化メチレン(20mL)中、中間体1(5.65g、19.40mmol)の懸濁液に、DAST(7.8mL、59.1mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応物を塩化メチレン(50mL)で希釈し、水(100mL)および氷(100g)の撹拌混合物に注いだ。有機層を分離させ、水(2×100mL)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×100mL)および塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりn−ヘキサン/酢酸エチル(10:1ないし1:1)を用いて溶出して精製した。題化合物を黄色油状物として得た(4.86g、80%)。
トルエン(200mL)中、中間体2(3.86g、12.33mmol)、酢酸イソプロペニル(2.04mL、18.49mmol)、トリ−n−ブチル錫メトキシド(4.26mL、14.79mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.14g、0.62mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.38g、1.23mmol)の溶液を、脱気し、次いで100℃にて、アルゴン下で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(40mL)中、フッ化カリウム(9.1g、156.74mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、セライトパッド(登録商標)を通して濾過し、沈殿を酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液の有機層を分離させ、水(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(10:1ないし7:3)で溶出して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.37g、38%)。
テトラヒドロフラン(4mL)およびエタノール(4mL)の混合物中、中間体3(0.32g、1.1mmol)および(R,S)−5−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−8−(ベンジルオキシ)キノリン−2(1H)−オン(0.34g、1.1mmol)の溶液を、5時間、加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、テトラヒドロフラン(2mL)およびエタノール(2mL)で希釈した。水素化ホウ素ナトリウム(0.13g、3.3mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を塩化メチレン(50mL)と重炭酸ナトリウムの飽和溶液(50mL)の間に分配させた。有機層を分離させ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×25mL)および塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(98:2ないし8:2)で溶出して、表題化合物を黄色油状物として得た(0.25g、40%)。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 0.86 (d, J=6.0 Hz, 6H); 2.30−2.50 (m, 2H); 2.50−2.80 (m, 8H); 4.54 (t, JF−H =13.5 Hz, 2H (一つのジアステレオ異性体)); 4.56 (t, JF−H =13.5 Hz, 2H (他のジアステレオ異性体)); 4.90−5.00 (m, 2H); 6.50 (d, J=9.0 Hz, 2H); 6.80−6.93 (m, 6H); 6.95−7.08 (m, 6H); 7.45−7.55 (m, 6H), 7.60−7.68 (m, 4H); 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1H (一つのジアステレオ異性体)); 8.15 (d, J=9.0 Hz, 1H (他のジアステレオ異性体)).
MS (M+): 495.
中間体4に記載の方法により中間体3(0.40g、1.38mmol)および(R,S)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(0.31g、1.38mmol)から得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(97:3:0.3)を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を油状物として得た(0.34g、49%)。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 0.87 (d, J=6.0 Hz, 6H); 2.33−2.56 (m, 4H); 2.48 (s, 6H); 2.58−2.70 (m, 4H); 2.73−2.83 (m, 2H); 4.42−4.47 (m, 2H); 4.44 (s, 4H); 4.54 (t, JF−H =13.5 Hz, 2H (一つのジアステレオ異性体)); 4.55 (t, JF−H =13.5 Hz, 2H (他のジアステレオ異性体)); 6.67 (d, J=9.0 Hz, 2H); 6.82−6.89 (m, 4H); 6.93−6.98 (m, 2H); 7.01−7.09 (m, 4H); 7.23 (s, 2H); 7.48−7.55 (m, 6H); 7.59−7.65 (m, 4H).
MS (M+): 458.
メタノール(6.7mL)中、中間体3(0.2g、0.69mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(0.53g、6.9mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.17g、2.76mmol)を添加し、得られた混合物を、アルゴン下で90分間、加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、0℃にて、水(3mL)、2N塩酸溶液(3mL)および5N塩酸溶液(4mL)で連続して処理した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、塩化メチレン(20mL)で洗浄した。その後、水相を固形の炭酸カリウムでpH=8−9まで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した(3×50mL)。合わせた有機層を水(20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(80:20:2)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(0.14g、70%)。
ジメチルスルホキシド(0.8mL)中、(R,S)−[2−(ベンジルオキシ)−5−(2−ブロモ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−エチル)フェニル]ホルムアミド(0.30g、0.65mmol)および中間体6(0.19g、0.65mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.36g、2.59mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.1g、0.75mmol)を添加した。混合物を125℃で1時間加熱した。冷却後、反応物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×30mL)。合わせた有機抽出物を水(2×20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(95:5)を用いて精製し、表題化合物を得た(0.31g、70%)。
テトラヒドロフラン(1.6mL)中、中間体7(0.18g、0.27mmol)の溶液に、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム三水和物(0.14g、0.43mmol)を添加した。混合物を45℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(20mL)と塩化メチレン(20mL)の間に分配させた。有機層を分離させ、水(2×20mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残渣をn−ヘキサンで粉末化し、沈殿を濾過により集めて、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.12g、81%)。
1H−NMR (400 MHz, CD3OD): 1.19 (d, J=6.0 Hz, 3H (1つの立体異性体)); 1.20 (d, J=6.0 Hz, 3H (他の立体異性体)); 2.72−2.61 (m, 2H); 3.22−3.05 (m, 6H); 3.47−3.35 (m, 2H); 4.44 (t, JF−H =12 Hz, 4H); 4.90−4.76 (m, 2H); 6.91−6.84 (m, 6H); 7.11−7.00 (m, 2H), 7.16−7.13 (m, 4H); 7.49−7.44 (m, 6H); 7.61−7.57 (m, 4H); 8.13 (bs, 2H); 8.29 (bs, 2H); 8.52 (bs, 2H).
MS (M+): 471.
3−ブロモフェノール(5.0g、28.9mmol)、臭化フェナシル(5.48g、27.52mmol)および炭酸カリウム(4.39g、31.79mmol)から、中間体1に記載の方法により得た。表題化合物を黄色固体として得た(7.62g、95%)。
中間体9(6.53g、22.42mmol)およびDAST(8.81mL、67.26mmol)から、中間体2に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(10:1ないし4:1)を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(5.62g、80%)。
中間体10(0.80g、2.56mmol)、イソプロペニルアセテート(0.42mL、3.84mmol)、トリ−n−ブチル錫メトキシド(0.88mL、3.07mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.03g、0.13mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.08g、0.26mmol)から、中間体3に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(10:1)を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(0.47g、63%)。
中間体11(1.00g、3.44mmol)、酢酸アンモニウム(2.65g、34.4mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.87g、13.8mmol)および2滴の酢酸から、中間体6に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(80:20:2)を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(0.73g、73%)。
ジメチルスルホキシド(2.3mL)中、8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−ブロモ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−2(1H)−オン(0.84g、1.72mmol)および中間体12(0.5g、1.72mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.94g、6.82mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.28g、1.89mmol)を添加した。混合物を、125℃で90分間、加熱した。冷却後、反応物を水(45mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×30mL)。合わせた有機抽出物を、水(2×20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(97:3)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(0.58g、48%)。
中間体13(0.57g、0.82mmol)およびフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム三水和物(0.41g、1.31mmol)から、中間体8に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(95:5ないし90:10)を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を得た(0.35g、72%)。
1H−NMR (300 MHz, CD3OD): 1.06 (d, J=6.0 Hz, 3H (一つのジアステレオ異性体)); 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3H (他のジアステレオ異性体)); 2.56−2.69 (m, 4H); 2.71−2.82 (m, 2H); 2.87−3.03 (m, 4H); 4.41 (t, JF−H =13.5 Hz, 2H (一つのジアステレオ異性体)); 4.44 (t, JF−H =13.5 Hz, 2H (他のジアステレオ異性体)); 5.06−5.15 (m, 2H); 6.57−6.81 (m, 8H); 6.86−6.94 (m, 2H); 7.03−7.18 (m, 4H), 7.42−7.48 (m, 6H); 7.53−7.62 (m, 4H); 8.28 (d, J=9.0 Hz, 2H).
MS (M+): 495.
中間体15(0.34g、0.67mmol)、酢酸(1.33mL)および水(0.66mL)から、実施例2に記載の方法を用いて得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(80:20:2)を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を固体として得た(0.22g、72%)。
1H−NMR (300 MHz, CD3OD): 1.04 (d, J=6.0 Hz, 6H); 2.53−2.70 (m, 6H); 2.76−2.91 (m, 4H); 4.42 (t, JF−H =12.0 Hz, 2H (一つのジアステレオ異性体)); 4.44 (t, JF−H =12.0 Hz, 2H他のジアステレオ異性体)); 4.56−4.60 (m, 2H); 4.60 (s, 2H (一つのジアステレオ異性体)); 4.61 (s, 2H (他のジアステレオ異性体)); 6.64−6.81 (m, 8H); 6.97−7.03 (m, 2H); 7.09−7.23 (m, 4H), 7.45−7.52 (m, 6H); 7.56−7.63 (m, 4H).
MS (M+): 458.
ジメチルホルムアミド(2.2mL)中、2,2−ジフルオロ−2−フェニルエタノール(0.30g、1.90mmol)の溶液に、0℃にて、60%水素化ナトリウム(0.08g、2.09mmol)および1−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゼン(0.52g、2.09mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。粗物質を塩化メチレン(50mL)で希釈し、水で洗浄し(3×50mL)、乾燥させて(MgSO4)、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(10:1)を溶離剤として用いて精製した。表題化合物を固体として得た(0.50g、81%)。
中間体16(0.50g、1.54mmol)、酢酸イソプロペニル(0.25mL、2.31mmol)、トリ−n−ブチル錫メトキシド(0.53mL、1.84mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.02g、0.08mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.05g、0.15mmol)から、中間体3に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(9:1)を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を得た(0.28g、60%)。
中間体17(0.28g、0.92mmol)、(R)−2−アミノ−1−(2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)エタノール(0.21g、0.92mmol)および2滴の酢酸から、中間体4に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(97:3:0.3)を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.15g、31%)。
1H−NMR (300 MHz, CD3OD): 1.16 (d, J=6.0 Hz, 3H (一つのジアステレオ異性体体)); 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3H (他のジアステレオ異性体)); 1.91 (s, 6H); 2.63−2.73 (m, 2H); 3.00−3.15 (m, 6H); 3.30−3.40 (m, 2H); 3.90 (t, JF−H =13.5 Hz, 2H (一つのジアステレオ異性体)); 3.91 (t, JF−H =13.5 Hz, 2H (他のジアステレオ異性体)); 4.54 (s, 4H); 4.64 (s, 4H); 4.75−4.85 (m, 2H); 6.72−6.78 (m, 2H); 7.09−7.16 (m, 8H); 7.23−7.36 (m, 4H); 7.40−7.45 (m, 6H); 7.48−7.55 (m, 4H).
MS (M+): 472.
(4−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(12.8g、64.3mmol)、臭化フェナシル(9.00g、67.59mmol)および炭酸カリウム(9.8g、71.01mmol)から、中間体1に記載の方法を用いて得られた。表題化合物を黄色固体として得た(15.50g、96%)。
中間体19(15.50g、56.71mmol)およびDAST(40.5mL、309mmol)から、中間体2に記載の方法を用いて得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/n−ヘキサン(5:1ないし9:1)を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(13.16g、78%)。
エタノール(29mL)中、中間体20(11.10g、40.54mmol)の溶液に、エタノール(110mL)中、水酸化ナトリウム(3.73g、93.25mmol)の溶液およびラネーニッケル(登録商標)(水中50%スラリーの10g)を添加した。混合物を、2.76バールで3時間、水素化した。触媒をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、水(200mL)と酢酸エチル(350mL)の間に分配させた。水層を分離させ、酢酸エチルで洗浄した(2×150mL)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し(20mL)、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(100:0:0ないし90:10:1)で溶出して精製し、表題化合物を橙色油状物として得た(11.01g、98%)。
ジメチルスルホキシド(5.9mL)中、中間体21(0.57g、2.07mmol)および8−(ベンジルオキシ)−5−(ジヒドロキシアセチル)キノリン−2(1H)−オン(0.57g、1.76mmol)の溶液を、室温で3.5時間、撹拌した。この反応時間後、メタノール(5.9mL)および水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、5.31mmol)を連続して添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応物を、酢酸エチル(90mL)と重炭酸ナトリウムの飽和溶液(60mL)の間に分配させた。有機層を分離させ、水で洗浄し(2×30mL)、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(75:1ないし9:1)で溶出して精製して、表題化合物を橙色油状物として得た(0.85g、84%)。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.76−2.80 (m, 2H); 2.89−2.96 (m, 4H); 4.58 (t, JF−H =13.46 Hz, 2H); 5.22 (bs, 1H); 6.54 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.91−6.97 (m, 3H); 7.10−7.15 (m, 3H); 7.52−7.56 (m, 3H); 7.63−7.66 (m, 2H); 8.19 (d, J=9.89 Hz, 1H).
MS (M+): 481.
8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−ブロモ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−2(1H)−オン(2.01g、4.11mmol)、中間体21(1.72g、6.21mmol)、炭酸カリウム(1.72g、12.47mmol)およびヨウ化カリウム(0.76g、4.58mmol)から、中間体13に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/メタノール(100:0ないし15:1)を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を油状物として得た(1.36g、48%)。
中間体23(1.70g、2.48mmol)およびフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム三水和物(1.25g、3.96mmol)から、中間体8に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(100:0:0ないし90:10:1)を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を油状物として得る(1.40g、99%)。
中間体24(1.40g、2.45mmol)およびパラジウム炭素(10%、0.14g)から、実施例1に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(80:20:2)を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を黄色固体として得た(1.05g、89%)。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.69−2.77 (m, 2H); 2.80−2.93 (m, 4H); 4.56 (t, JF−H =13.5 Hz, 2H); 5.16 (t, J=6.0 Hz, 1H); 6.52 (d, J=9.0 Hz, 1H); 6.88−6.97 (m, 3H); 7.07−7.12 (m, 3H); 7.50−7.55 (m, 3H); 7.61−7.64 (m, 2H); 8.17 (d, J=9.0 Hz, 1H).
MS (M+): 481.
中間体21(0.33g、1.19mmol)および[4−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル](オキソ)アセトアルデヒド(0.32g、1.19mmol)から、中間体4に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(90:10:1)を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を油状物として得た(0.27g、43%)。
メタノール(10mL)中、中間体25(0.27g、0.51mmol)の溶液に、パラジウム炭素(10%、27mg)を添加した。混合物を、20psiで6時間、水素化した。触媒をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール/水酸化アンモニウム(100:0:0ないし80:20:2)で溶出して精製し、表題化合物を得た(0.14g、63%)。
1H−NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.54−2.63 (m, 4H); 2.65−2.74 (m, 2H); 4.44 (s, 2H); 4.44−4.49 (m, 1H); 4.55 (t, JF−H =14.0 Hz, 2H); 4.90−4.95 (bs, 1H); 5.02−5.07 (bs, 1H); 6.66 (d, J=8.0 Hz, 1H); 6.87 (d, J=8.0 Hz, 2H); 6.95 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.23 (s, 1H); 7.49−7.55 (m, 3H); 7.61−7.65 (m, 2H); 9.12−9.23 (bs, 1H).
MS (M+): 444.
(R,S)−[2−(ベンジルオキシ)−5−(2−ブロモ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]ホルムアミド(0.56g、1.21mmol)、中間体21(0.35g、1.27mmol)、炭酸カリウム(0.66g、3.63mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.20g、1.33mmol)から、中間体7に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(95:5)を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を得た(0.37g、46%)。
中間体26(0.37g、0.55mmol)およびフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム三水和物(0.28g、0.89mmol)から、中間体8に記載の方法により得た。該残渣をn−ヘキサンを用いて粉末化し、沈殿を濾過により集めて、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.27g、88%)。
1H−NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.67−2.75 (m, 4H); 2.81−2.90 (m, 2H); 4.55−4.60 (m, 1H); 4.56 (t, JF−H =12.0 Hz, 2H); 6.79−6.91 (m, 4H); 7.11 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.50−7.54 (m, 3H); 7.61−7.64 (m, 2H); 8.05 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 8.30 (s, 1H); 9.58 (s, 1H).
MS (M+): 457.
塩化メチレン(100mL)中、(3−メトキシフェニル)アセトニトリル(1.89mL、13.59mmol)の溶液に、0℃にて、窒素下で、1M溶液の塩化メチレン中、三臭化ホウ素(65.22mL、65.22mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、エタノール(100mL)を0℃でゆっくり添加してクエンチし、過剰量の飽和重炭酸ナトリウム溶液に注いだ。有機層を分離させ、酢酸エチルで洗浄した(3×100mL)。合わせた有機層を水で洗浄し(2×100mL)、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を褐色油状物として得て(1.78g、98%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体28(2.0g、15.02mmol)、臭化フェナシル(2.85g、14.30mmol)および炭酸カリウム(2.28g、16.52mmol)から、中間体1に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/n−ヘキサン(1:1ないし100:0)を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を淡橙色固体として得た(1.70g、45%)。
中間体28(1.70g、6.76mmol)およびDAST(4.43mL、33.8mmol)から、中間体2に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(10:1ないし10:4)を溶離剤として用いて、表題化合物を褐色油状物として得た(1.55g、84%)。
メタノール(39mL)中、中間体30(1.55g、5.67mmol)の溶液に、濃塩酸(37%、1.12mL)および酸化白金(IV)(0.13g、0.57mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を一晩水素化した。触媒をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、炭酸カリウム飽和溶液(100mL)と酢酸エチル(100mL)の間に分配させた。水層を分離させ、酢酸エチルで洗浄した(2×50mL)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し(50mL)、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を得て(0.90g、57%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
ジメチルホルムアミド(360mL)中、5−アセチル−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン(14.40g、71mmol)の溶液に、重炭酸ナトリウム(9.9g、117.85mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.1g、0.67mmol)を添加した。次いで、得られた懸濁液を40℃で加熱し、ジメチルホルムアミド(47mL)中、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(10.7mL、79.25mmol)の溶液を、4時間の間、ゆっくり添加した。反応混合物を、40℃で一晩、撹拌した。この反応時間後、重炭酸ナトリウム(3.30g、39mmol)を該反応混合物に添加し、次いで、40℃で、ジメチルホルムアミド(23.5mL)中、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(5.35mL、39.63mmol)の溶液を4時間の間、ゆっくり添加した。撹拌を同じ温度で一晩継続し、その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、水および酢酸エチルで連続して粉末化した。得られた固体を塩化メチレン中に溶解し、水で洗浄し、乾燥させて(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルを用いて粉末化し、沈殿を濾過により集めて、表題化合物を淡黄色固体として得た(18.5g、81%)。
ジオキサン(39mL)および水(1.7mL)中、中間体32(2.5g、7.73mmol)の溶液に、二酸化セレン(1.28g、11.60mmol)を添加した。得られた混合物を、還流下で一晩撹拌し、その後、セライト(登録商標)パッドを通して濾過した。この第一濾液を廃棄した。次いで、セライト(登録商標)を、過剰量の沸騰ジオキサンで数回洗浄した。濾液を合わせて、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を黄色固体として得た(2.01g、73%)。
ジメチルスルホキシド(3mL)中、中間体31(0.18g、0.65mmol)および中間体33(0.30g、0.84mmol)の溶液を、室温で3時間、撹拌した。この反応時間後、メタノール(3mL)および水素化ホウ素ナトリウム(0.10g、2.60mmol)を、連続して添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、酢酸エチル(25mL)と重炭酸ナトリウムの飽和溶液(25mL)の間に分配させた。有機層を分離させ、水で洗浄し(2×20mL)、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール/アンモニア水(75:1:0ないし80:20:2)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(0.21g、54%)。
1H−NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.65−2.73 (m, 2H); 2.76−2.79 (m, 4H); 2.82−2.90 (m, 2H); 4.57 (t, JF−H =14.0 Hz, 2H); 5.05−5.08 (m, 1H); 6.50 (d, J=8.0 Hz, 1H); 6.80−6.83 (m, 3H); 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.50−7.54 (m, 3H); 7.61−7.64 (m, 2H); 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H).
MS (M+): 481.
ジメチルスルホキシド(2mL)中、8−(ベンジルオキシ)−5−((1R)−2−ブロモ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)キノリン−2(1H)−オン(0.64g、1.31mmol)および中間体31(0.4g、1.36mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.13g、1.57mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.18g、0.12mmol)を添加した。混合物を140℃で1時間加熱した。冷却後、反応物を水(26mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(2×30mL)。合わせた有機抽出物を水(2×10mL)および塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチル(4:1ないし1:8)で溶出して精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(0.65g、70%)。
テトラヒドロフラン中、中間体35(0.65g、0.93mmol)の溶液およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(0.47g、1.49mmol)から、中間体8に記載の方法により得た。カラムクロマトグラフィーによりクロロホルム/メタノール(75:1ないし10:1)を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を油状物として得た(0.35g、67%)。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.80−2.85 (m, 2H); 2.90 (d, J=6.31 Hz, 2H); 2.97 (bs, 2H); 4.63 (t, JF−H =13.4 Hz, 2H); 5.21 (t, J=5.50 Hz, 1H); 6.56 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.80−6.88 (m, 3H); 6.99 (d, J=7.97 Hz, 1H); 7.14 (d, J=7.97 Hz, 1H); 7.25 (t, J=7.41 Hz, 3H); 7.50−7.58 (m, 3H); 7.65−7.70 (m, 2H); 8.22 (d, J=9.89 Hz, 1H).
MS (M+): 481.
中間体31(0.30g、1.08mmol)および[4−(ベンジルオキシ)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル](オキソ)アセトアルデヒド(0.30g、1.11mmol)から、中間体4に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール/アンモニア水(15:1:0ないし90:10:1)を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を油状物として得た(0.26g、45%)。
1H−NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.83−2.99 (m, 4H); 3.05−3.12 (m, 2H); 4.46 (s, 2H); 4.59 (t, JF−H =14.0 Hz, 2H); 4.75−4.80 (m, 1H); 4.99−5.03 (m, 1H); 5.80−5.90 (bs, 1H); 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H); 6.82−6.89 (m, 3H); 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H); 7.20−7.25 (m, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.49−7.56 (m, 3H); 7.61−7.65 (m, 2H); 9.38−9.46 (bs, 1H).
MS (M+): 444.
(R,S)−[2−(ベンジルオキシ)−5−(2−ブロモ−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)フェニル]ホルムアミド(0.45g、0.97mmol)、中間体31(0.30g、1.08mmol)、炭酸カリウム(0.45g、3.25mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.18g、1.19mmol)から、中間体7に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(10:1)を溶離剤として用いて精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(0.43g、61%)。
中間体38(0.43g、0.65mmol)およびフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム三水和物(0.33g、1.04mmol)から、中間体8に記載の方法により得た。表題化合物を油状物として得て(0.26g、75%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
1H−NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.70−2.76 (m, 4H); 2.85−2.93 (m, 2H); 4.55−4.58 (m, 1H); 4.58 (t, JF−H =14.0 Hz, 2H); 5.40−5.60 (bs, 1H); 6.78−6.89 (m, 6H); 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.50−7.55 (m, 3H); 7.61−7.65 (m, 2H); 8.06 (s, 1H); 8.25 (s, 1H); 9.56 (s, 1H).
MS (M+): 457.
(4−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(3.05g、22.92mmol)、2−ブロモ−1−(2−メトキシフェニル)エタノン(5.00g、21.87mmol)および炭酸カリウム(3.32g、24.00mmol)から、中間体1に記載の方法により得た。表題化合物を橙色固体として得た(6.12g、99%)。
塩化メチレン(22mL)中、中間体40(6.12g、21.83mmol)の溶液に、DAST(8.58mL、65.48mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、還流温度で5時間撹拌した。この反応時間後、DAST(4mL、30.52mmol)を添加し、反応混合物を一晩、加熱還流した。その後、反応混合物を塩化メチレン(20mL)で希釈し、炭酸カリウムの飽和溶液(100mL)および氷(100g)の撹拌混合物中に注いだ。水層を分離させ、塩化メチレンで洗浄した(2×50mL)。合わせた有機層を塩水で洗浄し(100mL)、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(10:1ないし1:1)で溶出して精製し、表題化合物を黄色固体として得た(4.71g、71%)。
メタノール(22mL)およびテトラヒドロフラン(8mL)中、中間体41(1.00g、3.29mmol)の溶液に、濃塩酸(37%、0.61mL)および酸化白金(IV)(0.07g、0.30mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を4時間水素化した。触媒をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、炭酸カリウムの飽和溶液(50mL)と塩化メチレン(50mL)の間に分配させた。水層を分離させ、塩化メチレンで洗浄した(2×25mL)。合わせた有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール/アンモニア水(95:5:0ないし80:20:2)で溶出して精製し、表題化合物を得た(0.51g、51%)。
中間体42(0.50g、1.62mmol)、8−(ベンジルオキシ)−5−(ジヒドロキシアセチル)キノリン−2(1H)−オン(0.53g、1.62mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.18g、4.85mmol)から、中間体34に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(100:0ないし9:1)を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を得た(0.44g、46%)。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.60−2.70 (m, 2H); 2.71−2.85 (m, 4H); 3.81 (s, 3H); 4.59 (t, JF−H =13.5 Hz, 2H); 5.02−5.08 (m, 1H); 6.50 (d, J=9.0 Hz, 1H); 6.80−6.95 (m, 3H); 7.01−7.18 (m, 5H); 7.45−7.56 (m, 2H); 8.15 (d, J=9.0 Hz, 1H).
MS (M+): 511.
無水テトラヒドロフラン(120mL)中、2−(4−ブロモフェノキシ)酢酸(8.0g、34.6mmol)の溶液に、4−メチルモルホリン(11.4mL、0.104mol)および2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(7.3g、41.6mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(3.38g、34.6mmol)をゆっくり添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過し、得られた溶液を−40℃まで冷却した。次いで、無水テトラヒドロフラン中、塩化ベンジルマグネシウムの2M溶液(17.6mL、35.3mmol)を窒素下でゆっくり添加した。混合物を、2時間、室温まで温め、塩化アンモニウムの飽和溶液(200mL)を添加した。溶媒を減圧下で除去し、水性残渣を酢酸エチルで抽出した(2×75mL)。有機層を1N塩酸(2×50mL)、水(2×50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を油状物として得た(3.7g、35%)。
DAST(17.2mL、130mmol)中、中間体44(8.0g、30mmol)の溶液を、密封管中、45℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を塩化メチレン(100mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液の冷却溶液を、該混合物がpH=6に達するまでゆっくり添加した。有機層を分離させ、重炭酸ナトリウム(2×100mL)および塩水(75mL)の飽和溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサンないし90:1)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(5g、58%)。
中間体45(5.0g、15.3mmol)、酢酸イソプレニル(2.52mL、22.9mmol)、トリ−n−ブチル錫メトキシド(5.28mL、18.9mmol)、酢酸パラジウム(II)(170mg)およびトリ−o−トリルホスフィン(470mg)から、中間体3に記載の方法を用いて得られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(6:1ないし4:1)を溶離剤として用いて精製し、1−[4−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)−フェニル]アセトンを油状物として得た(1.90g、41%)。
中間体46(1.90g、6.2mmol)、酢酸アンモニウム(4.81g、62.4mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.60g、25.0mmol)から、中間体6に記載の方法により得た。表題化合物を油状物として得た(0.88g、42%)。
中間体47(0.88g、2.88mmol)、(R)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−ブロモ−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)キノリン−2(1H)−オン(0.94g、1.92mmol)、炭酸カリウム(0.80g、3.01mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.37g、1.16mmol)から、中間体7に記載の方法を用いて得られた(反応時間:3時間)。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(100:1ないし30:1)で溶出して精製し、8−(ベンジルオキシ)−5−[(1R)−1−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−({(1R,S)−2−[4−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)エチル]キノリン−2(1H)−オンを得た(0.32g、23%)。
中間体48(0.32g、0.45mmol)およびフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム三水和物(0.23g、0.73mmol)から、中間体8に記載の方法により得た。表題化合物を油状物として得て(0.26g、92%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
1H−NMR (300 MHz, Cl3CD): 1.08 (t, J=5.2 Hz, 3H); 2.58−2.99 (m, 5H); 3.34 (t, J=16.5 Hz, 2H); 3.93 (t, J=11.3 Hz, 2H); 4.81 (bs, 1H); 5.37 (bs, 2 H) 6.59−6.61 (m, 1H); 6.80 (d, J=8.2 Hz, 2H); 6.86−6.89 (m, 1H); 7.06 (d, J=8.0 Hz, 2H); 7.26−7.33 (m, 7H); 8.42 (bs, 1H).
MS (M+): 509.
酢酸(240mL)中、3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(30.0g、0.18mol)の溶液に、酢酸ナトリウム(73g、0.89mol)およびヨウ化カリウム(3.0g、20mmol)を添加した。混合物を3個の密封管に分け、130℃で一晩加熱した。冷却後、合わせた反応混合物を水(200mL)で希釈し、塩化メチレンで抽出した(3×100mL)。合わせた有機抽出物を水(2×100mL)、重炭酸ナトリウム飽和溶液(2×100mL)および塩水(75mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を橙色固体として得た(28.0g、82%)。
中間体47(14.0g、70.0mmol)およびDAST(95mL、0.73mol)から、中間体45に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(純粋なn−ヘキサンないし4:1)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(4g、26%)。
エタノール(125mL)中、中間体51(9.4g、43.9mol)の懸濁液に、35%水酸化ナトリウム(30mL)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。粗反応物を塩化メチレンで希釈し(150mL)、水(1×50mL)および1N塩酸(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を油状物として得て(6.5g、86%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
無水テトラヒドロフラン(25mL)中、中間体52(0.80g、4.65mmol)の溶液に、2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(0.62g、4.66mmol)、トリフェニルホスフィン(1.80g、6.98mmol)、およびアゾジカルボン酸ジエチル(1.30ml、6.98mmol)を添加した。混合物を、窒素下で48時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン(50mL)中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(2×25mL)および水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(15:1ないし10:1)で溶出して精製し、[4−(3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)フェニル]アセトニトリル(0.42g、31%)を油状物として得た。
中間体53(0.54g、1.9mmol)、酸化白金(IV)(43mg)および濃塩酸(0.3mL)から、中間体31に記載の方法により得られた(反応時間:3時間)。表題化合物を油状物として得て(0.40g、73%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
テトラヒドロフラン(20mL)およびエタノール(20mL)の混合物中、中間体54(0.38g、124mmol)および8−(ベンジルオキシ)−5−(ジヒドロキシアセチル)キノリン−2(1H)−オン(0.40g、1.37mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.1g、3.4mmol)を同じ温度で添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)の間に分配させた。有機層を分離させ、水(25mL)および塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(40:1ないし20:1)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(0.42g、58%)。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.74−2.96 (m, 6H); 3.52−3.61 (m, 2H); 4.12 (t, J=6.3 Hz, 2H); 4.85 (bs, 1H); 5.08 (t, J=5.7 Hz, 1H); 5.15 (t, J=5.7 Hz, 1H); 5.40 (s, 1H); 6.56−6.65 (m, 2H); 6.81−6.87 (m, 1H); 6.94 (bs, 1H); 6.69−7.05 (m, 2H); 7.14−7.19 (m, 3H); 7.57−7.66 (m, 3H); 8.22−8.32 (m, 2H).
MS (M+): 495.
無水ジメチルホルムアミド(100mL)中、(4−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(5.03g、37.8mmol)の溶液に、2−(フェノキシメチル)オキシラン(5.0mL、33.3mmol)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.42g、3.7mmol)を添加した。混合物を、130℃で窒素下、6時間撹拌した。さらに、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.40g、3.6mmol)を添加し、混合物を同じ条件でさらに2時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、冷2N塩酸(200mL)中に注いだ。有機層を分離させ、2N塩酸(3×50mL)、水(2×50mL)および塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル4:1で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(4.28g、45%)。
無水塩化メチレン(60mL)中、中間体56(5.55g、19.6mmol)の溶液に、デス−マーチン試薬(12.5g、29.4mmol)を添加した。混合物を、窒素下で、室温にて1,5時間、撹拌した。反応混合物を、重炭酸ナトリウム飽和溶液(2×30mL)、水(2×30mL)および塩水(30mL)で洗浄した。固体を濾過により分離した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶出して精製し、[4−(2−オキソ−3−フェノキシプロポキシ)フェニル]アセトニトリルを油状物として得た(2.77g、50%)。
中間体57(2.77g、9.85mmol)およびDAST(6.5mL、49.6mmol)から、中間体45に記載の方法により得た。表題化合物を油状物として得て(3.0g、100%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
メタノール(100mL)中、中間体58(3.07g、10.1mmol)の溶液に、濃塩酸(1.3mL)および酸化白金(IV)(240mg)を添加した。混合物を2.76barで一晩、水素化した。触媒をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を塩化メチレン(100mL)中に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(3×100mL)、水(2×50mL)、および塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/エタノール/アンモニア水(100:8:1)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(75%純度の1.11g、27%収率)。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.54−2.84 (m, 6H); 4.32−4.69 (m, 4H); 5.02 (bs, 1H); 6.50 (d, J=9.61 Hz, 1H); 6.78−7.20 (m, 9H); 7.32 (t, J=7.28 Hz, 2H); 8.17 (d, J=9.89 Hz, 1H)
EM (M+): 511
2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)アセトニトリル(2.27g、13.9mmol)および炭酸カリウム(2.90g、21.27mmol)の水溶液(100mL)に、臭化テトラブチルアンモニウム(250mg、0.74mmol)および塩化メチレン(100mL)中、2−ブロモ−1−フェニルエタノン溶液(2.80g、14.1mmol)を添加した。得られた混合物を一晩還流した。有機層を分離させ、水(2×50mL)および塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をn−ヘキサンで粉末化し、沈殿を濾過により集め、表題化合物を淡黄色固体として得た(3.60g、92%)。
中間体60(3.60g、12.8mmol)およびDAST(8.40mL、64.1mmol)から、中間体45に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶出して精製し、[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−3−メトキシフェニル]アセトニトリルを油状物として得た(3.0g、77%)。
中間体61(3.21g、10.58mmol)、酸化白金(IV)(240mg)および濃塩酸(1.3mL)から、中間体59に記載の方法により得られた(反応時間:2.5時間)。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/エタノール/アンモニア水(100:8:1)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(1.3g、40%)。
中間体62(0.65g、2.11mmol)、8−(ベンジルオキシ)−5−(ジヒドロキシアセチル)キノリン−2(1H)−オン(0.65g、2.12mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.24g、6.34mmol)から、中間体34に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/エタノール/アンモニア水(100:8:1)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(0.76g、60%)。
1H−NMR (400 MHz, CD3OD): 2.93−2.99 (m, 2H); 3.20−3.18 (m, 4H); 3.79 (s, 3H); 4.41 (t, J=12.5 Hz, 2H); 5.35−5.39 (m, 1H); 6.68 (d, J=9.8 Hz, 1H); 6.75−6.78 (m, 1H); 6.85−6.89 (m, 2H); 7.01 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.27 (d, J=8.2 Hz, 1H); 7.45−7.49 (m, 2H); 7.59−7.62 (m, 2H); 8.35 (d, J=9.8 Hz, 1H); 8.53 (bs, 1H).
MS (M+): 511
(4−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(4.96g、37.3mmol)、2−ベンジルオキシラン(5.00g、37.3mmol)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.8g、7.5mmol)から、中間体56に記載の方法により得た。得られた固体をn−ヘキサンで粉末化し、沈殿を濾過により集め、表題化合物をオフホワイト色固体として得た(7.44g、75%)。
中間体64(7.00g、26.2mmol)およびデス−マーチン試薬(16.6g、39.3mmol)から、中間体57に記載の方法により得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(4:1ないし1:1)で溶出して精製し、[4−(2−オキソ−3−フェニルプロポキシ)フェニル]アセトニトリルを得た(4.54g、65%)。
中間体65(4.54g、17.1mmol)およびDAST(11.2mL、85.5mmol)から、中間体45に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/塩化メチレン(2:1ないし純粋な塩化メチレン)により溶出して精製し、表題化合物を得た(3.45g、70%)。
中間体66(2.10g、7.31mmol)、濃塩酸(1.1mL)および酸化白金(IV)(200mg)から、中間体59に記載の方法により得られる(反応時間:1時間)。得られた固体をn−ヘキサンで粉末化し、沈殿を濾過により集め、表題化合物をオフホワイト色固体として得た(1.73g、72%)。
中間体67(1.10g、3.78mmol)、8−(ベンジルオキシ)−5−(ジヒドロキシアセチル)キノリン−2(1H)−オン(1.16g、3.77mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.4g、11.4mmol)から、中間体34に記載の方法により得た。C18逆相カラムクロマトグラフィーにより、水/アセトニトリル/メタノール(HCOONH4、pH=3)(100/0/0ないし0/50/50)で溶出して精製し、表題化合物をオフホワイト色固体として得た(0.83g、36%)。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.65−2.95 (m, 6H); 3.39 (t, J=17.58 Hz, 2H); 4.18 (t, J=12.64 Hz, 2H); 5.12 (t, J=5.91 Hz, 1H); 6.52 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.87−6.98 (m, 3H); 7.03−7.19 (m, 3H); 7.25−7.39 (m, 5H); 8.17 (d, J=9.89 Hz, 1H); 8.29 (s, 1H)
EM (M+): 495
テトラヒドロフラン(120mL)中、2−(4−ブロモフェノキシ)酢酸(8g、34.6mmol)の溶液に、4−メチルモルホリン(11.4g、103.8mmol)および2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(7.3g、41.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(3.38g、34.6mmol)を反応混合物にゆっくり添加し、室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過し、溶液を表題化合物としてさらなる精製なしに次工程に用いた。
無水テトラヒドロフラン中、中間体69(4.4g、16.09mmol)の溶液に、塩化フェネチルマグネシウム(16mL、16mmol)を、−78℃で窒素下で、ゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウムを反応混合物に添加し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、酢酸エチルと水の間に分配させ、有機層を水、希塩酸、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶出して精製して、表題化合物を固体として得た(4g、78%)。
中間体70(5.4g、17.17mmol)およびDAST(11.25mL、85.85mmol)から、中間体45に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで溶出して精製して、表題化合物を油状物として得た(4.3g、73%)。
中間体71(4.27g、12.52mmol)、酢酸イソプレニル(2.07mL、18.77mmol)、トリ−n−ブチル錫メトキシド(4.3mL、15.02mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.1g、0.63mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(400mg、1.25mmol)から、中間体3に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(20:1ないし8:1)を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を油状物として得た(0.68g、17%)。
中間体72(0.68g、2.14mmol)、酢酸アンモニウム(1.6g、21.41mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.53g、8.53mmol)から、中間体6に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/エタノール/アンモニア水(100:8:1)により溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(0.68g、67%)。
中間体73(0.46g、1.43mmol)、8−(ベンジルオキシ)−5−(ジヒドロキシアセチル)キノリン−2(1H)−オン(0.44g、1.43mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.16g、4.31mmol)を、中間体43に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/エタノール/アンモニア水(100/8/1)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(0.87g、85%)。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 0.94 (d, J=6.04 Hz, 3H); 2.31−2.51 (m, 4H); 2.64−2.89 (m, 7H); 4.36 (t, JF−H=13.19 Hz, 2H); 5.03 (bs, 1H); 6.56 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.93−6.98 (m, 3H); 7.08−7.16 (m, 3H); 7.24−7.38 (m, 5H); 8.22 (d, J=9.90 Hz, 1H).
MS (M+): 523.
2−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)エタノン(10.3g、37.06mmol)、フェノール(3.66g、38.89mmol)および炭酸カリウム(5.63g、40.74mmol)から、中間体1に記載の方法により得た。表題化合物を、褐色固体として得て(10.68g、89%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体75(5g、17.17mmol)およびDAST(6.75mL、51.51mmol)から、中間体2に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(10:1ないし3:1)で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た(4.5g、83%)。
中間体76(2g、6.39mmol)、酢酸イソプレニル(1.06mL、9.62mmol)、トリ−n−ブチル錫メトキシド(2.21mL、7.67mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.07g)、およびトリ−o−トリルホスフィン(190mg)から、中間体3に記載の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(10:1)を溶離剤として用いて精製し、表題化合物を油状物として得た(1.02g、55%)。
中間体77(0.76g、2.64mmol)、酢酸アンモニウム(2.03g、26.35mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.66g、10.53mmol)から、中間体6に記載の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/エタノール/アンモニア水(100:8:1)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(0.59g、76%)。
中間体78(0.25g、0.88mmol)、(R)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−ブロモ−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)キノリン−2(1H)−オン(0.38g、0.8mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.1g、1.19mmol)、およびヨウ化ナトリウム(0.01g、0.08mmol)から、中間体13に記載の方法により得た(反応時間:一晩)。表題化合物を、さらなる精製なしに固体として得た(0.45g、80%)。
中間体79(0.4g、0.58mmol)および三フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(0.29g、0.93mmol)から、中間体8に記載の方法と同様の方法で得た。表題化合物を固体として得て(0.29g、88%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
1H−NMR (300 MHz, CD3OD): 1.08 (bs, 3H); 2.60−3.06 (m, 5H); 4.36 (t, JF−H=12.08 Hz, 2H); 5.17 (bs, 1H); 6.64 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.88−6.96 (m, 3H); 7.16 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.22−7.33 (m, 3H); 7.52 (t, J=7.5 Hz, 2H); 8.34 (d, J=9.88 Hz, 1H).
MS (M+): 495.
トルエン(20mL)中、中間体55(1.4g、4.81mmol)および(R)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−ブロモ−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)キノリン−2(1H)−オン(1.95g、3.99mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL、4.81mmol)を添加した。反応混合物を120℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を水、重炭酸溶液で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール/アンモニア水(150:2.5:0.1)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(0.64g、23%)。
中間体81(0.64g、0.92mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(0.36g、1.38mmol)から、中間体8に記載の方法と同様の方法により得た(反応時間:1時間)。表題化合物を油状物として得て(0.51g、95%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 2.70−3.17 (m, 10H); 4.10 (t, JF−H=6.32 Hz, 2H); 5.48 (d, J=9.62 Hz, 1H); 6.61 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.85 (d, J=8.79 Hz, 2H); 7.06 (d, J=8.24 Hz, 2H); 7.17−7.22 (m, 3H); 7.54−7.62 (m, 5H); 8.3 (d, J=9.89 Hz, 1H).
MS (M+): 495.
4−クロロ−1−フェニルブタン−1−オン(25g、0.14mol)、酢酸ナトリウム(26.95g、0.33mol)およびヨウ化カリウム(1.1g、0.01mol)から、中間体50に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(10:1)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(11g、39%)。
中間体83(11g、0.05mol)およびDAST(69.9mL、0.53mol)から、中間体45に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(45:1ないし2:1)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(3.19g、26%)。
中間体84(3.16g、13.85mmol)および水酸化ナトリウム(37%、10mL)から、中間体52に記載の方法と同様の方法により得た。表題化合物を油状物として得て(1.43g、55%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体85(1.1g、5.91mmol)、2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(0.76g、5.71mmol)、トリフェニルホスフィン(2.4g、9.07mmol)、およびアゾジカルボン酸ジエチル(1.6ml、9.3mmol)から、中間体53に記載の方法と同様の方法により得た(反応時間:54時間)。得られた粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(15:1ないし3:1)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(0.72g、42%)。
中間体86(0.7g、2.32mmol)、酸化白金(IV)(0.2g、0.88mmol)および濃塩酸(37%、0.5mL)から、中間体31に記載の方法と同様の方法により得た(反応時間:4時間)。表題化合物を油状物として得て(0.5g、71%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体87(0.5g、1.64mmol)、8−(ベンジルオキシ)−5−(ジヒドロキシアセチル)キノリン−2(1H)−オン(0.50g、1.63mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、4.76mmol)から、中間体43に記載の方法と同様の方法により得た。C18逆相カラムクロマトグラフィーにより、水(20mM CH3COONH4、pH=7)およびアセトニトリル/メタノール(20mM CH3COONH4、pH=7)(100:30ないし100:80)で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た(0.26g、27%)。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 1.73−1.82 (m, 2H); 2.29−2.45 (m, 3H); 2.51 (bs, 2H); 2.70−2.89 (m, 4H); 3.95 (t, JF−H=6.05 Hz, 2H); 5.15 (bs, 1H); 6.52 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.82 (d, J=8.78 Hz, 2H); 6.95 (d, J=7.96 Hz, 12H); 7.07−7.11 (m, 3H); 7.51−7.53 (m, 5H); 8.18 (d, J=9.89 Hz, 1H).
MS (M+): 555.
アセトン(150mL)中、1−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)エタノン(15g、0.10mol)および炭酸カリウム(20.7g、0.15mol)を、室温で20分間、撹拌した。その後、(ブロモメチル)ベンゼン(13.7mL、0.11mol)を該溶液に添加し、反応混合物を、還流温度で4時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を、希アンモニア、水、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。有機抽出物を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン/エーテル混合物で粉末化して固体を得て、それを濾過により分離し、エーテルで洗浄した。表題化合物を白色固体として得て(20g、83%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体89(16g、0.07mol)、モルホリン(6.45mL、0.07mol)および硫黄(2.1g、0.07mol)の溶液を、還流温度で18時間撹拌した。得られた粗物質を、酢酸エチル/水の間に分配させ、有機層を抽出し、水、1N塩酸、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化エチレン/メタノール(1:2ないし98:2)で溶出して精製し、油状物を得て、それを250mLのエタノール、70mLの水および50gの水酸化カリウムの溶液で処理した。反応混合物を還流温度で一晩撹拌し、得られた残渣を、塩酸で処理し、塩化メチレンで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を固体として得た(8.1g、48%)。
トルエン(60mL)中、中間体90(8.1g、31.60mmol)の溶液に、塩化チオニル(3.46mL、47.41mmol)を添加した。反応混合物を、100℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を、メタノール中、アンモニア飽和溶液中に添加した。沈殿を濾過により分離し、表題化合物を固体として得て(5.1g、63%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
酢酸(100mL)中、中間体91(5.1g、19.98mmol)の溶液に、パラジウム炭素(10%、0.5g)を添加した。反応混合物を、2.76barで4日間、水素化した。触媒をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、塩化メチレンで粉末化し、得られた固体を濾過により分離し、表題化合物を固体として得た(2.12g、64%)。
アセトニトリル(70mL)中、中間体92(2.12g、12.83mmol)の溶液に、2−ブロモ−1−フェニルエタノン(2.81g、14.12mmol)および炭酸カリウム(2g、14.11mmol)を添加した。反応混合物を、還流温度で2時間撹拌した。沈殿を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をヘキサンおよびエーテルで粉末化し、固体を得て、それを濾過により集め、表題化合物を固体として得た(3g、82%)。
中間体93(3g、10.59mmol)およびDAST(6.94g、52.96mmol)から、中間体45に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(10:1ないし5:1)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(0.43g、13%)。
テトラヒドロフラン(15mL)中、中間体94(0.43g、1.41mmol)の溶液に、窒素下で、ボラン−硫化メチル複合体(2.01mL、21.17mmol)を添加した。反応混合物を、還流温度で1時間、撹拌した。冷却後、1N塩酸(3mL)を反応混合物に添加し、溶液を5N水酸化ナトリウムで塩基性化し、濃縮し、酢酸エチルで抽出した。得られた粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(98:1ないし9:1)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(0.15g、37%)。
中間体95(0.15g、0.51mmol)、8−(ベンジルオキシ)−5−(ジヒドロキシアセチル)キノリン−2(1H)−オン(0.16g、0.52mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.06g、1.59mmol)から、中間体43に記載の方法と同様の方法により得た(反応時間:一晩)。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(98:2ないし9:1)で溶出して精製し、表題化合物を得た(0.18g、52%)。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 2.05 (s, 3H); 2.56 (bs, 2H); 2.71−2.76 (m, 2H); 2.86−2.93 (m, 2H); 4.6 (t, JH−F=12.9 Hz, 2H); 5.19 (bs, 1H); 6.58 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.95−7.01 (m, 4H); 7.14 (d, J=9.89 Hz, 1H); 7.55−7.61 (m, 3H); 7.68−7.71 (m, 3H); 8.23 (d, J=9.88 Hz, 1H).
MS (M+): 495.
60mLの塩化水素飽和のエタノール中、2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)酢酸(5g、29.39mmol)の溶液を、密閉管中、85℃で3時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を油状物として得て(5.80g、99%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
アセトニトリル(55mL)中、中間体97(5.8g、29.26mmol)の溶液に、2−ブロモ−1−フェニルエタノン(6.12g、30.75mmol)および炭酸カリウム(4.5g、32.2mmol)を添加した。反応混合物を、3時間還流した。炭酸カリウムを濾過により除き、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を酢酸エチルと水の間に分配させて、有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。表題化合物を油状物として得て(9.2g、99%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体98(4g、12.65mmol)およびDAST(7.46mL、56.93mmol)から、中間体41に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/n−ヘキサン(1:3ないし1:1)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(3.5g、82%)。
エタノール(20mL)中、中間体99(3.5g、10.35mmol)の溶液に、水酸化ナトリウム(2N、15.5mL)を添加した。反応混合物を、室温で2時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を塩酸で処理し、塩化メチレンで抽出し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得て、それを結晶化した(2.89g、90%)。
中間体100(2.89g、9.31mmol)および塩化チオニル(1.02mL、13.97mmol)から、中間体91に記載の方法と同様の方法により得た。表題化合物を固体として得て(2.05g、71%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体101(1.3g、4.2mmol)およびボラン−硫化メチル複合体(5.99mL、63.08mmol)から、中間体95に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(100:0ないし90:10)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得る(0.48g、39%)。
中間体102(0.46g、1.56mmol)、8−(ベンジルオキシ)−5−(ジヒドロキシアセチル)キノリン−2(1H)−オン(0.48g、1.56mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、4.76mmol)から、中間体43に記載の方法と同様の方法により得た(反応時間:一晩)。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(98:2ないし90:10)で溶出して精製し、表題化合物を油状物として得た(0.53g、58%)。
1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 2.59−2.77 (m, 6H); 4.65 (t, JH−F=13.45 Hz, 2H); 4.98−5.02 (m, 1H); 6.49 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.89−6.93 (m, 2H); 7.04−7.15 (m, 3H); 7.51−7.56 (m, 2H); 7.62−7.65 (m, 2H); 8.15 (d, J=9.88 Hz, 1H).
MS (M+): 499.
酢酸(342mL)中、3−アセチルベンズアミド(3.7g、22.77mmol)および臭素(1.17mL、22.84mmol)から、Bioorg. Med. Chem. C.Y. Watson et al. 6 (1998) 721−734に記載の方法により得た。表題化合物を得て(5.9g、83%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体104(4.47g、18.47mmol)、2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(2.58g、19.39mmol)および炭酸カリウム(2.8g、20.31mmol)から、中間体1に記載の方法と同様に得た。得られた沈殿を濾過により集め、表題化合物を固体として得た(3.56g、66%)。
中間体105(3.26g、11.08mmol)およびDAST(4.35mL、33.19mmol)から、中間体41に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(1:2)で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た(1.8g、51%)。
中間体106(0.6g、1.9mmol)、Ni−ラネー(0.06g、1.02mmol)および水酸化ナトリウム(0.17g、4.38mmol)から、中間体21に記載の方法と同様の方法により得た。表題化合物を白色固体として得て(0.41g、66%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体107(0.212g、0.66mmol)、8−(ベンジルオキシ)−5−(ジヒドロキシアセチル)キノリン−2(1H)−オン(0.48g、1.56mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、4.76mmol)から、中間体43に記載の方法と同様の方法により得た(反応時間:一晩)。得られた粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム/メタノール/アンモニア水(90:10:1)で溶出して精製し、表題化合物を黄色泡状物として得た(0.28g、65%)。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.74−2.78 (m, 2H); 2.83−2.97 (m, 4H); 4.48 (t, JH−F=12.36 Hz, 2H); 5.17−5.21 (m, 1H); 6.63 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.81 (d, J=8.22 Hz, 2H); 6.94 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.07 (d, J=8.24 Hz, 2H); 7.16 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.6 (d, J=7.96 Hz, 1H); 7.8 (d, J=7.96 Hz, 1H); 8.01 (d, J=7.69 Hz, 1H); 8.15 (s, 1H); 8.33 (d, J=9.89 Hz, 1H).
MS (M+): 524.
2−ブロモ−1−(3−ニトロフェニル)エタノン(10g、39.75mmol)、3−ブロモフェノール(7.44g、42.14mmol)および炭酸カリウム(6.3g、45.06mmol)から、中間体1に記載の方法と同様の方法により得た。得られた沈殿を濾過により集め、エーテルおよびn−ヘキサンで洗浄し、表題化合物を褐色固体として得た(8.12g、61%)。
中間体109(6g、17.85mmol)およびDAST(7.02mL、53.57mmol)から、中間体2に記載の方法と同様の方法により得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(15:1ないし8:1)で溶出して精製し、表題化合物を黄色油状物として得た(5.67g、86%)。
中間体110(5.67g、15.36mmol)、酢酸イソプレニル(2.62mL、23.58mmol)、トリ−n−ブチル錫メトキシド(5.5mL、18.51mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.18g、0.79mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.48g、1.54mmol)から、中間体3に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(10:1ないし1:1)で溶出して精製し、表題化合物を得た(2.89g、54%)。
トルエン(20mL)中、中間体111(2.89g、8.62mmol)、エタン−1,2−ジオール(0.53mL、9.55mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.1g、0.28mmol)の溶液を、還流温度で4時間、および室温で一晩、撹拌した。無水硫酸マグネシウムを該溶液に添加し、ヘキサン(50mL)を滴下した。混合物を、室温で20分、撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を水酸化ナトリウム(2×50mL)および水(2×50mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を黄色油状物として得た(2.86g、80%)。
無水メタノール(21.6mL)中、中間体112(1.8g、4.49mmol)の溶液に、パラジウム炭素(10%、0.21g)を添加した。反応物を、30psiで2時間、水素化した。触媒をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色油状物として得て(1.64g、92%)、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
水(24.3mL)中、イソシアン酸カリウム(0.94g、11.12mmol)の溶液に、0℃で、酢酸(24.3mL)および水(12.2mL)の混合物中、中間体113(2.13g、5.41mmol)を添加した。得られた反応混合物を、0℃で1時間および室温で1時間、撹拌した。得られた沈殿を濾過により集め、水およびヘキサンで洗浄し、表題化合物を固体として得て(2.48g、93%)、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
酢酸(17.5mL)および水(8.6mL)の混合物中、中間体114(1.83g、4.04mmol)の溶液を、80℃で3時間、撹拌した。酢酸エチルを該溶液に添加し、抽出した。有機層を、水(2×50mL)、1N塩酸(2×50mL)、炭酸カリウム溶液、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(20:1ないし1:5)で溶出して精製し、表題化合物を白色固体として得た(1.3g、93%)。
中間体115(1.3g、3.78mmol)、酢酸アンモニウム(2.9g、38.1mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1g、15.24mmol)から、中間体6に記載の方法と同様の方法により得た(反応時間:1時間)。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(95:1ないし90:10)で溶出して精製し、表題化合物を泡状物として得た(1.12g、77%)。
中間体116(0.92g、2.41mmol)、(R)−8−(ベンジルオキシ)−5−(2−ブロモ−1−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)キノリン−2(1H)−オン(1.14g、2.34mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.23g、2.71mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.036g、0.24mmol)から、中間体35に記載の方法と同様の方法により得た(反応時間:1時間)。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(1:2ないし9:1)で溶出して精製し、表題化合物を固体として得た(1.06g、39%)。
中間体117(0.333g、0.42mmol)およびフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物(0.21g、0.68mmol)から、中間体8に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム/メタノール(50:1ないし9:1)で溶出して精製し、表題化合物を泡状物として得た(0.25g、94%)。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 0.89 (d, J=6.04 Hz, 3H); 2.45 (q, J=6.04 Hz, 1H); 2.65−2.86 (m, 2H); 4.52 (t, JH−F=13.46 Hz, 2H); 4.97 (bs, 1H); 5.94 (s, 2H); 6.5 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.76−6.82 (m, 3H); 6.89 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.04 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.14−7.20 (m, 2H); 7.35 (t, J=7.69 Hz, 1H); 7.5 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.75 (s, 1H); 8.15 (d, J=9.88 Hz, 1H); 8.78 (s, 1H).
MS (M+): 553.
クロロホルム(34mL)中、1−(3−フルオロフェニル)エタノン(5g、36.2mmol)の溶液に、クロロホルム(89mL)中、臭素(1.77mL、34.56mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を、室温で一晩、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン(90mL)中に溶解し、炭酸水素ナトリウム(30mL)で中和させた。混合物を数分間撹拌した。有機層を抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得た(5.99g、79%)。
中間体119(5.99g、27.6mmol)、2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(3.86g、28.99mmol)および炭酸カリウム(4.2g、30.39mmol)から、中間体1に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、塩化メチレン/エーテル/n−ヘキサンの混合物を用いて結晶化し、表題化合物を固体として得た(2.7g、36%)。
中間体120(2.7g、10.03mmol)およびDAST(4mL、30.52mmol)から、中間体2に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/塩化メチレン(1:3ないし1:9)で溶出して精製し、表題化合物を得た(1.09g、37%)。
中間体121(1.09g、3.74mmol)、エタノール(10mL)中、水酸化ナトリウム(0.35g、8.75mmol)、およびラネーニッケル(登録商標)(水中、50%スラリーの1g)から、中間体21に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム/メタノール(50:1ないし10:1)で溶出して精製し、表題化合物を無色油状物として得た(0.75g、68%)。
中間体122(0.75mg、2.55mmol)、8−(ベンジルオキシ)−5−(ジヒドロキシアセチル)キノリン−2(1H)−オン(0.83g、2.55mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.25g、6.56mmol)から、中間体43に記載の方法と同様の方法により得た(反応時間:一晩)。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、塩化メチレン/メタノール(75:1ないし9:1)で抽出して精製し、表題化合物を泡状物として得た(1.07g、69%)。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 2.60−2.65 (m, 2H); 2.69−2.76 (m, 4H); 4.6 (t, JH−F=13.18 Hz, 2H); 5.02 (bs, 1H); 6.5 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 6.89 (t, J=8.24 Hz, 2H); 7.06 (d, J=8.51 Hz, 1H); 7.1 (d, J=8.24 Hz, 2H); 7.42 (t, J=7.69 Hz, 2H); 7.51 (d, J=7.69 Hz, 2H); 7.56−7.64 (m, 1H); 8.16 (d, J=9.89 Hz, 1H).
MS (M+): 499.
12gの氷で希釈した塩酸(6.5mL)中、1−(3−アミノフェニル)エタノン(5g、36.99mmol)の溶液に、水(3mL)中、硝酸ナトリウム(2.4g、34.78mmol)の溶液を添加した。反応混合物を、室温で10分間、撹拌した。水(8mL)中、エチルキサントゲン酸カリウム(5.9g、36.81mmol)を、0℃で、反応混合物にゆっくり添加し、その後、溶液を、50℃にして、その温度で2時間撹拌した。粗物質をエーテルで抽出し、有機層を希水酸化ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、油状物を得て、それを、エタノール(20mL)中、水酸化カリウム(10g)の溶液で処理した。混合物を、還流温度で1.5時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を水とエーテルの間に分配させた。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を褐色固体として得て(2.58g、54%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
水(2.5mL)中、水酸化ナトリウム(0.12g、3mmol)の溶液に、ジオキサン(6mL)中、中間体124(0.5g、3.28mmol)の溶液をゆっくり添加した。ジオキサン(20mL)中、ブロモシクロペンタン(0.416mL、3.88mmol)の溶液を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に注ぎ、有機層を抽出し、水、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を油状物として得て(0.23g、36%)、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
クロロホルム(10mL)中、中間体125(1.2g、5.78mmol)の溶液に、窒素下で、30分間、クロロホルム(4.3mL)中、臭素(0.29mL、5.78mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/n−ヘキサン(1:1.5)で溶出して精製し、表題化合物を得た(0.92g、53%)。
中間体126(0.92g、3.09mmol)、2−(4−ヒドロキシフェニル)アセトニトリル(0.43g、3.24mmol)および炭酸カリウム(0.47g、3.4mmol)から、中間体1に記載の方法と同様の方法により得た(反応時間:3時間)。表題化合物を褐色油状物として得て(1.03g、93%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体127(1.04g、2.96mmol)およびDAST(1.16mL、8.87mmol)から、中間体2に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(1:2)で溶出して精製し、表題化合物を得た(0.66g、59%)。
無水エーテル(4mL)中、水素化リチウムアルミニウム(0.15g、4.1mmol)の溶液に、0℃にて、無水エーテル(3mL)中、中間体128(0.41g、1.10mmol)の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を、室温で3時間、撹拌した。粗反応物を、0℃にて、水(5mL)、水酸化ナトリウム(4N、5mL)および再び、水(10mL)で希釈した。触媒をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を橙色油状物として得て(0.213g、51%)、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体125(0.34g、0.89mmol)、中間体33(0.32g、0.89mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.13g、3.57mmol)から、中間体43に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルム/メタノール(93:3)で溶出して精製し、表題化合物を得た(0.23g、37%)。
1H−NMR (300 MHz, ジメチルスルホキシド−D6): 1.44−1.73 (m, 6H); 2.00−2.09 (m, 2H); 2.60−2.76 (m, 6H); 3.74−3.82 (m, 1H); 4.59 (t, JH−F=13.46 Hz, 2H); 5.01 (bs, 1H); 6.5 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.86−6.92 (m, 3H); 7.04−7.11 (m, 3H); 7.45−7.49 (m, 3H); 7.53 (s, 1H); 8.16 (d, J=9.89 Hz, 1H).
MS (M+): 581.
ジオキサン(60mL)、水(60mL)およびテトラヒドロフラン(120mL)の混合物中、4−(2−アミノエチル)フェノール(9g、0.07mol)の溶液に、0℃にて、ジオキサン(35mL)中、炭酸カリウム(9g、0.07mol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(14.3g、0.07mol)を添加した。反応混合物を、室温で、週末の間、撹拌した。有機層を抽出し、水、炭酸水素ナトリウム(4%)、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得て(15.45g、99%)、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体131(5.7g、24.02mmol)、中間体126(7.19g、24.03mmol)および炭酸カリウム(3.3g、24.02mmol)から、中間体1に記載の方法と同様の方法により得た(反応時間:週末中)。表題化合物を、油状物として得て(10.5g、95%)、さらなる精製なしに次工程に用いた。
塩化メチレン(70mL)中、中間体132(3.7g、8.12mmol)の溶液に、−78℃にて、3−クロロペルオキシ安息香酸(4.5g、26.37mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を、−78℃で20分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、亜硫酸水素ナトリウム(10%)、重炭酸ナトリウム(4%)、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(4:1ないし3:1)で溶出して精製した。表題化合物を固体として得た(2.27g、59%)。
中間体133(2.27g、4.66mmol)およびDAST(3.05mL、23.27mmol)から、中間体45に記載の方法と同様の方法により得た。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(4:1ないし3:1)により抽出して精製し、表題化合物を油状物として得た(0.73g、31%)。
エタノール中、塩化水素1.25M(10mL)中、中間体133(0.73g、1.43mmol)の溶液を、室温で5時間、撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をエーテルから結晶化し、塩化メチレンを数滴添加し、表題化合物を固体として得た(0.46g、77%)。
中間体135(0.61g、1.49mmol)、8−(ベンジルオキシ)−5−(ジヒドロキシアセチル)キノリン−2(1H)−オン(0.46g、1.5mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.17g、4.49mmol)から、中間体43に記載の方法と同様の方法により得た(反応時間:一晩)。得られた粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(98:2ないし9:1)により溶出して精製し、表題化合物を得た(0.095g、9%)。
1H−NMR (300 MHz, CD3OD): 1.60−1.99 (m, 8H); 2.96 (bs, 2H); 3.21 (bs, 4H); 3.67−3.74 (m, 1H); 4.55 (t, JH−F=12.08 Hz, 2H); 5.38 (bs, 1H); 6.69 (d, J=9.61 Hz, 1H); 6.87−6.91 (m, 1H); 7.00−7.04 (m, 1H); 7.17−7.20 (m, 2H); 7.28 (d, J=7.97 Hz, 1H); 7.79 (t, J=7.69 Hz, 1H); 7.99 (d, J=7.69 Hz; 1H); 8.06 (d, J=7.69 Hz, 1H); 8.12 (bs, 1H); 8.37 (d, J=9.62 Hz, 1H).
MS (M+): 613.
無水エーテル(2mL)中、中間体3(1.5g、5.17mmol)の溶液に、アルゴン下、5℃にて、臭化メチルマグネシウム(3.79mL、11.37mmol)を滴下した。反応混合物を、5℃で5分間および室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、n−ヘキサン/酢酸エチル(4:1)で溶出して、表題化合物を黄色油状物として得た(1.04g、66%)。
氷酢酸(1.66mL)中、中間体137(0.83g、2.71mmol)の溶液に、クロロアセトニトリル(0.343mL、5.42mmol)を添加した。該混合物を0℃に冷却し、濃硫酸(1.66mL)を、温度を10℃以下に維持しながら添加した。反応混合物を、水および氷の混合物中に注ぎ、炭酸カリウムで塩基性とした。有機層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレンで抽出して、表題化合物を得た(0.45g、44%)。
無水エタノール(1.79mL)中、中間体137(0.28g、0.75mmol)の溶液に、チオウレア(0.068g、0.90mmol)および氷酢酸(0.36mL)を添加した。反応混合物を、還流温度で2時間、撹拌した。沈殿を濾過により分離し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を塩化メチレンで溶解し、1M水酸化ナトリウムで塩基性とした。有機層を塩化メチレンで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を無色油状物として得て(0.21g、92%)、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体139(0.36g、1.19mmol)、8−(ベンジルオキシ)−5−(ジヒドロキシアセチル)キノリン−2(1H)−オン(0.32g、1.19mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.18g、4.76mmol)から、中間体43に記載の方法と同様の方法により得た。得られた粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/メタノール(98:2ないし9:1)で溶出して精製して、表題化合物を得た(0.5g、69%)。
1H−NMR (300 MHz, CD3OD): 1.06 (s, 6H); 2.66 (bs, 2H); 2.83−3.00 (m, 2H); 4.43 (t, JH−F=12.36 Hz, 2H); 5.13−5.18 (m, 1H); 6.66 (d, J=9.89 Hz, 1H); 6.78 (d, J=7.97 Hz, 2H); 6.96 (d, J=8.24 Hz, 1H); 7.02 (d, J=8.24 Hz, 2H); 7.21 (d, J=7.96 Hz, 1H); 7.48 (bs, 3H); 7.61 (bs, 2H); 8.39 (d, J=9.89 Hz, 1H).
MS (M+): 509.
医薬製剤は、単位投与形態で提供されるのが好都合であり、そして、医薬分野で周知の何れかの方法によって製造できる。全ての方法は、活性成分を担体と結合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体または両者と均一かつ均質に混合すること、次いで、必要ならば、製品を望ましい製剤に形成することにより製造される。
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は、生物学的活性を示し、医学的処置に有用である。βアドレナリン受容体に結合する化合物の能力、ならびにその選択性、アゴニスト有効性、および固有活性を、以下のA〜E試験を用いて、または当分野において公知の他の試験を用いて実証することができる。
ヒトアドレナリン作動性β1およびβ2受容体結合アッセイ
ヒトアドレナリン作動性β1およびβ2受容体との結合の試験を、それらが過剰発現されている、Sf9細胞から調製された市販の膜(Perkin Elmer)を用いて実施した。
ヒトアドレナリン作動性β3受容体結合アッセイ
American Type Culture Collection由来のヒトSK−N−MC神経腫瘍細胞から調製された膜をβ3受容体の供給源として使用した。細胞を増殖させて、P.K. Curran and P.H. Fishman, Cell. Signal, 1996, 8 (5), 355−364に記載の方法に従い膜を調製した。
単離モルモット気管リングに対するアゴニスト活性および活性中和(offset of action)の測定
試験化合物および生成物
試験化合物を蒸留水に溶解した。これらのうちいくつかは、10%ポリエチレングリコール300および数滴の0.1N HClを用いて溶解する必要があった。イソプレナリンヘミ硫酸塩(Sigma I 5752)を蒸留水に溶解した。次いでストック溶液をクレーブスヘンゼライト溶液(NaCl 118mM、KCl 4.7mM、CaCl2 2.52mM、MgSO4 1.66mM、NaHCO3 24.9mM、KH2PO4 1.18mM、グルコース 5.55mM、ピルビン酸ナトリウム 2mM)中に希釈し、それぞれの化合物毎に異なる濃度範囲を調製した。
気管リング中の化合物の活性を、上記の手順(Cortijo et al., Eur J Pharmacol. 1991, 198, 171−176)に従って評価した。簡単には、雄モルモット成体(400−500g)を、頭部を一撃し、直ちに放血し(腹部大動脈)屠殺した。気管を摘出し、ペトリ皿中のクレブス溶液中に入れた。付着した結合組織を切除し、そして管腔(lumen)を静かにクレブス溶液で洗浄した。それぞれの気管を切断し、一つのリングとした。最初に、木綿糸を平滑筋の両側で軟骨に取り付けた。このリングを、平滑筋バンドの反対側で、軟骨を切ることによって開いた。次いで、このリングの一端をストレインゲージに取り付け、そして他の一端を静止張力1gのもとでオーガンバス(organ−bath)に取り付け、そしてこのリングの張力の変化を、アイソメトリックトランスデューサーを用いて測定した。このバスは、37℃で酸素中に5%CO2でガス化されているクレブス溶液を含んでいた。次いで、この組織を1時間そのままにして安定化させた。
アゴニスト活性を、クレブス溶液中で調製された試験化合物の累積的増加濃度をアッセイすることによって決定した。各応答のマグニチュードが測定され、そして、イソプレナリンによって誘発された最大弛緩に対する割合として現された。試験化合物の有効性値を、絶対項で表した(50%弛緩をもたらすのに必要な濃度、EC50)。
モルモットにおけるアセチルコリン誘発性気管支収縮
試験化合物および生成物
試験化合物を蒸留水中に溶解した。それらのいくつかは、最大10%のポリエチレングリコール300を用いて溶解する必要があった。アセチルコリンHClは、Sigma(code A 6625)により供給されて、生理食塩水の中に溶解された。
雄モルモット(450〜600g)を、Harlan(Netherlands)により供給されて、22±2℃の一定温度、湿度40〜70%、1時間当り10サイクルの部屋換気で維持した。12時間サイクルで、人工照明でそれらを照らした(午前7時から午後7時まで)。最低5日間の馴化期間後、動物に試験化合物を投与した。動物は実験の前に18時間絶食させ、水は自由摂取とした。
モルモットを、容量1ml/kgでケタミン(43.75mg/kg)、キシラジン(83.5mg/kg)、およびアセプロマジン(1.05mg/kg)の筋肉内注射で麻酔した。手術部位を剃毛後、頚部の2〜3cmの正中切開を行った。頚静脈を単離して、ポリエチレンカテーテル(Portex Ld.)を挿入し、4分間隔でアセチルコリン(10および30μg/kg iv)のボーラス静注を許容した。頚動脈にカニューレを挿入して、Bentley Tracerトランスデューサーにより血圧を測定した。気管を切開して、テフロン(登録商標)チューブを挿入し、気流測定のためにFleisch呼吸気流計で連結した。動物を、Ugo Basileポンプを用いて容積10ml/kgで、呼吸回数60回/分の割合で換気した。経肺圧を、Celescoトランスデューサーに連結した食道カニューレ(Venocath−14, Venisystems)で測定した。一旦カニューレ挿入を完了すると、Mumed肺測定コンピュータープログラムが、肺の測定値の収集を可能にした。ベースライン値は、コンプライアンスについては0.3−0.9mL/cmH2Oの範囲内でそして肺抵抗(RL)については1秒当り0.1−0.199cmH2O/mlの範囲内であった。
本発明の選択化合物は、長期作用を示す。
Claims (33)
- 式(I):
[式中
・R1は、−CH2OH、−NH(CO)Hから選択される基であり、そして
・R2は、水素原子であるか;または
・R1とR2は一体となって、基−NH−C(O)−CH=CH−(ここで、窒素原子は、R1を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、そして炭素原子は、R2を有しているフェニル環中の炭素原子に結合している。)を形成し、
・R3aおよびR3bは、水素原子およびC1−4アルキル基からなる群から独立して選択され、
・XおよびYは、直接結合および酸素原子からなる群から独立して選択され、
・n、mおよびqは、それぞれ独立して、0、1、2および3から選択される値であり、
・pは、1、2および3から選択される値であり、
・R4およびR5は、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−CONH2、−NHCONH2、−SR7、−SOR7、−SO2R7、−SO2NHR8および以下の基
(式中、R7は、C1−4アルキルおよびC3−8シクロアルキルから選択され、そしてR8は、水素原子およびC1−4アルキル基から選択される。)
から独立して選択され、
・R6は、水素原子、ハロゲン原子、C1−4アルキルおよびC1−4アルコキシからなる群から選択される。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体。 - pが1である、請求項1記載の化合物。
- nが0である、請求項1または2記載の化合物。
- mが、1および2から選択される値である、請求項1から3のいずれか一項記載の化合物。
- mが1である、請求項4記載の化合物。
- qが、0または1から選択される値である、請求項1から5のいずれか一項記載の化合物。
- qが0である、請求項6記載の化合物。
- Xが酸素原子である、請求項1から7のいずれか一項記載の化合物。
- Yが直接結合である、請求項1から8のいずれか一項記載の化合物。
- R3aが、水素原子であり、R3bが、水素原子およびメチル基からなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項記載の化合物。
- R3aおよびR3bが両方とも水素原子である、請求項10記載の化合物。
- R4が水素原子である、請求項1から11のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、水素原子であり、R5が、水素原子、ハロゲン原子、−CONH2、−NHCONH2、−SR7、−SOR7、−SO2R7および−SO2NHR8から選択される基である、請求項1から12のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、水素原子ならびに基−CONH2および−NHCONH2から選択される基である、請求項13記載の化合物。
- R6が、水素原子およびメトキシ基からなる群から選択される、請求項1から14のいずれか一項記載の化合物。
- R6が水素原子である、請求項15記載の化合物。
- R1とR2が一体となって、基−NH−C(O)−CH=CH−(ここで、窒素原子が、R1を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、そして炭素原子が、R2を有するフェニル環中の炭素原子に結合している。)を形成する、請求項1から16のいずれか一項記載の化合物。
- R1とR2が一体となって、基−NH−C(O)−CH=CH−(ここで、窒素原子が、R1を有するフェニル環中の炭素原子に結合しており、そして炭素原子が、R2を有するフェニル環中の炭素原子に結合している。)を形成し、nおよびqが0であり、mおよびpが1である、請求項1から17のいずれか一項記載の化合物。
- Xが酸素原子であり、Yが直接結合であり、そしてR4、R5およびR6が、独立して、水素原子である、請求項1から18のいずれか一項記載の化合物。
- 5−[(1R,S)−2−({(1R,S)−2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
4−[(1R,S)−2−({(1R,S)−2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
ギ酸−{5−[(1R,S)−2−({(1R,S)−2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−ヒドロキシフェニル}ホルムアミド(1:1)
5−((1R)−2−({(1R,S)−2−[3−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
4−[(1R)−2−({(1R,S)−2−[3−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
4−{(1R)−2−[((1R,S)−2−{3−[(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)メチル]フェニル}−1−メチルエチル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−2−(ヒドロキシメチル)フェノールアセテート
5−[2−({2−[(1R,S)−4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−[(1R)−2−({2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
4−[(1R,S)−2−({2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
{5−[(1R,S)−2−({2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−ヒドロキシフェニル}ホルムアミド−ホルメート
5−[(1R,S)−2−({2−[3−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−[(1R)−2−({2−[3−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
4−[(1R,S)−2−({2−[3−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−(ヒドロキシメチル)フェノール
{5−[(1R,S)−2−({2−[3−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−2−ヒドロキシフェニル}ホルムアミド
5−{(1R,S)−2−[(2−{4−[2,2−ジフルオロ−2−(2−メトキシフェニル)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−[(1R)−2−({(1R,S)−2−[4−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)フェニル]−1−メチル−エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−[(1R,S)−2−{[4−(3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)ベンジル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−[(1R,S)−[2−({2−[4−(2,2−ジフルオロ−3−フェノキシプロポキシ)フェニル]エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
ギ酸5−[(1R,S)−[[2−({2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−3−メトキシフェニル]−エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
ギ酸5−[(1R,S)−2−({2−[4−(2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)フェニル]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−[(1R,S)−2−({2−[4−(2,2−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン、
5−[(1R)−2−({(1R,S)−2−[4−(1,1−ジフルオロ−2−フェノキシエチル)フェニル]−1−メチルエチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−[(1R)−2−({2−[4−(3,3−ジフルオロ−3−フェニルプロポキシ)フェニル]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−[(1R,S)−2−({2−[4−(4,4−ジフルオロ−4−フェニルブトキシ)フェニル]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−[(1R,S)−2−({2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−3−メチルフェニル]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−[(1R,S)−2−({2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)−3−フルオロフェニル]エチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
3−{1,1−ジフルオロ−2−[4−((1R,S)−2−{[2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)フェノキシ]エチル}ベンズアミド
N−((1R,S)−3−{1,1−ジフルオロ−2−[3−(2−{[(2R)−2−ヒドロキシ−2−(8−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−5−イル)エチル]アミノ}プロピル)フェノキシ]エチル}フェニル)ウレア
5−{(1R,S)−2−[(2−{4−[2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)エトキシ]フェニル}エチル)アミノ]−1−ヒドロキシエチル}−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−((1R,S)−(2−{[2−(4−{2−[3−(シクロペンチルチオ)フェニル]−2,2−ジフルオロエトキシ}フェニル)エチル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−((1R,S)−(2−{[2−(4−{2−[3−(シクロペンチルスルホニル)フェニル]−2,2−ジフルオロエトキシ}フェニル)エチル]アミノ}−1−ヒドロキシエチル)−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
5−[(1R,S)−2−({2−[4−(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエトキシ)フェニル]−1,1−ジメチルエチル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−8−ヒドロキシキノリン−2(1H)−オン
からなる群から選択される、請求項1記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。 - 治療的有効量の請求項1から20のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 治療的有効量の1個以上の他の治療剤をさらに含む、請求項21記載の医薬組成物。
- 該他の治療剤が、コルチコステロイド、抗コリン薬、またはPDE4阻害剤である、請求項22記載の医薬組成物。
- 該組成物が吸入投与用に製剤される、請求項21から23のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 請求項1から20のいずれか一項記載の化合物および1個以上の他の治療剤を含む、組合せ剤。
- 該他の治療剤が、コルチコステロイド、抗コリン薬、またはPDE4阻害剤である、請求項25記載の組合せ剤。
- 哺乳動物において、β2アドレナリン受容体活性と関係する疾患または状態を処置する方法であって、治療的有効量の請求項21から24のいずれか一項記載の医薬組成物を該哺乳動物に投与することを含む、方法。
- 該疾患または状態が肺疾患である、請求項27記載の方法。
- 該肺疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項28記載の方法。
- 該疾患または状態が、早産、緑内障、神経障害、心臓疾患および炎症からなる群から選択される、請求項27記載の方法。
- 該方法が、治療的有効量の1個以上の他の治療剤を投与することをさらに含む、請求項27から30のいずれか一項記載の方法。
- 該他の治療剤が、コルチコステロイド、抗コリン薬、またはPDE4阻害剤である、請求項31記載の方法。
- β2アドレナリン受容体の活性を調節する方法であって、β2アドレナリン受容体を、調節量の請求項1から20のいずれか一項記載の化合物を用いて刺激することを含む、方法。
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