ES2302447A1 - Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. - Google Patents

Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. Download PDF

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Abstract

Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor {be}2 adrenérgico. La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I: **Figura** en la que R{sup,1} a R{sup,8}; X e Y; n, m, p y q, tienen los valores especificados en la memoria. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a la actividad del receptor {be}2 adrenérgico, preferentemente enfermedades pulmonares, tipo la enfermedad obstructiva crónica; parto prematuro; glaucoma; trastornos neurológicos; trastornos cardíacos e inflamación. Los compuestos de la invención pueden formar parte de composiciones farmacéuticas en combinación con otros principios activos, preferentemente seleccionados entre: corticosteroides, agentes colinérgicos o inhibidores de PDE 4.

Description

Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor \beta2 adrenérgico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos agonistas del receptor \beta2 adrenérgico. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procedimientos de uso de dichos compuestos para tratar enfermedades asociadas con actividad del receptor \beta2 adrenérgico y a procedimientos e intermedios útiles para preparar dichos compuestos.
Antecedentes de la invención
Los agonistas del receptor \beta2 adrenérgico se conocen por ser fármacos eficaces para el tratamiento de enfermedades pulmonares tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo bronquitis crónica y enfisema). Los agonistas del receptor \beta2 adrenérgico también son útiles para tratar parto prematuro, glaucoma y son potencialmente útiles para tratar trastornos neurológicos y trastornos cardíacos.
A pesar del éxito que se ha conseguido con ciertos agonistas del receptor \beta2 adrenérgico, los agentes actuales poseen menos potencia, selectividad, inicio y/o duración de la acción de la deseada. Así, existe la necesidad de otros agonistas del receptor \beta2 adrenérgico que tengan propiedades mejoradas. Agentes preferidos puede poseer, entre otras propiedades, una potencia, selectividad, inicio de acción mejorados, márgenes de seguridad mejorados, perfil terapéutico y/o duración de la acción mejorados.
Sumario de la invención
La invención proporciona nuevos compuestos que poseen actividad agonista del receptor \beta2 adrenérgico. Por consiguiente, se proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de fórmula (I):
1
en el que:
\bullet
R^{1} es un grupo seleccionado de -CH_{2}OH, -NH(CO)H y
\bullet
R^{2} es un átomo de hidrógeno; o
\bullet
R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH- en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{2}
\bullet
R^{3a} y R^{3b} se seleccionan independientemente del grupo consistente en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
\bullet
X e Y se seleccionan independientemente del grupo consistente en un enlace directo y un átomo de oxígeno
\bullet
cada uno de n, m y q independientemente tiene un valor seleccionado de 0, 1, 2 y 3
\bullet
p tiene un valor seleccionado de 1, 2 y 3
\bullet
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -CONH_{2}, -NHCONH_{2}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{8} y los grupos
2
en los que R^{7} se selecciona de alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-8} y R^{8} se selecciona de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
\bullet
R^{6} se selecciona del grupo consistente en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}
o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además combinaciones que comprenden un compuesto de la invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales y composiciones farmacéuticas que comprenden dichas combinaciones.
La invención proporciona además un procedimiento para tratar una enfermedad o estado patológico asociado con actividad del receptor \beta2 adrenérgico (por ejemplo, una enfermedad pulmonar como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, parto prematuro, glaucoma, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco, o inflamación) en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. La invención proporciona además un procedimiento de tratamiento que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos diferentes.
En aspectos separados y diferenciados, la invención proporciona también procedimientos de síntesis e intermedios descritos en los mismos, que son útiles para preparar compuestos de la invención.
La invención también proporciona un compuesto de la invención tal como se describe en la presente memoria para usar en terapia médica, así como el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de una formulación o medicamento para tratar una enfermedad o estado patológico asociado con actividad del receptor \beta2 adrenérgico (por ejemplo, una enfermedad pulmonar tal como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, parto prematuro, glaucoma, un trastorno neurológico, un trastorno cardíaco o inflamación) en un mamífero.
Descripción detallada de la invención
Cuando se describen los compuestos, composiciones y procedimientos de la invención los siguientes términos tienen los siguientes significados, a no ser que se indique de otro modo.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita el tratamiento.
El término "tratamiento" tal y como se usa en la presente memoria, se refiere al tratamiento de una enfermedad o estado médico patológico en un paciente humano que incluye:
(a) prevenir la aparición de enfermedad o estado médico patológico, es decir, el tratamiento profiláctico de un paciente;
(b) aliviar la enfermedad o estado médico patológico, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o estado médico patológico en un paciente;
(c) suprimir la enfermedad o estado médico patológico, es decir, ralentizar el desarrollo de la enfermedad o estado médico patológico en un paciente; o
(d) aliviar los síntomas de la enfermedad o estado médico patológico en un paciente.
La expresión "enfermedad o estado patológico asociado con actividad del receptor \beta2 adrenérgico" incluye todos los estados de enfermedad y/o estados que son reconocidos en la actualidad o que se encuentren en un futuro, que estén asociados con actividad del receptor \beta2 adrenérgico. Tales estados de enfermedad incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, enfermedades pulmonares, tales como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo bronquitis crónica y enfisema), así como trastornos neurológicos y trastornos cardíacos. La actividad del receptor \beta2 adrenérgico también es conocida por estar asociada con parto prematuro (véase la publicación de solicitud de patente internacional número WO 98/09632), glaucoma y ciertos tipos de inflamación (véase la publicación de solicitud de patente internacional número WO 99/30703 y la publicación de solicitud de patente EP 1 078 629).
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de una base o ácido que es aceptable para administración a un paciente tal como un mamífero. Dichas sales pueden obtenerse de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Sales derivadas de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canfosulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, xinafoico (ácido 1-hidroxi-2-naftoico), napadisílico (ácido 1,5-naftalendisulfónico) y similares. Sales particularmente preferidas son las derivadas de los ácidos fumárico, bromhídrico, clorhídrico, acético, sulfúrico, metanosulfónico, xinafoico y tartárico.
Sales derivadas de bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de cinc y similares. Se prefieren de forma particular las sales de amonio, de calcio, de magnesio, de potasio y de sodio.
Sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluyendo aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas de origen natural y similares, tales como, arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
El término "solvato" se refiere a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, es decir, un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una o más moléculas de disolvente. Dichos solvatos son de forma típica sólidos cristalinos que tienen una relación molar sustancialmente fija de soluto y disolvente. Disolventes representativos incluyen, a modo de ejemplo, agua, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético y similares. Cuando el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato.
Se apreciará que el término "o una de sus sales, solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables" se desea que incluya todas las combinaciones de sal, solvatos y estereoisómeros, tal como un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de un estereoisómero de un compuesto de fórmula (I).
El término "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector adecuado para evitar reacciones indeseadas en un nitrógeno amino. Grupos protectores de amino representativos incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, formilo; grupos acilo, por ejemplo, grupos alcanoilo, tales como acetilo; grupos alcoxicarbonilo, tales como grupos terc-butoxicarbonilo (Boc); grupos arilmetoxicarbonilo, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), tritilo (Tr) y 1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo; grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS); y similares.
El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a un grupo protector adecuado para evitar reacciones indeseadas en un grupo hidroxi. Grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, grupos alquilo tales como metilo, etilo y terc-butilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoilo, tales como acetilo; grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBS); y similares.
Los compuestos de la invención contienen al menos un centro quiral. Por consiguiente, la invención incluye mezclas racémicas, enantiómeros y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. El alcance de la invención tal y como se describe y reivindica incluye las formas racémicas de los compuestos, así como los enantiómeros, diastereoisómeros individuales y mezclas enriquecidas en estereoisómeros.
En una realización, los compuestos de fórmula (I) tienen un valor p de 1
En otra realización, los compuestos de fórmula (I) tienen un valor n de 0.
En otra realización más, los compuestos de fórmula (I) tienen un valor m de 1 ó 2, con preferencia de 1.
En otra realización más, los compuestos de fórmula (I) tienen un valor q de 0 ó 1, con preferencia de 0.
En otra realización, en los compuestos de fórmula (I) X representa un átomo de oxígeno.
En otra realización más, en los compuestos de fórmula (I) Y representa un enlace directo.
En otra realización más, en los compuestos de fórmula (I) R^{3a} representa un átomo de hidrógeno y R^{3b} se selecciona del grupo consistente en un átomo de hidrógeno y un grupo metilo, con preferencia ambos R^{3a} y R^{3b} representan un átomo de hidrógeno.
En otra realización más, en los compuestos de fórmula (I) R^{4} representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización más, en los compuestos de fórmula (I) R^{4} representa un átomo de hidrógeno y R^{5} es un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno y grupos CONH_{2} y -NHCONH_{2}.
En otra realización más, en los compuestos de fórmula (I) R^{6} se selecciona del grupo consistente en átomo de hidrógeno y grupo metoxi, con preferencia R^{6} representa un átomo de hidrógeno.
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En otra realización más, en los compuestos de fórmula (I) R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH- en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{2}.
En otra realización más, en los compuestos de fórmula (I) R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH- en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{2}, n y q tienen un valor de 0 y m y p tienen un valor de 1.
En otra realización más, en- los compuestos de fórmula (I) X representa un átomo de oxígeno, Y representa un enlace directo y R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente átomos de hidrógeno.
En otra realización más, en los compuestos de fórmula (I) R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH- en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{2}, n y q tienen un valor de 0, m y p tienen un valor de 1, X representa un átomo de oxígeno, Y representa un enlace directo y R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente átomos de hidrógeno.
Son de particular interés los compuestos:
5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metil etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Acetato de 4-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metil etil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hi-
droximetil)fenol
Ácido fórmico -{5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida (1:1)
5-((1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2
(1H)-ona
4-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol
Acetato de 4-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletoxi)metil]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-
(hidroximetil)fenol
5-((1R)-2-({-2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
4-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol
Formato de {5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}
formamida
5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
4-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol
{5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida
5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-Difluoro-2-(2-metoxifenil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2
(1H)-ona
5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)fenil]-1-metil-etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
5-[(1R,S)-[2-{[4-(3,3-Difluoro-3-fenilpropoxi)bencil]amino}-1-hidroxietil)]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
5-[(1R,S)-[2-({2-[4-(2,2-difluoro-3-fenoxipropoxi)fenil]etil}-amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Formato de 5-[(1R,S)-[[2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)-3-metoxifenil]-etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-
quinolin-2(1H)-ona
Formato de 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2
(1H)-ona
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
La invención comprende también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se ha definido antes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización de la presente invención, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos diferentes.
También constituye una realización de la presente invención que la composición farmacéutica se formule para administración por inhalación.
Los compuestos de la presente invención como se han definido antes también se pueden combinar con uno o más agentes terapéuticos diferentes, en particular uno o más fármacos seleccionados del grupo consistente en corticosteroides, un agente anticolinérgico e inhibidores de PDE4.
En una realización preferida de la presente invención, la combinación comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha definido antes y un fármaco seleccionado del grupo consistente en propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[-(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico y éster S-(2-oxo-tetrahidrofuran-3S-ilíco) del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico, furoato de mometasona, bromuro de 3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y bromuro de (3R)-1-fenetil-3-(9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
La invención también se refiere a un procedimiento para tratar una enfermedad o estado patológico en un mamífero asociado con actividad del receptor \beta2 adrenérgico, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende un agonista de receptor \beta2 adrenérgico conforme a la presente invención. Es de particular relevancia el procedimiento aplicado al tratamiento de una enfermedad o estado patológico que es una enfermedad pulmonar, preferiblemente asma u enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
El procedimiento de tratar una enfermedad también se puede aplicar dentro del alcance de la presente invención al tratamiento de una enfermedad o estado patológico seleccionado del grupo consistente en parto prematuro, glaucoma, trastornos neurológicos, trastornos cardíacos e inflamación.
Procedimientos generales de síntesis
Los compuestos de la invención se pueden preparar usando los métodos y procedimientos descritos en la presente memoria, o usando métodos y procedimientos similares. Se apreciará que cuando se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reaccionantes, disolventes, presiones y similares), también se pueden usar otras condiciones de proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reaccionantes o disolvente particulares usados, pero tales condiciones se pueden determinar por un experto en la técnica por procedimientos rutinarios de optimización.
Además, como será evidente para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para prevenir que ciertos grupos funcionales sufran reacciones indeseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, en T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, Wiley, Nueva York, 1999, y referencias citados en el mismo se describen numerosos grupos protectores y su introducción y retirada.
Se proporcionan procesos para preparar compuestos de la invención como realizaciones adicionales de la invención y se ilustran por los siguientes procedimientos.
En términos generales los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por reacción de un compuesto de fórmula (II)
3
en la que:
R^{1} es un grupo seleccionado de -CH_{2}OH, -NH-C(O)H y R^{2} es un átomo de hidrógeno o
R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH- en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{2} y
P^{1} es un grupo protector de hidroxi convencional tal como un grupo bencilo o un grupo p-metoxibencilo o
R^{1} junto con P^{1} forman el grupo -CH_{2}O-C(CH_{3})_{2}- en el que el átomo de carbono que soporta dos átomos de hidrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{1} y el átomo de carbono que soporta dos grupos metilo está unido al átomo de oxígeno que soporta P^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno con un compuesto de fórmula (III):
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4 
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en la que:
R^{3a}, R^{3b} se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno y grupos alquilo inferior y G^{2} es un grupo seleccionado de -NH_{2} y NHP^{2} donde P^{2} es un grupo protector de amino convencional tal como un grupo bencilo
o
R^{3a} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior y R^{3b} junto con G^{2}: forman un grupo =O (oxo) y
R^{4} y R^{5} se seleccionan de átomos de hidrógeno o halógeno o grupos seleccionados de alquilo alcoxi C_{1-4}, -CONH_{2}, -NHCONH_{2}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, SO_{2}NHR^{8} y los grupos
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5 
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R^{6} se selecciona de átomos de hidrógeno o halógeno o grupos seleccionados de alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}
R^{7} es un grupo alquilo C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6}
R^{8} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}
y X, Y, m, n, p y q son como se han definido antes.
La naturaleza de los grupos reaccionantes G^{1} y G^{2} depende de la reacción de acoplamiento que se emplea para obtener los compuestos de fórmula (I). Las diferentes reacciones de acoplamiento entre el compuesto (II) (el resto feniletanolamina) y el compuesto (III) correspondiente (el resto fluorado) se resumen en el Esquema 1 y se describen a continuación.
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Esquema 1
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en el que R representa un grupo de fórmula:
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En una primera alternativa fenilglioxales de fórmula (IIa) (que corresponden a compuestos de fórmula general (II) en la que G^{1} es un grupo -CO-CHO) pueden reaccionar con un compuesto de fórmula (IIIa) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III) en la que G^{2} es un grupo -NH_{2}) dando, en una etapa de alquilación reductora, intermedios de fórmula (XI). Esta etapa se puede conseguir en una diversidad de disolventes, como tetrahidrofurano, alcoholes como metanol, etanol o alcohol isopropílico, así como una mezcla de disolventes tales como metanol/tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido/metanol, variando la temperatura de 5º a 100ºC; de forma más específica, de 15º a 70ºC. El agente reductor puede ser un hidruro tal como borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, así como hidrógeno más un catalizador de hidrogenación como paladio sobre carbón.
En una segunda alternativa, se pueden hacer reaccionar aminoalcoholes de fórmula (IIe) (que corresponde a compuestos de fórmula general (II) en la que G^{1} es un grupo -CH(OH)-CH_{2}NH_{2}) con un aldehído o cetona de fórmula (IIIb) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III) en la que R^{3b} junto con G^{2} forman un grupo =O) dando, en un proceso de alquilación reductora análogo, los mismos intermedios de fórmula (XI). Esta etapa se lleva a cabo en condiciones y disolventes similares a los que se han descrito antes.
En una tercera alternativa, se pueden hacer reaccionar los bromuros de fenacilo de fórmula (IIb) (que corresponde a compuestos de fórmula general II en la que G^{1} es un grupo -CO-CH_{2}-Br) con aminas protegidas de fórmula (IIIc) (que corresponde a compuestos de fórmula general III en la que G^{2} es un grupo NHP^{2} (siendo P^{2} un grupo protector de amina convencional tal como un grupo bencilo)) para dar cetoaminas de fórmula (VIII). Este proceso se puede llevar a cabo en muchos disolventes como tetrahidrofurano o diclorometano en presencia de un aceptor de ácidos como una amina terciaria como trietilamina y a temperaturas de 5 a 60ºC. Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden reducir entonces para dar los aminoalcoholes de fórmula (IX). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como tetrahidrofurano, metanol, etanol o alcohol isopropílico o en una mezcla de disolventes tal como metanol/tetrahidrofurano, etanol/tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido/metanol y a una temperatura de 5º a 100ºC. El agente reductor puede ser un hidruro tal como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico así como hidrógeno más un catalizador de hidrogenación tal como paladio sobre carbón. Finalmente, el grupo protector P^{2} -que normalmente es un grupo bencilo- se puede retirar por medio de hidrogenación con paladio sobre carbón o dióxido de platino como catalizadores en un disolvente tal como metanol, etanol, acetato de etilo, ácido acético o dimetilformamida, en un medio neutro o ligeramente ácido, a una temperatura desde temperatura ambiente a 70ºC y a una presión de 1 x 10^{5} a 3 x 10^{5} Pa proporcionando los compuestos de fórmula (XI).
En una cuarta alternativa, las bromhidrinas protegidas de fórmula (IId) (que corresponde a compuestos de fórmula general (II) en la que G^{1} es un grupo -CH(OP_{3})-CH_{2}-Br (siendo P^{3} un grupo protector de hidroxilo convencional tal como éter sililo)) pueden alquilar aminas primarias de fórmula (IIIa) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III) en la que G^{2} es un grupo -NH_{2}) dando intermedios de fórmula (X). Esta reacción se lleva a cabo en presencia de un aceptor de ácidos, tal como una amina terciaria, carbonato potásico o bicarbonato sódico, en una diversidad de disolventes como dioxano, dimetilsulfóxido o también sin disolvente, en un intervalo de temperaturas de 60º a 140ºC. La retirada del grupo protector P^{3}, normalmente un éter sililo, se consigue por medio de un anión fluoruro, por ejemplo en forma de una sal de amonio cuaternario como fluoruro de tetrabutilamonio, dando los intermedios de fórmula (XI).
En una quinta alternativa, los epóxidos de fórmula (IIc) (que corresponde a compuestos de fórmula general (II) en la que G^{1} es un grupo oxirano) también pueden reaccionar con aminas protegidas de fórmula (IIIc) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III) en la que G^{2} es un grupo -NHP^{2}, (siendo P^{2} un grupo protector de amina convencional tal como un grupo bencilo), para dar los intermedios de fórmula (IX). Este proceso se puede llevar a cabo en muchos disolventes como alcoholes, tetrahidrofurano o sin disolvente alguno, en un intervalo de temperaturas de 20º a 140ºC.
Como etapa final, se desprotegen los compuestos de fórmula (XI) a los compuestos deseados de fórmula (I) por medios convencionales. Cuando el grupo protector P^{1} es un grupo bencilo, la desbencilación se lleva a cabo con hidrógeno y un catalizador de hidrogenación como paladio sobre carbón. Esta etapa se consigue usando una diversidad de disolventes como alcoholes, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos y en un medio neutro o ligeramente ácido. La presión de hidrógeno varía de 6 x 10^{4} a 3 x 10^{5} Pa y la temperatura de 10º a 30ºC. Cuando el grupo protector P^{1} es un grupo p-metoxibencilo, éste se puede escindir por hidrogenolisis (usando los mismos catalizadores y condiciones descritos antes) o por tratamiento con un ácido, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, opcionalmente en presencia de un disolvente como agua, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano o dioxano y a temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. Si R^{1} junto con P^{1} forman el grupo -CH_{2}O-C(CH_{3})_{2}-, la desprotección del grupo isopropiliden acetal se puede conseguir por tratamiento con un ácido (usando los mismos ácidos y condiciones descritos antes).
Los intermedios de fórmulas (IIa), (IIb), (IIc), (IId) y (IIe) están disponibles comercialmente o se pueden obtener por procedimientos bien conocidos en la bibliografía partiendo de los fenilglioxales de fórmula (IIa) o de los hidratos correspondientes- preparados a partir de las acetofenonas correspondientes de fórmula (IV) (por ejemplo, véase el documento EP 147719, ejemplo 2; documento US 4.753.962 descripción 54 o documento GB 1247370, ejemplo 1).
Por ejemplo, se pueden obtener las feniletanolaminas de fórmula (IIe) siguiendo procedimientos descritos en J. Med. Chem., 1976, 19(9), 1138, compuesto 19; documento DE 2461861, ejemplo 24. Los bromuros de fenacilo de fórmula (IIb) se pueden obtener siguiendo procedimientos descritos en Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(6), 1368, compuesto II; J. Med. Chem., 1974, 17(1), 49; documento EP 147719, ejemplo 1). Las bromhidrinas protegidas de fórmula (IId) se pueden obtener siguiendo procedimientos descritos en el documento US2004059116, ejemplo 9C; el documento WO2004/011416, ejemplo 2 y el documento WO2004/016578, ejemplo 1ii. Los oxiranos de fórmula (IIc) se pueden obtener siguiendo procedimientos descritos en el documento WO 01036375, preparación 12; J. Med. Chem., 1974, 17(1), 55.
Muchos de estos intermedios también pueden existir en una forma enantioméricamente pura (véase, por ejemplo, Organic Process Research & Development 1998, 2, 96; Tetrahedron Lett., 1994, 35(50), 9375; documento WO 02070490 ejemplo 1/X; EP 0147719).
Como se ha explicado antes, la naturaleza del grupo G^{2} en los compuestos de fórmula (III) depende por un lado de la reacción de acoplamiento seguida para obtener los compuestos (I) de la presente invención y por otro lado de la naturaleza de los grupos R^{3a}, R^{3b}, R^{4}, R^{5} y R^{6}.
Los Esquemas 2, 3, 4 y 5 ilustran la preparación de compuestos de fórmula (III) que tienen diferentes grupos G^{2}, R^{3a}, R^{3b}, R^{4} y R^{5}:
La ruta mostrada en el Esquema 2 se puede usar para obtener los compuestos de fórmula (IIIe) (que corresponde a los compuestos de fórmula (III)) en la que G^{2} es un grupo –NH_{2}, R^{3b} es hidrógeno, R^{3a} es alquilo C_{1-4}, cada uno de R^{4} y R^{5} se selecciona independientemente del grupo consistente en hidrógeno, átomo de flúor, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -CONH_{2}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{8} y R^{6} se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}
Esquema 2
8
en el que:
R_{3a} es un alquilo C_{1-4}
R^{4a} y R^{5a} se seleccionan de átomos de hidrógeno o flúor o grupos seleccionados de alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}, -CONH_{2}, -S-R^{7}, -SOR^{7}, –SO2R^{7} y -SO_{2}NHR^{8}
R^{6a} se selecciona de hidrógeno o grupos seleccionados de alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}
R^{9a} representa un átomo de halógeno o un alquil o arilsulfonato tal como metilsulfonato, triflurometilsulfonato o p-toluensulfonato
y R^{7}, n, m, p, q, X e Y son como se han definido antes.
Se pueden preparar cetonas de fórmula (IIId) (que corresponde a compuestos de fórmula general III en la que R^{3b} junto con G^{2} forman un grupo =O (oxo)) por un acoplamiento mediado por paladio de un haluro de arito o sulfonato de arilo de fórmula (XIII) en la que R^{9a} representa un átomo de halógeno o un grupo sulfonato. En un procedimiento convencional, el compuesto de fórmula (XIII) se hace reaccionar con un enolato de estaño generado in situ por tratamiento de un acetato de vinilo sustituido de fórmula (XII) con metóxido de tri-n-butilestaño en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como acetato de paladio y una fosfina tal como tri-orto-tolilfosfina en un disolvente no polar como tolueno. Con preferencia, la reacción se lleva a cabo a una temperatura que varía de 80ºC a 110ºC.
Se pueden convertir cetonas de fórmula (IIId) (que corresponde a compuestos de fórmula general III en la que R^{3b} junto con G^{2} forman un grupo =O (oxo)) fácilmente en las aminas correspondientes de fórmula (IIIe) (que corresponde a compuestos de fórmula general III en la que R^{3b} es un átomo de hidrógeno y G^{2} es un grupo -NH^{2}) por reacción con acetato amónico o hidróxido amónico en presencia de un agente reductor. La reacción se puede llevar a cabo en una diversidad de disolventes tales como tetrahidrofurano, alcoholes como metanol, etanol o alcohol isopropílico, así como en una mezcla de disolventes tal como metanol/tetrahidrofurano o etanol/tetrahidrofurano. La temperatura puede variar de 5ºC a 100ºC pero más específicamente de 15ºC a 90ºC. El agente reductor puede ser un hidruro tal como borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, así como hidrógeno más un catalizador de hidrogenación tal como Níquel Raney®.
En el caso especial de compuestos de fórmula (IIIe2) (que corresponde a compuestos de fórmula general (III) en la que G^{2} es un grupo -NH_{2}, R^{3b} es hidrógeno y R^{5} es -NHCONH_{2}) o los grupos:
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se puede usar la ruta mostrada en el Esquema 3.
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Esquema 3
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en el que:
R^{3a} es un alquilo C_{1-4}
R^{4b} se selecciona de átomos de hidrógeno o halógeno o grupos seleccionados de alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4},
-CONH_{2}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7} y -SO_{2}NHR^{8},
R^{5f} se selecciona de -NHCONH_{2} o los grupos:
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y R^{6}, R^{7}, n, m, p, q, X e Y son como se han definido antes
Se pueden preparar Cetonas de fórmula (IIId2) (que corresponde a compuestos de fórmula general III en la que R^{3b} junto con G^{2} forman un grupo =O (oxo)) por desprotección de los acetales correspondientes de fórmula (XIV). La desprotección se puede llevar a cabo por tratamiento con un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en un disolvente tal como agua, metanol, etanol o tetrahidrofurano y una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
Se pueden convertir cetonas de fórmula (IIId2) (que corresponde a compuestos de fórmula general III en la que R^{3b} junto con G^{2} forman un grupo =O (oxo)) fácilmente en las aminas correspondientes de fórmula (IIle2) (que corresponde a compuestos de fórmula general III en la que R^{3b} es un átomo de hidrógeno, R^{5} es -NHCONH_{2} o un grupo de fórmula:
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12 
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y G^{2} es un grupo -NH_{2}) por reacción con acetato amónico o hidróxido amónico en presencia de un agente reductor. La reacción se puede llevar a cabo en una diversidad de disolventes tales como tetrahidrofurano, alcoholes como metanol, etanol o alcohol isopropílico, así como una mezcla de disolventes tales como metanol/tetrahidrofurano o etanol/tetrahidrofurano. El intervalo de temperatura puede variar de 5ºC a 100ºC pero más específicamente de 15ºC a 90ºC. El agente reductor puede ser un hidruro tal como borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico así como hidrógeno más un catalizador de hidrogenación tal como Níquel Raney®.
Para la preparación de compuestos de fórmula (IIIf) en la que G^{2} es un grupo -NH_{2}, R^{3b} es distinto de hidrógeno y R^{4} y R^{5} se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -SR^{7}, se puede usar la ruta mostrada en el Esquema 4.
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Esquema 4
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13 
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en el que:
R^{3a} y R^{3b} son alquilo C_{1-4}
R^{4d} y R^{5d} se seleccionan de hidrógeno y átomos de halógeno o grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y -SR^{7}.
y R_{6}, R_{7}, n, m, p, q, X e Y son como se han definido antes.
Se pueden hacer reaccionar cetonas de fórmula (IIId3) (que corresponde a compuestos de fórmula general III en la que R^{3b} junto con G^{2} forman un grupo =O (oxo)) con reactivos de Grignard de fórmula R^{3b}MgCl en un disolvente tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano y a temperatura de -78ºC a 50ºC dando los alcoholes de fórmula (XVI).
Se pueden tratar alcoholes terciarios de fórmula (XVI) con un alquilnitrilo (tal como acetonitrilo o cloroacetonitrilo) en presencia de un ácido (tal como ácido sulfúrico o ácido acético) dando un intermedio amida que a su vez se escinde por hidrólisis ácida dando las aminas correspondientes de fórmula (IIIf) (que corresponde a compuestos de fórmula general III en la que G^{2} es un grupo -NH_{2}). La escisión del intermedio amida se puede llevar a cabo con ácidos tales como ácido acético o ácido clorhídrico, opcionalmente en presencia de un disolvente (tal como agua o etanol) y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
La ruta mostrada en el Esquema 5 se puede usar para obtener los compuestos de fórmula (IIIg) (que corresponde a los compuestos de fórmula (III) en la que G^{2} es un grupo -NH_{2} y R^{3a} y R^{3b} son ambos átomos de hidrógeno,
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Esquema 5
14
en el que R4, R5, R6, n, m, p, q, X e Y son como se han definido antes.
Cuando R^{4} y R^{5} se seleccionan de átomos de hidrógeno o halógeno o grupos seleccionados de alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} o -SR^{7}, el agente reductor puede ser un hidruro tal como hidruro de litio y aluminio, diborano o borohidruro sódico en un disolvente tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, en un medio neutro o ácido y a una temperatura de 0ºC a la temperatura de ebullición del disolvente. Cuando R^{4} y R^{5} se definen como se ha descrito antes, el agente reductor puede ser hidrógeno más un catalizador de hidrogenación tal como dióxido de platino o Níquel Raney®. La hidrogenación se puede llevar a cabo en un disolvente tal como metanol o etanol en un medio neutro, ácido o básico, a una temperatura de 10ºC a 30ºC y a una presión de 1 x 10^{5} a 3 x 10^{5} Pa.
Los compuestos de fórmula (XIII), (XIV) y (XV) usados como materiales de partida en los Esquemas 2 a 5 se pueden obtener por una diversidad de procedimientos, algunos de los cuales se describen en los Esquemas 6 a 13.
Los compuestos de fórmula general (XIIIa) (que corresponde a compuestos de fórmula (XIII) en la que R^{4d} y R^{5d} se seleccionan de átomos de hidrógeno o halógeno o grupos seleccionados de alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} y -SR^{7}, R^{9a} es un átomo de halógeno, un grupo CH_{2}CN o un alquil o arilsulfonato tal como metilsulfonato, triflurometilsulfonato o p-toluensulfonato) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 6.
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Esquema 6
15
en la que R^{10} representa un átomo de halógeno o un alquil o arilsulfonato tal como metilsulfonato, triflurometilsulfonato o p-toluensulfonato.
Se pueden hacer reaccionar alcoholes de fórmula (XVIII) con haluros o sulfonatos de fórmula (XVII) para dar éteres de fórmula (XIIIa). La reacción se puede llevar a cabo con una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidruro sódico, opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de base tal como bromuro de tetrabutilamonio, con un disolvente tal como agua, dimetilformamida, éter dimetílico de dietilenglicol o dimetilsulfóxido y a una temperatura de 20º a 100ºC.
Compuestos de fórmula general (XIIIb) (que corresponde a compuestos de fórmula (XIII) en la que R^{4c} y R^{5c} se seleccionan de átomos de hidrógeno o halógeno o grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, SR^{7}, SOR^{7} y SO_{2}R^{7}, R^{9a} es un átomo de halógeno, un grupo CH_{2}CN o un alquil o arilsulfonato tal como metilsulfonato, triflurometilsulfonato o p-toluensulfonato) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 7.
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Esquema 7
16
La reacción entre los fenoles de fórmula (XIX) y los alcoholes de fórmula (XX) se puede llevar a cabo con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en un disolvente tal como diclorometano y tetrahidrofurano a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
Compuestos de fórmula general (XIIIc) (que corresponde a compuestos de fórmula (XIII) en la que, Y representa un enlace sencillo, R^{4d} y R^{5d} se seleccionan de átomos de hidrógeno o halógeno o grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y SR^{7}, R^{9a} es un átomo de halógeno o un alquil o arilsulfonato tal como metilsulfonato, triflurometilsulfonato o p-toluensulfonato y R^{6a} se selecciona de hidrógeno o grupos seleccionados de alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 8.
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Esquema 8
17
en el que G^{3} es un átomo de cloro o bromo.
La alquilación de fenoles de fórmula (XIXb) con ácidos de fórmula (XXI) se lleva a cabo con una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico o carbonato sódico, en un disolvente tal como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilformamida a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente dando compuestos de fórmula (XXII).
Se pueden convertir fácilmente ácidos de fórmula (XXII) a las amidas de Weinreb correspondientes de fórmula (XXIII) por reacción con N-metil-N-metoxiamina en presencia de un agente de condensación tal como cloroformato de isobutilo o etilo, hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina o hexafluorfosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-benzotriazolio (HBTU) y una amina tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina o dimetilaminopiridina, en un disolvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o dimetilformamida y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
Las amidas de Weinreb de fórmula (XXIII) se pueden hacer reaccionar con derivados de Grignard de fórmula (XXIV) en un disolvente tal como éter etílico, tetrahidrofurano o dioxano y a temperatura de -78ºC a 50ºC dando cetonas de fórmula (XXV).
Las cetonas de fórmula (XXV) se pueden convertir en compuestos fluorados de fórmula (XIIIc) por reacción con un agente fluorado tal como trifluoruro de (dietilamino) azufre (DAST) o trifluoruro de [di(metoxietil)amino] azufre (DEOXOFLUOR®), opcionalmente en presencia de un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, metanol, etanol o tetrahidrofurano y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
Se pueden preparar como se muestra en el Esquema 9 compuestos de fórmula general (XIIId) (que corresponde a compuestos de fórmula (XIII) en la que X es un átomo de oxígeno, n es cero y tanto m, p como q son uno).
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Esquema 9
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18 
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La síntesis de los \beta-hidroxi éteres de fórmula (XXVII) consiste en la apertura del anillo de oxiranos (XXVI) con fenoles (XIX) en presencia de aminas o en condiciones alcalinas, tales como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, fluoruro de cesio, carbonato potásico o hidróxido sódico, en un disolvente tal como dimetilformamida, dimetilacetamida o etanol, y a una temperatura de 80 a 150ºC.
Los \beta-hidroxi éteres de fórmula (XXVII) se pueden convertir en cetonas de fórmula (XXVIII) por reacción con trióxido de cromo, dióxido de manganeso, dicromato potásico, clorocromato de piridinio, cloruro de oxalilo en dimetilsulfóxido o Reactivo de Dess-Martin en un disolvente tal como piridina, cloruro de metileno, cloroformo, dimetilsulfóxido o acetonitrilo y a una temperatura de -78º a 130ºC.
Las cetonas de fórmula (XXVIII) se pueden convertir en compuestos fluorados de fórmula (XIIId) por reacción con un agente fluorado tal como trifluoruro de (dietilamino) azufre (DAST) o trifluoruro de [di(metoxietil)amino] azufre (DEOXOFLUOR®), opcionalmente en presencia de un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, metano!, etanol o tetrahidrofurano y a una temperatura de temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
Los compuestos de fórmula general (XIIIe) (que corresponde a compuestos de fórmula (XIII) en la que X representa un átomo de oxígeno, n y q son ambos cero, m y p son ambos uno, Y representa un enlace sencillo y R^{4g} y R^{5g} se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno o átomos de halógeno y grupos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -CONH_{2}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}) se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema 10.
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Esquema 10
19
La alquilación de fenoles de fórmula (XIX) con haluros de fenacilo de fórmula (XXIX) se lleva a cabo con una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico o carbonato potásico, en un disolvente tal como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilformamida a una temperatura de temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente dando cetonas de fórmula (XXX).
Las cetonas de fórmula (XXX) se pueden transformar en compuestos fluorados de fórmula (XIIIe) por reacción con un agente fluorado tal como trifluoruro de (dietilamino) azufre (DAST) o trifluoruro de [di(metoxietil)amino] azufre (DEOXOFLUOR®), opcionalmente en presencia de un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, metanol, etanol o tetrahidrofurano y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
Los compuestos de fórmula (XVa) (que corresponde a compuestos de fórmula (XV) en la que R^{5} es -NHCONH_{2}) se pueden preparar como se muestra en el Esquema 11.
Esquema 11
20
Se pueden preparar fácilmente anilinas (XXXII) por reducción de los derivados nitro (XXXI) correspondientes. Esta etapa se puede conseguir en una diversidad de disolventes tales como dimetilformamida, acetato de etilo, metanol o etanol, en un medio neutro o ácido y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. El agente reductor puede ser dicloruro de estaño así como hidrógeno más un catalizador de hidrogenación tal como Níquel Raney® o paladio sobre carbón a una presión de 1 x 10^{5} a 3 x 10^{5} Pa.
Se pueden preparar ureas de fórmula (XVa) a partir de anilinas (XXXII) por reacción con cianato potásico en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido acético. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como agua y a una temperatura de 0ºC a 100ºC.
Los compuestos de fórmula (XIVa) en la que R^{3a} es un alquilo C_{1-4}, R^{4a} se selecciona del grupo consistente en hidrógeno o átomo de flúor o grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -CONH_{2}, SR^{7}, SOR^{7}, SO_{2}R^{7} o SO_{2}NHR^{8}, R^{5f} es NHCONH_{2}, y R^{6a} se selecciona de hidrógeno o grupos seleccionados de alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema 12
Esquema 12
21
en la que R^{9a} es un átomo de halógeno o un alquil o arilsulfonato tal como metilsulfonato, triflurometilsulfonato o p-toluensulfonato.
Se pueden preparar cetonas de fórmula (IIIh) por un acoplamiento mediado por paladio de un haluro de arilo o sulfonato de fórmula (XXXIV). En un procedimiento convencional, se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XXXIV) con un enolato de estaño generado in situ por tratamiento de un acetato de vinilo sustituido de fórmula (XII) con metóxido de tri-n-butilestaño en presencia de un catalizador de paladio adecuado tal como acetato de paladio y una fosfina tal como tri-orto-tolilfosfina en un disolvente no polar tal como tolueno. Con preferencia, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 80ºC y 110ºC.
Las cetonas de fórmula (IIIh) se pueden convertir fácilmente a los acetales de fórmula (XXXV) por reacción con etilenglicol en condiciones ácidas. Esta etapa se puede llevar a cabo en un disolvente tal como benceno, tolueno o diclorometano, a una temperatura de temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente y con ácido p-toluensulfónico como catalizador. Cuando la reacción se lleva a cabo en benceno o tolueno como disolventes, se puede usar un sistema de Dean-Stark con el fin de eliminar el agua formada en la reacción y forzar a completarse la reacción.
Se pueden preparar anilinas (XXVI) fácilmente por reducción de los derivados nitro correspondientes de fórmula (XXXV). Esta etapa se puede conseguir en una diversidad de disolventes tales como dimetilformamida, acetato de etilo, metanol o etanol, en un medio neutro o ácido y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente. El agente reductor puede ser dicloruro de estaño así como hidrógeno más un catalizador de hidrogenación tal como Níquel Raney® o paladio sobre carbón a una presión de 1 x 10^{5} a 3 x 10^{5} Pa.
Se pueden preparar ureas de fórmula (XIVa) a partir de anilinas de fórmula (XXXVI) por reacción con cianato potásico en presencia de un ácido tal como ácido acético. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como agua y a una temperatura de 0ºC a 100ºC.
Los compuestos de fórmula (XIIIh) en la que R^{4g} y R^{5g} se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno o átomo de halógeno o grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -CONH_{2}, SR^{7}, SOR^{7} y SO_{2}R^{7} se pueden preparar como se muestra en el Esquema 13
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Esquema 13
22
La alquilación de fenoles de fórmula (XXXVIII) con haluros de fenacilo de fórmula (XXXVII) se lleva a cabo con una base tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico o carbonato potásico, en un disolvente tal como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilformamida a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente dando las cetonas de fórmula (XXXIX).
Las cetonas de fórmula (XXXIX) se pueden convertir en compuestos fluorados de fórmula (XIIIh) por reacción con un agente fluorado tal como trifluoruro de (dietilamino) azufre (DAST) o trifluoruro de [di(metoxietil)amino] azufre (DEOXOFLUOR®), opcionalmente en presencia de un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, metanol, etanol o tetrahidrofurano y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
Los compuestos de fórmula (XVb) (que corresponde a compuestos de fórmula (XV) en la que n y m son cero, X es un enlace directo, p y q son 1 e Y es oxígeno, R^{4e} y R^{5e} se seleccionan de átomos de hidrógeno o halógeno o grupos seleccionados de alcoxi C_{1-4}, -CONH_{2}, SR^{7}, SOR^{7} y SO_{2}R^{7} y R^{6b} se selecciona de átomos de hidrógeno o halógeno o grupos seleccionados de alcoxi C_{1-4} se pueden preparar como se muestra en el Esquema 14:
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Esquema 14
23
Se pueden convertir compuestos de fórmula (XL) a los bromuros de bencilo correspondientes de fórmula (XLI) por reacción con N-bromosuccinimida en presencia de un iniciador radicálico tal como 2-2'-azobis(isobutironitrilo) (AIBN) o peróxido de benzoilo. La reacción se puede llevar a cabo en una diversidad de disolventes tales como tetracloruro de carbono, cloroformo, cloruro de metileno o acetato de etilo a una temperatura de temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
Se pueden hacer reaccionar bromuros de bencilo de fórmula (XLI) con cianuro sódico o cianuro potásico para dar nitrilos bencílicos de fórmula (XVb). La reacción se puede llevar a cabo en una diversidad de disolventes tales como acetonitrilo, dimetilsulfóxido o etanol, así como en una mezcla de disolventes tales como dioxano/agua o etanol/agua y a una temperatura de temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
Los alcoholes de fórmula general (XX) (que corresponde a compuestos de fórmula XVIII en la que R^{4g} y R^{5g} se seleccionan de átomos de hidrógeno o halógeno o grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, CONH_{2}, SR^{7}, SOR^{7} y SO_{2}R^{7}) y alcoholes de fórmula general (XVIIIa) (que corresponde a compuestos de fórmula XVIII en la que R^{4d} y R^{5d} se seleccionan de átomos de hidrógeno o halógeno o grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y SR^{7}) se pueden preparar por una diversidad de procedimientos que se describen en los Esquemas 15-17:
Los alcoholes de fórmula (XXa) (que corresponde a los compuestos de fórmula (XX) en la que Y es un enlace directo y m y p son ambos 1) se pueden preparar siguiendo el Esquema 15.
Esquema 15
24
en el que R^{11} es un alquilo C_{1-4}.
Los compuestos de fórmula (XLII) se pueden transformar en compuestos de fórmula (XLIII) por reacción con un agente fluorado tal como trifluoruro de (dietilamino) azufre (DAST) o trifluoruro de [di(metoxietil)amino] azufre (DEOXOFLUOR®), opcionalmente en presencia de un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, metanol, etanol o tetrahidrofurano y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
Los alcoholes de fórmula (XXa) se pueden obtener por tratamiento de ésteres de fórmula (XLIII) con un hidruro tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente tal como éter etílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano o metanol y a una temperatura de 0ºC a la temperatura de ebullición del disolvente.
Los alcoholes de fórmula (XXb) (que corresponde a los compuestos de fórmula (XX) en la que Y es un enlace directo, q es cero, p es 1 y m es 2 ó 3) se pueden preparar siguiendo el Esquema 16:
Esquema 16
25
en el que G^{3} representa un átomo de cloro o bromo.
Se pueden hacer reaccionar compuestos de fórmula (XLIV) con acetato sódico o potásico, yoduro sódico o potásico, en un disolvente tal como ácido acético glacial y una temperatura de temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente dando compuestos de fórmula (XLV).
Los ésteres de fórmula (XLV) se pueden convertir en compuestos fluorados de fórmula (XLVI) por reacción con un agente fluorado tal como trifluoruro de (dietilamino) azufre (DAST) o trifluoruro de [di(metoxietil)amino] azufre (DEOXOFLUOR®), opcionalmente en presencia de un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, metanol, etanol o tetrahidrofurano y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
Se pueden preparar alcoholes fluorados de fórmula (XXb) a partir de ésteres fluorados de fórmula (XLVI). La reacción se puede llevar a cabo con una solución acuosa de hidróxido sódico, hidróxido potásico o carbonato sódico, opcionalmente en presencia de un disolvente tal como etanol, metanol o alcohol isopropílico, y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
Los alcoholes de fórmula (XXc) (que corresponde a los compuestos de fórmula (XX) en la que Y es un enlace directo, q es cero, p es 1 y m es 3) se pueden preparar siguiendo el Esquema 17:
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Esquema 17
26
en el que R^{11} representa un alquilo C_{1-4} y R^{12} representa alquilo C_{1-4}, fenilo.
Los alcoholes de fórmula (XLVII) se pueden convertir en aldehídos de fórmula (XLVIII) por reacción con trióxido de cromo, dióxido de manganeso, dicromato potásico, clorocromato de piridinio, cloruro de oxalilo en dimetilsulfóxido o Reactivo de Dess-Martin en un disolvente tal como piridina, cloruro de metileno, cloroformo, dimetilsulfóxido o acetonitrilo y a una temperatura de -78º a 130ºC.
Los aldehídos de fórmula (XLVIII) pueden reaccionar con un fosforano de fórmula (R^{12})_{3}P=CH-COOR^{11} dando ésteres de fórmula (XLIX). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano, éter etílico o tolueno y a una temperatura desde temperatura ambiente ala temperatura de ebullición del disolvente.
La hidrogenación de los compuestos de fórmula (XLIX) proporciona ésteres de fórmula (L). La reacción se puede llevar a cabo con un catalizador tal como paladio sobre carbón o dióxido de platino, en un disolvente tal como etanol, metanol, acetato de etilo o dimetilformamida, a una temperatura desde temperatura ambiente a 70ºC y a una presión de 1 x 10^{5} a 3 x 10^{5} Pa.
Los alcoholes de fórmula (XXc) se pueden obtener por tratamiento de ésteres de fórmula (L) con un hidruro tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico o hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente tal como éter etílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano o metanol y a una temperatura desde temperatura ambiente a la temperatura de ebullición del disolvente.
Ejemplos
General. Los reaccionantes, materiales de partida y disolventes se adquirieron de suministradores comerciales y se usaron tal y como se recibieron. Concentración se refiere a evaporación a vacío usando un evaporador rotatorio de Büchi. Los productos de reacción se purificaron, cuando fue necesario, por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (40-63 \mum) con el sistema disolvente indicado. Los datos espectroscópicos se registraron en un espectrómetro Varian Gemini 300 y un espectrómetro Varian Inova 400. Los puntos de fusión se registraron en un aparato Büchi 535. Los espectros de HPLC acoplado a masas se llevaron a cabo en un aparato Gilson equipado con una bomba de pistón Gilson 321, un desgasificador de vacío Gilson 864, un muestreador de líquidos Gilson 215, un módulo de inyección Gilson 189, una válvula Gilson Valvemate 7000, un separador 1/1000, una bomba de preparaciones Gilson 307, un detector Diode Array Gilson 170, y un detector Thermoquest Finnigan aQa. Las purificaciones semipreparativas se llevaron a cabo usando una columna de fase inversa SunFire C18 (100 \ring{A}, 5 \mum, 19 x 100 mm, adquirida de WATERS).
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Intermedio 1
2-(4-Bromofenoxi)-1-feniletanona
Se añadió carbonato potásico (3,86 g, 27,63 mmol) a una solución de 4-bromofenol (4,56 g, 26,38 mmol) y bromuro de fenacilo (5,00 g, 25,12 mmol) en acetonitrilo (250 ml). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante toda la noche antes de que el disolvente se eliminara a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con hidróxido sódico 2N (2 x 100 ml), agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con n-hexano y el precipitado se recogió por filtración obteniendo el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (6,32 g, 86%).
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Intermedio 2
1-Bromo-4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)benceno
Se añadió DAS-T (7,8 ml, 59,1 mmol) a una suspensión del intermedio 1 (5,65 g, 19,40 mmol) en cloruro de metileno (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción bruta se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se vertió en una mezcla agitada de agua (100 ml) y hielo (100 g). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 100 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (de 10:1 a 1:1). Se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (4,86 g, 80%).
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Intermedio 3
1-[4-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]acetona
Se desgasificó una solución del Intermedio 2 (3,86 g, 12,33 mmol), acetato de isopropenilo (2,04 ml, 18,49 mmol), metóxido de tri-n-butilestaño (4,26 ml, 14,79 mmol), acetato de paladio(II) (0,14 g, 0,62 mmol) y tri-o-tolilfosfina (0,38 g, 1,23 mmol) en tolueno (200 ml) y luego se calentó a 100ºC en argón durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se añadió una solución de fluoruro potásico (9,1 g, 156,74 mmol) en agua (40 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se filtró a través de una almohadilla de Celite®, lavando el precipitado con acetato de etilo (100 ml). Se separó la fase orgánica del filtrado, se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (de 10:1 a 7:3) proporcionando el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (1,37 g, 38%).
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Intermedio 4
8-(Benciloxi)-5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietil]quinolin-2 (1H)-ona
Se calentó a reflujo durante 5 horas una solución del Intermedio 3 (0,32 g, 1,1 mmol) y (R,S)-5-(2-amino-1-hidroxietil)-8-(benciloxi)quinolin-2(1H)-ona (0,34 g, 1,1 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (4 ml) y etanol (4 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con tetrahidrofurano (2 ml) y etanol (2 ml). Se añadió borohidruro sódico (0,13 g, 3,3 mmol) a 0ºC y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el producto bruto se repartió entre cloruro de metileno (50 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 50 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (de 98:2 a 8:2) proporcionando el compuesto del epígrafe como un aceite amarillo (0,25 g, 40%).
Ejemplo 1 5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metil etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
27
Se añadieron 7 gotas de una solución saturada de ácido clorhídrico en etanol y paladio sobre carbón (10%, 32 mg) a una solución del Intermedio 4 (0,30 g, 0,51 mmol) en metanol (14 ml). La mezcla se sometió a hidrogenación a 2,07 x 10^{5} Pa durante la noche. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en una mezcla 80:20:2 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (20 ml) y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El aceite bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (de 90:10:1 a 80:20:2) proporcionando el compuesta del epígrafe (0,19 g, 76%) como una espuma.
RMN de ^{1}H (300 MHz, dimetilsulfóxido-D6): 0,86 (d, J = 6,0 Hz, 6H); 2,30-2,50 (m, 2H); 2,50-2,80 (m, 8H); 4,54 (t, J_{F-H} = 13,5 Hz, 2H (un diastereoisómero)); 4,56 (t, J_{F-H} = 13,5 Hz, 2H (otro diastereoisómero)); 4,90-5,00 (m, 2H); 6,50 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 6,80-6,93 (m, 6H); 6,95-7,08 (m, 6H); 7,45-7,55 (m, 6H), 7,60-7,68 (m, 4H); 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H (un diastereoisómero)); 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H (otro diastereoisómero)).
MS (M+): 495.
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Intermedio 5
(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metil etil}amino)-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-i1) etanol
Se obtuvo a partir del Intermedio 3 (0,40 g, 1,38 mmol) y (R,S)-2-amino-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (0,31 g, 1,38 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 4. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (97:3:0,3) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,34 g, 49%) como un aceite.
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Ejemplo 2 Acetato de 4-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metil etil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroxime- til)fenol
28
Se calentó a 80ºC durante 30 minutos una solución del Intermedio 5 (0,33 g, 0,66 mmol) en una mezcla de ácido acético (1,3 ml) y agua (0,7 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (0,31 g, 91%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz, dimetilsulfóxido-D6): 0,87 (d, J = 6,0 Hz, 6H); 2,33-2,56 (m, 4H); 2,48 (s, 6H); 2,58-2,70 (m, 4H); 2,73-2,83 (m, 2H); 4,42-4,47 (m, 2H); 4,44 (s, 4H); 4,54 (t, J_{F-H} = 13,5 Hz, 2H (un diastereoisómero)); 4,55 (t, J_{F-H} = 13,5 Hz, 2H (otro diastereoisómero)); 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 6,82-6,89 (m, 4H); 6,93-6,98 (m, 2H); 7,01-7,09 (m, 4H); 7,23 (s, 2H); 7,48-7,55 (m, 6H); 7,59-7,65 (m, 4H).
MS (M+): 458.
Intermedio 6
(2R,S)-1-[4-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]propan-2-amina
Se añadieron acetato amónico (0,53 g, 6,9 mmol) y cianoborohidruro sódico (0,17 g, 2,76 mmol) a una solución del Intermedio 3 (0,2 g, 0,69 mmol) en metanol (6,7 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en argón durante 90 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se trató sucesivamente a 0ºC con agua (3 ml), solución 2N de ácido clorhídrico (3 ml) y solución 5N de ácido clorhídrico (4 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se lavó con cloruro de metileno (20 ml). La fase acuosa se basificó entonces hasta pH = 8-9 con carbonato potásico sólido y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (80:20:2) proporcionando el compuesto del epígrafe como un aceite (0,14 g, 70%).
Intermedio 7
{2-(Benciloxi)-5-[(1R,S)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil} amino)etil]fenil}formamida
Se añadieron carbonato potásico (0,36 g, 2,59 mmol) y yoduro sódico (0,1 g, 0,75 mmol) a una solución de (R,S)-[2-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]formamida (0,30 g, 0,65 mmol) y el Intermedio 6 (0,19 g, 0,65 mmol) en dimetilsuifóxido (0,8 ml). La mezcla se agitó a 125ºC durante 1 hora. Después de enfriar, la reacción se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95:5) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,31 g, 70%).
Intermedio 8
{2-(Benciloxi)-5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietil]fenil}for- mamida
Se añadió trihidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio (0,14 g, 0,43 mmol) a una solución del Intermedio 7 (0,18 g, 0,27 mmol) en tetrahidrofurano (1,6 ml). La mezcla se agitó a 45ºC durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (20 ml) y cloruro de metileno (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con n-hexano y el precipitado se recogió por filtración obteniendo el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (0,12 g, 81%).
Ejemplo 3 Ácido fórmico -{5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil} formamida (1:1)
29
Se añadieron 5 gotas de una solución saturada de ácido clorhídrico en etanol y paladio sobre carbón (10%, 41 mg) a una solución del Intermedio 8 (0,27 g, 0,483 mmol) en etanol (17 ml). La mezcla se sometió a hidrogenación a 2,76 x 105 Pa durante la noche. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se purificó por HPLC semipreparativa eluyendo con agua/acetonitrilo/formiato de amónico (de 100/0/0,1 a 50/50/0,1) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,09 g, 37%) como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 1,19 (d, J = 6,0 Hz, 3H (un estereoisómero)); 1,20 (d, J = 6,0 Hz, 3H (otro estereoisómero)); 2,61-2,72 (m, 2H); 3,05-3,22 (m, 6H); 3,35-3,47 (m, 2H); 4,44 (t, J_{F-H} = 12 Hz, 4H); 4,76-4,90 (m, 2H); 6,84-6,91 (m, 6H); 7,00-7,11 (m, 2H), 7,13-7,16 (m, 4H); 7,44-7,49 (m, 6H); 7,57-7,61 (m, 4H); 8,13 (s ancho, 2H); 8,29 (s ancho, 2H); 8,52 (s ancho, 2H).
MS (M+): 471.
Intermedio 9
2-(3-Bromofenoxi)-1-feniletanona
Se obtuvo a partir de 3-bromofenol (5,0 g, 28,9 mmol), bromuro de fenacilo (5,48 g, 27,52 mmol) y carbonato potásico (4,39 g, 31,79 mmol) por el procedimiento descrito para el Intermedio 1. Se obtuvo el compuesto del epígrafe (7,62 g, 95%) como un sólido amarillo.
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Intermedio 10
1-Bromo-3-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)benceno
Se obtuvo a partir del Intermedio 9 (6,53 g, 22,42 mmol) y DAST (8,81 ml, 67,26 mmol) por el procedimiento descrito para el Intermedio 2. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y n-hexano/acetato de etilo (de 10:1 a 5:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (5,62 g, 80%) como un aceite amarillo.
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Intermedio 11
1-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]acetona
Se obtuvo a partir del Intermedio 10 (0,80 g, 2,56 mmol), acetato de isopropenilo (0,42 ml, 3,84 mmol), metóxido de tri-n-butilestaño (0,88 ml, 3,07 mmol), acetato de paladio(II) (0,03 g, 0,13 mmol) y tri-o-tolilfosfina (0,08 g, 0,26 mmol) por el procedimiento descrito para el Intermedio 3. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y n-hexano/acetato de etilo (10:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,47 g, 63%) como un aceite amarillo.
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Intermedio 12
(2R,S)-1-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]propan-2-amina
Se obtuvo a partir del Intermedio 11 (1,00 g, 3,44 mmol), acetato amónico (2,65 g, 34,4 mmol), cianoborohidruro sódico (0,87 g, 13,8 mmol) y dos gotas de ácido acético por el procedimiento descrito para el Intermedio 6. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (80:20:2) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,73 g, 73%) como un aceite amarillo.
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Intermedio 13
8-(Benciloxi)-5-((1R)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil} amino)etil]quinolin-2(1H)-ona
Se añadieron carbonato potásico (0,94 g, 6,82 mmol) y yoduro sódico (0,28 g, 1,89 mmol) a una solución de 8-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)quinolin-2(1H)-ona (0,84 g, 1,72 mmol) y el Intermedio 12 (0,5 g, 1,72 mmol) en dimetilsulfóxido (2,3 ml). La mezcla se calentó a 125ºC durante 90 minutos. Después de enfriar, la reacción se diluyó con agua (45 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (97:3) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,58 g, 48%).
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Intermedio 14
8-(Benciloxi)-5-((1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietil]quinolin-2 (1H)-ona
Se obtuvo a partir del Intermedio 13 (0,57 g, 0,82 mmol) y trihidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio (0,41 g, 1,31 mmol) por el procedimiento descrito para el Intermedio 8. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol (de 95:5 a 90:10) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,35 g, 72%).
Ejemplo 4 5-((1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)- ona
30
Se obtuvo a partir del Intermedio 14 (0,35 g, 0,59 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0,05 g) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio (90:10:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,23 g, 78%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): 1,06 (d, J = 6,0 Hz, 3H (un diastereoisómero)); 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 3H (otro diastereoisómero)); 2,56-2,69 (m, 4H); 2,71-2,82 (m, 2H); 2,87-3,03 (m, 4H); 4,41 (t, J_{F-H} = 13,5 Hz, 2H (un diastereoisómero)); 4,44 (t, J_{F-H} = 13,5 Hz, 2H (otro diastereoisómero)); 5,06-5,15 (m, 2H); 6,57-6,81 (m, 8H); 6,86-6,94 (m, 2H); 7,03-7,18 (m, 4H), 7,42-7,48 (m, 6H); 7,53-7,62 (m, 4H); 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
MS (M+):495.
Intermedio 15
(1R)-2-({(1R,S)-243-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil}amino)-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)eta- nol
Se obtuvo a partir del Intermedio 11 (0,37 g, 1,26 mmol), (R)-2-amino-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (0,28 g, 1,26 mmol) y 2 gotas de ácido acético por el procedimiento descrito en el Intermedio 4. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (97:3:0,3) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,34 g, 54%) como un aceite.
Ejemplo 5 4-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-difluoro-2-feniletoxi}fenil]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol
31
Se obtuvo a partir del Intermedio 15 (0,34 g, 0,67 mmol), ácido acético (1,33 ml) y agua (0,66 ml) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio (80:20:2) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,22 g, 72%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 6H); 2,53-2,70 (m, 6H); 2,76-2,91 (m, 4H); 4,42 (t, J_{F-H} = 12,0 Hz, 2H (un diastereoisómero)); 4,44 (t, J_{F-H} = 12,0 Hz, 2H (otro diastereoisómero)); 4,56-4,60 (m, 2H); 4,60 (s, 2H (un diastereoisómero)); 4,61 (s, 2H (otro diastereoisómero)); 6,64-6,81 (m, 8H); 6,97-7,03 (m, 2H); 7,09-7,23 (m, 4H), 7,45-7,52 (m, 6H); 7,56-7,63 (m, 4H).
MS (M+): 458.
Intermedio 16
1-Bromo-3-[(2,2-difluoro-2-feniletoxi)metil]benceno
Se añadió a 0ºC hidruro sódico al 60% (0,08 g, 2,09 mmol) y 1-bromo-3-(bromometil)benceno (0,52 g, 2,09 mmol) a una solución de 2,2-difluoro-2-feniletanol (0,30 g, 1,90 mmol) en dimetilformamida (2,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto bruto se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando n-hexano/acetato de etilo (10:1) como eluyente. El compuesto del epígrafe se obtuvo (0,50 g, 81%) como un sólido.
Intermedio 17
1-{3-[(2,2 Difluoro-2-feniletoxi)metil]fenil}acetona
Se obtuvo a partir del Intermedio 16 (0,50 g, 1,54 mmol), acetato de isopropenilo (0,25 ml, 2,31 mmol), metóxido de tri-n-butilestaño (0,53 ml, 1,84 mmol), acetato de paladio(II) (0,02 g, 0,08 mmol) y tri-o-tolilfosfina (0,05 g, 0,15 mmol) por el procedimiento descrito para el Intermedio 3. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y n-hexano/acetato de etilo (9:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,28 g, 60%).
Intermedio 18
(1R)-2[((1R,S)-2-{3-[(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)metil]fenil}-1-metiletil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se obtuvo a partir del Intermedio 17 (0,28 g, 0,92 mmol), (R)-2-amino-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (0,21 g, 0,92 mmol) y 2 gotas ácido acético por el procedimiento descrito en el Intermedio 4. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (97:3:0,3) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,15 g, 31%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 6 Acetato de 4-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletoxi)metil]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hi- droximetil)fenol 
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32 
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Se obtuvo a partir del Intermedio 18 (0,15 g, 0,29 mmol), ácido acético (0,6 ml) y agua (0,3 ml) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. Se obtuvo el compuesto del epígrafe (0,15 g, 95%) como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): 1,16 (d, J = 6,0 Hz, 3H (un diastereoisómero)); 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 3H (otro diastereoisómero)); 1,91 (s, 6H); 2,63-2,73 (m, 2H); 3,00-3,15 (m, 6H); 3,30-3,40 (m, 2H); 3,90 (t, J_{F-H} = 13,5 Hz, 2H (un diastereoisómero)); 3,91 (t, J_{F-H} = 13,5 Hz, 2H (otro diastereoisómero)); 4,54 (s, 4H); 4,64 (s, 4H); 4,75-4,85 (m, 2H); 6,72-6,78 (m, 2H); 7,09-7,16 (m, 8H); 7,23- 7,36 (m, 4H); 7,40-7,45 (m, 6H); 7,4-8-7,55 (m, 4H).
MS (M+): 472.
Intermedio 19
[4-(2-Oxo-2-feniletoxi)fenil]acetonitrilo
Se obtuvo a partir de (4-hidroxifenil)acetonitrilo (12,8 g, 64,3 mmol), bromuro de fenacilo (9,00 g, 67,59 mmol) y carbonato potásico (9,8 g, 71,01 mmol) por el procedimiento descrito para el Intermedio 1. Se obtuvo el compuesto del epígrafe (15,50 g, 96%) como un sólido amarillo.
Intermedio 20
[4-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]acetonitrilo
Se obtuvo a partir del Intermedio 19 (15,50 g, 56,71 mmol) y DAST (40,5 ml, 309 mmol) por el procedimiento descrito para el Intermedio 2. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/n-hexano (de 5:1 a 9:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (13,16 g, 78%) como un aceite amarillo.
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Intermedio 21
244-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etanamina
Se añadieron una solución de hidróxido sódico (3,73 g, 93,25 mmol) en etanol (110 ml) y níquel Raney® (10 g de una suspensión al 50% en agua) a una solución del Intermedio 20 (11,10 g, 40,54 mmol) en etanol (29 ml). La mezcla se sometió a hidrogenación a 2,76 x 10^{5} Pa durante 3 horas. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se repartió entre agua (200 ml) y acetato de etilo (350 ml). La fase acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (de 100:0:0 a 90:10:1) proporcionando el compuesto del epígrafe (11,01 g, 98%) como un aceite naranja.
Intermedio 22
8-(Benciloxi)-5-[(1R)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)etil]quino- lin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir de 8-(benciloxi)-5-((1R)-2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)quinolin-2(1H)-ona (2,01 g, 4,11 mmol), Intermedio 21 (1,72 g, 6,21 mmol), carbonato potásico (1,72 g, 12,47 mmol) y yoduro potásico (0,76 g, 4,58 mmol) por el procedimiento descrito para el Intermedio 13. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y acetato de etilo/metanol (de 100:0 a 15:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (1,36 g, 48%) como un aceite.
Intermedio 23
8-(Benciloxi)-5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Intermedio 22 (1,70 g, 2,48 mmol) y trihidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio (1,25 g, 3,96 mmol) por el procedimiento descrito para el Intermedio 8. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (de 100:0:0 a 90:10:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (1,40 g, 99%) como un aceite.
Ejemplo 7 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
33
Se obtuvo a partir del Intermedio 23 (1,40 g, 2,45 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0,14 g) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (80:20:2) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (1,05 g, 89%) como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (300 MHz, dimetilsulfóxido-D6): 2,69-2,77 (m, 2H); 2,80-2,93 (m, 4H); 4,56 (t, J_{F-H} = 13,5 Hz, 2H); 5,16 (t, J = 6,0 Hz, 1H); 6,52 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 6,88-6,97 (m, 3H); 7,07-7,12 (m, 3H); 7,50-7,55 (m, 3H); 7,61-7,64 (m, 2H); 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
MS (M+): 481.
Intermedio 24
(1R,S)-1-[4-(Benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)etanol
Se obtuvo a partir del Intermedio 21 (0,33 g, 1,19 mmol) y [4-(benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil](oxo)acetaldehído (0,32 g, 1,19 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 4. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol/hidróxido de amonio (90:10:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,27 g, 43%) como un aceite.
Ejemplo 8 4-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol
34
Se añadió paladio sobre carbón (10%, 27 mg) a una solución del Intermedio 24 (0,27 g, 0,51 mmol) en metano) (10 ml). La mezcla se sometió a hidrogenación a 1,38 x 10^{5} Pa durante 6 horas. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (de 100:0:0 a 80:20:2) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,14 g, 63%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, dimetilsulfóxido-D6): 2,54-2,63 (m,-4H); 2,65-2,74 (m, 2H); 4,44 (s, 2H); 4,44-4,49 (m, 1H); 4,55 (t, J_{F-H} = 14,0 Hz, 2H); 4,90-4,95 (s ancho, 1H); 5,02-5,07 (s ancho, 1H); 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,49-7,55 (m, 3H); 7,61-7,65 (m, 2H); 9,12-9,23 (s ancho, 1H).
MS (M+): 444.
Intermedio 25
{2-(Benciloxi)-5-[(1R,S)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)etil]fe- nil}formamida
Se obtuvo a partir de (R,S)-[2-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil) fenil]formamida (0,56 g, 1,21 mmol), Intermedio 21 (0,35 g, 1,27 mmol), carbonato potásico (0,66 g, 3,63 mmol) y yoduro sódico (0,20 g, 1,33 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 7. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol (95:5) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,37 g, 46%).
Intermedio 26
{2-(Benciloxi)-5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2 feniletoxi)fenil}etil}amino)-1-hidroxietil]fenil}formamida
Se obtuvo a partir del Intermedio 25 (0,37 g, 0,55 mmol) y trihidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio (0,28 g, 0,89 mmol) por el procedimiento descrito para el Intermedio 8. El residuo se trituró con n-hexano y el precipitado se recogió por filtración proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (0,27 g, 88%).
Ejemplo 9
Formato de {5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}for- mamida
35
A una solución del Intermedio 26 (0,27 g, 0,49 mmol) en etanol (17 ml) se añadió paladio sobre carbón (10%, 41 mg). La mezcla se sometió a hidrogenación a 2,76 x 105 Pa durante la noche. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se purificó por HPLC semipreparativa eluyendo con agua/acetonitrilo/formato amónico (de 100/0/0,1 a 50/50/0,1) proporcionando el compuesto del epígrafe (83 mg, 34%) como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (400 MHz, dimetilsulfóxido-D6): 2,67-2,75 (m, 4H); 2,81-2,90 (m, 2H); 4,55-4,60 (m, 1H); 4,56 (t, J_{F-H} = 12,0 Hz, 2H); 6,79-6,91 (m, 4H); 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,50-7,54 (m, 3H); 7,61-7,64 (m, 2H); 8,05 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,30 (s, 1H); 9,58 (s, 1H).
MS (M+): 457.
Intermedio 27
(3-Hidroxifenil)acetonitrilo
A una solución de (3-metoxifenil)acetonitrilo (1,89 ml, 13,59 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se añadió gota a gota a 0ºC una solución 1M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (65,22 ml, 65,22 mmol) en nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se inactivó por adición lenta de etanol (100 ml) a 0ºC y se vertió en un exceso de solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó y se lavó con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y los disolventes se eliminaron a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del epígrafe (1,78 g, 98%) como un aceite marrón y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 28
[3-(2-Oxo-2-feniletoxi)fenil]acetonitrilo
Se obtuvo a partir del Intermedio 27 (2,0 g, 15,02 mmol), bromuro de fenacilo (2,85 g, 14,30 mmol) y carbonato potásico (2,28 g, 16,52 mmol) por el procedimiento descrito para el Intermedio 1. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/n-hexano (de 1:1 a 100:0) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (1,70 g, 45%) como un sólido naranja pálido.
Intermedio 29
[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]acetonitrilo
Se obtuvo a partir del Intermedio 28 (1,70 g, 6,76 mmol) y DAST (4,43 ml, 33,8 mmol) por el procedimiento descrito para el Intermedio 2. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y n-hexano/acetato de etilo (de 10:1 a 10:4) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (1,55 g, 84%) como un aceite marrón.
Intermedio 30
2-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etanamina
Se añadieron una solución de ácido clorhídrico concentrado (37%, 1,12 ml) y óxido de platino (IV) (0,13 g, 0,57 mmol) a una solución del Intermedio 29 (1,55 g, 5,67 mmol) en metanol (39 ml) y la mezcla resultante se sometió a hidrogenación durante la noche. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se repartió entre solución saturada de carbonato potásico (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del epígrafe (0,90 g, 57%) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 31
5-Acetil-8-[(4-metoxibencil)oxi]quinolin-2(1H)-ona
Se añadieron bicarbonato sódico (9,9 g, 117,85 mmol) y yoduro sódico (0,1 g, 0,67 mmol) a una solución de 5-acetil-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (14,40 g, 71 mmol) en dimetilformamida (360 ml). La suspensión resultante se calentó entonces a 40ºC y se añadió lentamente durante 4 horas una solución de 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (10,7 ml, 79,25 mmol) en dimetilformamida (47 ml). La mezcla resultante se agitó a 40ºC durante una noche. Después de este tiempo de reacción, se añadió bicarbonato sódico (3,30 g, 39 mmol) a la mezcla de reacción seguido por la adición lenta a 40ºC de una solución de 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (5,35 ml, 39,63 mmol) en dimetilformamida (23,5 ml) en un período de 4 horas. La agitación continuó durante la noche a la misma temperatura antes de eliminar el disolvente a presión reducida. El residuo se trituró sucesivamente con agua y acetato de etilo. El sólido resultante se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico y el precipitado se recogió por filtración obteniendo el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (18,5 g, 81%).
Intermedio 32
5-(Dihidroxiacetil)-8-[(4-metoxibencil)oxi]quinolin-2(1H)-ona
Se añadió dióxido de selenio (1,28 g, 11,60 mmol) a una solución del Intermedio 31 (2,5 g, 7,73 mmol) en dioxano (39 ml) y agua (1,7 ml). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante la noche antes de filtrar a través de una almohadilla de Celite®. Este primer filtrado se descartó. Se lavó entonces el Celite® varias veces con un exceso de dioxano en ebullición. Los filtrados se reunieron y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (2,01 g, 73%) como un sólido amarillo.
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Intermedio 33
5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-[(4-metoxibencil)oxi]quinolin-2(1H)-ona
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas una solución del Intermedio 30 (0,18 g, 0,65 mmol) y el Intermedio 32 (0,30 g, 0,84 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml). Después de este tiempo de reacción, se añadieron sucesivamente metanol (3 ml) y borohidruro sódico (0,10 g, 2,60 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de repartir entre acetato de etilo (25 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (25 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (de 75:1:0 a 80:20:2) proporcionando el compuesto del epígrafe como un aceite (0,21 g, 54%).
Ejemplo 10 5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
36
Se añadió ácido trifluoroacético (0,19 ml, 2,5 mmol) a una solución del Intermedio 33 (0,15 g, 0,25 mmol) en cloruro de metileno (1,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de eliminar el disolvente a presión reducida. El producto bruto se disolvió en una mezcla 80:20:2 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (10 ml) y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El aceite bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (de 90:10:1 a 80:20:2) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,08 g, 67%) como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (400 MHz, dimetilsulfóxido-D6): 2,65-2,73 (m, 2H); 2,76-2,79 (m, 4H); 2,82-2,90 (m, 2H); 4,57 (t, J_{F-H} = 14,0 Hz, 2H); 5,05-5,08 (m, 1H); 6,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,80-6,83 (m, 3H); 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,50-7,54 (m, 3H); 7,61-7,64 (m, 2H); 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
MS (M+): 481.
Intermedio 34
(1R,S)-1-[4-(Benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil]-2-({2-[3-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)etanol
Se obtuvo a partir del Intermedio 30 (0,30 g, 1,08 mmol) y [4-(benciloxi)-3-(hidroximetil)fenil](oxo)acetaldehído (0,30 g, 1,11 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 4. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (de 15:1:0 a 90:10:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,26 g, 45%) como un aceite.
Ejemplo 11 4-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol
37
Se obtuvo a partir del Intermedio 34 (0,26 g, 0,49 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0,03 g) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 8. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (de 90:10:1 a 80:20:2) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,042 g, 22%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz, dimetilsulfóxido-D6): 2,83-2,99 (m, 4H); 3,05-3,12 (m, 2H); 4,46 (s, 2H); 4,59 (t, J_{F-N} = 14,0 Hz, 2H); 4,75-4,80 (m, 1H); 4,99-5,03 (m, 1H); 5,80-5,90 (s ancho, 1H); 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,82-6,89 (m, 3H); 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,20-7,25 (m, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,49-7,56 (m, 3H); 7,61-7,65 (m, 2H); 9,38-9,46 (s-ancho, 1H).
MS (M+): 444.
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Intermedio 35
{2-(Benciloxi)-5-[(1R,S)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({2-[3-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)etil]fe- nil}formamida
Se obtuvo a partir de (R,S)-[2-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]formamida (0,45 g, 0,97 mmol), Intermedio 30 (0,30 g, 1,08 mmol), carbonato potásico (0,45 g, 3,25 mmol) y yoduro sódico (0,18 g, 1,19 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 7. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol (10:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,43 g, 61%) como un aceite amarillo.
Intermedio 36
(2-(Benciloxi)-5-[(1R,S)-2-(9-[3-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]fenil}formamida
Se obtuvo a partir del Intermedio 35 (0,43 g, 0,65 mmol) y trihidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio (0,33 g, 1,04 mmol) por el procedimiento descrito para el Intermedio 8. Se obtuvo el compuesto del epígrafe (0,26 g, 75%) como un aceite y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 12 {5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida
38
Se obtuvo a partir del Intermedio 36 (0,26 g, 0,48 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0,03 g) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 9. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y acetato de etilo/metano) (de 100:0 a 100:20) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,09 g, 41%) como un sólido.
RMN de ^{1}H (400 MHz, dimetilsulfóxido-D6): 2,70-2,76 (m, 4H); 2,85-2,93 (m, 2H); 4,55-4,58 (m, 1H); 4,58 (t, J_{F-H} = 14,0 Hz, 2H); 5,40-5,60 (s ancho, 1H); 6,78-6,89 (m, 6H); 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,50-7,55 (m, 3H); 7,61-7,65 (m, 2H); 8,06 (s, 1H); 8,25 (s, 1H): 9,56 (s, 1H).
MS (M+): 457.
Intermedio 37
{4-[2-(2 Metoxifenil)-2-oxoetoxi]fenil}acetonitrilo
Se obtuvo a partir de {4-hidroxifenil)acetonitrilo (3,05 g, 22,92 mmol), 2-bromo-1-(2-metoxifenil)etanona (5,00 g, 21,87 mmol) y carbonato potásico (3,32 g, 24,00 mmol) por el procedimiento descrito para el Intermedio 1. Se obtuvo el compuesto del epígrafe (6,12 g, 99%) como un sólido naranja.
Intermedio 38
{4-[2,2-Difluoro-2-(2-metoxifenil)etoxi]fenil}acetonitrilo
Se añadió DAST (8,58 ml, 65,48 mmol) a una solución del Intermedio 37 (6,12 g, 21,83 mmol) en cloruro de metileno (22 ml). La mezcla de reacción se agitó 12 horas a temperatura ambiente y 5 horas a reflujo. Después de este tiempo de reacción, se añadió DAST (4 ml, 30,52 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con cloruro de metileno (20 ml) y se vertió en una mezcla agitada de una solución saturada de carbonato potásico (100 ml) y hielo (100 g). La fase acuosa se separó y se lavó con cloruro de metileno (2 x 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (de 10:1 a 1:1) proporcionando el compuesto del epígrafe (4,71 g, 71%) como un sólido amarillo.
Intermedio 39
2-{442,2-Difluoro-2-(2-metoxifenil)etoxi]fenil}etanamina
Se añadieron una solución concentrada de ácido clorhídrico (37%, 0,61 ml) y óxido de platino (IV) (0,07 g, 0,30 mmol) a una solución del Intermedio 38 (1,00 g, 3,29 mmol) en metanol (22 ml) y tetrahidrofurano (8 ml). La mezcla resultante se sometió a hidrogenación durante 4 horas. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se repartió entre solución saturada de carbonato potásico (50 ml) y cloruro de metileno (50 ml). La fase acuosa se separó y se lavó con cloruro de metileno (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (de 95:5:0 a 80:20:2) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,51 g, 51%).
Intermedio 40
8-(Benciloxi)-5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-difluoro-2-(2-metoxifenil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}quinolin-2(1H)- ona
Se obtuvo a partir del Intermedio 39 (0,50 g, 1,62 mmol), 8-(benciloxi)-5-(dihidroxiacetil)quinolin-2(1H)-ona (0,53 g, 1,62 mmol) y borohidruro sódico (0,18 g, 4,85 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 33. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metanol (de 100:0 a 9:1) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,44 g, 46%).
Ejemplo 13 5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-Difluoro-2-(2-metoxifenil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
39
Se obtuvo a partir del Intermedio 40 (0,44 g, 0,74 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 0,04 g) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cloruro de metileno/metano)/hidróxido amónico (de 90:10:0,5 a 80:20:2) como eluyente proporcionó el compuesto del epígrafe (0,16 g, 42%) como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (300 MHz, dimetilsulfóxido-D6): 2,60-2,70 (m, 2H); 2,71-2,85 (m, 4H); 3,81 (s, 3H); 4,59 (t, J_{F-H} = 13,5 Hz, 2H); 5,02-5,08 (m, 1H); 6,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,80-6,95 (m, 3H); 7,01-7,18 (m, 5H); 7,45-7,56 (m, 2H); 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
MS (M+): 511.
Intermedio 41
1-(4-Bromofenoxi)-3-fenilacetona
Se añadieron 4-metilmorfolina (11,4 ml, 0,104 mol) y 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (7,3 g, 41,6 mml) a una solución de ácido 2-(4-bromofenoxi)acético (8,0 g, 34,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (120 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se añadió lentamente hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (3,38 g, 34,6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido precipitado se filtró y la solución resultante se enfrió hasta -40ºC. A continuación, se añadió lentamente en nitrógeno una solución 2M de cloruro de bencilmagnesio en tetrahidrofurano anhidro (17,6 ml, 35,3 mmol). La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió una solución saturada de cloruro amónico (200 ml). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N (2 x 50 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El compuesto del epígrafe se obtuvo (3,7 g, 35%) como un aceite.
Intermedio 42
1-Bromo-4-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)benceno
Se agitó una solución del Intermedio 41 (8,0 g, 30 mmol) en DAST (17,2 ml, 130 mmol) a 45ºC en un tubo herméticamente cerrado durante la noche. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se añadió lentamente una solución enfriada de solución saturada de bicarbonato sódico hasta que la mezcla alcanzó un pH = 6. La fase orgánica se separó y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 ml) y salmuera (75 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (de n-hexano puro hasta 90:1) proporcionando el compuesto del epígrafe (5 g, 58%) como un aceite.
Intermedio 43
1-[4-(2,2-Difluoro-3-fenilpropoxi)fenil]acetona
Se obtuvo a partir del Intermedio 42 (5,0 g, 15,3 mmol), acetato de isopropenilo (2,52 ml, 22,9 mmol), metóxido de tri-n-butilestaño (5,28 ml, 18,9 mmol), acetato de paladio(II) (170 mg) y tri-o-tolilfosfina (470 mg) por el procedimiento descrito en el Intermedio 3. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice y n-hexano/acetato de etilo (de 6:1 a 4:1) como eluyente proporcionó 1-[4-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)-fenil]acetona (1,90 g, 41%) como un aceite.
Intermedio 44
(2R,S)-1-[4-(2,2-Difluoro-3-fenilpropoxi)fenil]propan-2-amina
Se obtuvo a partir del Intermedio 43 (1,90 g, 6,2 mmol), acetato amónico (4,81 g, 62,4 mmol) y cianoborohidruro sódico (1,60 g, 25,0 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 6. El compuesto del epígrafe se obtuvo (0,88 g, 42%) como un aceite.
Intermedio 45
8-(Benciloxi)-5-[(1R)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)fenil]-1-metiletil} amino)etil]quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Intermedio 44 (0,88 g, 2,88 mmol), (R)-8-(benciloxi)-5-(2-bromo-1-(terc-butildimetilsililoxi)etil)quinolin-2(1H)-ona (0,94 g, 1,92 mmol), carbonato potásico (0,80 g, 3,01 mmol) y yoduro sódico (0,37 g, 1,16 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 7 (tiempo de reacción: 3 horas). La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol-(de 100:1 a 30:1) proporcionó 8-(benciloxi)-5-[(1R)-1-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)fenil]-1-metiletil}amino)etil]quinolin-2(1H)-ona (0,32 g, 23%).
Intermedio 46
8-(Benciloxi)-5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-3-fenil-propoxi)fenil]-1-metiletil}amino)etil]quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Intermedio 45 (0,32 g, 0,45 mmol) y trihidrato de fluoruro de tetra-n-butil amonio (0,23 g, 0,73 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 8. Se obtuvo el compuesto del-epígrafe (0,26 g, 92%) como un aceite y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 14 5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)fenil]-1-metil-etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2 (1H)-ona 
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40 
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Se añadió paladio sobre carbón (10%, 40 mg) a una solución del Intermedio 46 (0,26 g, 0,43 mmol) en metanol (15 ml). La mezcla se sometió a hidrogenación a 2,76 x 10^{5} Pa durante 42 horas. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna eluyendo con cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (de 150:40:1 a 40:8:1) proporcionando el compuesto del epígrafe (15 mg, 7%) como un sólido blanquecino.
RMN de ^{1}H (300 MHz, Cl_{3}CD): 1,08 (t, J = 5,2 Hz, 3H); 2,58-2,99 (m, 5H); 3,34 (t, J = 16,5 Hz, 2H); 3,93 (t, J = 11,3 Hz, 2H); 4,81 (s ancho, 1H); 5,37 (s ancho, 2 H) 6,59-6,61 (m, 1H); 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 6,86-6,89 (m, 1H); 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,26-7,33 (m, 7-H); 8,42 (s ancho, 1H).
MS (M+): 509.
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Intermedio 47
Acetato de 3-oxo-3-fenilpropilo
Se añadieron acetato sódico (73 g, 0,89 mol) y yoduro potásico (3,0 g, 20 mmol) a una solución de 3-cloro-1-fenilpropan-1-ona (30,0 g, 0,18 mol) en ácido acético (240 ml). La mezcla se distribuyó en tres tubos herméticamente cerrados y se calentó a 130ºC durante la noche. Después de enfriar, las mezclas de reacción reunidas se diluyeron con agua (200 ml) y se extrajeron con cloruro de metileno (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (2 x 100 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 100 ml) y salmuera (75 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del epígrafe (28,0 g, 82%) como un sólido naranja.
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Intermedio 48
Acetato de 3,3-difluoro-3-fenilpropilo
Se obtuvo a partir del Intermedio 47 (14,0 g, 70,0 mmol) y DAST (95 ml, 0,73 mol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 42. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (de n-hexano puro a 4:1) proporcionó el compuesto del epígrafe (4 g, 26%) como un aceite.
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Intermedio 49
3,3-Difluoro-3-fenilpropan-1-ol
Se añadió hidróxido sódico al 35% (30 ml) a una suspensión del Intermedio 48 (9,4 g, 43,9 mol) en etanol (125 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción bruta se diluyó con cloruro de metileno (150 ml), se lavó con agua (1 x 50 ml) y ácido clorhídrico 1 N (2 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. Se obtuvo el compuesto del epígrafe (6,5 g, 86%) como un aceite, y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Intermedio 50
[4-(3,3-Difluoro-3-fenilpropoxi)fenil]acetonitrilo
Se añadieron 2-(4-hidroxifenil)acetonitrilo (0,62 g, 4,66 mmol), trifenilfosfina (1,80 g, 6,98 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (1,30 ml, 6,98 mmol) a una solución del Intermedio 49 (0,80 g, 4,65 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml). La mezcla se llevó a reflujo en nitrógeno durante 48 horas. Después de enfriar, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml), se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 25 ml) y agua (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (de 15:1 a 10:1), proporcionando [4-(3,3-difluoro-3-fenilpropoxi)fenil]acetonitrilo (0,42 g, 31%) como un aceite.
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Intermedio 51
{2-[4-(3,3-difluoro-3-fenilpropoxi)fenil]etil}amina
Se obtuvo a partir del Intermedio 50 (0,54 g, 1,9 mmol), óxido de platino (IV) (43 mg) y ácido clorhídrico concentrado (0,3 ml) por el procedimiento descrito en el Intermedio 30 (tiempo de reacción: 3 horas). Se obtuvo el compuesto del epígrafe (0,40 g, 73%) como un aceite y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Intermedio 52
8-(Benciloxi)-5-[(1R,S)-[2-({2-[4-(3,3-difluoro-3-fenilpropoxi)-fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]quinolin-2(1H)-ona
Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos una solución del Intermedio 51 (0,38 g, 124 mmol) y 8-(benciloxi)-5-(dihidroxiacetil)quinolin-2(1H)-ona (0,40 g, 1,37 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml) y etanol (20 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC. Se añadió borohidruro sódico (0,1 g, 3,4 mmol) a la misma temperatura y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el producto bruto se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (25 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo can cloruro de metileno/metanol (de 40:1 a 20:1) proporcionando el compuesto del epígrafe como un aceite (0,42 g, 58%).
Ejemplo 15 5-[(1R,S)-[2-{[4-(3,3-Difluoro-3-fenilpropoxi)bencil]amino}-1-hidroxietil)]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
41
Se obtuvo a partir del Intermedio 52 (0,42 g, 0,72 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 80 mg) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 (tiempo de reacción: 5 horas). La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/metanol 9:1 proporcionó 5-[(1R,S)-[2-{[4-(3,3-difluoro-3-fenilpropoxi)bencil]amino}-1-hidroxietil)]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (95 mg, 27%) como un sólido blanquecino.
RMN de ^{1}H (300 MHz, dimetilsulfóxido-D6): 2,74-2,96 (m, 6H); 3,52-3,61 (m, 2H); 4,12 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 4,85 (s ancho, 1H); 5,08 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 5,15 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 5,40 (s, 1H); 6,56-6,65 (m, 2H); 6,81-6,87 (m, 1H); 6,94 (s ancho, 1H); 6,69-7,05 (m, 2H); 7,14-7,19 (m, 3H); 7,57-7,66 (m, 3H); 8,22-8,32 (m, 2H).
MS (M+): 495.
Intermedio 53
[4-(2-Hidroxi-3-fenoxipropoxi)fenil]acetonitrilo
Se añadieron 2-(fenoximetil)oxirano (5,0 ml, 33,3 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (0,42 g, 3,7 mmol) a una solución de (4-hidroxifenil)acetonitrilo (5,03 g, 37,8 mmol) en dimetilformamida anhidra (100 ml). La mezcla se agitó a 130ºC en nitrógeno durante 6 horas. Se añadió más 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (0,40 g, 3,6 mmol) y la mezcla se agitó durante otras 2 horas en las mismas condiciones. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se vertió en ácido clorhídrico 2N (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico 2N (3 x 50 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo 4:1 proporcionando el compuesto del epígrafe (4,28 g, 45%) como un aceite.
Intermedio 54
[4-(2-Oxo-3-fenoxipropoxi)fenil]acetonitrilo
Se añadió reactivo de Dess-Martin (12,5 g, 29,4 mmol) a una solución del Intermedio 53 (5,55 g, 19,6 mmol) en cloruro de metileno anhidro (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (2 x 30 ml), agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml). Se separó un sólido por filtración. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno dando [4-(2-oxo-3-fenoxipropoxi)fenil]acetonitrilo (2,77 g, 50%) como un aceite.
Intermedio 55
[4-(2,2-Difluoro-3-fenoxipropoxi)fenil]acetonitrilo
Se obtuvo a partir del Intermedio 54 (2,77 g, 9,85 mmol) y DAST (6,5 ml, 49,6 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 42. Se obtuvo el compuesto del epígrafe (3,0 g, 100%) como un aceite y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 56
{2-[4-(2,2-Difluoro-3-fenoxipropoxi)fenil]etil}amina
Se añadieron ácido clorhídrico concentrado (1,3 ml) y óxido de platino (IV) (240 mg) a una solución del Intermedio 55 (3,07 g, 10,1 mmol) en metanol (100 ml). La mezcla se sometió a hidrogenación a 2,76 x 10^{5} Pa durante la noche. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se disolvió en cloruro de metileno (100 ml), se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (3 x 100 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/etanol/hidróxido amónico (100:8:1) proporcionando el compuesto del epígrafe (1,11 g de 75% de pureza, 27% de rendimiento) como un aceite.
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Ejemplo 16 5-[(1R,S)-[2-({2-[4-(2,2-difluoro-3-fenoxipropoxi)fenil]etil}-amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
42
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas una solución del Intermedio 56 (0,80 g, 75% de pureza, 1,95 mmol) y 8-(benciloxi)-5-(dihidroxiacetil)quinolin-2(1H)-ona (0,60 g, 1,95 mmol) en dimetilsulfóxido (7 ml). Después de este tiempo de reacción, se añadieron sucesivamente metanol (7 ml) y borohidruro sódico (0,22 g, 5,87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de repartir entre acetato de etilo (50 ml) y una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó parcialmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/etanol/hidróxido de amonio (100:8:1). El aceite resultante (0,85 g de 54% de pureza) se disolvió en metanol (20 ml) antes de añadir 10 gotas de solución 1,25 M de ácido clorhídrico en metanol y paladio sobre carbón (10%, 72 mg). La mezcla se sometió a hidrogenación a 2,76 x 10^{5} Pa durante la noche. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en una mezcla 40:8:1 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (40 ml). El sólido resultante se filtró y purificó por cromatografía en columna con fase inversa C18, eluyendo con agua (CH_{3}COONH_{4} 20 mM, pH = 7) y acetonitrilo/metanol (CH_{3}COONH_{4} 20 mM, pH = 7) (de 100:30 a 100:80) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,175 g, 18% de rendimiento total) como un sólido amarillo.
RMN de ^{1}H (300 MHz, dimetilsulfóxido-D6): 2,54-2,84 (m, 6H); 4,32-4,69 (m, 4H); 5,02 (s ancho, 1H); 6,50 (d, J = 9,61 Hz, 1H); 6,78-7,20 (m, 9H); 7,32 (t, J = 7,28 Hz, 2H); 8,17 (d, J = 9,89 Hz, 1H) EM (M+): 511
Intermedio 57
[3-Metoxi-4-(2-oxo-2-feniletoxi)fenil]acetonitrilo
Se añadieron bromuro de tetrabutilamonio (250 mg, 0,74 mmol) y una solución de 2-bromo-1-feniletanona (2,80 g, 14,1 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) a una solución de 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)acetonitrilo (2,27 g, 13,9 mmol) y carbonato potásico (2,90 g, 21,27 mmol) en agua (100 ml). La mezcla resultante se llevó a reflujo durante la noche. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trituró con n-hexano y el precipitado se recogió por filtración obteniendo el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (3,60 g, 92%).
Intermedio 58
[4-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)-3-metoxifenil]acetonitrilo
Se obtuvo a partir del Intermedio 57 (3,60 g, 12,8 mmol) y DAST (8,40 ml, 64,1 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 42. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno proporcionó [4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)-3-metoxifenil]acetonitrilo (3,0 g, 77%) como un aceite.
Intermedio 59
{2-[4-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)-3-metoxifenil]etil}amina
Se obtuvo a partir del Intermedio 58 (3,21 g, 10,58 mmol), óxido de platino (IV) (240 mg) y ácido clorhídrico concentrado (1,3 ml) por el procedimiento descrito en el Intermedio 56 (tiempo de reacción: 2,5 horas). La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/etanol/hidróxido de amonio (100:8:1) proporcionó el compuesto del epígrafe (1,3 g, 40%) como un aceite.
Intermedio 60
8-(Benciloxi)-5-[(1R,S)-[2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)-3-metoxifenil]etil}amino)-1-hidroxietil]quinolin-2(1H)- ona
Se obtuvo a partir del Intermedio 59 (0,65 g, 2,11 mmol), 8-(benciloxi)-5-(dihidroxiacetil)quinolin-2(1H)-ona (0,65 g, 2,12 mmol) y borohidruro sódico (0,24 g, 6,34 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 33. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno/etanol/hidróxido amónico (100:8:1) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,76 g, 60%) como un aceite.
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Ejemplo 17 Formato de 54(1R,S)-[ [2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)-3-metoxifenil]-etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
43 
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Se añadieron 10 gotas de solución 1,25 M de ácido clorhídrico en metanol y paladio sobre carbón (10%, 72 mg) a una solución del Intermedio 60 (0,76 g, 1,27 mmol) en metanol (25 ml). La mezcla se sometió a hidrogenación a 2,76 x 10^{5} Pa durante 3,5 horas. El catalizador se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se disolvió en una mezcla 40:8:1 de cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico (40 ml). El sólido resultante se filtró y se purificó por cromatografía en columna con fase inversa C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/metanol (HCOONH_{4}, pH = 3) (de 100/0/0 a 0/50/50) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,22 g, 31%) como un sólido blanquecino.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 2,93-2,99 (m, 2H); 3,18-3,20 (m, 4H); 3,79 (s, 3H); 4,41 (t, J = 12,5 Hz, 2H); 5,35-5,39 (m, 1H); 6,68 (d, J = 9,8 Hz, 1H); 6,75-6,78 (m, 1H); 6,85-6,89 (m, 2H); 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,45- 7,49 (m, 2H); 7,59-7,62 (m, 2H); 8,35 (d, J = 9,8 Hz, 1H); 8,53 (s ancho, 1H).
MS (M+): 511
Intermedio 61
[4-(2-Hidroxi-3-fenilpropoxi)fenil]acetonitrilo
Se obtuvo a partir de (4-hidroxifenil)acetonitrilo (4,96 g, 37,3 mmol), 2-benciloxirano (5,00 g, 37,3 mmol) y 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (0,8 g, 7,5 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 53. El sólido resultante se trituró con n-hexano y el precipitado se recogió por filtración obteniendo el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (7,44 g, 75%).
Intermedio 62
[4-(2-Oxo-3 fenilpropoxi)fenil]acetonitrilo
Se obtuvo a partir del Intermedio 61 (7,00 g, 26,2 mmol) y reactivo de Dess-Martin (16,6 g, 39,3 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 54. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/acetato de etilo (de 4:1 a 1:1) proporcionando [4-(2-oxo-3-fenilpropoxi)fenil]acetonitrilo (4,54 g, 65%).
Intermedio 63
[4-(2,2-Difluoro-3-fenilpropoxi)fenil]acetonitrilo
Se obtuvo a partir del Intermedio 62 (4,54 g, 17,1 mmol) y DAST (11,2 ml, 85,5 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 42. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con n-hexano/cloruro de metileno (de 2:1 hasta cloruro de metileno puro) proporcionó el compuesto del epígrafe (3,45 g, 70%).
Intermedio 64
Hidrocloruro de {2 [4-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)fenil]etil}amina
Se obtuvo a partir del Intermedio 63 (2,10 g, 7,31 mmol), ácido clorhídrico concentrado (1,1 ml) y óxido de platino (IV) (200 mg) por el procedimiento descrito en el Intermedio 56 (tiempo de reacción: 1 hora). El sólido resultante se trituró con n-hexano y el precipitado se recogió por filtración obteniendo el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (1,73 g, 72%).
\newpage
Intermedio 65
Formato de 8-(benciloxi)-5-[(1R,S)-[2-({2-[4-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)-fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]quinolin-2(1H)-ona
Se obtuvo a partir del Intermedio 64 (1,10 g, 3,78 mmol), 8-(benciloxi)-5-(dihidroxiacetil)quinolin-2(1H)-ona (1,16 g, 3,77 mmol) y borohidruro sódico (0,4 g, 11,4 mmol) por el procedimiento descrito en el Intermedio 33. La purificación por cromatografía en columna con fase inversa C18, eluyendo con agua/acetonitrilo/metanol (HCOONH_{4}, pH = 3) (de 100/0/0 a 0/50/50) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,83 g, 36%) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 18
Formato de 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
44
Se obtuvo a partir del Intermedio 65 (0,83 g, 1,32 mmol) y paladio sobre carbón (10%, 85 mg) por el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 (tiempo de reacción: 12 horas). El residuo se trituró con éter etílico/n-hexano y el precipitado se recogió por filtración obteniendo el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (0,52 g, 72%).
RMN de ^{1}H (300 MHz, dimetilsulfóxido-D6): 2,65-2,95 (m, 6H); 3,39 (t, J = 17,58 Hz, 2H); 4,18 (t, J = 12,64 Hz, 2H); 5,12 (t, J = 5,91 Hz, 1H); 6,52 (d, J = 9,89 Hz, 1H); 6,87-6,98 (m, 3H); 7,03-7,19 (m, 3H); 7,25-7,39 (m, 5H); 8,17 (d, J = 9,89 Hz, 1H); 8,29 (s, 1H)
EM (M+): 495
Composiciones farmacéuticas
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria-y se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los procedimientos incluyen la etapa de poner el ingrediente o los ingredientes activos en contacto con el vehículo. En general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto de modo uniforme e íntimo el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos y a continuación, si se considera necesario, conformar el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o granulado; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente activo también puede presentarse en forma de inyección de gran tamaño, polvo medicinal mezclado con miel o sirope o pomada espesa.
Una formulación de jarabe consistirá por lo general en una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente aromatizante o colorante.
Cuando la composición está en forma de un comprimido, se puede usar cualquier vehículo farmacéutico usado de forma rutinaria para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos de tales vehículos incluyen estearato de magnesio, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón, lactosa y sacarosa.
Se puede preparar un comprimido por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos preparados por compresión se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en forma fluida tal como un polvo o granulado, opcionalmente mezclado con un ligante, diluyente inerte, lubricante, agente tensioactivo o de dispersión.
Los comprimidos preparados por moldeo se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humectado con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos se pueden recubrir o se puede practicar una ranura opcionalmente y se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en los mismos.
Cuando la composición está en forma de una cápsula, es adecuada cualquier encapsulación de rutina, por ejemplo, usando los vehículos anteriormente citados en una cápsula de gelatina dura. Cuando la composición está en forma de una cápsula de gelatina blanda, se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico usado de forma rutinaria para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones de polvo seco para liberación tópica en el pulmón por inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blisters de, por ejemplo, una hoja de aluminio laminada para usar en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen por lo general una mezcla de polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia vehículo) tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa.
Cada cápsula o cartucho puede contener por lo general de 2 \mug a 150 \mug de cada uno de los ingredientes terapéuticamente activos. Como alternativa, el ingrediente o ingredientes activos pueden presentarse sin excipientes.
El envasado de la formulación puede ser adecuado_ para la liberación de dosis unitarias o de varias dosis. En el caso de liberación de varias dosis, la formulación se puede dosificar previamente o dosificar en el momento de usar. Así, los inhaladores de polvo se clasifican en tres grupos: (a) dosis única, (b) dosis unitaria múltiple y (c) dispositivos multidosis.
Para los inhaladores del primer tipo, se han pesado dosis únicas por el fabricante en pequeños contenedores, que son fundamentalmente cápsulas de gelatina dura. Una cápsula se tiene que extraer de un cajón o recipiente separado e insertarse en un área de recepción del inhalador. A continuación, se debe abrir la cápsula o perforar con agujas o cuchillas con el fin de permitir que parte de la corriente de aire de inspiración pase a través de la cápsula para arrastrar polvo o descargar el polvo de la cápsula a través de estas perforaciones por medio de la fuerza centrífuga durante la inhalación. Después de la inhalación, la cápsula vacía tiene que retirarse del inhalador de nuevo. En la mayoría de los casos, es necesario desmontar el inhalador para insertar y retirar la cápsula, que es una operación que puede ser difícil e inconveniente para algunos pacientes.
Otros inconvenientes relacionados con el uso de cápsulas de gelatina dura para polvos de inhalación son (a) una mala protección contra la absorción de humedad del aire ambiental, (b) problemas con la apertura o perforación después de que las cápsulas han sido expuestas previamente a humedad relativa extrema, que causa fragmentación o entallas y (c) posible inhalación de fragmentos de la cápsula. Por otro lado, se ha descrito para una serie de inhaladores de cápsula la expulsión incompleta (por ejemplo Nielsen et al, 1997).
Algunos inhaladores de cápsula tienen un depósito del cual pueden transferirse cápsulas individuales a una cámara de recepción, en la que tiene lugar la perforación y vaciado, como se describe en el documento WO 92/03175. Otros inhaladores de cápsula tienen depósitos giratorios con cámaras para cápsula que se pueden alinear con el conducto de aire para la descarga de la dosis (por ejemplo, documentos WO91/02558 y GB 2242134). Estos comprenden el tipo de inhaladores de dosis unitarias múltiples con inhaladores de blister, que tienen un número limitado de dosis unitarias suministradas en un disco o en una tira.
Los inhaladores de blister proporcionan una mejor protección frente a la humedad del medicamento que los inhaladores de cápsula. El acceso al polvo se consigue perforando la cubierta, así como la lámina del blister, o despegando la lámina de cubierta. Cuando se usa una tira blister en lugar de un disco, puede aumentar el número de dosis, pero resulta inconveniente para el paciente reemplazar una tira vacía. Por tanto, dichos dispositivos son con frecuencia desechables
con el sistema de dosis incorporado, incluyendo la técnica usada para transportar la tira y abrir los alvéolos del blister.
Los inhaladores de múltiples dosis no contienen cantidades previamente medidas de la formulación de polvo. Estos consisten en un recipiente relativamente grande y un principio de medida de dosis que debe ser accionado por el paciente. El recipiente tiene múltiples dosis que se aíslan individualmente del resto del polvo por desplazamiento volumétrico. Existen diversos principios de medida de la dosis, incluyendo membranas giratorias (por ejemplo el documento EP0069715) o discos (por ejemplo, documentos GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 y EP 0674533), cilindros giratorios (por ejemplo documentos EP 0166294; GB 2165159 y WO 92/09322) y troncos de cono giratorios (por ejemplo documento WO 92/00771), todos con cavidades que tienen que llenarse con polvo del recipiente. Otros dispositivos de múltiples dosis tienen deslizadores de medida (por ejemplo documentos US 5201308 y WO 97/00703) o émbolos de medida con un rebaje perimetral para desplazar un volumen determinado de polvo desde el recipiente a una cámara de liberación o un conducto de aire, por ejemplo, documentos EP 0505321, WO 92/04068 y WO
92/04928.
La medida reproducible de dosis es uno de los problemas principales para los dispositivos de inhalación multidosis.
La formulación de polvo tiene que presentar unas propiedades de flujo buenas y estables, debido a que el llenado de las copas o cavidades de medida de dosis está basado fundamentalmente en la influencia de la fuerza de la gravedad. Para la recarga de inhaladores de dosis única y de dosis unitaria múltiple, la exactitud en la medida de la dosis y la reproducibilidad se pueden garantizar por el fabricante. Por otro lado, los inhaladores de múltiples dosis pueden contener un número mucho mayor de dosis, mientras que el número de actuaciones para el llenado de una dosis es por lo general menor.
Debido a que la corriente de aire de inspiración en los dispositivos multidosis es con frecuencia dirigida a través de la cavidad de medida de la dosis y, debido a que los sistemas de medida de dosis sólidos y rígidos de los inhaladores multidosis no se pueden agitar por esta corriente de aire- de inspiración, la masa de polvo es arrastrada simplemente de la cavidad y se obtiene poca desaglomeración durante la descarga.
Por consiguiente, son necesarios medios adicionales de disgregación. No obstante, en la práctica, éstos no forman parte siempre del diseño del inhalador. Debido al alto número de dosis en los dispositivos multidosis, se debe minimizar la adhesión de polvo sobre las paredes internas de los conductos de aire y de los medios de desaglomeración y/o debe ser posible la limpieza regular de estas partes sin afectar a las dosis restantes en el dispositivo. Algunos inhaladores multidosis tienen recipientes de fármaco desechables que se pueden reemplazar después de que se ha tomado el número prescrito de dosis (por ejemplo, el documento WO 97/000703). Para tales inhaladores multidosis semipermanentes con recipientes de fármaco desechables son incluso más estrictos los requisitos para evitar la acumulación de fármaco.
Aparte de las aplicaciones a través de inhaladores de polvo seco, las composiciones de la invención se pueden administrar en aerosoles que funcionan a través de gases propulsores o por medio de los denominados atomizadores, a través de los cuales se pueden pulverizar soluciones de sustancias farmacológicamente activas a alta presión de modo que se produce una niebla de partículas inhalables. La ventaja de estos atomizadores es que se puede evitar totalmente el uso de gases propulsores.
Tales atomizadores se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente PCT nº. WO 91/14468 y en la solicitud de patente internacional WO 97/12687, haciéndose referencia en la presente memoria a los contenidos de las mismas.
Las composiciones en pulverizador para liberación tópica al pulmón por inhalación se pueden formular, por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles liberados desde envases a presión, tales como un inhalador de dosis medida, usando un propulsor licuado adecuado. Las composiciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden estar en forma de suspensión o solución y contienen por lo general el ingrediente(s) activo(s) en un propulsor adecuado tal como un fluorcarbono o clorofluorcarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, por ejemplo diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, en especial 1,1, 1, 2-tetrafluoretano, 1,1, 1,2, 3,3, 3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. También se pueden usar como propulsor dióxido de carbono u otro gas adecuado.
La composición de aerosol puede estar exenta de excipientes o puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o lecitina o disolventes comunes tales como etanol. Las formulaciones a presión están contenidas por lo general en un recipiente (por ejemplo, un recipiente de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo una válvula dosificadora) y acoplado a un pulsador dotado de una boquilla.
Los medicamentos para administración por inhalación tienen de forma deseable un tamaño de partículas controlado. El tamaño de partículas óptimo para inhalación en el sistema bronquial varía normalmente de 1 a 10 \mu, con preferencia de 2 a 5 \mu. Por lo general, las partículas con un tamaño superior a 20 \mu son demasiado grandes cuando se inhalan para llegar a las vías respiratorias pequeñas. Para conseguir estos tamaños de partícula, se puede reducir el tamaño de las partículas del ingrediente activo producido por medios convencionales, por ejemplo, por micronización. La fracción deseada se puede separar por clasificación con aire o tamizado. Con preferencia, las partículas serán cristalinas.
Conseguir una alta reproducibilidad de dosis con polvos micronizados es difícil debido a su baja fluidez y extrema tendencia a la aglomeración. Para mejorar la eficacia de las composiciones de polvo seco, las partículas serán grandes mientras están en el inhalador, pero pequeñas cuando se descargan al tracto respiratorio. Así, se emplea por lo general un excipiente tal como lactosa o glucosa. El tamaño de partículas del excipiente normalmente será mucho mayor que el del medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa, estará presente típicamente en forma de lactosa molida, con preferencia alfa lactosa cristalina monohidratada.
Las composiciones de aerosol a presión se llenarán generalmente en recipientes acoplados a una válvula, en especial una válvula dosificadora. Los recipientes pueden estar opcionalmente revestidos con un material plástico, por ejemplo, un polímero de fluorcarbono como se describe en el documento WO96/32150. Se puede acoplar un recipiente a un pulsador adaptado para liberación bucal.
Las composiciones típicas para liberación nasal incluyen las mencionadas antes para inhalación e incluyen además composiciones no presurizadas en forma de una solución o suspensión en un vehículo inerte tal como agua, opcionalmente en combinación con excipientes convencionales tales como tampones, antimicrobianos, agentes modificadores de la tonicidad y agentes modificadores de la viscosidad que se pueden administrar por bombeo nasal.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, pomada, loción o pomada espesa o están en forma de un emplasto, parche o membrana medicado.
Con preferencia, la composición está en forma de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, cápsula o dosis de aerosol medida, de modo que el paciente puede administrar una única dosis.
Cada unidad de dosis contiene adecuadamente de 1 \mug a 100 \mug y, con preferencia, de 5 \mug a 50 \mug de un agonista \beta2 conforme a la invención.
La cantidad de cada ingrediente activo que se requiere para conseguir un efecto terapéutico variará naturalmente con el ingrediente activo particular, la vía de administración, el sujeto bajo tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que se está tratando.
Los ingredientes activos se pueden administrar de 1 a 6 veces al día, suficiente para presentar la actividad deseada. Con preferencia, los ingredientes activos se administran una o dos veces al día.
Las composiciones de la invención pueden comprender opcionalmente una o más sustancias activas adicionales que son conocidas por ser útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como inhibidores de PDE4, corticosteroides o glucocorticoides y/o anticolinérgicos.
Ejemplos de inhibidores de PDE4 adecuados que se pueden combinar con agonistas \beta2 son denbufilina, rolipram, cipamfilina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram, hidrocloruro de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, ácido 6-[2-(3,4-detoxifenil)tiazol-4-il]piridin-2-carboxílico, (R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobencil)-5-hidroxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida, 9-(2-fluorobencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina, N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolin-5-carboxamida, N-[9-metil-4-oxo-1-fenil-3,4,6,7 tetrahidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridin-4-carboxamida, hidrocloruro de 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina, 4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT números
WO03/097613 y PCT/EP03/14722 y en la solicitud de patente española número P200302613.
Ejemplos de corticosteroides y glucocorticoides adecuados que se pueden combinar con agonistas \beta2 son prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinónido, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesónido, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, hidrocortisona succinato sódico, prednisolona fosfato sódico y probutato de hidrocortisona.
Ejemplos de antagonistas M3 adecuados (anticolinérgicos) que se pueden combinar con agonistas \beta2 son sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio, revatropato, espatropato, sales de 3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, sales de 1-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano, sales del éster endo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-3-ílico del ácido 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-3-carboxílico (DAU-5884), 3-(4-bencilpiperazin-1-il)-1-ciclobutil-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-ona (NPC-14695), N-[1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2(R)-{3,3-difluoro-1(R)-ciciopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida (J-104135), 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-[4(S)-metilhexil]piperidin-4-il]-2-fenilacetamida (J-106366), 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidinil]-2-fenilacetamida (J-104129), 1-[4-(2-aminoetil)piperidin-1-il]-2(R)-[3,3-difluorociclopent-1(R)-il]-2-hidroxi-2-feniletan-1-ona (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-3(R)-ilmetil]carbamoil]etil]carba-
moilmetil]-3,3,3-trifenilpropionamida (Banyu CPTP), éster 4-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-butinílico del ácido 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético (Ranbaxy 364057), UCB-101333, OrM3 de Merck, sales de 7-endo-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0(2,4)]nonano, sales de 7-(2,2-difenilpropioniloxi)-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano, sales éster del ácido 9-metil-9H-fluoren-9-carboxílico de 7-hidroxi-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano, todas las cuales están en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereoisómeros y mezclas -de los mismos, y opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácidos compatibles farmacológicamente. Entre las sales se prefieren cloruros, bromuros, yoduros y metanosulfonatos.
Las combinaciones de la invención se pueden usar en el tratamiento de enfermedades respiratorias, en las que el uso de agentes broncodilatadores se espera que tenga un efecto beneficioso, por ejemplo, asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema o Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).
Los compuestos activos en la combinación, es decir, el agonista \beta2 de la invención y los inhibidores de PDE4, corticosteroides o glucocorticoides y/o anticolinérgicos se pueden administrar juntos en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones farmacéuticas destinadas para la administración por separado, simultánea, concomitante o secuencial por la misma o diferente vía de administración.
Se contempla que todos los agentes activos se administrarán al mismo tiempo, o con poca diferencia temporal. Como alternativa, se pueden tomar uno o dos ingredientes activos por la mañana y el(los) otro(s) a lo largo del día. O en otro escenario, se pueden tomar uno o dos ingredientes activos dos veces al día y el(los) otro(s) una vez al día, bien al mismo tiempo que uno de los que se dosifican dos veces al día o por separado. Con preferencia, se tomarán juntos al mismo tiempo al menos dos y, más preferiblemente, todos los ingredientes activos. Con preferencia, se administrarán en forma de mezcla al menos dos y, más preferiblemente, todos los ingredientes activos.
Las composiciones de sustancias activas conforme a la invención se administran preferiblemente en forma de composiciones para inhalación liberadas con ayuda de inhaladores, en especial inhaladores de polvo seco, sin embargo, es posible cualquier otra forma o aplicación parenteral u oral. Aquí, la aplicación de composiciones inhaladas constituye- la realización de la forma de aplicación preferida, en especial en la terapia de enfermedades pulmonares obstructivas o para el tratamiento de asma.
Vehículos adecuados adicionales para formulaciones de los compuestos activos de la presente invención se pueden-encontrar en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la invención.
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Ejemplo de Formulación 1
Suspensión oral 
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45 
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Ejemplo de Formulación 2
Cápsula de gelatina dura para administración oral
47 
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Ejemplo de Formulación 3
Cartucho de gelatina para inhalación
48 
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Ejemplo de Formulación 4
Formulación para inhalación con un DPI
50 
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Ejemplo de Formulación 5
Formulación para un MDI
51
Ensayos biológicos
Los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables muestran actividad biológica y son útiles para tratamiento médico. La capacidad de un compuesto para unirse a receptores \beta adrenérgicos, así como su selectividad, potencia agonista y actividad intrínseca se pueden demostrar usando los Ensayos A a E siguientes, o se pueden demostrar usando otros ensayos que se conocen en la técnica.
Ensayo A
Ensayos de unión a los receptores \beta1 y \beta2 adrenérgicos humanos
El estudio de unión a los receptores \beta1 y \beta2 adrenérgicos humanos se llevó a cabo usando membranas comerciales preparadas a partir de células Sf9 en las que se sobreexpresaron (Perkin Elmer).
Las suspensiones de membrana (16 \mug/pocillo para \beta1 y 5 \mug/pocillo para \beta2) en tampón de ensayo, Tris /HCl 75 mM con MgCl_{2} 12,5 mM y EDTA 2 mM pH = 7,4, se incubaron con ^{3}H-CGP12177 0,14 nM (Amersham) y diferentes concentraciones de compuestos de ensayo en un volumen final de 250 \mul, placas de 96 pocillos GFC Multiscreen (Millipore) previamente tratadas con PEI + 0,3%. La unión no específica se midió en presencia de propanolol 1 \muM. La incubación se realizó durante 60 minutos a temperatura ambiente y con agitación suave. Las reacciones de unión se finalizaron por filtración y lavado con 2,5 volúmenes de Tris/HCl 50 mM pH = 7,4. La afinidad de cada uno de los compuestos de ensayo por el receptor se determinó usando al menos seis concentraciones diferentes probadas por duplicado. Se obtuvieron los valores de CI_{50} por regresión no lineal usando SAS.
Se encontró que los compuestos seleccionados de esta invención tenían valores de CI_{50} menores que 13 nM para el receptor \beta2 y mayores que 68 nM para el receptor \beta1, con relaciones \beta1/\beta2 de 30 a 200.
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Ensayo B
Ensayo de unión al receptor \beta3 adrenérgico humano
Se usaron como fuente de receptor \beta3 membranas preparadas a partir de células neurotumorales SK-N-MC humanas de la American Type Culture Collection. Las células se reprodujeron y las membranas se prepararon siguiendo los procedimientos descritos en P.K. Curran and P.H. Fishman, Cell. Signal, 1996, 8 (5), 355-364.
El procedimiento de ensayo tal y como se detalla en la citada publicación se puede resumir como sigue: la línea de células SK-N-MC expresa ambos receptores \beta1 y \beta3 y, por dicho motivo, para la unión selectiva a R3 se incubaron las membranas con ^{125}I-CYP ((-)-3-[^{125}I]yodocianopindolol 1 nM (Amersham)) y CGP20712A 0,3 \muM (un antagonista \beta1) en HEPES 50 mM, MgCl_{2} 4 mM y albúmina sérica bovina al 0,4%, pH = 7,5 (tampón de ensayo) y diferentes concentraciones de los compuestos de ensayo. El volumen final del ensayo fue de 250 \mul. La unión no específica se definió por alprenolol 100 \muM. Las muestras se incubaron 90 minutos a 30ºC con agitación.
Las reacciones de unión finalizaron por filtración a través de membranas Whatman GF/C, previamente humedecidas en tampón de ensayo a 4ºC usando un recolector BRANDEL M-24. Los filtros se lavaron tres veces con 4 ml cada vez de Tris 50 mM/HCl y MgCl_{2} 4 mM pH 7,4 y se midió la radiactividad retenida en los filtros.
La afinidad de cada uno de los compuestos de ensayo por el receptor se determinó usando al menos ocho concentraciones diferentes probadas por duplicado. Se obtuvieron los valores de CI_{50} por regresión no lineal usando SAS. Se encontró que los compuestos ejemplificados tenían valores de CI_{50} mayores que 1200 nM para el receptor \beta3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo C
Determinación de la actividad agonista y retraso de acción sobre anillos de traque de cobayo aislados (tono de descanso) Compuestos y productos de ensayo
Los compuestos de ensayo se disolvieron en agua destilada. Algunos es necesario disolverlos usando polietilenglicol 300 al 10% y unas pocas gotas de HCl 0,1 N. Hemisulfato de isoprenalina (Sigma I 5752) y se disolvieron en agua destilada. Las soluciones madre se diluyeron entonces en solución de Krebs Henseleit (NaCl 118 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,52 mM, MgSO_{4} 1,66 mM, NaHCO_{3} 24,9 mM, KH_{2}PO_{4} 1,18 mM, glucosa 5,5-5 mM, piruvato sódico 2 mM) para preparar diferentes intervalos de concentración para cada compuesto.
\newpage
Procedimiento experimental
La actividad de los compuestos sobre anillo de tráquea se determinó de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito (Cortijo et al., Eur J Pharmacol. 1991, 198, 171-176). Brevemente, se sacrificaron cobayos macho adultos (400-500 g) por un golpe en la cabeza con desangrado inmediato (aorta abdominal). Las tráqueas se extrajeron y se colocaron en solución de Krebs en una placa Petri. Se separó por disección el tejido conectivo adherente y se inyectó suavemente solución de Krebs en la luz. Cada tráquea se diseccionó en anillos individuales. En primer lugar, se fijó un hilo de algodón al cartílago en ambos lados del músculo liso. Se abrieron los anillos cortando a través del cartílago en el lado opuesto a la banda del músculo liso. Seguidamente, se fijó un extremo del anillo al medidor de deformación y el otro extremo se fijó al baño de órgano con una tensión de reposo de 1 g y se midieron los cambios en la tensión de los anillos usando un transductor isométrico. El baño contenía solución de Krebs gasificada con CO_{2} al 5% en oxígeno a 37ºC. Se dejó que los tejidos se estabilizaran durante una hora.
Al comenzar el experimento, se administró isoprenalina a una concentración de 0,1 \muM para ensayar la relajación del anillo. Los anillos se lavaron entonces dos veces con solución de Krebs y se dejaron recuperar durante 15-30 min. Para cada compuesto, se administraron un intervalo de concentraciones crecientes y acumulativas (0,01 nM a 0,1 \muM) con un tiempo de espera máximo de 30 minutos entre cada administración. Después de la concentración máxima (obtención de relajación total), las preparaciones de anillos se lavaron cada 15 min durante 1 hora. Al finalizar el experimento, se administró 0,1 \muM de isoprenalina a cada preparación para producir de nuevo una relajación máxima.
Determinación de la actividad agonista y retraso de la acción
La actividad agonista se determinó ensayando las concentraciones crecientes acumuladas de compuestos de ensayo preparados en la solución de Krebs. La magnitud de cada respuesta se midió y expresó como porcentaje frente a la relajación máxima inducida por isoprenalina. Los valores de potencia para los compuestos de ensayo se expresaron en términos absolutos (concentración necesaria para inducir una relajación del 50%, CE_{50}).
El tiempo para retrasar la acción el 50% se define como el tiempo desde el final de la administración de compuestos de ensayo para obtener una recuperación del 50%. El tiempo de recuperación se expresó como el porcentaje de recuperación (pérdida de relajación) alcanzado 1 hora después de la administración de los compuestos de ensayo. Los compuestos seleccionados de esta invención mostraron valores de CE_{50} menores que 5 nM con una recuperación menor que 1% a 60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo D
Broncaconstricción inducida por acetilcolina en cobayos Compuestos y productos de ensayo
Los compuestos de ensayo se disolvieron en agua destilada. Algunos de ellos necesitaron disolverse usando un máximo de 10% de polietilenglicol 300 al 10%. Se suministró acetilcolina por Sigma (código A 6625) y se disolvió en solución salina.
Procedimiento experimental
Se suministraron cobayos macho (450-600 g) por Harlan (Países Bajos) y se mantuvieron a una temperatura constante de 22 \pm 2ºC, humedad del 40-70% con 10 ciclos de aire ambiental por hora. Se iluminaron con luz artificial en ciclos de 12 horas (de 7 am a 7 pm). Se dejó un mínimo de 5 días como período de adaptación antes de dosificar los compuestos de ensayo en los animales. Los animales se mantuvieron en ayunas durante 18 horas antes del experimento con agua ad libitum.
Los cobayos se expusieron a un aerosol de un compuesto de ensayo o vehículo. Estos aerosoles se generaron a partir de soluciones acuosas usando un nebulizador Devilbiss (Modelo Ultraneb 2000, Somerset, PA, SA). Se insufló una mezcla de gases (CO_{2} = 5%, O_{2} = 21%, N_{2} = 74%) a través del nebulizador a 3 l/minuto. El nebulizador se conectó a un cajón de metacrilato (17x17x25 cm) en la que los animales se colocaron individualmente por sesión. Cada cobayo permaneció en el cajón durante un total de 10 minutos. Los aerosoles se generaron a 0 y 5 minutos durante 60 segundos cada uno (se nebulizaron aproximadamente 5 ml de solución).
Se administraron concentraciones de aerosol de 0,1 a 300 \mug/ml de los compuestos. Los efectos broncoprotectores de los compuestos de ensayo se evaluaron una hora o veinte horas después de la dosis con un sistema Mumed PR 800.
Determinación del efecto broncoprotector y cálculos
Los cobayos se anestesiaron con una inyección intramuscular de ketamina (43,75 mg/kg), xilazina (83,5 mg/kg) y acepromazina (1,05 mg/kg) a un volumen de 1 ml/kg. Después de haber afeitado el sitio de cirugía, se practicó una incisión central del cuello de 2-3 cm. Se aisló la vena yugular y se canuló con un catéter de polietileno (Portex Ld.) para permitir una inyección intravenosa de gran tamaño de acetilcolina (10 y 30 \mug/kg iv) a intervalos de 4 minutos. Se canuló la arteria carótida y se midió la tensión arterial por un transductor Bentley Tracer. Se diseccionó la tráquea y se canuló con un tubo de teflón y se conectó a un pneumotacógrafo Fléisch para medir el flujo de aire. Se ventiló el animal usando una bomba Ugo Basile con un volumen de 10 ml/kg a una frecuencia de 60 respiraciones/minuto. Se midió la presión transpulmonar con una cánula esofágica (Venocath-14, Venisystems) conectada a un transductor Celesco. Una vez que se completaron las canulaciones un programa informático de medición pulmonar permitió obtener una serie de valores pulmonares. Los valores basales estaban en el intervalo de 0,3-0,9 ml/cm H_{2}O para el cumplimiento terapéutico y en el intervalo de 0,1-0,199 cm H_{2}O/ml por segundo para la resistencia pulmonar (R_{L}).
El efecto broncoprotector de los compuestos inhalados se determinó con la concentración del compuesto de ensayo que provocaba una inhibición de la broncoconstricción del 50% (CE_{50}) inducida por acetilcolina a 30 \mug/kg iv.
Determinación de la duración de la acción
Los compuestos seleccionados de esta invención muestran una larga duración de la acción.

Claims (25)

1. Un compuesto de fórmula (I):
52
en la que:
\bullet
R^{1} es un grupo seleccionado de -CH_{2}OH, -NH(CO)H y
\bullet
R^{2} es un átomo de hidrógeno; o
\bullet
R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH- en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{2}
\bullet
R^{3a} y R^{3b} se seleccionan independientemente del grupo consistente en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
\bullet
X e Y se seleccionan independientemente del grupo consistente en un enlace directo y un átomo de oxígeno
\bullet
cada uno de n, m y q independientemente tiene un valor seleccionado de 0, 1,2 y 3
\bullet
p tiene un valor seleccionado de 1, 2 y 3
\bullet
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -CONH_{2}, -NHCONH_{2}, -SR^{7}, -SOR^{7}, -SO_{2}R^{7}, -SO_{2}NHR^{8} y los grupos
53
en los que R^{7} se selecciona de alquilo C_{1-4} y cicloalquilo C_{3-8} y R^{8} se selecciona de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
\bullet
R^{6} se selecciona del grupo consistente en átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, alquilo C_{1-4} y alcoxi C_{1-4}
o una de sus sales o solvatos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que p es 1.
3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es cero.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que m tiene un valor seleccionado de 1 y 2.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que m tiene un valor de 1.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que q tiene un valor seleccionado de 0 ó 1.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que q tiene un valor de 0.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X representa un átomo de oxígeno.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y representa un enlace directo.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3a} representa un átomo de hidrógeno y R^{3b} se selecciona del grupo consistente en átomo de hidrógeno y grupo metilo.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que R^{3a} y R^{3b} representan ambos un átomo de hidrógeno.
12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{4} representa un átomo de hidrógeno.
13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{4} representa un átomo de hidrógeno y R^{5} es un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno y grupos CONH_{2} y -NHCONH_{2}.
14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{6} se selecciona del grupo consistente en átomo de hidrógeno y grupo metoxi.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en el que R^{6} representa un átomo de hidrógeno.
16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH- en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{2}.
17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} junto con R^{2} forman el grupo -NH-C(O)-CH=CH-, en el que el átomo de nitrógeno está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporte R^{1} y el átomo de carbono está unido al átomo de carbono en el anillo fenilo que soporta R^{2}, n y q tienen un valor de 0 y m y p tienen un valor de 1.
18. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X representa un átomo de oxígeno, Y representa un enlace directo y R^{4}, R^{5} y R^{6} independientemente representan átomos de hidrógeno.
19. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo consistente en:
5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metil etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Acetato de 4-(1R,S}-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metil etil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hi-
droximetil)fenol
Ácido fórmico -{5-[(1R,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi) fenil]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida (1:1)
5-((1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2
(1H)-ona
4-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol
Acetato de 4-{(1R)-2-[((1R,S)-2-{3-[(2,2-difluoro-2-feniletoxi)metil]fenil}-1-metiletil)amino]-1-hidroxietil}-2-
(hidroximetil)fenol
5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
4-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol
Formato de {5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}
formamida
5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
4-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol
{5-[(1R,S)-2-({2-[3-(2,2-Difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}formamida
5-{(1R,S)-2-[(2-{4-[2,2-Difluoro-2-(2-metoxifenil)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2
(1H)-ona
5-[(1R)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)fenil]-1-metil-etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2
(1H)-ona
5-[(1R,S)-[2-{[4-(3,3-Difluoro-3-fenilpropoxi)bencil]amino}-1-hidroxietil)]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
5-[(1R,S)-[2-({2-[4-(2,2-difluoro-3-fenoxipropoxi)fenil]etil}-amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
Formato de 5-[(1R,S)-[[2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)-3-metoxifenil]-etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-
quinolin-2(1H)-ona,
Formato de 5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-3-fenilpropoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2
(1H)-ona,
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. La composición farmacéutica según la reivindicación 20, en la que la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos diferentes.
22. La composición farmacéutica según la reivindicación 21, en la que el agente terapéutico diferente es un corticosteroide, un agente anticolinérgico o un inhibidor de PDE4.
23. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en la que la composición se fórmula para administración por inhalación.
24. Una combinación que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y uno o más agentes terapéuticos diferentes.
25. La combinación según la reivindicación 24, en la que el agente terapéutico diferente es un corticosteroide, un agente anticolinérgico o un inhibidor de PDE4.
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