ES2247814T3 - Agonistas del receptor beta 2-adrenergico. - Google Patents

Agonistas del receptor beta 2-adrenergico.

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ES2247814T3
ES2247814T3 ES99931748T ES99931748T ES2247814T3 ES 2247814 T3 ES2247814 T3 ES 2247814T3 ES 99931748 T ES99931748 T ES 99931748T ES 99931748 T ES99931748 T ES 99931748T ES 2247814 T3 ES2247814 T3 ES 2247814T3
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amino
hydroxymethylphenyl
hydrogen
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Edmund J. Moran
Seok-Ki Choi
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Theravance Inc
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Abstract

Un compuesto de unión múltiple bivalente de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: Are es un anillo fenilo de fórmula (c): en la que: R'' es hidrógeno, alquilo, halo o alcoxi; R5 es hidrógeno, hidroxi, halo o amino; R6 es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, alquilo sustituido o -NRC(O)R, en la que cada R es hidrógeno o alquilo; o Arl es un grupo 2, 8-dihidroxiquinolin-5-ilo; para es cualquiera: (i) un anillo fenilo de fórmula (c) tal como se definió anteriormente o (ii) un anillo fenilo de fórmula (d): en la que: R'' es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, halo, alcoxi, alcoxi sustituido o hidroxi y R8 es hidrógeno, halo, alcoxi o alcoxi sustituido o (iii) naftilo, en los que alquilo sustituido significa hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-sulfonamidoetilo o 2-carboxietilo y alcoxi sustituido significa (alquilo sutituido)-O-; W es un enlace o una cadena de alquilenoen la que uno o más de los átomos de carbono en el grupo alquileno están sustituidos opcionalmente por -O-; Are es fenileno en el que los grupos W y X están unidos en las posiciones 1, 2-, 1, 3- y y 1, 1, 4- del anillo fenilo.

Description

Agonistas del receptor \beta 2-adrenérgico.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de unión múltiple (agentes) que son agonistas del receptor adrenérgico \beta2 y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Por consiguiente, los compuestos de unión múltiple y las composiciones farmacéuticas de esta presente invención son útiles en el tratamiento y en la prevención de enfermedades respiratorias tales como el asma y la bronquitis crónica. Éstos también son útiles en el tratamiento de lesiones del sistema nervioso y en el parto prematuro.
Bibliografía
En la presente solicitud se citan las siguientes publicaciones como números en forma de superíndice:
^{1}
Hardman, J. G., y col. "The Pharmacological Basis of Therapeutics", McGraw-Hill, Nueva York, (1996).
^{2}
Strosberg, A. D. "Structure, Function, and Regulation of Adrenergic Receptors"Protein Sci. 2, 1198-1209 (1993).
^{3}
Beck-Sickinger, A. G. "Structure Characterization and Binding Sites of G-Protein-coupled Receptors"DDT, 1, 502-513, (1996).
^{4}
Hein, L. y Kobilka, B. K. "Adrenergic Receptor Signal Transduction and Regulation"Neuropharmacol, 34, 357-366, (1995).
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Strosberg, A. D. y Pietri-Rouxel, F. "Function, and Regulation of \beta3-Adrenoceptor"TiPS, 17, 373-381, (1996).
^{6}
Barnes, P. J. "Current Therapies for Asthma"CHEST, 111:17S-26S, (1997).
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Jack, D. A. "A way of Looking at Agonism and Antagonism: Lessons from Salbutamol, Salmeterol and other \beta-Adrenoceptor Agonists"Br. J. Clin. Pharmac. 31, 501-514, (1991).
^{8}
Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. "2-Amino-1-(4-hydroxy-2-methyl-phenyl)propanol derivatives" Documento JP-10152460 (Fecha de publicación 9 de Jun., 1998).
Estado de la técnica
Un receptor es una estructura biológica con uno o más dominios de unión que se compleja de forma reversible con uno o más ligandos, en el que esa complejación tiene consecuencias biológicas. Los receptores pueden existir totalmente fuera de la célula (receptores extracelulares), dentro de la membrana celular (aunque presentando secciones del receptor al medio extracelular y al citosol), o totalmente dentro de la célula (receptores intracelulares). También pueden funcionar independientemente de una célula (por ejemplo, formación de coágulo). Los receptores dentro de la membrana celular permiten a la célula comunicarse con el espacio fuera de sus límites (es decir, señalización) así como funcionar en el transporte de moléculas e iones dentro y fuera de la célula.
Un ligando es un coadyutor de unión para un receptor específico o para una familia de receptores. Un ligando puede ser el ligando endógeno para el receptor o, de forma alternativa, puede ser un ligando sintético para el receptor tal como un fármaco, un candidato a fármaco o una herramienta farmacológica.
La superfamilia de siete proteínas transmembranales (7-TMs), también denominados receptores acoplados a la proteínas G (GPCRs), representa una de las clases más importantes de receptores unidos a la membrana que comunican cambios que tienen lugar fuera de los límites de las células a su interior, desencadenando una respuesta celular cuando sea apropiado. Las proteínas G, cuando se activan, afectan a un amplio intervalo de sistemas efectores situados más abajo, tanto de forma positiva, como negativa (por ejemplo, canales iónicos, cascadas de proteína quinasa, transcripción, transmigración de proteínas de adhesión y similares).
Los receptores adrenérgicos (AR) son miembros de los receptores acoplados a las proteínas G que se componen de una familia de tres subtipos de receptores: \alpha1(_{A,B, D}) \alpha2(_{A, B, C}) y \beta(_{1, 2, 3})^{1-5}. Estos receptores se expresan en tejidos de varios sistemas y órganos de mamíferos y las proporciones de los receptores \alpha y \beta dependen del tejido. Por ejemplo, los tejidos del músculo liso bronquial expresan en gran medida el AR \beta2 mientras que los de vasos sanguíneos cutáneos contienen exclusivamente subtipos de AR \alpha.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha establecido que el subtipo de AR \beta2 está implicado en enfermedades respiratorias tales como el asma^{6}, bronquitis crónica, lesiones en el sistema nervioso y parto prematuro^{8}. En la actualidad, para tratar el asma se están usando varios fármacos que tienen actividades agonistas del AR \beta2, por ejemplo albuterol, formoterol, isoprenolol o salmeterol. Sin embargo, estos fármacos tienen una utilidad limitada ya que o son no selectivos, causando por tanto efectos secundarios adversos tales como temblor muscular, taquicardia, palpitaciones y agitación nerviosa^{6}, o tienen una duración de acción corta y/o un tiempo de comienzo de acción lento^{7}. Por lo tanto, hay una necesidad de agonistas selectivos del AR \beta2 que sean de acción rápida y que tengan una mayor potencia y/o una duración de acción más
larga.
Los compuestos de unión múltiple de la presente invención satisfacen esta necesidad.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a nuevos compuestos de unión múltiple (agentes) que son agonistas o agonistas parciales del receptor adrenérgico \beta2 y que, por tanto, son útiles en el tratamiento y en la prevención de enfermedades respiratorias tales como el asma y la bronquitis crónica. Éstos también son útiles en el tratamiento de lesiones del sistema nervioso y en el parto prematuro.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden considerar ejemplos de los compuestos con la fórmula
(I)L_{2}X
en la que un L es un ligando de fórmula general
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1 
\vskip1.000000\baselineskip
y el otro L es un ligando de fórmula general
-QAr^{3}
en la que los distintos sustituyentes tienen los significados proporcionados de aquí en adelante.
La presente invención proporciona un compuesto de unión múltiple bivalente de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
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2 
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en la que:
Ar^{1} es un anillo fenilo de fórmula (c):
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3 
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en la que:
R^{4} es hidrógeno, alquilo, halo o alcoxi;
R^{5} es hidrógeno, hidroxi, halo o amino;
R^{6} es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, alquilo sustituido o -NRC(O)R, en la que cada R es hidrógeno o alquilo; o Ar^{1} es un grupo 2,8-dihidroxiquinolin-5-il, que también se puede representar mediante la fórmula
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4 
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Ar^{3} es cualquiera:
(i) un anillo fenilo de fórmula (c) tal como se definió anteriormente o
(ii) un anillo fenilo de fórmula (d):
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{7} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, halo, alcoxi, alcoxi sustituido o hidroxi y
R^{8} es hidrógeno, halo, alcoxi o alcoxi sustituido o
(iii) naftilo,
en los que alquilo sustituido significa hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-sulfonamidoetilo o 2-carboxietilo y alcoxi sustituido significa (alquilo sustituido)-O-;
W es un enlace o una cadena de alquileno en la que uno o más de los átomos de carbono en el grupo alquileno están sustituidos opcionalmente por -O-;
Ar^{2} es fenileno en el que los grupos W y X están unidos en las posiciones 1,2-, 1,3, y 1,4 del anillo fenilo; o ciclohexileno opcionalmente sustituido con metilo y en el que los grupos W y X están unidos en las posiciones 1,3 y 1,4 del anillo ciclohexilo;
X es un enlace covalente y
Q es -NH-CH_{2}-CH(OH)-; -NH-CH(CH_{2}OH)-; -(CH_{2})_{3}-O-(CH_{2})_{6}-NH-CH_{2}-CH(OH)-; o NH-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-O-.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Breve descripción de los dibujos
Las figuras 1-7 ilustran la síntesis de compuestos de fórmula (II).
Descripción detallada de la invención Definiciones
La presente invención se dirige a compuestos de unión múltiple que son agonistas del receptor adrenérgico \beta2, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a procedimientos para el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor adrenérgico \beta2 en mamíferos. Cuando se analizan dichos compuestos, composiciones o procedimientos, los términos siguientes tiene los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. Cualquiera de los términos no definidos tiene su significado reconocido en la técnica.
El término "alquilo" se refiere a un monoradical de una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o sin ramificar, que tiene preferiblemente entre 1 y 40 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y 10 átomos de carbono e incluso más preferiblemente entre 1 y 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.
La expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo tal como se definió anteriormente, que tiene entre 1 y 5 sustituyentes y preferiblemente entre 1 y 3 sustituyentes, seleccionados entre el grupo constituido por hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-sulfonamidoetilo y 2-carboxietilo.
El término "alquileno" se refiere a un diradical de una cadena de hidrocarburo saturada ramificada o sin ramificar, que tiene preferiblemente entre 1 y 40 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y 10 átomos de carbono e incluso más preferiblemente entre 1 y 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), los isómeros del propileno (por ejemplo, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo alquilo-O-, en que el alquilo es tal y como se definió en esta invención. Los grupos alcoxi preferidos incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi y similares.
La expresión "alcoxi sustituido" se refiere al grupo alquilo sustituido-O-, en que el alquilo sustituido es tal y como se definió en esta invención.
El término "alquenilo" se refiere a un monoradical de un grupo hidrocarbonado no saturado ramificado o sin ramificar, que tiene preferiblemente entre 2 y 40 átomos de carbono, más preferiblemente entre 2 y 10 átomos de carbono e incluso más preferiblemente entre 2 y 6 átomos de carbono y que tiene por lo menos 1 y preferiblemente entre 1-6 posiciones de insaturación de vinilo. Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo (-CH=CH_{2}), n-propenilo (-CH_{2}CH=CH_{2}), iso-propenilo (-C(CH_{3})=CH_{2}) y similares.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de unión múltiple de la presente invención y que no son indeseables biológicamente ni de otra forma. En muchos casos, los compuestos de unión múltiple de la presente invención son capaces de formar sales de base y/o de ácido debido a la presencia de grupos amino y/o carboxilo o de grupos similares a los mismos.
Se pueden preparar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales procedentes de bases inorgánicas incluyen, sólo a modo de ejemplo, a sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales procedentes de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a ellas, a sales de aminas secundarias y terciarias. También se incluyen aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno del grupo amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Ejemplos de aminas apropiadas incluyen, sólo a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri(iso-propil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares. También se debería dar por sentado que serían útiles otros derivados de ácidos carboxílicos en la práctica de la presente invención, por ejemplo amidas de ácido carboxílico, incluyendo carboxamidas, carboxamidas de alquilo inferior, carboxamidas de dialquilo y similares.
Se pueden preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales procedentes de ácidos inorgánicos incluyen al ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales procedentes de ácidos orgánicos incluyen al ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílico y similares.
La expresión "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere al catión de una sal farmacéuticamente aceptable.
El término "pseudohaluro" se refiere a grupos funcionales que reaccionan en reacciones de desplazamiento de forma similar a un halógeno. Dichos grupos funcionales incluyen, a modo de ejemplo, grupos mesilo, tosilo, azido y ciano.
El término "grupo protector" o "grupo de bloqueo" se refiere a cualquier grupo que, cuando se une a uno o más grupos hidroxilo, tiol, amino o carboxilo de los compuestos (incluyendo a los compuestos intermedios de los mismos), evita que ocurran reacciones no deseadas a estos grupos y cuyo grupo protector se puede eliminar mediante etapas químicas o enzimáticas convencionales para reestablecer el grupo hidroxilo, tiol, amino o carboxilo (véase, T. W. Greene y P. G. H. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Ed.). El grupo particular de bloqueo extraíble que se emplee no es crítico y los grupos hidroxilo de bloqueo extraíbles preferidos incluyen sustituyentes convencionales como alilo, bencilo, acetilo, cloroacetilo, tiobencilo, bencilidina, fenacilo, t-butil-difenilsililo y cualquier grupo que pueda introducirse químicamente sobre una funcionalidad hidroxilo y que se extraiga más tarde de forma selectiva mediante procedimientos químicos o enzimáticos, en condiciones moderadas compatibles con la naturaleza del producto. Los grupos tiol de bloqueo extraíbles preferidos incluyen grupos disulfuro, grupos acilo, grupos bencilo y similares.
Los grupos amino de bloqueo extraíbles preferidos incluyen sustituyentes convencionales como el t-butoxicarbonilo (t-BOC), benciloxicarbonilo (CBZ), fluorenilmetoxi-carbonilo (FMOC), aliloxicarbonilo (ALOC) y los grupos similares que se puedan eliminar mediante circunstancias convencionales compatibles con la naturaleza del producto.
Los grupos de protección carboxilo preferidos incluyen ésteres tales como ésteres de metilo, etilo, propilo, t-butilo, etc, que se pueden eliminar mediante condiciones moderadas compatibles con la naturaleza del producto.
El término "opcional" o la expresión "de forma opcional" significa que el evento, circunstancia o substituyente descrito posteriormente puede ocurrir o puede no ocurrir y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre.
El término "ligando" o "ligandos" tal y como se usa en esta invención, denota un compuesto que es un coadyutor de unión para un receptor adrenérgico \beta2 y que está unido al mismo mediante complementariedad. Los ligandos preferidos son aquellos que son agonistas o antagonistas del receptor adrenérgico \beta2. La región o regiones específicas del ligando que se reconoce (reconocen) por el receptor se designa como "dominio del ligando". Un ligando puede ser capaz o de unirse al receptor por sí mismo, o puede requerir la presencia de uno o más componentes que no sean ligando para la unión (por ejemplo, se requiere Ca^{+2}, Mg^{+2} o una molécula de agua para la unión de un ligando a varios centros de unión del ligando). En esta invención se describen ejemplos de ligandos útiles en la presente invención. Los expertos en la técnica apreciarán que las porciones de la estructura del ligando que no son esenciales para el reconocimiento molecular específico y para la actividad de unión, se pueden variar de forma sustancial, reemplazar o sustituir con estructuras sin relación (por ejemplo, con grupos auxiliares tal como se definen a continuación) y, en algunos casos, se pueden omitir totalmente sin afectar a la interacción de unión. El requisito principal para un ligando es que tenga un dominio del ligando tal como se definió anteriormente. Se sobreentiende que el término ligando no se pretende que esté limitado a los compuestos conocidos para sean útiles en la unión al receptor adrenérgico \beta2 (por ejemplo, fármacos conocidos). Los expertos en la técnica comprenderán que el término ligando se puede aplicar igualmente a una molécula que no se asocia normalmente con propiedades de unión al receptor adrenérgico \beta2. Además, se debería señalar que los ligandos que muestran actividad marginal o falta de actividad útil como monómeros, pueden ser muy activos como compuestos poliivalentes debido a las ventajas conferidas por la polivalencia.
El término "ligando" o "ligandos" tal como se usa en esta invención pretende incluir las formas racémicas de los ligandos, así como los enantiómeros y diastereoisómeros individuales y las mezclas no racémicas de los mismos.
El término "potencia" se refiere a la concentración mínima a la que un ligando es capaz de alcanzar un efecto biológico o terapéutico deseable. Típicamente, la potencia de un ligando es proporcional a su afinidad por su centro de unión de ligando. En algunos casos, la potencia puede no estar correlacionada de forma lineal con su afinidad. En la comparación de la potencia de dos fármacos, por ejemplo un agente de unión múltiple y el agregado de su ligando sin unir, la curva de dosis-respuesta de cada uno se determina bajo condiciones de ensayo idénticas (por ejemplo, en un ensayo in vitro o in vivo, en un modelo animal apropiado tal como un paciente humano). El hallazgo de que el agente de unión múltiple produce un efecto terapéutico o biológico equivalente a una concentración más baja que el agregado de su ligando sin unir es indicativo de una potencia mejorada.
El término "selectividad" o "especificidad" es una medida de las preferencias de unión de un ligando por diferentes centros de unión de ligando (receptores). La selectividad de un ligando con respecto a su objetivo de centro de unión de ligando en relación con otro centro de unión de ligando viene dada por la proporción de los valores respectivos de K_{d} (es decir, las constantes de disociación para cada complejo ligando-receptor) o, en los casos en los que se observa un efecto biológico por debajo de la K_{d}, por la proporción de las CE_{50}'s respectivas (es decir, las concentraciones que producen el 50% de la respuesta máxima para el ligando que interactúa con los dos sitios de unión de ligando distintos (receptores)).
La expresión "centro de unión de ligando" denota la posición sobre el receptor adrenérgico \beta que reconoce una zona del ligando y que proporciona un coadyutor de unión para el ligando. El centro de unión de ligando puede estar definido por estructuras monoméricas o poliméricas. Esta interacción puede ser capaz de producir un efecto biológico único, por ejemplo, agonismo, antagonismo y efectos moduladores o puede mantener un fenómeno biológico en curso y similares.
Debería reconocerse que los centros de unión de ligando del receptor que participan en interacciones de unión polivalente biológicas están limitados en diverso grado por sus asociaciones intra- e inter-moleculares. Por ejemplo, los centros de unión de ligando pueden estar unidos covalentemente a una estructura simple, pueden estar asociados de forma no covalente en una estructura polimérica, embebidos en una membrana o matriz polimérica, etc y por tanto tienen menos libertad de traslación y de rotación que si las mismas estructuras estuviesen presentes como monómeros en disolución.
Los términos "agonismo" y "antagonismo" son bien conocidos en la técnica. La expresión "efecto modulador" se refiere a la capacidad del ligando para cambiar la actividad de un agonista o de un antagonista a través de la unión a un centro de unión de ligando.
La expresión "disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa un disolvente que es inerte bajo las condiciones de reacción que se estén describiendo e incluye en relación con eso, sólo a modo de ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno, dietil éter, acetato de etilo, acetona, metiletil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, t-butanol, dioxano, piridina y similares. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones descritas en esta invención son disolventes inertes.
El término "tratamiento" se refiere a cualquier tratamiento de una dolencia patológica en mamíferos, especialmente en humanos, e incluye:
(i)
evitar que ocurra la dolencia patológica en un sujeto que puede estar predispuesto a la dolencia pero que aún no ha sido diagnosticado con la dolencia y, en consecuencia, el tratamiento constituye un tratamiento profiláctico para el estado de la dolencia;
(ii)
inhibir la dolencia patológica, es decir, detener su desarrollo;
(iii)
aliviar la dolencia patológica, es decir, causar la regresión de la dolencia patológica o
(iv)
aliviar las dolencias mediadas por la dolencia patológica.
La expresión "dolencia patológica que se modula mediante el tratamiento con un ligando" cubre todos los estados de la enfermedad (es decir, dolencias patológicas) generalmente reconocidos en la técnica que se tratan de forma útil con un ligando para el receptor adrenérgico \beta2 en general y cubre aquellos estados de la enfermedad que se ha descubierto que se tratan de forma útil mediante un compuesto de unión múltiple específico de nuestra invención. Dichos estados de la enfermedad incluyen, solo a modo de ejemplo, el tratamiento de un mamífero afligido por asma, bronquitis crónica y similares.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a esa cantidad de compuesto de unión múltiple que es suficiente para efectuar el tratamiento, tal y como se definió anteriormente, cuando se administra a un mamífero necesitado de dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del sujeto y del estado de la dolencia que se esté tratando, del peso y de la edad del sujeto, de la gravedad del estado de la dolencia, de la forma de administración y similares, que se pueden determinar fácilmente por una persona con experiencia ordinaria en la técnica.
Compuestos representativos de fórmula (II)
I. Los compuestos de unión múltiple bivalentes representativos de fórmula (II) en los que Ar^{1} es 4-hidroxi-3-hidroximetilfenilo, Ar^{2} es 1,4-fenileno, X, W, Q y Ar^{3} son tal como se definen a continuación en la Tabla A, son:
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6
TABLA A
60 
\vskip1.000000\baselineskip
III. Los compuestos de unión múltiple bivalentes representativos de fórmula (II) en los que Ar^{1} es 4-hidroxi-3-hidroxi-metilfenilo, Ar^{3} es (4-hidroxi-3-hidroximetil)fenilo, X, W, Q y Ar^{2} son tal como se definen a continuación en la Tabla C son:
7
TABLA C
70 
\vskip1.000000\baselineskip
V. Los compuestos de unión múltiple bivalentes representativos de fórmula (II) en los que Ar^{1} es fenilo, W es -(CH_{2})_{2}- y Ar^{2} es 1,4-fenileno y -Q-Ar^{3} es [2-hidroxi-2-fenil]etilamino y X es un enlace, son tal como se muestran en la Tabla E a continuación:
\newpage
8
TABLA E
80
Formas de realización preferidas
Aunque la definición más amplia de la presente invención se expone en el resumen de la invención, se prefieren ciertos compuestos de fórmula (II).
Cuando Ar^{1} es un anillo fenilo de fórmula (c):
9
R^{4} es preferiblemente hidrógeno, metilo, flúor, cloro o metoxi;
R^{5} es preferiblemente hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro o amino y
R^{6} es preferiblemente hidrógeno, cloro, flúor, hidroxi, metoxi, hidroximetilo o -NHCHO.
W es preferiblemente un enlace covalente, metileno, etileno, propileno, -(CH_{2})_{6}-O-(CH_{2})_{3}- o -(CH_{2})_{6}-O- y
Ar^{2} es preferiblemente 1,4-fenileno.
Q es -NH-CH_{2}-*CH(OH)-; -NH-*CH(CH_{2}OH)-; -(CH_{2})_{3}-O-(CH_{2})_{6}-NH-CH_{2}-*CH(OH)- o -NH-CH_{2}-*CH(OH)-CH_{2}-O (en las que * es estereoquímica R o S).
Dentro de los compuestos preferidos anteriores, un grupo de compuestos más preferido, un grupo de compuestos especialmente preferido es ese en el que:
(i)
Ar^{3} es igual que Ar^{1} tal como se definió en las formas de realización preferidas anteriores.
Otro grupo especialmente preferido de compuestos es ese en el que:
(ii)
Ar^{3} es un anillo fenilo de fórmula (d):
10
en la que:
R^{7} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, halo, alcoxi, alcoxi sustituido o hidroxi, preferiblemente hidrógeno, metilo, propen-2-ilo, flúor, cloro, metoxi o hidroxi; y
R^{8} es hidrógeno, halo, alcoxi o alcoxi sustituido, preferiblemente hidrógeno, flúor, cloro o metoxi.
(iii)
Otro grupo más especialmente preferido de compuestos es ese en el que Ar^{3} es naftilo.
Dentro de los compuestos preferidos anteriores, grupos más preferidos y grupos especialmente preferidos, incluso grupo más especialmente preferido es ese en el que:
Ar^{1} es fenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-cloro-3,4-dihidroxifenilo, 2-fluoro-3,4-dihidroxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenilo, 4-hidroxi-3-hidroximetilfenilo, 4-hidroxi-3-(HCONH-)fenilo, 3-clorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dicloro-4-aminofenilo, o
11
preferiblemente 4-hidroxi-3-hidroximetilfenilo, 4-hidroxi-3-(HCONH-)fenilo, 3,5-dicloro-4-aminofenilo, o
12
y
Ar^{3} es:
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14
15
preferiblemente, fenilo o 4-hidroxi-3-hidroximetilfenilo.
Esquema sintético general
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los procedimientos representados en los esquemas de reacción mostrados a continuación.
Los reactivos y los materiales de partida usados en la preparación de estos compuestos se encuentran disponibles o en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE.UU.), Emka-Chemie, o Sigma (St. Louis, Missouri, EE.UU.) o se preparan mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica siguiendo procedimientos publicados en la bibliografía tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-15 (John Wiley e hijos, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley e hijos, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley e hijos, 4ª Edición) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Los materiales de partida y los compuestos intermedios de la reacción se pueden aislar y purificar si se desea usando técnicas convencionales que incluyen, aunque sin limitarse a ellas, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, que incluyen constantes físicas y datos espectrales.
Además, se comprenderá que donde se dan las condiciones del procedimiento típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de procedimiento a no ser que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o con los disolventes usados en particular, pero dichas condiciones se pueden determinar por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
De forma adicional, tal como será obvio para los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional en particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y la desprotección son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edición, Wiley, Nueva York, 1991 y en las referencias ahí citadas se describen numerosos grupos protectores y su introducción y eliminación.
Estos esquemas son solamente ilustrativos de algunos procedimientos mediante los cuales se pueden sintetizar los compuestos de la presente invención y se pueden hacer varias modificaciones a estos esquemas y se sugerirán para un experto en la técnica que se haya referido a esta descripción.
Preparación de un compuesto de unión múltiple de fórmula (I)
En general, un compuesto de unión múltiple bivalente de fórmula (I) se puede preparar tal y como se ilustra y se describe a continuación en los esquemas A-D.
Un compuesto de unión múltiple bivalente de fórmula (I) se puede preparar uniendo covalentemente los ligandos, L, tal como se definieron en el resumen de la invención, tal como se muestra a continuación en el esquema A.
Esquema A
16
En el procedimiento (a), se prepara un compuesto de unión múltiple bivalente de fórmula (I) en una etapa, mediante la unión covalente de los ligandos, L, en los que FG^{1} y FG^{2} representan un grupo funcional tal como halo, amino, hidroxi, tio, aldehído, cetona, carboxi, derivados carboxi tales como haluro ácido, éster, amido y similares. Este procedimiento se prefiere para la preparación de compuestos de fórmula (I) en los que los ligandos son iguales.
En el procedimiento (b), los compuestos de fórmula (I) se preparan por etapas mediante la unión covalente de un equivalente de un ligando, L_{1}, en el que FG^{1} y FG^{2} representan un grupo funcional tal como se definió anteriormente y FG^{2}PG es un grupo funcional protegido, para proporcionar un compuesto intermedio de fórmula (II). La desprotección del segundo grupo funcional sobre el ligando, seguido por la reacción con un ligando L_{2}, que puede ser igual o diferente que el ligando L_{1}, proporciona a continuación un compuesto de fórmula (I). Este procedimiento es apropiado para la preparación de compuestos de fórmula (I) en los que los ligandos no son idénticos.
Los ligandos se unen covalentemente usando técnicas químicas convencionales que proporcionan enlaces covalentes. Las químicas de reacción que dan lugar a dichos enlaces son bien conocidas en la técnica e implican el uso de grupos funcionales complementarios tal como se muestra a continuación en la Tabla I.
TABLA I Químicas de uniones complementarias representativas
Primer grupo reactivo Segundo grupo reactivo Enlace
carboxilo amina amida
haluro de sulfonilo amina sulfonamida
hidroxilo haluro de alquilo/arilo éter
hidroxilo isocianato uretano
amina epóxido \beta-hidroxilamina
amina haluro de alquilo/arilo alquilamina
amina isocianato urea
hidroxilo carboxilo éster
amina aldehído amina
La reacción entre un ácido carboxílico y una amina primaria o secundaria en presencia de agentes de activación adecuados, bien conocidos, tales como diciclohexilcarbodiimida, da como resultado la formación de un enlace amida; la reacción entre un grupo amina y un haluro de sulfonilo, en presencia de una base tal como trietilamina, piridina y similares, da como resultado la formación de un enlace sulfonamida; y la reacción entre un grupo alcohol o fenol y un haluro de alquilo o de arilo en presencia de una base tal como trietilamina, piridina y similares, da como resultado la formación de un enlace éter.
Un compuesto de unión múltiple bivalente de fórmula (II) en el que Ar^{3} es igual que Ar^{1}, X es un enlace y Q es un grupo 2-hidroxietilamino, se puede preparar a partir de un derivado de acetofenona de fórmula 1 tal como se muestra a continuación en el esquema B.
Esquema B
18
La condensación de un derivado de acetofenona de fórmula 1 con una diamina de fórmula 2 en una disolución etérea tal como tetrahidrofurano, proporciona una imina de fórmula 3. La reducción de la imina con un agente reductor adecuado tal como borano, proporciona un compuesto de fórmula (II). Los disolventes de reacción adecuados son tetrahidrofurano y similares. El compuesto 1 en el que Ar^{1} es fenilo se prepara mediante el calentamiento de acetofenona en ácido bromhídrico al 48% en dimetilsulfóxido.
Los compuestos de fórmula 1 se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar \alpha,\alpha-dihidroxi-4-hidroxi-3-metoxicarbonilacetofenona mediante el calentamiento de metil éster de ácido 5-acetilsalicílico en ácido bromhídrico al 48%.
De forma alternativa, un compuesto de unión múltiple bivalente de fórmula (II) en el que Ar^{3} es igual que Ar^{1}, X es un enlace y Q es un grupo 2-hidroxietilamino, se puede preparar a partir de un derivado de acetofenona de fórmula 1 tal como se muestra a continuación en el esquema C.
Esquema C
19
Se puede preparar un compuesto de fórmula (II) mediante la reacción de un epóxido de fórmula 4 con una diamina de fórmula 2. Los epóxidos 4 se encuentran disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en Kierstead, R.W. y col. J. Med. Chem. 26, 1561-1569, (1983) o Hett, R. y col. Tet. Lett. 35, 9345-9348 (1994).
Otro procedimiento de preparación de un compuesto de unión múltiple bivalente de fórmula (II) en el que el segundo ligando Ar^{3} es igual que Ar^{1}, X es un enlace y Q es un grupo 2-hidroxietilamino, utiliza un derivado de acetofenona de fórmula 5 tal como se muestra a continuación en el esquema D.
Esquema D
20
La bromación de un derivado de acetofenona de fórmula 5 con bromo en un disolvente orgánico halogenado tal como cloroformo, proporciona un derivado de \alpha-bromoacetofenona de fórmula 6. El tratamiento de 6 con azida de sodio seguido de la reducción de la azida resultante 7 con un agente reductor adecuado tal como hidruro de aluminio y litio, proporciona el derivado de etanolamina de fórmula 8. La condensación de 2 equivalentes de 8 con un compuesto de dialdehído 9 proporciona una imina de fórmula 10 que se convierte en un compuesto de fórmula (II) tal como se describió anteriormente en el esquema A.
Utilidad, ensayos y administración Utilidad
Los compuestos de unión múltiple de la presente invención son agonistas del receptor adrenérgico \beta2. Por consiguiente, los compuestos de unión múltiple y las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles en el tratamiento y en la prevención de enfermedades mediadas por el receptor adrenérgico \beta2 tales como el asma, la bronquitis y similares. Éstos también son útiles en el tratamiento de lesiones del sistema nervioso y en el parto prematuro. También se contempla que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos metabólicos tales como obesidad, diabetes y similares.
Ensayos
La actividad agonística del receptor adrenérgico \beta2 de los compuestos de fórmula (I) se puede demostrar mediante una diversidad de ensayos in vitro conocidos por los expertos en la técnica, tal como el ensayo descrito en los ejemplos biológicos 1 y 2. También se ensaya mediante los ensayos ex vivo descritos en Ball, D. I. y col., "Salmeterol a Novel, Long-acting beta 2-Adrenergic Agonist: Characterization of Pharmacological Activity in Vitro and in Vivo" Br. J. Pharmacol., 104, 665-671 (1991); Linden, A. y col., "Salmeterol, Formoterol, and Salbutamol in the Isolated Guinea-Pig Trachea: Differences in Maximum Relaxant Effect and Potency but not in Functional Atagonism". Thorax, 48, 547-553, (1993) y en Bials, A. T. y col., Investigations into Factors Determining the Duration of Action of the Beta 2-Adrenoceptor Agonist, Salmeterol. Br. J. Pharmacol., 108, 505-515 (1993); o en ensayos in vivo tales como los descritos en Ball, D. I. y col., "Salmeterol a Novel, Long-acting beta 2-Adrenergic Agonist: Characterization of Pharmacological Activity in Vitro and in Vivo" Br. J. Pharmacol., 104, 665-671 (1991); Kikkawa, H. y col., "RA-2005, a Novel, Long-acting, and Selective Beta 2-Adrenoceptor Agonist: Characterization of its in vivo Bronchodilating Action in Guinea Pigs and Cats in Comparison with other Beta 2-Agonists". Biol. Pharm. Bull., 17, 1047-1052, (1994) y en Anderson, G. P. "Formoterol: Pharmacology, Molecular basis of Agonism and Mechanism of Long Duration of a Highly Potent and Selective Beta 2-Adrenoceptor Agonist Bronchodilator", Life Sciences, 52, 2145-2160, (1993).
Formulaciones farmacéuticas
Cuando se emplean productos farmacéuticos, los compuestos de la presente invención normalmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas. Estos compuestos se pueden administrar mediante una diversidad de vías que incluyen la vía oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Estos compuestos son eficaces como composiciones inyectables, inhalables y administrables por vía oral. Dichas composiciones se preparan de una forma bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden al menos un compuesto activo.
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos descritos en esta invención asociados con vehículos farmacéuticamente aceptables. Para fabricar las composiciones de la presente invención, normalmente se mezcla el ingrediente activo con un excipiente, se diluye mediante un excipiente o se incluye dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de una cápsula, bolsita, papel u otro envase. Cuando el excipiente actúa como diluyente, puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido, que actúe como un vehículo o como un medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, bolsitas, sellos para medicamentos, elixires suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso de compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y de gelatina dura, supositorios, disoluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
En la preparación de una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proporcionar el tamaño de partícula adecuado antes de la combinación con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, normalmente se muele a un tamaño de partícula de menos de 200 mallas. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, normalmente el tamaño de partícula se ajusta mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo aproximadamente 40 mallas.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua esterilizada, sirope y metil celulosa. De forma adicional, las formulaciones pueden incluir: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; humectantes; agentes de emulsión y de suspensión; conservantes tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; edulcorantes y potenciadores del sabor. Las composiciones de la presente invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante los procedimientos conocidos en la técnica.
Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada dosis entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 1 g, de forma más usual entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30 mg de ingrediente activo. La expresión "forma farmacéutica unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas tales como dosis unitarias para sujetos humanos y para otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) anterior se emplea en una cantidad de no más de aproximadamente el 20 por ciento en peso de la composición farmacéutica, más preferiblemente no más de aproximadamente el 15 por ciento en peso, siendo el resto un vehículo(s) farmacéuticamente inerte(s).
El compuesto activo es eficaz a lo largo de un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Se dará por sentado, sin embargo, que la cantidad del compuesto administrada realmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la dolencia a ser tratada, la ruta de administración escogida, el compuesto exacto administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Para la preparación de composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como que son homogéneas, esto significa que el ingrediente activo está dispersado uniformemente a lo largo de la composición, de forma que la composición se puede subdividir fácilmente en formas farmacéuticas unitarias eficaces por igual tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide a continuación en formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito anteriormente que contengan entre, por ejemplo, 0,1 y aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Los comprimidos o las píldoras de la presente invención se pueden recubrir o componer de otra forma para proporcionar una forma farmacéutica que proporcione la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora pueden comprender un componente de dosis interna y un componente de dosis externa, estando el último en la forma de un envoltorio sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados mediante una capa entérica que sirva para resistir la desintegración en el estómago y que permita al componente interno pasar intacto hacia el interior del duodeno o retrasarse su liberación. Se pueden usar una diversidad de materiales para dichas capas entéricas o recubrimientos, incluyendo dichos materiales a varios ácidos poliméricos y a mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para administración por vía oral o mediante inyección incluyen disoluciones acuosas, jarabes con sabor adecuado, suspensiones acuosas o de aceite y emulsiones con sabor con aceites comestibles tales como aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen disoluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos, farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos e incluyen polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados tal como se describió anteriormente. Preferiblemente, las composiciones se administran mediante la vía respiratoria oral o nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones, preferiblemente en disolventes farmacéuticamente aceptables, se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las disoluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede estar unido a una mascara facial, o a una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en disolución, suspensión o en polvo se pueden administrar, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que administren la formulación de una forma apropiada.
Ejemplos
Los siguientes preparados y ejemplos se dan para permitir a los expertos en la técnica que comprendan con más claridad y para que practiquen la presente invención.
En los ejemplos que siguen a continuación, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. A no ser que se indique lo contrario, todas las temperaturas están en grados Celsius. Si una abreviatura no está definida, ésta tiene su significado generalmente aceptado.
\ring{A}
= {}\hskip0,3cm Angstroms
cm
= {}\hskip0,3cm centímetro
DCC
= {}\hskip0,3cm diciclohexil carbodiimida
DMF
= {}\hskip0,3cm N,N-dimetilformamida
DMSO
= {}\hskip0,3cm dimetilsulfóxido
g
= {}\hskip0,3cm gramo
HPLC
= {}\hskip0,3cm cromatografía líquida de alta resolución
MEM
= {}\hskip0,3cm medio esencial mínimo
mg
= {}\hskip0,3cm miligramo
CIM
= {}\hskip0,3cm concentración inhibitoria mínima
min
= {}\hskip0,3cm minuto
mL
= {}\hskip0,3cm mililitro
mm
= {}\hskip0,3cm milímetro
mmol
= {}\hskip0,3cm milimol
N
= {}\hskip0,3cm normal
THF
= {}\hskip0,3cm tetrahidrofurano
\muL
= {}\hskip0,3cm microlitros
\Phim
= {}\hskip0,3cm micrómetros
ta
= {}\hskip0,3cm temperatura ambiente
R_{f}
= {}\hskip0,3cm factor de retención
RMN
= {}\hskip0,3cm resonancia magnética nuclear
EM (ES)
= {}\hskip0,3cm espectro de masas ionización por electrospray
ppm
= {}\hskip0,3cm partes por millón
Ejemplos sintéticos Ejemplo 1 Síntesis de trans-1,4-bis{N-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino}ciclohexano (figura 1 siguiente) 
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21 
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Etapa 1
A una disolución de metil éster de ácido 5-acetilsalicílico 11 (5,0 g, 25,7 mmol) en dimetilsulfóxido (44 mL) se añadió ácido bromhídrico al 48%. La mezcla resultante se agitó a 55ºC durante 24 h y se vertió en una suspensión de hielo-agua (\sim200 mL), precipitando un sólido de color amarillo claro. El sólido se filtró, se lavó con agua (200 mL) y se secó para proporcionar la \alpha,\alpha-dihidroxi-4-hidroxi-3-metoxicarbonil-acetofenona 12. El producto se puso de nuevo en suspensión en etil éter (\sim200 mL), se filtró y se secó para proporcionar el producto puro (3,41 g, 59%). R_{f} = 0,8 (10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}).
RMN ^{1}H (4/1 CDCl_{3}/CD_{3}OD, 299,96 MHz): \delta (ppm) 8,73-8,72 (d, 1H), 8,28-8,24 (dd, 1H), 7,08-7,05 (d, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,01 (s, 3H).
Etapa 2
A una suspensión de \alpha,\alpha-dihidroxi-4-hidroxi-3-metoxicarbonilacetofenona 12 (0,3 g, 1,33 mmol) en THF (10 mL) se añadió una disolución de trans-1,4-diaminociclohexano (76 mg, 0,66 mmol) en THF (5 mL). La suspensión resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, en la que se completó la formación de una imina que se evaluó mediante análisis por CCF. Después del enfriamiento de la disolución resultante en un baño de hielo, se añadió a la disolución anterior una cantidad en exceso de BH_{3}-Me_{2}S 2M en hexano (4 mL, 8 mmol). La mezcla resultante se calentó lentamente a ta y se mantuvo a reflujo durante 4 h bajo una corriente de N_{2}. Después de enfriar la mezcla de reacción, se añadió MeOH (5 mL) para inactivar la cantidad en exceso de BH_{3}-Me_{2}S 2M. Después de agitar durante 30 min, la disolución final (o disolución turbia) se evaporó a vacío, produciendo un sólido de color marrón claro. El sólido se lavó con AcOEt/hexano (1/2; 20 mL) y se secó. El producto bruto se disolvió en 50% de MeCN/H_{2}O que contenía TFA al 0,5% y se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución a escala preparativa (HPLC) usando un gradiente lineal (entre el 5% y el 50% de MeCN/H_{2}O durante 50 min, 20 mL/min; detección a 254 nm). Las fracciones con absorción UV se analizaron mediante CL-EM para aislar el compuesto trans-1,4-bis{N-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino}ciclohexano 13.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 299,96 MHz): \delta (ppm) 7,35 (d, 2H), 7,18 (dd, 2H), 6,80-6,78 (d, 2H), 4,88-4,86 (m, 2H), 4,65 (s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 2,89 (m, 2H), 1,68-1,55 (br m, 4H); EM (ES) (C_{24}H_{34}N_{2}O_{6}): calc. 446,5, obs. 447,5
[M+H]^{+}.
Compuesto 16
Se procedió tal como se describió anteriormente, aunque la sustitución del compuesto trans-1,4-diaminociclohexano por 1,8-diamino-p-mentano proporcionó el compuesto 1,8-bis{N-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino}-p-mentano. EM (ES) (C_{28}H_{42}N_{2}O_{6}): calc. 502,6, obs. 503,3 [M+H]^{+}.
Compuesto 20
Se procedió tal como se describió anteriormente, aunque la sustitución del compuesto trans-1,4-diaminociclohexano por 2-aminobencilamina proporcionó el compuesto 1-{N-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]aminometil}-2-{N-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino}benceno. EM (ES) (C_{25}H_{30}N_{2}O_{6}): calc. 454,5, obs. 455,3 [M+H]^{+}.
Compuesto 21
Se procedió tal como se describió anteriormente, aunque la sustitución del compuesto trans-1,4-diaminociclohexano por 2-(4-aminofenil)etilamina proporcionó el compuesto 1-{2-[N-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]aminoetil}-2-{N-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino}benceno. EM (ES) (C_{26}H_{32}N_{2}O_{6}): calc. 468,5, obs. 469,3 [M+H]^{+}.
Compuesto 23
Se procedió tal como se describió anteriormente, aunque la sustitución del compuesto trans-1,4-diaminociclohexano por 2-aminobencilamina proporcionó el compuesto 1-{N-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]aminometil}-4-{N-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino}benceno. EM (ES) (C_{25}H_{30}N_{2}O_{6}): calc. 454,5, obs. 455,5 [M+H]^{+}, 477,3 [M+Na]^{+}.
Ejemplo 2 Síntesis de 1-{2-[N-2-[(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino]etil}-4-{N-[2-fenil-2-hidroxietil]amino}benceno (figura 2 siguiente) 
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22 
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A una suspensión de \alpha,\alpha-dihidroxi-4-hidroxi-3-metoxicarbonilacetofenona 12 (0,3 g, 1,33 mmol), preparada en el ejemplo 1, etapa 1 anterior, en THF (10 mL) se añadió una disolución de 2-(4-aminofenil)etilamina 25 (0,181 g, 1,33 mmol) en THF (5 mL). La suspensión resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, seguido de la adición del compuesto \alpha,\alpha-dihidroxiacetofenona 24 (0,2 g, 1,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a ta, en la que se completó la formación de la imina según se evaluó mediante análisis por CCF. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió una cantidad en exceso de BH_{3}-Me_{2}S 2M en hexano (9 mL; 18 mmol). La mezcla resultante se calentó lentamente a ta y se mantuvo a reflujo durante 4 h bajo una corriente de N_{2}. Después de enfriar, se añadió MeOH (10 mL) para inactivar la cantidad en exceso de BH_{3}-Me_{2}S. Después de agitar durante 30 min, a ta, la disolución final (o disolución turbia) se evaporó a vacío, para proporcionar un sólido de color marrón claro. El sólido se lavó con AcOEt/hexano (1/2; 20 mL) y se secó. El producto bruto se disolvió en 50% de MeCN/H_{2}O que contenía TFA al 0,5% y se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución a escala preparativa (HPLC) usando un gradiente lineal (entre el 5% y el 50% de MeCN/H_{2}O durante 50 min, 20 mL/min; detección a 254 nm). Las fracciones con absorción UV se analizaron mediante CL-EM para encontrar el compuesto 1-{2-[N-2-[(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino]-etil}-4-{N-[2-fenil-2-hidroxietil]amino}benceno 26. EM (ES) (C_{25}H_{30}N_{2}O_{4}): calc. 422,5, obs. 423,3 [M+H]^{+}.
Compuesto 27
Se procedió tal como se describió anteriormente, aunque la sustitución del compuesto \alpha,\alpha-dihidroxi-4-hidroxi-3-metoxicarbonilacetofenona por \alpha,\alpha-dihidroxiacetofenona proporcionó el compuesto 1-{2-[N-[2-fenil-2-hidroxietil]amino]etil}-4-[N-(2-fenil-2-hidroxietil)amino]-benceno. EM (ES) (C_{24}H_{28}N_{2}O_{8}): calc. 376,5, obs. 377,0 [M+H]^{+}.
Ejemplo 3 Síntesis de 1-{2-[N-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]-aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-hidroxietil)amino]benceno (figura 3 siguiente) 
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23 
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Etapa 1
A una disolución de 4-(2-aminoetil)anilina 25 (20 g, 147 mmol) en metanol (250 mL) se añadió (Boc)_{2}O (32,4 g, 148 mmol) en etanol (50 mL) a ta. Después de agitar durante 24 h, se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad para proporcionar un residuo oleoso de color amarillo claro. El material oleoso solidificó lentamente; así, se disolvió en 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} y posteriormente se aplicó a cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (entre el 3 y el 10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}). Después de la purificación, se obtuvo el compuesto 4-(N-Boc-2-aminoetil)anilina 28 en forma de un sólido de color amarillo claro (32,95 g, 95%); R_{f} = 0,6 en 10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}. RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 299,96 MHz): \delta (ppm) 6,96-6,93 (d, 2H), 6,69-6,65 (d, 2H), 3,20-3,13 (q, 2H), 2,63-2,58 (t, 2H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 2
Se disolvió 4-(N-Boc-2-aminoetil)anilina 28 (1,25 g, 5,29 mmol) en metanol (30 mL), seguido por la adición de fenil glioxal 24 (0,708 g, 5,28 mmol). Antes de la adición de NaCNBH_{3} (0,665 g, 10,6 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a ta. La mezcla final se agitó durante 12 h a ta, se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (entre el 2 y el 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto N-(2-fenil-2-hidroxietil)-4-(N-Boc-2-aminoetil)-anilina en forma de un aceite de color amarillo claro (1,71 g, 91%): R_{f} = 0,18 en 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}. RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 299,96 MHz): \delta (ppm) 7,4-7,25 (m, 5H), 7,0-6,95 (d, 2H), 6,63-6,60 (d, 2H), 4,85-4,79 (dd, 1H), 3,3-3,21 (t, 2H), 3,2-3,15 (m, 2H), 2,64-2,5 (t, 2H), 1,42 (s, 9H).
Etapa 3
Se enfrió en un baño de hielo una disolución de N-(2-fenil-2-hidroxietil)-4-(N-Boc-2-aminoetil)anilina (1,7 g, 4,77 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) y se añadió lentamente TFA (10 mL) bajo una corriente de gas de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se concentró para proporcionar un aceite de color amarillo claro. El material en bruto se purificó mediante HPLC en fase inversa (entre el 10% y el 40% de MeCN/H_{2}O durante 50 min; 20 mL/min) para proporcionar el compuesto N-(2-fenil-2-hidroxietil)-4-(2-aminoetil)anilina 29 en forma de la sal de TFA (1,1 g). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 299,96 MHz): \delta (ppm) 7,42-7,3 (m, 5H), 7,29-7,25 (d, 2H), 7,12-7,0 (d, 2H), 4,85-4,82 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,18-3,1 (t, 2H), 2,98-2,94 (t, 2H); EM (ES) (C_{16}H_{20}N_{2}O_{1}): calc. 256,4, obs. 257,1 [M+H]^{+}, 278,8 [M+Na]^{+}, 513,4 [2M+H]^{+}.
Etapa 4
A una disolución de la sal de trifluoroacetato de N-(2-fenil-2-hidroxietil)-4-(2-aminoetil)anilina 29 (1,1 g, 2,3 mmol) en metanol (10 mL) se añadió una disolución de NaOH 5M (0,93 mL). Después de agitar durante 10 min, la disolución se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en THF (25 mL) y se añadió \alpha,\alpha-dihidroxi-4-hidroxi-3-metoxi-carbonilacetofenona 12 (0,514 g, 2,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a ta, se enfrió a 0ºC y se añadió BH_{3}/Me_{2}S (1,14 mL, 10 M) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó de forma gradual hasta ta, se agitó durante 2 h a ta y se mantuvo a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió lentamente metanol (10 mL). Después de agitar durante 30 min, a ta, se concentró la mezcla de reacción para proporcionar un residuo sólido, que se disolvió en MeOH (20 mL) que contenía TFA al 10%. La evaporación de los compuestos orgánicos proporcionó un aceite de color amarillo claro que se purificó mediante HPLC de fase inversa: entre el 10% y el 30% de MeCN/H_{2}O durante 50 min; 20 mL/min para proporcionar el compuesto 1-{2-[N-2-(4-hidroxi-3-hidroxi-metilfenil)-2-hidroxietil]-aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-hidroxietil)-amino]benceno 30 en forma de la sal de TFA (0,65 g). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 299,96 MHz): \delta (ppm) 7,42-7,3 (m, 6H), 7,28-7,24 (d, 2H), 7,18-7,14 (dd, 1H), 7,1-7,07 (d, 2H), 6,80-6,77 (d, 1H), 4,86-4,82 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,44-3,34 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 2H), 3,20-3,14 (m, 2H), 3,04-2,96 (m, 2H); EM (ES) (C_{25}H_{30}N_{2}O_{4}): calc. 422,5, obs. 423,1 [M+H]^{+}, 404,7 [M-1H_{2}O]^{+}, 387,1 [M-2H_{2}O]^{+}.
Ejemplo 4 Síntesis de 1-{2-[N-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]-aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroxietil)amino]benceno (figura 4 siguiente) 
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24 
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Etapa 1
Una disolución de 4-(N-Boc-2-aminoetil)anilina 28 (7,0 g, 29,6 mmol) en etanol (100 mL) y óxido de (R)-estireno (3,56 g, 29,6 mmol) se mantuvo a reflujo durante 24 h. Los compuestos orgánicos se eliminaron para proporcionar un sólido de color amarillo claro. La N-(2-fenil-2-(S)-hidroxietil)-4-(N-Boc-2-aminoetil)anilina se separó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice: entre 1/2 AcOEt/hexano y 3/1 AcOEt/hexano y 3% de MeOH en 3/1 AcOEt/hexano: R_{f} = 0,39 en 3% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}.
Etapa 2
Se enfrió en un baño de hielo una disolución de N-(2-fenil-2-(S)-hidroxietil)-4-(N-Boc-2-aminoetil)-anilina (2,5 g, 7,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) bajo una corriente de nitrógeno y se añadió lentamente TFA (15 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 0ºC y a continuación se concentró a vacío. El producto bruto se disolvió en 20% de MeCN/H_{2}O y se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (entre el 5 y el 2% de MeCN/H_{2}O durante 50 min; 254 nm; 20 mL/min), para proporcionar la sal de trifluoroacetato del compuesto N-(2-fenil-2-(S)-hidroxietil)-4-(2-aminoetil)anilina 31 en forma de un aceite incoloro. RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 299,96 MHz): \delta (ppm); 7,45-7,25 (m, 9H), 4,9 (dd, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,21-3,15 (t, 2H), 3,05-2,95 (t, 2H) EM (ES) (C_{16}H_{20}N_{2}O_{1}): calc. 256,4, obs. 257,1 [M+H]^{+}, 280,2 [M+Na]^{+}.
Etapa 3
A una disolución de trifluoroacetato de N-(2-fenil-2-(S)-hidroxietil)-4-(2-aminoetil)anilina 31 (0,144 g, 0,3 mmol) en metanol (10 mL) se añadió una disolución acuosa de NaOH (1,0 M, 0,625 mL). La disolución se concentró hasta sequedad y el residuo se disolvió en THF anhidro (5 mL). Se añadió \alpha,\alpha-dihidroxi-4-hidroxi-3-metoxicarbonilacetofenona 12 (0,067 g, 0,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a ta. Se añadió BH_{3}-Me_{2}S (0,2 mL, 2 M) a 0ºC y la mezcla de reacción se calentó a 75ºC durante 6 h. Después de enfriar la mezcla de reacción en un baño de hielo, se añadió a ésta lentamente MeOH (5 mL) para detener la reacción y se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a ta. Los compuestos orgánicos se separaron y el residuo se disolvió en TFA/MeOH (1/9; 20 mL) y se concentró. El producto bruto se disolvió en 20% de MeCN/H_{2}O y se purificó mediante HPLC preparativa (entre el 5 y el 20% de MeCN/H_{2}O; 20 mL/min; 254 nm) para proporcionar el compuesto 1-{2-[N-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroxietil)-amino]benceno 33.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 299,96 MHz): \delta (ppm) 7,42-7,29 (m, 8H), 7,22-7,18 (d, 2H), 7,17-7,14 (dd, 1H), 6,80-6,77 (d, 1H), 4,9-4,85 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,5-3,34 (m, 2H), 3,28-3,25 (m, 2H), 3,19-3,14 (m, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H); EM (ES) (C_{25}H_{30}N_{2}O_{4}): calc. 422,5, obs. 423,1 [M+H]^{+}, 446,1 [M+Na]^{+}.
Se procedió tal como se describió anteriormente en el ejemplo 4, aunque la sustitución del compuesto óxido de (R)-estireno por óxido de (S)-estireno proporcionó el compuesto 1-{2-[N-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(R)-hidroxietil)amino]benceno 34.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 299,96 MHz): \delta (ppm) 7,42-7,28 (m, 8H), 7,20-7,1 (m, 3H), 6,80-6,77 (d, 1H), 4,9-4,85 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,45-3,34 (m, 2H) 3,28-3,25 (m, 2H), 3,19-3,15 (m, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H); EM (ES) (C_{25}H_{30}N_{2}O_{4}): calc. 422,5 obs. 423,1 [M+H]^{+}, 446,1 [M+Na]^{+}.
Ejemplo 5 Síntesis de 1-{2-[N-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-(R)-hidroxietil]aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroxietil)amino]fenilo (figura 5 siguiente)
25
Etapa 1
Una mezcla de 4-(N-Boc-2-aminoetil)anilina 28 (10 g, 42,34 mmol), benzaldehído (4,52 mL, 44,47 mmol) y tamices moleculares de 4 \ring{A} (10 g) en tolueno (100 mL) se mantuvo a reflujo a 95ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en MeOH (150 mL) y se añadieron AcOH (0,5 mL) y NaCNBH_{3} (2,79 g, 44,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y a ta durante 2 h y a continuación se concentró a vacío para proporcionar un residuo oleoso de color amarillo claro. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice: 1/1 hexano/AcOEt proporcionó el compuesto N-bencil-4-(N-Boc-2-aminoetil)anilina 41 en forma de un aceite incoloro (11,5 g, 83%). R_{f} = 0,75 en 1/1 hexano/AcOEt. RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 299,96 MHz): \delta (ppm) 7,38-7,2 (m, 5H), 6,87-6,84 (d, 2H), 6,58-6,55 (d, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,2-3,15 (m, 2H), 2,6-2,56 (t, 2H), 1,41 (s, 9H); EM (ES) (C_{20}H_{26}N_{2}O_{2}): calc. 326,4, obs. 328 [M+H]^{+}.
Etapa 2
Una mezcla de N-bencil-4-(N-Boc-2-aminoetil)anilina 41 (10 g, 30,7 mmol) y óxido de (R)-estireno (3,51 mL, 30,7 mmol) en EtOH (100 mL) se mantuvo a reflujo durante 48 h. Se sacó una pequeña alícuota de la mezcla de reacción para su análisis mediante cromatografía líquida, lo que indicó que se formó el aducto deseado 2-[(N-bencil-4-[2-N-Boc-aminoetil)anilino]-1-feniletanol como producto secundario junto con otro regioisómero 2-[(N-bencil-4-[2-N-Boc-aminoetil)anilino]-2-fenil-etanol en una proporción de \sim1/2. La evaporación de la disolución proporcionó un aceite de color amarillo claro, espesa, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice: entre 4/1 y 2/1 de hexano/AcOEt. Después de la purificación repetida mediante cromatografía, se obtuvo 2-[(N-bencil-4-[2-N-Boc-aminoetil)anilino]-1-fenil-etanol en forma de un aceite incoloro (4,01 g, 29%) (R_{f} = 0,76 en 2/1 hexano/AcOEt). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 299,96 MHz): \delta (ppm) 7,4-7,1 (m, 10H), 7,1-7,06 (d, 2H), 6,68-6,65 (d, 2H), 5,0 (t, 1H), 4,52-4,46 (d, 1H), 4,26-4,22 (d, 1H), 3,76-3,68 (dd, 1H), 3,56-3,48 (dd, 1H), 3,22-3,12 (m, 2H), 2,68-2,56 (m, 2H), 1,41 (s, 9H); EM (ES) (C_{28}H_{34}N_{2}O_{3}): calc. 446,6, obs. 447,1 [M+H]^{+}, 893,4 [2M+H]^{+}.
Etapa 3
A una disolución de 2-[(N-bencil-4-[2-N-Boc-aminoetil)anilino]-1-fenil-etanol (4,01 g, 8,99 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) mantenida en un baño de hielo se añadió TFA (15 mL) bajo una corriente de atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a 0ºC durante 30 min, la mezcla de reacción se concentró a vacío, proporcionando un aceite de color amarillo claro. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice: (entre ½ hexano/AcOEt y 5% de i-PrNH_{2} en ½ hexano/AcOEt) proporcionó el compuesto 2-[(N-bencil-4-[2-aminoetil)anilino]-1-fenil-etanol 42 en forma de un aceite de color amarillo claro entre dichas fracciones con un Rf de 0,2 (5% de i-PrNH_{2} en ½ hexano/AcOEt) y un rendimiento del 74% (2,29 g). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 299,96 MHz): \delta (ppm) 7,38-7,06 (m, 10H), 7,01-6,98 (d, 2H), 6,71-6,68 (d, 2H), 5,02-4,96 (dd, 1H), 4,54-4,48 (d, 1H), 4,29-4,23 (d, 1H), 3,76-3,67 (dd, 1H), 3,58-3,50 (dd, 1H), 2,82-2,74 (t, 2H), 2,64-2,59 (t, 2H); EM (ES) (C_{23}H_{26}N_{2}O_{1}): calc. 346,5, obs. 346,3 [M]^{+}.
Etapa 4
Una mezcla de 2-[(N-bencil-4-[2-aminoetil)anilino]-1-feniletanol 42 (2,28 g, 6,59 mmol), benzaldehído (0,74 mL, 7,28 mmol) y tamices moleculares de 4 \ring{A} (4 g) en tolueno (40 mL) se calentó a 90ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró y los tamices se aclararon con tolueno. Los filtrados combinados se concentraron para proporcionar un residuo oleoso que se lavó con hexano y se secó. El residuo se disolvió en MeOH (40 mL) que contenía AcOH (0,4 mL) y la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo. Se añadió NaCNBH_{3} (0,62 g, 9,87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a ta y a continuación se concentró. El residuo oleoso se disolvió en 60% de MeCN/H_{2}O y se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de fase inversa (entre el 40 y el 80% de MeCN/H_{2}O durante 30 min; 30 mL/min) para proporcionar 2-[(N-bencil-4-[2-N-bencilaminoetil)anilino]-1-feniletanol como la sal de TFA. El producto se trató con una disolución alcalina de salmuera y se extrajo con éter (200 mL). La capa orgánica se secó con NaSO_{4} y se concentró para proporcionar el compuesto 2-[(N-bencil-4-[2-N-bencilaminoetil)anilino]-1-feniletanol 43 en forma de un aceite incoloro (1,36 g). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 299,96 MHz): \delta (ppm) 7,36-7,06 (m, 15H), 6,98-6,95 (d, 2H), 6,69-6,60 (d, 2H), 5,01-4,96 (t, 1H), 4,54-4,47 (d, 1H), 4,29-4,24 (d, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,72-3,68 (dd, 1H), 3,59-3,54 (dd, 1H), 2,80-2,74 (m, 2H), 2,70-2,64 (m, 2H); EM (ES) (C_{30}H_{32}N_{2}O_{1}): calc. 436,6, obs. 437,2 [M+H]^{+}.
Etapa 5
Una disolución concentrada de 2-[(N-bencil-4-[2-N-bencilaminoetil)anilino]-1-feniletanol (1,36 g, 3,12 mmol) y del compuesto óxido de (S)-4-benciloxi-3-metoxicarbonilestireno 44 (0,887 g, 3,12 mmol; \sim95% ee) (preparada tal como se describe en R. Hett, R. Stare, P. Helquist, Tet. Lett., 35, 9375-9378, (1994)) en tolueno (1 mL), se calentó a 105ºC durante 72 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (entre 2/1 hexano/AcOEt y 3% de MeOH en 1/1 hexano/AcOEt) para proporcionar el compuesto 1-{2-[N-bencil-N-2-(4-benciloxi-3-metoxicarbonilfenil)-2-(R)-hidroxi]etilaminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroxi)etilamino]benceno 45. (R_{f} = 0,62 en 3% de MeOH en 1/1 hexano/AcOEt) se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo claro (2,0 g, 89%).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 299,96 MHz): \delta (ppm) 7,67-7,66 (d, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,38-7,0 (m, 20H), 6,88-6,85 (d, 2H), 6,65-6,62 (d, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,05-4,98 (t, 1H), 4,6-4,54 (t, 1H), 4,53-4,46 (d, 1H), 4,28-4,22 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,72-3,64 (m, 3H), 3,56-3,46 (dd, 1H), 2,74-2,56 (m, 6H); EM (ES) (C_{47}H_{48}N_{2}O_{5}): calc. 720,9, obs. 721,4
[M+H]^{+}, 743,3 [M+Na]^{+}.
Etapa 6
A una suspensión de LiAlH_{4} (0,211 g, 5,56 mmol) en THF (40 mL) enfriada con un baño de hielo se añadió el compuesto 1-{2-[N-bencil-N-2-(4-benciloxi-3-metoxicarbonilfenil)-2-(R)-hidroxietil]aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroxietil)amino]benceno 45 (2,0 g, 2,78 mmol) en THF (10 mL) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a ta y se continuó agitando durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente NaOH al 10% (0,5 mL). Después de 30 min, se formó un gel espeso. El gel se diluyó con THF (300 mL), se filtró y la masa de sólido se aclaró con THF (50 mL). Los filtrados se combinaron y se concentraron a vacío, proporcionando un residuo oleoso. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (entre 2/1 hexano/AcOEt y 3% de MeOH en 1/1 hexano/AcOEt) para proporcionar 1-{2-[N-bencil-N-2-(4-benciloxi-3-hidroximetilfenil)-2-(R)-hidroxietil]aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroxietil)amino]benceno en forma de un aceite incoloro (1,28 g, 67%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 299,96 MHz): \delta (ppm) 7,4-7,0 (m, 22H), 6,85-6,82 (m, 3H), 6,63-6,60 (d, 2H), 5,02-4,94 (m, 3H), 4,66 (s, 2H), 4,59-4,54 (dd, 1H), 4,48-4,4 (d, 1H), 4,24-4,16 (d, 1H), 3,76-3,7 (d, 1H), 3,69-3,62 (dd, 1H), 3,58-3,52 (d, 1H), 3,50-3,44 (dd, 1H), 2,76-2,54 (m, 6H); EM (ES) (C_{46}H_{48}N_{2}O_{4}): calc. 692,90, obs. 693,5 [M+H]^{+}.
Etapa 7
Una disolución de 1-{2-[N-bencil-N-2-(4-benciloxi-3-hidroximetilfenil)-2-(R)-hidroxietil]aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroxietil)amino]-benceno (1,28 g, 1,85 mmol) en EtOH (80 mL) se hidrogenó bajo atmósfera de H_{2} (1 atm) con 10% Pd/C (0,6 g) durante 36 h. Después de la filtración y del aclarado del catalizador con EtOH (50 mL), se combinaron los filtrados y se evaporaron a vacío, proporcionando una espuma de color amarillo claro que se disolvió en 10% de MeCN/H_{2}O y se purificó mediante cromatografía líquida preparativa en fase inversa (entre el 10 y el 30% de MeCN/H_{2}O (que contenía TFA al 0,3%) durante 50 min; 30 mL/min; 254 nm) para proporcionar 1-{2-[N-2-(4-hidroxi-3-hidroximetil-fenil)-2-(R)-hidroxietil]aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroxietil)-amino]benceno en forma de la sal de TFA (0,6 g, 50%). La pureza óptica del compuesto 1-{2-[N-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-(R)-hidroxietil]aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroxietil)amino]benceno 46 se analizó por electroforesis capilar mediante el uso de un medio quiral y se estimó que era del \sim93%.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 299,96 MHz): \delta (ppm) 7,42-7,28 (m, 8H), 7,26-7,22 (d, 2H), 7,18-7,14 (dd, 1H), 6,80-6,77 (d, 1H), 4,88-4,82 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,5-3,43 (m, 2H), 3,29-3,26 (m, 2H), 3,19-4,14 (m, 2H), 3,06-3,0 (m, 2H); EM (ES) (C_{25}H_{30}N_{2}O_{4}): calc. 422,5, obs. 423,1 [M+H]^{+}, 445,4 [M+Na]^{+}.
Ejemplo 6 Síntesis de 1-{6-[N-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-[hidroxietil]-amino]hexiloxi}-4-{6-[N-[2-(4-hidroxi-3-hidroxi-metilfenil)-2-hidroxietil]amino]hexiloxipropil}benceno (figura 6 siguiente)
26
Etapa 1
Se añadió una disolución de 3-(4-hidroxifenil)-1-propanol (2,0 g, 13,1 mmol) en DMF (5 mL) a una disolución de DMF (35 mL) que contenía NaH (1,31 g, 60% en aceite mineral) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a 80ºC. Después de agitar durante 1 h a 80ºC, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió 6-bromohexanonitrilo (5,78 g, 32,83 mmol). La mezcla final se calentó de nuevo a 80ºC y se agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución saturada de NaCl (200 mL) y el producto se extrajo con AcOEt (300 mL). La capa orgánica se lavó con disolución de salmuera, se secó con NaSO_{4} y se evaporó hasta sequedad, proporcionando un sólido de color amarillo claro. Purificación del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice: entre 4/1 y 1/1 de hexano/AcOEt proporcionó 6-{3-[4-(5-cianopentiloxi)fenil]propoxi}hexanonitrilo con el 30% de rendimiento (1,33 g). R_{f} = 0,63 en 1/1 AcOEt/hexano. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 299,96 MHz): \delta (ppm) 7,09-7,07 (d, 2H), 6,81-6,78 (d, 2H), 3,96-3,92 (t, 2H), 3,42-3,37 (m, 4H), 2,64-2,58 (t, 2H), 2,39-2,32 (m, 4H), 1,87-1,52 (m, 14 H).
Etapa 2
Se añadió una disolución de 6-{3-[4-(5-pentiloxi)fenil]propoxi}hexanonitrilo (1,33 g, 3,88 mmol) en THF (10 mL) a una disolución de LiAlH_{4} (0,442 g, 11,65 mmol) en THF (50 mL) a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente a reflujo y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente una disolución de NaOH al 10% (5 mL). Después de 30 min se filtró la mezcla de reacción y los sólidos recogidos se lavaron con THF (100 mL). El filtrado se concentró para proporcionar un aceite de color amarillo claro, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice: entre el 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} y el 3% de i-PrNH_{2}/20% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 6-{3-[4-(6-aminohexiloxi)-fenil]propoxi}-hexilamina en forma de un aceite incoloro (0,5 g, 37%) que se convirtió en el compuesto deseado procediendo tal como se describió en el ejemplo 1 anterior, etapa 2. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparatoria de fase inversa: entre el 10 y el 40% de MeCN/H_{2}O durante 40 min; 20 mL/min; 254 nm. EM (ES) (C_{39}H_{58}N_{2}O_{8}): calc. 682,8, obs. 683,6 [M+H]^{+}, 797,5 [M+CF_{3}CO_{2}H]^{+}.
Ejemplo 7 Síntesis de 1-{2-[N-2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxi-etil]-aminoetil}-4-[N-(2-naft-1-iloximetil-2-hidroxietil)amino]benceno (figura 7 siguiente)
27
Etapa 1
Una disolución de EtOH (50 mL) que contenía el compuesto 4-(N-Boc-2-aminoetil)anilina 28 (0,4 g, 1,69 mmol) y 3-(1-naftoxi)-1,2-epoxipropano 55 (0,33 g, 1,65 mmol) se mantuvo a reflujo durante 18 h y se concentró a vacío hasta sequedad, proporcionando un aceite de color amarillo claro. Se disolvió en 10 mL de CH_{2}Cl_{2}, se enfrió en un baño de hielo y se trató con TFA (5 mL). Después de agitar durante 2 h a 0ºC, se evaporó la mezcla, proporcionando un aceite de color rojo claro. Este aceite se disolvió en una disolución acuosa de acetonitrilo al 30% y se purificó mediante HPLC preparativa: entre el 10 y el 30% de MeCN/H_{2}O durante 30 min; 20 mL/min; 254 nm. Se obtuvo el producto 56 en forma de un aceite incoloro (260 mg; sal de TFA). RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 299,96 MHz): \delta (ppm) 8,88-8,25 (dd, 1H), 7,82-7,79 (dd, 1H), 7,51-7,42 (m, 3H), 7,39-7,38 (d, 1H), 7,33-7,30 (d, 2H), 7,25-7,23 (d, 2H), 6,91-6,89 (d, 1H), 4,37-4,31 (m, 1H), 4,22-4,19 (m, 2H), 3,69-3,63 (dd, 1H), 3,67-3,54 (dd, 1H), 3,17-3,11 (t, 2H), 2,96-2,91 (t, 2H); EM (ES) (C_{21}H_{24}N_{2}O_{2}): calc. 336,4, obs. 337,5 [M+H]^{+}, 359,6 [M+Na]^{+}, 673,4 [2M+H]^{+}.
Etapa 2
Se añadió una disolución 1,0 M de NaOH (1,0 M, 0,46 mL) a una disolución del compuesto 56 (0,13 g, 0,023 mmol; sal de TFA) en 5 mL de MeOH. Después de un mezclado homogéneo, la disolución se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en THF (10 mL), seguido por la adición de glioxal 12 (52 mg; 0,023 mmol). La suspensión resultante se agitó durante 4 h a ta bajo atmósfera de nitrógeno. Después del enfriamiento de la disolución resultante en un baño de hielo, a la disolución de reacción anterior se añadió una cantidad en exceso de BH_{3}-Me_{2}S 2M en THF (3 mL; 6 mmol). La mezcla resultante se calentó lentamente a ta y se mantuvo a reflujo durante 4 h bajo una corriente de N_{2}. Después del enfriamiento de la disolución caliente, se añadieron 5 mL de MeOH a la mezcla enfriada para inactivar la mezcla de reacción bajo atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 30 min a ta, la disolución final se evaporó a vacío, produciendo un sólido de color marrón claro. El sólido se lavó con AcOEt/hexano (1/2; 20 mL) y se secó. El producto bruto se disolvió en el 50% de MeCN/H_{2}O que contenía TFA al 0,5% y se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución a escala preparativa (HPLC) usando un gradiente lineal (entre el 5% y el 50% de MeCN/H_{2}O durante 50 min, 20 mL/min; detección a 254 nm). Las fracciones con absorción UV se analizaron mediante CL-EM para encontrar el producto deseado 1-{2-[N-2-(4-hidroxi-3-hidroxi-metilfenil)-2-hidroxietil]amino-etil}-4-[N-(2-naft-1-iloximetil-2-hidroxi-etil)amino]benceno 57. EM (ES) (C_{30}H_{34}N_{2}O_{5}): calc. 502,6, obs. 503,2 [M+H]^{+}, 525,6
[M+Na]^{+}.
Ejemplos de formulaciones Ejemplo 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 30,0
Almidón 305,0
Estearato de magnesio 5,0
Los ingredientes anteriores se mezclan y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.
Ejemplo 2
Se prepara un comprimido de formulación usando los ingredientes que se muestran a continuación:
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 25,0
Celulosa microcristalina 200,0
Dióxido de silicio coloidal 10,0
Ácido esteárico 5,0
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos que pesan cada uno 240 mg.
Ejemplo 3
Se prepara una formulación de inhalador en polvo que contiene los siguientes componentes:
Ingrediente % en peso
Ingrediente activo 5
Lactosa 95
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se añade a un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Ejemplo 4
Se preparan comprimidos, que contienen cada uno 30 mg de ingrediente activo, del modo siguiente:
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 30,0 mg
Almidón 45,0 mg
Celulosa microcristalina 35,0 mg
Polivinilpirrolidona (en forma de disolución al 10% 4,0 mg
en agua esterilizada)
Carboximetil almidón de sodio 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1,0 mg
Total \overline{120,0 \ mg} 
\newpage
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 20 y se mezclan de forma concienzuda. La disolución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que a continuación se pasan a través de un tamiz de malla U.S. 16. Los gránulos así producidos se secan a entre 50º y 60ºC y se pasan a través de un tamiz de malla U.S. 16. El carboximetil almidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco que anteriormente han pasado a través de un tamiz de malla U.S. No. 30, se añaden a continuación a los gránulos que, después del mezclado, se comprimen en una máquina de comprimir para producir comprimidos que pesan 120 mg cada uno.
Ejemplo 5
Se preparan cápsulas que contienen cada una 40 mg de medicamento del modo siguiente:
Ingrediente Cantidad mg/cápsula)
Ingrediente activo 40,0 mg
Almidón 109,0 mg
Estearato de magnesio 1,0 mg
Total \overline{150,0 \ mg}
El ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 20 y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.
Ejemplo 6
Se preparan supositorios, que contienen cada uno 25 mg de ingrediente activo, del modo siguiente:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 25 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados hasta 2.000 mg
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla U.S. No. 60 y se pone en suspensión en los glicéridos de ácidos grasos saturados anteriormente fundidos usando el calor mínimo necesario. A continuación la mezcla se vierte en un molde para supositorios con capacidad nominal de 2,0 g y se permite que enfríe.
Ejemplo 7
Se preparan suspensiones, que contienen cada una 50 mg de medicamento por dosis de 5,0 mL, del modo siguiente:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 50,0 mg
Goma de xantano 4,0 mg
Carboximetil celulosa de sodio (11%)
Celulosa microcristalina (89%) 50,0 mg
Sacarosa 1,75 mg
Benzoato de sodio 10,0 mg
Sabor y color q.v.
Agua purificada hasta 5,0 mL
El ingrediente activo, la sacarosa y la goma de xantano se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 10 y a continuación se mezclan con una disolución preparada anteriormente de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa en agua. El benzoato de sodio, el sabor y el color se diluyen con un poco de agua y se añaden con agitación. A continuación se añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
Ejemplo 8
Se puede preparar una formulación del modo siguiente:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 15,0 mg
Almidón 407,0 mg
Estearato de magnesio 3,0 mg
Total \overline{425,0 \ mg}
El ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla U.S. No. 20 y se introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 425,0 mg.
Ejemplo 9
Se puede preparar una formulación del modo siguiente:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 5,0 mg
Aceite de maíz 1,0 mL
Ejemplo 10
Se puede preparar una formulación para administración por vía tópica del modo siguiente:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 1-10 g
Cera emulsionante 30 g
Parafina líquida 20 g
Parafina blanda blanca hasta 100 g
La parafina blanda blanca se calienta hasta que se funde. La parafina líquida y la cera emulsionante se incorporan y se agitan hasta que se disuelven. Se añade el ingrediente activo y se continua con la agitación hasta que se dispersa. A continuación la mezcla se enfría hasta que solidifica.
Otra formulación preferida que se usa en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar la infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente de U.S. 5.023.252, expedida el 11 de Junio, 1991, incorporada en esta invención a modo de referencia en su totalidad. Dichos parches se pueden construir para administración continua, pulsátil o bajo demanda de los agentes farmacéuticos.
Otras formulaciones adecuadas para uso en la presente invención se pueden encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, editada por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18ª ed., 1990).
Ejemplos biológicos Ejemplo 1 Ensayo funcional in vitro del receptor adrenérgico \beta2
La actividad funcional del receptor adrenérgico \beta2 de los compuestos de la presente invención se ensayó del modo siguiente.
Siembra y crecimiento celular
Se sembraron células de músculo liso bronquial principal de un varón de 21 años de edad (Clonetics, San Diego, Calif.) a una concentración de 50.000 células/pocillo en placas de cultivo de tejidos de 24 pocillos. El medio usado fue Clonetic's SmBM-2 suplementado con hEGF, insulina, hFGF y suero fetal bovino. Las células se cultivaron dos días a 37ºC, 5% de CO_{2} hasta que se vieron las monocapas confluentes.
Estimulación agonista de las células
Se aspiró el medio de cada pocillo y se sustituyó por 250 ml de medio fresco que contenía IBMX 1 mM, que es un inhibidor de la fosfodiesterasa (Sigma, St Louis, Mo.). Las células se incubaron durante 15 minutos a 37ºC y a continuación se añadieron 250 ml de agonista en una concentración apropiada. A continuación, las células se incubaron durante 10 minutos adicionales. El medio se aspiró y se añadieron a las células 500 ml de EtOH frío al 70% y a continuación se separaron hasta una placa deep-well de 96 pocillos vacía después de aproximadamente 5 minutos. A continuación se repitió esta etapa. A continuación la placa deep-well se centrifugó en un aparato speed-vac hasta que todo el EtOH se secó, dejando una granza seca. El cAMP (pmol/pocillo) se cuantificó usando un kit cAMP ELISA de Stratagene (La Jolla, Calif.). Las curvas de CE_{50} se generaron usando la ecuación de ajuste de 4 parámetros:
y = (a-d)/(1+(x/c)^{b}) + d
en la que
y = cpm a = unión total c = CI_{50}
x = [compuesto] d = unión NS b = pendiente
Fijando la unión NS y permitiendo flotar a todos los demás parámetros.
Ejemplo 2 Ensayo in vitro de unión de radioligandos al receptor adrenérgico \beta2
La actividad de unión al receptor adrenérgico \beta1/2 de los compuestos de la presente invención se puede ensayar del modo siguiente. Se incubaron membranas celulares SF9 que contenían o el receptor adrenérgico \beta1 o el \beta2 (NEN, Boston, Mass.) con ^{125}I-yodocianopindolol 0,07 nM (NEN, Boston, Mass.) en un tampón de unión que contenía Tris-HCl 75 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 12,5 mM y EDTA 2 mM y distintas concentraciones de los compuestos de ensayo o sólo tampón (control) en placas de 96 pocillos. Las placas se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora. El radioligando unido al receptor se recolectó mediante filtración sobre bandejas para filtración GF/B de 96 pocillos (Packard, Meriden, Conn.), se bloqueó previamente con polietilenoimina al 0,3% y se lavó dos veces con 200 \Phil de PBS usando un recolector de células. Los filtros se lavaron tres veces con 200 \Phil de PBS usando un recolector de células y a continuación se pusieron de nuevo en suspensión en 40 \Phil de cóctel de centelleo. La radioactividad ligada al filtro se midió con un contador de centelleo y las curvas CI_{50} se generan usando la ecuación de ajuste de 4 parámetros estándar descrita anteriormente.

Claims (17)

1. Un compuesto de unión múltiple bivalente de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
28
en la que:
Ar^{1} es un anillo fenilo de fórmula (c):
29
en la que:
R^{4} es hidrógeno, alquilo, halo o alcoxi;
R^{5} es hidrógeno, hidroxi, halo o amino;
R^{6} es hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, alquilo sustituido o -NRC(O)R, en la que cada R es hidrógeno o alquilo; o Ar^{1} es un grupo 2,8-dihidroxiquinolin-5-ilo;
Ar^{3} es cualquiera:
(i)
un anillo fenilo de fórmula (c) tal como se definió anteriormente o
(ii)
un anillo fenilo de fórmula (d):
30
en la que:
R^{7} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquilo sustituido, halo, alcoxi, alcoxi sustituido o hidroxi y
R^{8} es hidrógeno, halo, alcoxi o alcoxi sustituido o
(iii)
naftilo,
en los que alquilo sustituido significa hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 2-metilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-sulfonamidoetilo o 2-carboxietilo y alcoxi sustituido significa (alquilo sustituido)-O-;
W es un enlace o una cadena de alquileno en la que uno o más de los átomos de carbono en el grupo alquileno están sustituidos opcionalmente por -O-;
Ar^{2} es fenileno en el que los grupos W y X están unidos en las posiciones 1,2-, 1,3- y 1,4- del anillo fenilo; o ciclohexileno opcionalmente sustituido con metilo y en el que los grupos W y X están unidos en las posiciones 1,3- y 1,4- del anillo ciclohexilo;
X es un enlace covalente y
Q es -NH-CH_{2}-CH(OH)-; -NH-CH(CH_{2}OH)-; -(CH_{2})_{3}-O-(CH_{2})_{6}-NH-CH_{2}-CH(OH)-; o NH-CH_{2}-CH(OH)-CH_{2}-O-.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que en Ar^{1}
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, flúor, cloro y metoxi;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro y amino y
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, cloro, flúor, hidroxi, metoxi, hidroximetilo y -NHCHO.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar^{1} es 4-hidroxi-3-hidroximetilfenilo, 4-hidroxi-3-(HCONH)-fenilo, 3,5-dicloro-4-aminofenilo o 2,8-dihidroxiquinolin-5-ilo.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que Ar^{1} es 2,8-dihidroxiquinolin-5-ilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Ar^{3} es
(i)
un anillo fenilo de fórmula (c), en la que
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, flúor, cloro y metoxi;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro y amino y
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, cloro, flúor, hidroxi, metoxi, hidroximetilo y -NHCHO o
(ii)
un anillo fenilo de fórmula (d), en la que
R^{7} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, metilo, propen-2-ilo, flúor, cloro, metoxi e hidroxi y
R^{8} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro y metoxi.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Ar^{3} se selecciona entre el grupo constituido por:
31
32
33
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar^{3} tiene el significado dado en la reivindicación 6, y en el que Ar^{1} se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, 4-hidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-cloro-3,4-dihidroxifenilo, 2-fluoro-3,4-dihidroxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenilo, 4-hidroxi-3-hidroximetilfenilo, 4-hidroxi-3-(HCONH-)fenilo, 3-clorofenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 3,5-dicloro-4-aminofenilo y 2,8-dihidroxiquinolin-5-ilo.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que Ar^{2} es 1,4-fenileno.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que W es un enlace, metileno, etileno, propileno, -(CH_{2})_{6}-O-(CH_{2})_{3}- o -(CH_{2})_{6}-O-.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que Ar^{3} es fenilo o 4-hidroxi-3-hidroximetilfenilo.
11. Un compuesto que tiene la fórmula:
34
en la que la estereoquímica en *C y en **C se selecciona entre el grupo constituido por (RS) y (RS); (RS) y (R); (RS) y (S); (R) y (S) y (R) y (R);
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que la estereoquímica en *C y en **C es (R) y (R).
13. Un compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes compuestos: trans-1,4-bis{N-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino}ciclohexano; 1,8-bis{N-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino}-p-mentano; 1-{N-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]aminometil}-2-{N-{2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino}benceno; 1-{2-[N-2-[(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino]etil}-4-{N-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino}benceno; 1-{N-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]aminometil}-4-{N-[2-(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino}benceno; 1-{2-[N-2-[(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino]-etil}-4-{N-[2-fenil-2-hidroxietil]amino}benceno; 1-{2-[N-2-fenil-2-hidroxietil]aminoetil}-4-[N-(2-fenil-2-hidroxietil)amino]-benceno; 1-{2-[N-2-[(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino]etil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroxietil)amino]benceno; 1-{2-[N-2-[(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino]etil}-4-[N-(2-fenil-2-(R)-hidroxietil)amino]benceno; 1-{2-[N-2-[(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-(R)-hidroxietil]amino]etil}-4-[N-(2-fenil-2-(S)-hidroxietil)amino]benceno; 1-{2-[N-2-[(4-hidroxi-3-hidroximetilfenil)-2-hidroxietil]amino]etil}-4-[N-(2-naft-1-iloximetil-2-hidroxietil)amino]benceno o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una composición farmacéutica según la reivindicación 14, para su uso como medicamento, especialmente como medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor adrenérgico \beta2 en un mamífero.
16. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por un receptor adrenérgico \beta2 en un mamífero.
17. Un compuesto o una composición según la reivindicación 15 o el uso según la reivindicación 16, en el que el medicamento es para el tratamiento de una enfermedad respiratoria, especialmente para el tratamiento del asma.
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