DE1802945C3 - L-O-N^bis-eckige Klammer auf 2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl eckige Klammer zu -hexamethylendiamin, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents

Description

Diese Base kann beliebig in Salze verschiedener Säuren übergeführt werden, die, sofern die Säure physiologisch verträglich ist, die bevorzugte pharmazeutische Anwendungsform darstellen. Als solche Salze können z. B. das Sulfat, das Acetat, das Bromid, das Chlorid, das Cyclohexylsulfamat oder das Tartrat genannt werden.

Die L-Form ist bronchodilatorisch wirksam wie das Gemisch von Racemform und Mesoform, die Wirkung ist aber noch stärker und, was überraschend ist, langer anhaltend als die des Gemisches.

Die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden optisch aktiven Form des substituierten Phenyläthanolamins gelingt auf übliche Weise durch fraktionierte Kristallisation von dessen Salzen mit einer optisch aktiven Säure. Als solche kann z. B. d-Weinsäure dienen, als Lösungsmittel gibt Dimethylformamid oder Gemische von Dimethylformamid und Wasser sehr günstige Ergebnisse bei der Trennung.

Beispiel 1

24,0 g ( — )-l-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-aminoäthanol-(l) ([*]/* -27,25°) werden in 300 ml Dimethylformamid gelöst und im Laufe einer Stunde gleichzeitig tropfenweise mit einer Lösung von 6,27 g Adipinsäuredichlorid in 68,7 ml Dimethylformamid und 68,7 ml normaler Natronlauge unter Rühren versetzt. Nach beendeter Zugabe wird I¹/, Stunde gerührt. Dann werden im Verlauf von einer Stunde 600 ml Wasser zufließen gelassen und eine weitere Stunde gerührt. Bereits während der Wasserzugabe beginnt das gebildete Diamid aus der Lösung auszukristallisieren. Es wird anschließend isoliert, gu*. mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es v/erden 16,5 g optisch aktives rohes Diamid erhalten, das entspricht einer Ausbeute von 60,2 °/₀ der Theorie. Mikro-Fp. 175 bis 183^C C. Dieses Produkt wird zur Reinigung aus Eisessig umkristallisiert. Man erhält so 13,7 g L-(+)-N.N'-bis-t2-(3',4'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-hydroxyäthylj-adipinsäurediamid vom Fp. 182 bis 184°C, [«]£ +5,5 . [x]Si +4,5°, [*]ff +4,2° (r = 2, Eisessig)·

11,0 g so erhaltenes L-(-H)-N,N'-bis-[2-(3\4'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-hydroxyäthyl]-adipinsäurediamid werden in eine Suspension von 5,75 g LiAlH₄ in 192CmI absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren eingetragen. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, dann abgekühlt und allmählich mit Wasser versetzt. Die Tetrahydrofuranlösung wird vom Festprodukt getrennt und letzteres mit Tetrahydrofuran nachgewaschen. Die vereinigten Tetrahydrofuranlösungen werden nach Trocknen im Vakuum eingedampft, der Eindampfrückstand wird in Eisessig in der Wärme gelöst, die Lösung abgekühlt und mit Äther versetzt. Sofort beginnt das Diacetat des (—)-N,N'-bis-[2-(3', 4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylenamins aus der Lösung auszukristallisieren. Nach Isolieren erhält man 7,4 g rohes Diacetat, das entspricht einer Ausbeute von etwa 60,5% der Theorie. Dieses Produkt wird zur Reinigung aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es werden 6,5 g reines τ.·■{—)-N,N'-bis-[2 - (3',4' - Dibenzyloxyphenyl) - 2 - hydroxyäthyl] - hexamethylendiamindiacetat erhalten, Fp. 170 bis 175° C (Zersetzung), [«]£ -20,5°, [«]£ -18,0°, [«]? -17,3° (c = 2, Eisessig).

ίο 6,0 g l-(— )-N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2 - hydroxyäthyl] - hexamethylendiamin - diacetat werden in 120 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 1,2 g Palladiumkohle (10°/₀ Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck aushydriert. Die Reaktionszeit beträgt etwa 30 Miauten, und der Wasserst off verbrauch entspricht der nach der Theorie zu ei wartenden Menge. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abgetrennt und das wasserklare Filtrat mit ·■ einer Lösung von 3,0 g Natriumsulfat in 60 ml Wasser ao versetzt. Sofort beginnt das Sulfat des l-( —)-N,N'-bis-[2 - (3',4' - Dihydroxyphenyl) - 2 - hydroxyäthyl] - hexamethylendiamin aus der Lösung zu kristallisieren. Die Substanz whd nach einigen Stunden isoliert. Es werden 2,5 g des Sulfats erhalten, das entspricht einer as Ausbeute von 72,5 °/„ der Theorie. Die Substanz schmilzt bei 197 bis 200⁰C unter Zersetzung und ist analytisch als so rein zu bezeichnen, daß sie nicht mehr weiter gereinigt zu werden braucht. Ia]S₆ —37,0°, WÄ -32,5°, [a]V -31,5 (c = 1, Wasser). Die daraus durch Alkalisieren mit Pyridin hergestellte freie Base gibt in Eisessig folgende spezifischen Drehwerte: MSt -49,3°, MS» -43,2°, [*]? -41,3°.

Die Herstellung der als Ausgangsmaterial dienenden optisch aktiven Formen des l-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-aminoäthanol-(l) werden durch fraktionierte Kristallisation der Tartrate aus einem Gemisch von Dimethylformamid—Wasser von 10:1 erbalten. Als schwerlösliche Fraktion kristallisiert zunächst ein Produkt aus, das an dem ( + )-Tartrat des

(—)-l-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-aminoäthanol-(l) angereichert ist. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Dimethylformamid—Wasser 10:1 erhält man das optisch reine (+ )-Tartrat des (-)-l-(3',4'-DibenzyloxyphenyU-2-aminoäthanol-(l), das folgende Drehwerte besitzt: [«]« 20,0°, Mm -18,25°, [*]ff -17,0°.

Aus diesem Tartrat kann durch Behandeln mit 4n-Natronlauge in Dimethylformamid, anschließendes

50 Eindampfen, Aufnehmen des Eindampfrestes in Chloroform, Abdampfen des Chloroforms nach Waschen der Lösung mit Wasser und Umkristallisieren des festen Rückstandes aus Benzol das reine (—) -1 - (3',4' - Dibenzyloxyphenyl) - 2 - aminoäthanol

55 vom Fp. 104,5 bis 106°C erhalten werden, das folgende Drehwerte besitzt: MSt ²⁷>⁶°< M "· 24,25°, Mf -23,2°.

Claims (2)

1. " ' Änderung der Konfiguration des die aliphatische

   Patentansprüche: Hydroxylgruppe tragenden C-Atoms nicht auftritt.

   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Ver-

   1 l-( —)-N,N'-bis-[2-(3'-4'-Dihydroxyphenyl)- bindung l-(—)-N,N'-bis-[2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamin und dessen 5 2 - hydroxyäthyl] - hexamethylendiamin und deren Säureadditionssalze. Säureadditionssalze.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner

   nach Anspruch!, dadurch gekennzeichnet, daß ein Verfahren zur Herstellung von l-(—)-N,N'-bisman in an sich bekannter Weise die L-Form des [2 - (3',4'- Dihydroxyphenyl) - 2 - hydroxyäthyl] - hexal-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-aminöäthanols-(l) io methylendiamin und dessen Säureadditionssalzen, in inerten organischen Lösungsmitteln und in dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Gegenwart wäßriger Alkalien min Adipinsäuredi- Weise die L-Form des l-(3',4'-DibenzyloxyphenyI)-chlorid umsetzt, das so erhaltene L-(+)-N,N'-bis- 2-aminoäthanols-(l) in inerten organischen Lösungs-[2 - (3^,4' - Dibenzyloxyphenyl) - 2 - hydroxyäthyl]- mitteln und in Gegenwart wäßriger Alkalien mit adipinsäurediamid mit Lithiumaluminiumhydrid 15 Adipinsäuredichlorid umsetzt, das so erhaltene in einem inerten organischen Dispersionsmittel L-(+)-N,N'-bis-[2-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-hyreduziert und schließlich die resultierende Tetra- droxyäthyl]-adipinsäurediamidmitLithiumaluminiumbenzylverbindung durch katalytische Hydrierung hydrid in einem inerten organischen Dispersionsmittel mit Palladiumkohle in Eisessig entbenzyliert und reduziert und schließlich die resultierende Tetrabenzylgegebenenfalls das anfallende Diacetat in Salze 20 verbindung durch katalytische Hydrierung mit Pallaanderer Säuren oder in die freie Base überführt. diumkohle in Eisessig entbenzyliert und gegebenenfalls

   das anfallende Diacetat in Salze anderer Säuren oder in die freie Base überführt.

   Für die Umsetzung des substituierten Phenyl-

   25 äthanolamins mit der Adipinsäure oder deren Derivaten sind mehrere Verfahrens Varianten möglich. So ist

   Es ist bekannt, daß die Verbindung Ν,Ν'-bis- es z. B. möglich, die Adipinsäure selbst mit den Ver-[2-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2 - hydroxyäthyl]-hexa- bindungen der Formell umzusetzen, wobei wassermethylendiamin und deren Salze eine ausgezeichnete abspaltende Mittel wie z. B. Carbodiimid zugegen sein antiasthmatische Wirkung besitzen und sich dabei 30 müssen. Sehr günstig gestaltet sich die Reaktion mit besonders durch eine lang anhaltende Wirkung aus- Adipinsäureh?logeniden, insbesondere denDichloriden zeichnen. Die Herstellung dieser Verbindung erfolgte als Ausgangsmaterial. Man arbeitet dabei günstigerbisher durch katalytische Hydrierung der entsprechen- weise in inerten organischen Lösungsmitteln, wie den Bis-ketoverbindung N,N'-bis-[2-(3'^'-Dihydroxy- Dioxan, Benzol oder Dimethylformamid, Ketone wie phenyl)-2-oxoäthyl]-hexamethyIendiamin in Gegen- 35 Aceton gelten in diesem Fall nicht als inert, da sie mit wart von Edelmetallkatalysatoren. dem Aminoäthanol reagieren können. Der für die

   Dieses Bisalkanol hat zwei gleichartige, asymmetri- Umsetzung der Halogenide nötige Zusatz an säuresche C-Atome, nämlich jene, die die Hydroxygruppen bindenden Mitteln kann in Form von wäßrigen in der Seitenkette tragen, so daß davon eine Rädern- Alkalilaugen wie Natronlauge oder Kalilauge oder form und eine Mesoform existieren muß. Da bei der 40 wäßrigen Alkalicarbonaten erfolgen, es ist aber beson-Herstellung des Bisalkanols durch Reduktion der ders die Verwendung von organischen Basen, insbe-Bis-ketoverbindung beide Ketogruppen gleichzeitig sondere tertiären Aminen wie Triäthylamin, zu reduziert werden und kein Grund ersichtlich ist, daß empfehlen, wobei ein Überschuß gegenüber der gebei dieser Herstellungsart die Bildung einer bestimmten bildeten Säuremenge zweckmäßig sein kann. Arbeitet Stereoform begünstigt wird, muß unterstellt werden, 45 man in Pyridin als Lösungsmittel, so erübrigt sich der daß das dabei erhaltene Produkt ein Gemisch aus gesonderte Zusatz eines säurebindenden Mittels.
   Mesoform und Racemform ist. Eine Trennung dieses Die Reduktion des dabei erhaltenen Diamids geGemisches in die einzelnen stereoisomeren Formen lingt in guter Ausbeute mit komplexem Hydriden des einschließlich einer Trennung des Racemants in die Aluminiums. Besonders hervorzuheben ist Lithiumoptisch aktiven Formen ist wegen der Ähnlichkeit der 50 aluminiumhydrid, aber auch Natriumdihydro-bisphysikalisch chemischen Eigenschaften äußerst lang- (2-methoxy-äthoxy)-aluminat ist dafür geeignet und wierig und verlustreich. Da die beiden asymmetrischen liefert gute Ergebnisse.

   C-Atome erst in der Reduktionsstufe entstehen, bietet Die L-Form des l-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl-2-amino-

   das bekannte Verfahren auch keine Möglichkeit, die äthanol-(l), die aus dem Racemat durch fraktionierte Trennung in die optisch aktiven Formen schon an den 55 Kristallisation der Tartrate erhalten werden kann. Ausgangsmaterialien vorzunehmen. wird in inerten organischen Lösungsmitteln und in

   Es konnte nun ein Verfahren gefunden werden, das Gegenwart wäßriger Alkalien mit Adipinsäuredidie Herstellung der reinen l-(—)-Form des Ν,Ν'-bis-· chlorid umgesetzt. Dabei erhält man das l-(+)-N,N'-[2 - (3',4' - Dihydroxyphenyl) - 2 - hydroxyäthyl] - hexa- bis - [2 - (3',4' - dibenzyloxyphenyl) - 2 - hydroxyäthyl]-methylendiamins ermöglicht und das sich überdies da- 60 adipinsäurediamid, das in guter Ausbeute und ohne durch auszeichnet, daß das Verfahrensprodukt rein Zerstörung der optischen Konfiguration mit Lithiumanfällt. Bei diesem Verfahren wird von Phenyläthanol- aluminiumhydrid in einem inerten organischen Reakaminen ausgegangen, also von Verbindungen, bei tionsmedium reduziert werden kann. Die Entbenzyliedenen die Hydroxygruppe der Seitenkette bereits vor- rung durch katalytische Hydrierung mit Palladiumgebildet ist. 2 Mol dieser Verbindung werden über 65 kohle in Eisessig und Freisetzung der Base führt dann eine Amidierungsreaktion und anschließende Reduk- zur gewünschten i.-Form, die eine Drehung [α]/« von tion mit der Hexamethylenkette verbunden, wobei -49,3° bzw. [<x]g, -43,2° bzw. [»]? -41,3° (c = 2. sich gezeigt hat, daß im Zuge des Verfahrens eine Eisessig) besitzt.