DE3146471C2 - Verfahren zur Herstellung von 1-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-(N-methylamino)-ethanol-hydrochlorid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-(N-methylamino)-ethanol-hydrochloridInfo
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Abstract
Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 1-(3,5-Di meth oxy-4-hydroxyphenyl)-2-(N-methylamino)äthanolhydrochlorid angegeben, bei dem 2,6-Dimethoxyphenol mit wasserfreiem Chloral in Gegenwart von Katalysatoren umgesetzt wird, 1-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)2,2,2-trichloräthanol hydrolysiert wird und schließlich das so erhaltene 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenylglyoxal isoliert wird; schließlich wird die letztere in Form des Bisulfits vorliegende Verbindung durch reduzierende Aminierung mit Methylamin in Gegenwart von Wasserstoff über Hydrierungskatalysatoren direkt in das gesuchte Produkt umgewandelt.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-(N-methylamino)-ethanol-hydrochlorid (I). Bei dieser Verbindung handelt es sich um ein Pharmazeutikum mit bemerkenswerter Wirksamkeit wegen seiner antihypotonischen Eigenschaften.
CIi3O
OCH3
CH-CH2-NHCH3
OH
Nach der GB-Patentschrift 11 45 637 (Dr. L. Zambeletti S. p. A.) wird (I) aus Halogenketonen (II) und Methylamin über das Aminoketon (HI) nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten:
OR
CH3O
OCH3 CH3O
CH3NH2
OCH3
(D
CO-CH2NHCH3
(ΠΙ)
worin R entweder H oder CH3CO und X entweder Cl oder Br bedeuten.
(y-Chloracetylacetosyringon (II) mit R = CH3CO und X = Cl) kann synthetisiert werden, indem das Chlorid
der Acetylsyringasäure (IV) mit Diazomethan umgesetzt und das dabei gewonnene Diazoketon (V) (vgl. G B-PS
11 45 637) nach folgendem Reaktionsschema umgesetzt wird:
CH3O
| OCOCH3 | CH2N2 | OCOCH3 |
| I OCH3 | CH3O I OCH3 | |
| /\|/ | YY | |
| Ύ | T | |
|
T
COCl |
COCHN2 | |
| (IV) | (V) | |
CH3O
HCl
OCOCH3 OCH3
Dieses Herstellungsverfahren (das selbst bei der Durchführung im Labormaßstab keine besonders hohen
(>5 Ausbeuten ergibt) ist im industriellen Maßstab offensichtlich unausführbar, vor allem wegen der Anwendung
von Diazomethan, das ein giftiges und explosives Gas ist.
Ein weiterer Syntheseweg ist in der GB-Patentschrift 1 1 88 480 beschrieben, wonach w-Bromacctylacctosyringon
(II mit R = Acetyl und X = Brom) aus 2,6-Dimethoxy-l-acetoxybcnzol durch Fries-Verschicbung mit AIu-
miniumchlorid in Nitrobenzol, Acetylierung des gewonnenen Acetosyringons (IX) und deacetylierende Bromierung
hergestellt werden kann:
CH3O
OCOCH3
OCH3
OCH3
OH
CH3O
AICl3
C6H5NO2
(VID)
OCH3
CH3O
OCOCH3
OCH3
(CH3CO)2O
OH
CH3O
OCH3
COCH3
(X)
COCH2Br
(H)
Bei der Überprüfung dieser Methode zeigen sich deutlich einige Nachteile: die Verwendung von Aluminiumchlorid,
das sehr feuchtigkeitsempfindlich ist, und von Brom, einem äußerst reaktionsfähigen Element, der
Einsatz von Nitrobenzol als Lösungsmittel, der wegen dessen Toxizität unter ökologischen Gesichtspunkten
und im Hinblick auf Umweltschutzvorschriften streng überwacht werden muß. Darüber hinaus sind auch die
geringen Ausbeuten bei der Fries-Verschiebung (44%) und der darauffolgenden Reaktion zwischen Bromacetosyringon
und Methylamin zu berücksichtigen. Die letztgenannte Reaktion verläuft nämlich deutlich ungünstiger
als die entsprechende Reaktion zwischen Chloracetosyringon und Methylamin, und zwar wegen der hohen
Reaktionsfähigkeit von Brom, die zur Bildung beträchtlicher Mengen Nebenprodukte führt.
Die genannten Syntheseverfahren haben einen gemeinsamen Nachteil, sie verlangen nämlich sämtlich die
Herstellung, das Zentrifugieren, Trocknen und Umsetzen von ω-Halogenacetophenonen, die sehr stark reizend
vor allem auf die Augen und die Nasenschleimhäute wirken, aber auch gefährlich bei längerer Exposition und
subjektiver Überempfindlichkeit sind.
Es wurde nun festgestellt, daß l-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-(N-methylamino)-ethanol (I) auf besonders
vorteilhafte Weise sowohl hinsichtlich hoher Reaktionsausbeuten als auch wegen des Fehlens von reizenden,
toxischen, gefährlichen und umweltverschmutzenden Reagenzien und Lösungsmitteln hergestellt werden
kann, wenn der Syntheseweg des erfindungsgemäßen Verfahrens eingehalten wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von l-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-(N-methylamino)-ethanol-hydrochlorid,
ausgehend von 2,6-Dimethoxyphenol, ist durch folgende Merkmale gekennzeichnet:
I. a. 2,6-Dimethoxyphenol wird mit wasserfreiem Chloral in Gegenwart eines Katalysators zu l-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol
in bekannter Weise umgesetzt,
OR
CH3O
OCH3
CH3O
OCH3
CCl3-CHO
(XI)
(ΧΠ)
b. mit der Maßgabe, daß eine Reaktionstemperatur von 45°C aufrechterhalten wird;
das gemäß I. erhaltene Produkt (XII) wird in an sich bekannter Weise durch Erhitzen in wäßriger Lösung
und anschließende Zugabe von Alkali- oder Erdalkalidisulfit entsprechend Gleichung (2)
CH3O
OH
OCH3
CH-CCl3
OH (ΧΠ)
CH3O
a) H2O
b) K2S2O5
OH
(Χίπ)
in das Alkali- oder Erdalkali-l-hydroxy-2-keto-2-(3,5-dimethoxy^4-hydroxyphenyl)-ethansulfonat iiber-Tührt;
III. das gemäß II. erhaltene Produkt (XIII) wird mit Methylamin bei 60 bis 80°C und WasserstofTdrücken von 50
bis 60 bar reduktiv aminiert;
OH CH3O I OCH3
OH CH3O I OCH3
OH
SO3K
CH3NH2
H2[Ni]
H2[Ni]
CH-CH2NHCH3
OH
Die Umsetzung von 2,6-Dimethoxyphenol XI mit wasserfreiem Chloral zum Carbinol XII in Gegenwart eines
Katalysators bzw. Kondensationsmittels (Kaliumcarbonat) ist aus Ber. dtsch. ehem. Ges. 62 (1929), Seite 2279
bekannt; Umsetzungstemperaturen unter 200C werden zwingend vorgeschrieben und das als harter Kuchen
anfallende Produkt wird für die Aufarbeitung zunächst zerkleinert. Die Nacharbeit bestätigte, daß stets ein hartes
Produkt anfällt, wodurch namentlich bei Ansätzen in industriellem Maßstab Austrag und Weiterverarbeitung
sehr problematisch werden.
Überraschenderweise liefert die im Rahmen der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens vorgesehene
Einhaltung einer Umsetzungstemperatur von 45°C eine Reaktionsmasse mit wesentlich günstigeren Konsistenzeigenschaften.
Die Stufe II des erfindungsgemäßen Verfahrens ist in der Literatur selbst nicht, aber die Umsetzung einer ähnlichen,
vom Guajakol abgeleiteten Verbindung mit wäßriger Bisulfitlösung zum entsprechenden Sulfonat in
Pharmaz. Zentralhal!e92 (1953), Seite 237 u. f. beschrieben. Weiterhin erfolgt dort zwar eine reduktive Aminierung
des Sulfonats (mit Isopropylamin) unter Anwendung von Raney-Nickel/Wasserstoff, jedoch bei 45°C und
Normaldruck unter Bildung des Ketons, welches erst in einer nachfolgenden Hydrierstufe mit Pd/C das Aminolendprodukt
ergibt. Demgegenüber wird in Stufe III des erfindungsgemäßen Verfahrens das Sulfonat XIII
unmittelbar zum Endprodukt I hydriert.
Als Katalysatoren werden in Stufe I zweckmäßigerweise Alkalimetallphosphate und -carbonate benutzt. Das
als reine, kristalline Verbindung gewonnene l-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol (XII)
wird dann in Wasser gekocht und aus der so erhaltenen Lösung Kalium-l-hydroxy-2-keto-2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-ethansulfonat
(XIII) mit Kaliummetabisulfit ausgefällt.
Der dritte und letzte erfindungsgemäße Schritt besteht in der reduzierenden Aminierung der Verbindung
(XIII); er wird ausgeführt mit Methylamin und Raney-Nickel bei 60 bis 800C und einem Druck von 50 bis 60 bar.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
a) l-3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol (XIl)
a) l-3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol (XIl)
47 g wasserfreies Chloral und 50 g 2,6-Dimethoxyphenol wurden in einen bei 45°C thermostatisierten Reaktor
eingeführt. Nach Erhalt einer homogenen Lösung wurde ein Gemisch von 6,4 g Kaliumcarbonat und 1,6 g
Natriumphosphat portionsweise unter Rühren innerhalb von drei Stunden zugefügt. Nach Beendigung der
Zugabe wurde das Gemisch weiterhin bei derselben Temperatur bis zum Dickwerden gerührt. Dann wurde das
Rühren beendet und das Gemisch über Nacht bei 45°C stehengelassen. Das Gemisch wurde unter Wasser lange
Zeit geknetet und filtriert. Das erhaltene rötlichgelbe Produkt kristallisierte aus wäßrigem Ethanol aas.
Ausbeute: 82 g (83,9% der auf der Basis von Dimeihoxyphenol errechneten Ausbeute).
Analyse: Chlor 34,7% (theoretisch 35,27%),
Schmelzpunkt: 160 bis 1620C, Reinheit 97,5% (GC).
b) Kalium-l-hydro>;y-2-keto-2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-ethansulfonat (XIII)
70 g der Verbindung (XII) wirden in 2 1 Wasser suspendiert und etwa 20 Stunden unter Rückflußkühlung
erhitzt. Die erhaltene dunkle Losung wurde gekühlt, über Holzkohle filtriert, mit Kaliumcarbonat neutralisiert
und schließlich mit 42 g Kaliunmetabisulfit versetzt. Die Lösung wurde unter Vakuum auf die Hälfte des
Anfangsvolumens konzentriert, bis sich ein kristalliner Niederschlag abzuscheiden begann. Das Gemisch
wurde über Nacht bei 4°C stehengelassen, und der Niederschlag wurde abfiltriert.
Ausbeute: 66 g (86%), Schmelzpunkt 215 bis 22O0C (Zersetzung) kein Chlor, S 9,5% (theoretisch 9,7%).
c) l-(3,5-I)imethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-methylaminoethanol (I)
56 g der Bisulfit-Verbindung ι XIII) wurden in 250 ml einer 40%igen wäßrigen CH,NH2-Lösung gelöst, der
50 ml Wasser zugesetzt waren, !»er dunkelroten Lösung wurden ungefähr 12 g Raney-Nickel zugefügt. Dann
wurde das Gemisch hydriert mit üinem Anfangsdruck von 60 bar Wasserstoff und bei einer Erhitzung auf 600C.
Nachdem die theoretische Meni;i; Wasserstoff absorbiert war, wurde der Katalysator abfiltriert, und die Lösung
wurde bei Unterdruck konzentriert, bis eine dicke Suspension entstand, die nach dem Abkühlen abgesaugt
wurde. Das erhaltene kristalline Produkt wurde mit Wasser gewaschen, dann (um es in Hydrochlorid umzuwandeln)
in 100 ml Wasser suspend crt und mit konzentrierter HCl behandelt, bis ein pH von 1 bis 2 erreicht war.
Die Lösung wurde dann mit Tiei kohle behandelt, filtriert und bis zur beginnenden Kristallisation unter Vakuum
abgedampft, worauf unter Rühien 150 ml Aceton zugefügt wurden. Die dabei erhaltenen farblosen Kristalle
wurden abgesaugt und mit Aceton gewaschen. Es wurden 39,1 g des Hydrochlorids der Verbindung (I) gewonnen.
Schmelzpunkt: 175°C,
Analyse: gefunden C!: 31,48% (berechnet 13,5%).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von l-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2-(N-methylamino)-cthanol-hydrochlorid, ausgehend von 2,6-Dimethoxyphenol, gekennzeichnet durch folgende Merkmale:I. a. 2,6-Dimethoxyphenol wird mit wasserfreiem Chloral in Gegenwart eines Katalysators zu l-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-2,2,2-trichlorethanol in bekannter Weise umgesetzt b. mit der Maßgabe, daß eine Reaktionstemperatur von 450C aufrechterhalten wird;II. das gemäß I. erhaltene Produkt wird in an sich bekannter Weise durch Erhitzen in wäßriger Lösung und anschließende Zugabe von Alkali- oder Erdalkalidisulfit in das Alkali- oder Erdalkali-1 -hydroxy-2-keto-2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-ethansulfonat überführt;III. das gemäß II. erhaltene Produkt wird mit Methylamin bei 60 bis 8O0C und Wasserstoffdrücken von 50 bis 60 bar in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator reduktiv aminiert.
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