FR2495143A1 - Procede de preparation du chlorhydrate de 1-(3,5-dimethoxy-4-hydroxy phenyl)-2-(n-methylamino) ethanol - Google Patents
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Abstract
Procédé de préparation du chlorhydrate de 1-(3,5-diméthoxy-4-hydroxyphényl)-2-(N-méthylamino) éthanol, médicament connu pour son activité anti-hypotensive. Ce procédé comprend : a. La condensation du 2,6-diméthoxy phénol avec le chloralanhydre, ce qui conduit à l'obtention du 1-(3,5-diméthoxy-4-hydroxyphényl)-2,2,2-trichloro éthanol ; b. La réaction en chauffant une solution aqueuse de 1-(3,5-diméthoxy-4-hydroxyphényl)-2,2,2-trichloro éthanol avec un métabisulfite d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ce qui conduit à l'obtention de 1-hydroxy-2-céto-2-(3,5-diméthoxy-4-hydroxyphényl) éthanesulfonate d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux ; et c. L'animation réductrice avec la méthylamine en présence d'un catalyseur d'hydrogénation dudit éthanesulfonate.
Description
La présente invention concerne un nouveau procédé pour préparer le
chlorhydrate de 1 - (3,5 -diméthoxy-4-hydroxy phényl)-2- (N-méthylamino) éthanol (1). Ce composé est un produit pharmaceutique muni d'une remarquable efficacité thérapeutique du fait de ses propriétés antihypotensives (voir par exemple le brevet britannique 1.145o637 au nom de la déposante). OH
C3 0CH13 (I)
o0 dHOH2_ HCH3 OH Dans le brevet britannique 1.145.637 de la déposante est décrit un procédé pour la préparation du composé (I), basé sur la condensation
d'halogénocétones de formule (II)aveclaméthylamine et la réduction cataly-
tique de l'aminocétone (III) ainsi obtenu, selon le mhéma de réaction suivant OR
CH30 OCH3 CH3NH 3 (H)
I
COCH2X CO-CH2NHCH3
(II) (III)
dans lequel R représente soit H, soit CH3CO et X représente soit Cl, soit Br. L'(t-chloro-acétyl-acétosyringone (II, dans laquelle R = CH3CO et X = Cl) peut être synthétisé en faisant réagir le chlorure de l'acide acétylsyringique (IV) avec le diazométhane et en décomposant avec l'acide chlorhydrique la diazocétone (V) ainsi obtenue (voir brevet britannique n 1.145.637), selon le schéma de réaction suivant:
OOOCH3 COCH3 C000CH3
(I) 3OC1 (3) OCN2( I)COH21
CH CH 3 CH N0CCH3 3CH O3 CH3
3 - CH N 3 -
V b 9 2 2 VHClI (Iv) COCl (v) COCEN2 (Il) COOH2C1
Il est évident que cette méthode de préparation (qui même lors-
qu'elle est effectuée à l'échelle du laboratoire ne conduit pas à des rendements particulièrement élevés) est absolument impratiquable sur une échelle industrielle, principalement du fait de l'emploi du diazométhane, gaz extrêmement toxique qui est sujet à explosion non seulement par chauffage
mais aussi par simple contact avec des surfaces non parfaitement lisses.
Selon un autre procédé (décrit dans le brevet hollandais nO 7307100), on peut obtenir l'u -chloro-acétosyringone (II, dans laquelle R représente l'hydrogène et X représente le chlore) par chloration avec le chlorure de sulfuryle de 1' 0 -(3p5-diméthoxy-4-benzyloxy-benzoyl) acétate de méthyle (VI), dissous dans de l'acide acétique glacial, et traitement consécutif de l'intermédiaire (VII) ainsi obtenu avec de l'acide chlorhydrique concentré. Au cours de ce traitement, se produisent simultanément: une hydrolyse, une débenzylation et une décarboxylation qui conduisent à l'@. -chloro-acétosyringone mentionnée ci-dessus. Le schéma de réaction est le suivant:
O-CHCH
CH 3 201CHSO212 C0 CH HO
j 2 2 3 3
CD-CH2-COOCH CO-CH-OOOCH
I 3
Ci
(VI) (VII)
OH
CH 3(,H3 (I) H
Cl
Le procédé ci-dessus, bien qu'applicable sur une échelle indus-
trielle, présente de sérieux inconvénients, d'abord à cause des problèmes onéreux liés à la neutralisation et à l'élimination des liqueurs mères (constituées d'acide acétique et d'acide chlorhydrique) et à cause de l'élimination de l'anhydride sulfureux qui se libère en quantité équimolaire
au cours de la réaction de chloration avec le chlorure de sulfurYle.
En outre, le rendement global de la réaction est loin de la valeur théorique, et ceci est encore aggravé car lors de la conversion ducompoe (VI) en
ui -chloroacétosyringone (II), on a une forte diminution de poids molécu-
laire.
Selon un autre schéma de synthèse, décrit dans le brevet britan-
nique n 1.188.480 au nom de la même déposante que pour la présente demande, on peut préparer 1' v;-bromo-acétyl acétosyringone (II, dans laquelle R
représente l'acétyle et X représente le brome) à partir du 2p6-diméthoxy -
1-acétoxybenzène par une transposition de Fries avec le chlorure d'aluminium dans du nitrobenzène, l'acétylation de l'acétosyringone (IX) ainsi obtenue et la bromation déacétylante. Ce schèma de synthèse peut être résumé de la manière suivante
COCH3 OH
CH. OCH3 CH O OCHCo 3 Alsi 3 3 (CHI 2
C6H5NO2
OCH3 (VIII) (Ix)
OOO3)H
0O130t) 01 B C3> H 00OH3 COCH3 CH2Br
(X) (I)
A l'examen de la méthode ci-dessus, quelques inconvénients apparaissent clairement: l'emploi du chlorure d'aluminiumanhydre qui est
2 4 9 5 143
très sensible à l'humidité; l'emploi du brome un élément extrêmement réactif; l'emploi, comme solvant, du nitrobenzène qui à cause de sa toxicité très élevée, nécessite un contrôle très strict vis à vis de l'écologie et des exigences sur la pollution. En outre, on doit considérer également le faible rendement à la fois de la transposition de Fries (44Z?)
et de la réaction suivante entre le bromoacétosyringone et la meti'lamine.
En fait, cette dernière réaction se conduit de manière pire que la réaction semblable entre le chloracétosyringone et la méthylamine, évidemment à cause de la réactivité excessive du brome qui conduit à la formation de quantités considérables de sous-produitso Tous les schémas de synthèses précédents partagent un inconvénient commun, à savoir qu'ils nécessitent tous la préparation, la centrifugation, la dessication et la réaction d'l"halogéno-acétophénones, qui sont fortement
irritantes par dessus tout envers les yeux et la muqueuse nasale mais égale-
ment dangereuses dans le cas d'exposition prolongée et d'hypersensiblité -
individuelle. A présent, on a trouvé que le 1-(3#5 -diméthoxy-4hydroxyphényl)
-2-(N-méthylaminoY éthanol (I) peut être préparé selon un mode particuliè-
rement avantageux à la fois du point de vue des rendements de réaction
élevée et de l'absence de réactifset de solvantsirritants toxiques, dange-
reux et polluants selon le schéma de synthèse illustré ci-après:
OH OH
OHOH 0110 - 0011 a) 5o CH 3 3 3 013-0 3 t OCH3 b)KSO> (xi) j3 OH (XII)
OH OH
CH oiiS 3O 4
CO-H O HH C CH3O
3 2 3
(XIII) OH
(I)
2495 1 43
La première étape du procédé selon l'invention comprend ainsi la condensation du 2.6-diméthoxyphénol (XI) et du chloral anhydre, ce qui conduit à l'obtention du 1-(3,5 -diméthoxy-4-hydroxyphén yD -2,2,2ttrichloro éthanol (XII). Dans "Pharmazeutische Zentralhalle ftr Deutschland, 92,237-241 (1953)" une réaction semblable entre le guaiacol
et l'hydrate de chloral est décrite.
On a cependant vérifié que dans les conditions de la réaction décrites dans l'article précédent, la réaction entre (XI) et lhdrate de chloral n'a pas lieu du tout, ou - en prolongeant la durée de la réaction et en présence de larges excès d'hydrate de chloral - conduit à un produit (XII) hautement impur avec des rendements très faibles (18-20 %) Par ailleurs, on a trouvé de façon inattendue qu'en effectuant la réaction avec le chloral anhydre, la réaction se déroule doucement avec des rendements supérieurs à 80 %. Comme catalyseur, on peut ajouter de façon convenable des phosphates et des carbonates de métal alcalin. On fait
alors bouillir dans l'eau le 1.(3,5-diméthoxy-4-hydroxyphényl)-2,2,2t tri-
chloroéthanol (XII), obtenu sous forme de composé pur et cristallin, et le 1-hydroxy-2-céto-2-(3,5-diméthoxy-4-hydroxyphényl)-éthanesulfonate de
potassium (XIII) précipite de la solution ainsi obtenue avec le métabisul-
fite de potassium.
La troisième et dernière étape du procédé selon l'invention consiste enl'amination réductrice du composé (XIII) et s'effectue ave. la m&thylamine et le nickel de Raney (ou-autreS catatlyseum d'hydrogénation) initialement à 1.10.atmosphères et à température ambiante et ensuite en élevant la température à 60-80 C et à des pressions de 50-60 atmosphères; ces dernières valeurs de température et de pression peuvent être adoptées
par ailleurs depuis le début de cette étape du procédé.
Alternativement, on peut soumettre d'abord le composé bisulfite (XIIT) à l'amination réductrice avec la méthylamine en présence de nickel de Raney à unepression d'hydrogène de 1-10 atmosphères et à température ambiante. L'w-méthylamino-3t5 -diméthoxy-4-hydroxyacétophénone (TII) ainsi obtenue de la réaction est alors hydrogénée pour donner le 1-(3t5-diméthoxy -4hydroxyphenvl)-2-N-méthylamino éthanol (I). Afin d'effectuer la réduction, on peut utiliser tous les catalyseurs d'hydrogénation les plus classiques
(nickel de Raney, palladium sur charbon, oxyde de platine, etc..).
Les exemples suivant illustrent l'invention sans pour autant
la limiter.
Exemple 1
a) 1-(3r 5 -diméthoxy-4-hydroxypt-hényl) -2,2,2 -trichloroétha-noi (XII) On introduit dans un réacteur port- à température constante 'lde
C, 47 granmmes de chloral anhydre et 50 grammes de 2,6-diméthoxyp.!énol.
Jusqu'à obtention d'une solution homogène, on y ajoute par portion en agitant sur une période de 3 heures tun mélange de 6,t grammes de carbonate de potassium et de 1t6 gramme de phosphate de sodium. Jusqu'à la fin de l'addition, on laisse le mélange sous agitation à la même température jtsqu'à ce que le mélange épaississe. On arrête l'agitation et on laisse le mAélange au repos toute la nuit à 45 C. On pétrit le mélange pendant
longtemps dans l'eau et on le filtre. On obtient un produit solide jaune-
rongeAtre, qui cristallise A partir d'éthanol aqueux. Rendement: 82 gr.
(83r9 X calculé sur le diméthoxyphénol). Analyse: chlore '34:7 % (théorie
p27 5), point de fusion 160-162 C; pureté 97#5 % (GC).
b) 1-hydroxy-2-C41.o-2-(35. -diméthoxy-4-hydroxyphényl) éthane sulfonate de potassium (XIII) On met eto suspension dans deux litres d'eau 70 grammes du composé (XII) et on porte à reflux pendant environ 20 heures. La sol:tion Nombre ainsi obtenue est refroidie, filtrée sur charbon, neutralisée
aveu du carbonate de potassium et enfin on y ajoute 42 grammes de métabi-
sulfite de potassium. On conncentre la solution sous vide jusqu'à moitié de son volume initial, et notamment jusqu'à formation d'un précipité cristallin. On laisse le mélange toute la nuit a 4 C et on recueille par filtration le précipité. Rendement: 66 grammes (86 %; point de fusion 215220 C (décomposition); Cl = absent; S 9'5 O (théorie 9,7 %) c) 1-(3;5 Diméthoxy-4-hydroxyphényl) -2-ma'thylamino-éthanol (I) On dissout' 56 grammes du composé bisulfite (XII)dans 250O ml d'une solution aqueuse a 405 deCH3 NH2 auquel on ajoute 50 ml d'eau; On
ajoute à la solution rouge sombre environ 12 grammes de nickel de Raney.
O On hydrogène alors Je mélange à une pressioninitiale dhydrogène de 60 atmosphères en chauffant jusqu'à 60 C, Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on filtre le catalyseur et on concentre -Xa solution sous pression réduites, jusqu'à obtention d'une suspension épaisse qui après refrcidissement est filtrée à la pompe. On lave le produit cristallin ainsi obtenu à l'eau, uits (afin de le transformer en son chlorhZrdrate) on met en suspension dans 100 ml d'eau et ontrateavec HC1 concentré jusqu'à pH 1-2. On traite la solution avec du charbon animal, on filtre et on
2495 1 43.
évapore sous vide jusqu'à cristallisation naissante, puis onl'ajoute en agitant à 150 ml d'acétone. On filtre les cristaux incolores ainsi obtenus à la pompe et on lave à l'acétone. On obtient 39rl grammes du chlorhydrate du composé (I), point de fusion 175 C. Analyse: Cl trouvé 13,48 % (calculé 13f5 %).
Exemple 2
a) chlorhydrate d'g-méthylamino-3t5 -diméthoxy-4-hydroxyacéto-
phénone (III) On dissout 56 grammes du composé bisulfitique (XIII) (obtenu comme indiqué dans l'exemple 1 b)) dans 250 ml de monométhylamine aqueuse à 40 % et 50 ml d'eau. On hydrogène la solution rouge sombre sur environ grammes de nickel de Raney à pression et température ambiantes, jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. On filtre le catalyseur et on concentre la solution sous vide jusqu'à obtention d'une suspension épaisse. On refroidit et filtre le mélange, obtenant ainsi un
précipité amorphe qui est mis en suspension dans l'eau et filtré.
On transforme la cétoamine en chlorhydrate en la mettant en suspension dans environ 3 volumes de méthanol et en acidifiant la suspension avec
de l'éther saturé d'acide chlorhydrique. Rendement 36 grammes de chlorhy-
drate. Point de fusion 235 C, Cl 13r3 % (théorique 13,6 %)
b) chlorhydrate de 1-(3w5-Diméthoxy-4-hydroxyphényl)-2-méthy-
lamino éthanol (I) On dissout 36 grammes de chlorhydrate (VI) dans 180 ml d'eau et on hydrogène la solution à 60 C et 60 atmosphères sur 4 grammes de
nickel de Raney. Une fois l'hydrogénation terminée, on élimine le cataly-
seur par filtration et on concentre la solution sous vide jusqu'à cristal-
lisation naissante. On verse la suspension en agitant dans 150 ml d'acé-
tone. On recueille par filtration la poudre blanche et cristalline ainsi formée. Rendement: 29 grammes. Point de fusion 175 C, Cl 13W45 % (théorique 1316 %)
Claims (4)
1. Procédé de préparation du chlorhydrate 1-(3t5-dimethoxy-4-
hydroxy phényl)-2-(N-méthylamino) éthanol, caractérisé en ce qu'il comprend: a) la condensationdu6 -diméthoxy phenol avec le chloralanhydre, ce qui conduit à l'obtention du 1-t,5 -diméthoxy-4-hydroxy ph&nyl)-2,2,2, -trichloro éthanol;
b) la réaction en chauffant une solution aqueuse de 1-(3o5 -
diméthoxy-4-hydroxyphényl)-2,2,2 -trichloro éthanol avec un métabisulfite
d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ce qui conduit à l'obten-
tion de 1-hydroxy-2-céto-2-(315 -diméthoxy-4-hydroxyphényl) éthanesulfonate d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux; et c) l'amination réductrice avec la méthylamine en présence dun catalyseur d'hydrogénation dudit éthanesulfonate selon le schéma de réaction suivant:
OH OH
tCH OC, H 00 -% OCH3
3 I
C-CO13
(XI) OH
(aXI) -SOX a) %o20 b) s2o205 OH (1) 3o
(XIII)
cap%
2. Procédé selon la revendication 1 caract6risé en ce qu'on
utilise le nickel de Raney comme catalyseur d'hydrogénation.
3. Procédé selon tl'une quelconque des revendications 1 et 2,
caractérisé en qu'on effectue l'amination réductrice à des pressions d'hydrogène d'environ 50-60 atmosphères et à 60-80 C.
4. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on effectue lamination réductrice en 2 étapeasubs6quentes, en isolant 1' -méthylamino-3#5-diméthoxy-4hydroxy-acétophénone et en hydrogénant
ce dernier composé en produit final.
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|---|---|---|---|
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Publications (2)
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| EP0125053A1 (fr) * | 1983-04-28 | 1984-11-14 | Smithkline Beckman Corporation | Procédé pour la préparation d'amines secondaires |
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1579539A (fr) * | 1967-05-11 | 1969-08-29 | ||
| US3642896A (en) * | 1966-09-23 | 1972-02-15 | Allen & Hanburys Ltd | Process for the preparation of alpha**1-tertiary butylaminomethyl - 4 - hydroxy-m-xylene-alpha**1 alpha**3-diol |
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-
1980
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-
1981
- 1981-11-02 US US06/317,517 patent/US4408074A/en not_active Expired - Fee Related
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3642896A (en) * | 1966-09-23 | 1972-02-15 | Allen & Hanburys Ltd | Process for the preparation of alpha**1-tertiary butylaminomethyl - 4 - hydroxy-m-xylene-alpha**1 alpha**3-diol |
| FR1579539A (fr) * | 1967-05-11 | 1969-08-29 | ||
| GB1338480A (en) * | 1970-06-12 | 1973-11-21 | Zambeletti Spa L | Amines and process for their preparation |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0125053A1 (fr) * | 1983-04-28 | 1984-11-14 | Smithkline Beckman Corporation | Procédé pour la préparation d'amines secondaires |
Also Published As
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| US4408074A (en) | 1983-10-04 |
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| DE3146471A1 (de) | 1982-07-01 |
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