JPH04316569A - トレオ−4−アルコキシ−5−(アリールヒドロキシメチル)−2(5h)−フラノンの製造方法 - Google Patents

トレオ−4−アルコキシ−5−(アリールヒドロキシメチル)−2(5h)−フラノンの製造方法

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JPH04316569A
JPH04316569A JP3333562A JP33356291A JPH04316569A JP H04316569 A JPH04316569 A JP H04316569A JP 3333562 A JP3333562 A JP 3333562A JP 33356291 A JP33356291 A JP 33356291A JP H04316569 A JPH04316569 A JP H04316569A
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は、一般式
【0002】
【化3】
【0003】[式中、Rは場合により1個以上のハロゲ
ン原子および(または)低級アルキル基および(または
)ニトロ基で置換したフェニル基を表わし、R1は1〜
4個の炭素原子を有するアルキル基を表わす。]のトレ
オ−4−アルコキシ−5−(アリールヒドロキシメチル
)−2(5H)−フラノンの製造方法に関する。  式
Iに示す配置は相対的配置として理解すべきであり、こ
の図に示す式の鏡像体も含む。
【0004】本発明の目的は、とくにトレオ−5−(2
−クロロフェニルヒドロキシメチル)−4−メトキシ−
2(5H)−フラノンの製造方法にある。
【0005】トレオ−4−アルコキシ−5−(アリール
ヒドロキシメチル)−2(5H)−フラノンは、DE−
OS  3615157から既知の、鎮痙性ないし抗て
んかん性作用を備えた医薬有効成分である。  この物
質は、これまで多段階合成で、β−オキソカルボン酸エ
ステル、たとえば(E)−3−メトキシ−2−ブテン酸
メチルエステルのエノールエーテル、および相当するベ
ンズアルデヒドから製造されている(DE−OS  3
615157)。  この合成により、立体特異的に望
ましいトレオ構造が得られるが、この合成は手間がかか
り、総収量も少ない。  4−アルコキシ−2(5H)
−フラノンの5−リチオ−誘導体(=テトロン酸アルキ
ルエステル)が芳香族アルデヒドと縮合して4−アルコ
キシ−5−(アリールヒドロキシメチル)−2(5H)
−フラノンを形成できることがわかっている(A.ペル
ターら、J.Chem.Soc.Perkin  Tr
ans.I,1987,717頁)。  5−リチオテ
トロン酸エステルを製造するために、テトロン酸エステ
ルをリチウムジイソプロピルアミドまたはn−ブチルリ
チウムにより、保護気体の下で−78℃で変換している
が、これは工業的規模の製造には、原価および安全性の
理由からほとんど受け入れられない。また、アルデヒド
による縮合もこれらの条件下で行なっている。  生成
物として常にトレオ−およびエリトロ−ジアステレオマ
ーの混合物が得られるが、それらの分離は困難であるこ
とが多い。
【0006】そのため、本発明の目的は、できる限り一
段階で、市販の材料から出発して、リチウム有機試薬を
使用せずに、高収量で立体特異的にトレオ配置が得られ
る、4−アルコキシ−5−(アリールヒドロキシメチル
)−2(5H)−フラノンの製造方法を提供することで
ある。  この目的は請求項1の方法により達成される
【0007】驚くべきことに、触媒として水酸化リチウ
ムを使用することにより、低温、保護気体または無水溶
剤の必要なしに、4−アルコキシ−2(5H)−フラノ
ンが、直接ベンズアルデヒドと縮合し得ることがわかっ
た。  4−メトキシ−2(5H)−フラノンは最近で
は市販されており、製造方法はDE−PS  2845
037に記載されている。  同様にして、他の4−ア
ルコキシ−2(5H)−フラノンも調製できる。
【0008】この反応は、双極性の非プロトン性溶剤と
プロトン性溶剤の混合物、好ましくはアセトニトリル/
水の混合物中で行なうのが有利である。  非プロトン
性溶剤対プロトン性溶剤の体積比は20:1〜1:20
、好ましくは10:1〜1:1が有利である。
【0009】水酸化リチウムとしては、安価な一水和物
を使用するのが好ましく、無水水酸化リチウムを使用し
ても、特に有利な点はない。
【0010】反応温度は0〜60℃、好ましくは10〜
40℃である。
【0011】また、驚くべきことに、通常の処理様式に
は反するが、塩基性反応混合物を処理前に中和しない方
が有利であることもわかった。  つまり水だけを加え
、有機溶剤のすべて、または大部分を蒸留により除去す
れば、生成物として望ましいトレオ−ジアステレオマー
だけが固体で分離される。外見上はトレオ−およびエリ
トロ−ジアステレオマーが塩基性溶液中に平衡状態で存
在するが、難溶性のトレオ−ジアステレオマーだけが析
出する。  これに対して反応混合物を中和すると、一
方の形態が析出すると、もはや配置平衡が新たに生じる
ことはなく、そのために反応の際に生じたエリトロ−ジ
アステレオマーが、後にトレオ型に変換されることはな
い。
【0012】生成物は、分離した後、通常の方法で、た
とえば再結晶法によりさらに精製することができる。
【0013】以下に示す実施例により、本発明に従う方
法の実行を説明する。
【0014】
【実施例1】(±)−トレオ−5−(2−クロロフェニ
ルヒドロキシメチル)−4−メトキシ−2(5H)−フ
ラノン 200 mlのアセトニトリルに20.0 gの4−メ
トキシ−2(5H)−フラノン(175 mmol)、
24.6 gの2−クロロベンズアルデヒド(175 
mmol)および1.47 gの水酸化リチウム−一水
和物(35.4 mmol)を室温で撹拌しながら溶解
した。  30分後、40 mlの水を加え、さらに6
0分後にアセトニトリルを40℃の浴温で減圧蒸留して
除去した。  後に残った水性分散物を250 mlの
水で希釈し、室温で2時間撹拌した。  沈殿した生成
物を濾別し、35℃、1 mbarで乾燥させ、170
 mlの酢酸エチルから再結晶させた。
【0015】 収量:  30.7 g(理論値の69.8%)融点:
  149−150℃ 分析:  計算値  C  56.69     H 
 4.35実測値  C  56.8       H
  4.2生成物の1H−および13C−NMR−スペ
クトルおよびクロマトグラフィー特性は、文献値に一致
している。
【0016】
【実施例2】(±)−トレオ−4−メトキシ−5−(フ
ェニルヒドロキシメチル)−2(5H)−フラノン20
 mlのアセトニトリルに2.0 gの4−メトキシ−
2(5H)−フラノン(17.5 mmol)、1.8
6 gのベンズアルデヒド(17.5 mmol)およ
び148mgの水酸化リチウム−一水和物(3.5 m
mol)を室温で撹拌しながら溶解した。30分後、4
 mlの水を加え、さらに30分後にアセトニトリルを
40℃の浴温で減圧蒸留して除去した。  後に残った
水性分散物を25mlの水で希釈し、室温で2時間撹拌
した。  沈殿した生成物を濾別し、35℃、1 mb
arで乾燥させ、60 mlのジクロロメタンから再結
晶させた。
【0017】収量:  2.2 g(58%)融点: 
 156−157℃ 生成物の1H−および融点は、文献値に一致している。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】  一般式 【化1】 [式中、Rは場合により1個以上のハロゲン原子および
    (または)低級アルキル基および(または)ニトロ基で
    置換したフェニル基を表わし、R1は1〜4個の炭素原
    子を有するアルキル基を表わす。]および相対的配置の
    トレオ−4−アルコキシ−5−(アリールヒドロキシメ
    チル)−2(5H)−フラノンを、一般式 【化2】 [式中、R1は上記した意味を有する。]の4−アルコ
    キシ−2(5H)−フラノンと、一般式 R−CHO                    
       III[式中、Rは上記した意味を有する。]の
    、場合により置換したベンズアルデヒドとを縮合させる
    ことにより製造するための方法において、縮合を、水酸
    化リチウムによる触媒の存在下で、双極性の非プロトン
    性溶剤とプロトン性溶剤との体積比20:1〜1:20
    の混合物中で行ない、前もって中和せずに、水を加え、
    双極性の非プロトン性溶剤を除去することにより生成物
    を沈殿させることを特徴とする方法。
  2. 【請求項2】  非プロトン性溶剤:プロトン性溶剤の
    体積比が10:1〜1:1であることを特徴とする請求
    項1の方法。
  3. 【請求項3】  双極性で非プロトン性の溶剤としてア
    セトニトリルを、プロトン性溶剤として水を使用するこ
    とを特徴とする請求項1または2の方法。
  4. 【請求項4】  水を加えた後にアセトニトリルを常圧
    下または減圧下で蒸留により除去することを特徴とする
    請求項3の方法。
  5. 【請求項5】  縮合を0〜60℃の温度で行なうこと
    を特徴とする請求項1〜4のいずれかの方法。
  6. 【請求項6】  縮合を10〜40℃の温度で行なうこ
    とを特徴とする請求項5の方法。
  7. 【請求項7】  R1がメチル基であることを特徴とす
    る請求項1〜6のいずれかの方法。
  8. 【請求項8】  Rが2−クロロフェニル基であること
    を特徴とする請求項1〜7のいずれかの方法。
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