JPH04316569A - トレオ−4−アルコキシ−5−(アリールヒドロキシメチル)−2(5h)−フラノンの製造方法 - Google Patents
トレオ−4−アルコキシ−5−(アリールヒドロキシメチル)−2(5h)−フラノンの製造方法Info
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- JPH04316569A JPH04316569A JP3333562A JP33356291A JPH04316569A JP H04316569 A JPH04316569 A JP H04316569A JP 3333562 A JP3333562 A JP 3333562A JP 33356291 A JP33356291 A JP 33356291A JP H04316569 A JPH04316569 A JP H04316569A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
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- C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
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- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】本発明は、一般式
【0002】
【化3】
【0003】[式中、Rは場合により1個以上のハロゲ
ン原子および(または)低級アルキル基および(または
)ニトロ基で置換したフェニル基を表わし、R1は1〜
4個の炭素原子を有するアルキル基を表わす。]のトレ
オ−4−アルコキシ−5−(アリールヒドロキシメチル
)−2(5H)−フラノンの製造方法に関する。 式
Iに示す配置は相対的配置として理解すべきであり、こ
の図に示す式の鏡像体も含む。
ン原子および(または)低級アルキル基および(または
)ニトロ基で置換したフェニル基を表わし、R1は1〜
4個の炭素原子を有するアルキル基を表わす。]のトレ
オ−4−アルコキシ−5−(アリールヒドロキシメチル
)−2(5H)−フラノンの製造方法に関する。 式
Iに示す配置は相対的配置として理解すべきであり、こ
の図に示す式の鏡像体も含む。
【0004】本発明の目的は、とくにトレオ−5−(2
−クロロフェニルヒドロキシメチル)−4−メトキシ−
2(5H)−フラノンの製造方法にある。
−クロロフェニルヒドロキシメチル)−4−メトキシ−
2(5H)−フラノンの製造方法にある。
【0005】トレオ−4−アルコキシ−5−(アリール
ヒドロキシメチル)−2(5H)−フラノンは、DE−
OS 3615157から既知の、鎮痙性ないし抗て
んかん性作用を備えた医薬有効成分である。 この物
質は、これまで多段階合成で、β−オキソカルボン酸エ
ステル、たとえば(E)−3−メトキシ−2−ブテン酸
メチルエステルのエノールエーテル、および相当するベ
ンズアルデヒドから製造されている(DE−OS 3
615157)。 この合成により、立体特異的に望
ましいトレオ構造が得られるが、この合成は手間がかか
り、総収量も少ない。 4−アルコキシ−2(5H)
−フラノンの5−リチオ−誘導体(=テトロン酸アルキ
ルエステル)が芳香族アルデヒドと縮合して4−アルコ
キシ−5−(アリールヒドロキシメチル)−2(5H)
−フラノンを形成できることがわかっている(A.ペル
ターら、J.Chem.Soc.Perkin Tr
ans.I,1987,717頁)。 5−リチオテ
トロン酸エステルを製造するために、テトロン酸エステ
ルをリチウムジイソプロピルアミドまたはn−ブチルリ
チウムにより、保護気体の下で−78℃で変換している
が、これは工業的規模の製造には、原価および安全性の
理由からほとんど受け入れられない。また、アルデヒド
による縮合もこれらの条件下で行なっている。 生成
物として常にトレオ−およびエリトロ−ジアステレオマ
ーの混合物が得られるが、それらの分離は困難であるこ
とが多い。
ヒドロキシメチル)−2(5H)−フラノンは、DE−
OS 3615157から既知の、鎮痙性ないし抗て
んかん性作用を備えた医薬有効成分である。 この物
質は、これまで多段階合成で、β−オキソカルボン酸エ
ステル、たとえば(E)−3−メトキシ−2−ブテン酸
メチルエステルのエノールエーテル、および相当するベ
ンズアルデヒドから製造されている(DE−OS 3
615157)。 この合成により、立体特異的に望
ましいトレオ構造が得られるが、この合成は手間がかか
り、総収量も少ない。 4−アルコキシ−2(5H)
−フラノンの5−リチオ−誘導体(=テトロン酸アルキ
ルエステル)が芳香族アルデヒドと縮合して4−アルコ
キシ−5−(アリールヒドロキシメチル)−2(5H)
−フラノンを形成できることがわかっている(A.ペル
ターら、J.Chem.Soc.Perkin Tr
ans.I,1987,717頁)。 5−リチオテ
トロン酸エステルを製造するために、テトロン酸エステ
ルをリチウムジイソプロピルアミドまたはn−ブチルリ
チウムにより、保護気体の下で−78℃で変換している
が、これは工業的規模の製造には、原価および安全性の
理由からほとんど受け入れられない。また、アルデヒド
による縮合もこれらの条件下で行なっている。 生成
物として常にトレオ−およびエリトロ−ジアステレオマ
ーの混合物が得られるが、それらの分離は困難であるこ
とが多い。
【0006】そのため、本発明の目的は、できる限り一
段階で、市販の材料から出発して、リチウム有機試薬を
使用せずに、高収量で立体特異的にトレオ配置が得られ
る、4−アルコキシ−5−(アリールヒドロキシメチル
)−2(5H)−フラノンの製造方法を提供することで
ある。 この目的は請求項1の方法により達成される
。
段階で、市販の材料から出発して、リチウム有機試薬を
使用せずに、高収量で立体特異的にトレオ配置が得られ
る、4−アルコキシ−5−(アリールヒドロキシメチル
)−2(5H)−フラノンの製造方法を提供することで
ある。 この目的は請求項1の方法により達成される
。
【0007】驚くべきことに、触媒として水酸化リチウ
ムを使用することにより、低温、保護気体または無水溶
剤の必要なしに、4−アルコキシ−2(5H)−フラノ
ンが、直接ベンズアルデヒドと縮合し得ることがわかっ
た。 4−メトキシ−2(5H)−フラノンは最近で
は市販されており、製造方法はDE−PS 2845
037に記載されている。 同様にして、他の4−ア
ルコキシ−2(5H)−フラノンも調製できる。
ムを使用することにより、低温、保護気体または無水溶
剤の必要なしに、4−アルコキシ−2(5H)−フラノ
ンが、直接ベンズアルデヒドと縮合し得ることがわかっ
た。 4−メトキシ−2(5H)−フラノンは最近で
は市販されており、製造方法はDE−PS 2845
037に記載されている。 同様にして、他の4−ア
ルコキシ−2(5H)−フラノンも調製できる。
【0008】この反応は、双極性の非プロトン性溶剤と
プロトン性溶剤の混合物、好ましくはアセトニトリル/
水の混合物中で行なうのが有利である。 非プロトン
性溶剤対プロトン性溶剤の体積比は20:1〜1:20
、好ましくは10:1〜1:1が有利である。
プロトン性溶剤の混合物、好ましくはアセトニトリル/
水の混合物中で行なうのが有利である。 非プロトン
性溶剤対プロトン性溶剤の体積比は20:1〜1:20
、好ましくは10:1〜1:1が有利である。
【0009】水酸化リチウムとしては、安価な一水和物
を使用するのが好ましく、無水水酸化リチウムを使用し
ても、特に有利な点はない。
を使用するのが好ましく、無水水酸化リチウムを使用し
ても、特に有利な点はない。
【0010】反応温度は0〜60℃、好ましくは10〜
40℃である。
40℃である。
【0011】また、驚くべきことに、通常の処理様式に
は反するが、塩基性反応混合物を処理前に中和しない方
が有利であることもわかった。 つまり水だけを加え
、有機溶剤のすべて、または大部分を蒸留により除去す
れば、生成物として望ましいトレオ−ジアステレオマー
だけが固体で分離される。外見上はトレオ−およびエリ
トロ−ジアステレオマーが塩基性溶液中に平衡状態で存
在するが、難溶性のトレオ−ジアステレオマーだけが析
出する。 これに対して反応混合物を中和すると、一
方の形態が析出すると、もはや配置平衡が新たに生じる
ことはなく、そのために反応の際に生じたエリトロ−ジ
アステレオマーが、後にトレオ型に変換されることはな
い。
は反するが、塩基性反応混合物を処理前に中和しない方
が有利であることもわかった。 つまり水だけを加え
、有機溶剤のすべて、または大部分を蒸留により除去す
れば、生成物として望ましいトレオ−ジアステレオマー
だけが固体で分離される。外見上はトレオ−およびエリ
トロ−ジアステレオマーが塩基性溶液中に平衡状態で存
在するが、難溶性のトレオ−ジアステレオマーだけが析
出する。 これに対して反応混合物を中和すると、一
方の形態が析出すると、もはや配置平衡が新たに生じる
ことはなく、そのために反応の際に生じたエリトロ−ジ
アステレオマーが、後にトレオ型に変換されることはな
い。
【0012】生成物は、分離した後、通常の方法で、た
とえば再結晶法によりさらに精製することができる。
とえば再結晶法によりさらに精製することができる。
【0013】以下に示す実施例により、本発明に従う方
法の実行を説明する。
法の実行を説明する。
【0014】
【実施例1】(±)−トレオ−5−(2−クロロフェニ
ルヒドロキシメチル)−4−メトキシ−2(5H)−フ
ラノン 200 mlのアセトニトリルに20.0 gの4−メ
トキシ−2(5H)−フラノン(175 mmol)、
24.6 gの2−クロロベンズアルデヒド(175
mmol)および1.47 gの水酸化リチウム−一水
和物(35.4 mmol)を室温で撹拌しながら溶解
した。 30分後、40 mlの水を加え、さらに6
0分後にアセトニトリルを40℃の浴温で減圧蒸留して
除去した。 後に残った水性分散物を250 mlの
水で希釈し、室温で2時間撹拌した。 沈殿した生成
物を濾別し、35℃、1 mbarで乾燥させ、170
mlの酢酸エチルから再結晶させた。
ルヒドロキシメチル)−4−メトキシ−2(5H)−フ
ラノン 200 mlのアセトニトリルに20.0 gの4−メ
トキシ−2(5H)−フラノン(175 mmol)、
24.6 gの2−クロロベンズアルデヒド(175
mmol)および1.47 gの水酸化リチウム−一水
和物(35.4 mmol)を室温で撹拌しながら溶解
した。 30分後、40 mlの水を加え、さらに6
0分後にアセトニトリルを40℃の浴温で減圧蒸留して
除去した。 後に残った水性分散物を250 mlの
水で希釈し、室温で2時間撹拌した。 沈殿した生成
物を濾別し、35℃、1 mbarで乾燥させ、170
mlの酢酸エチルから再結晶させた。
【0015】
収量: 30.7 g(理論値の69.8%)融点:
149−150℃ 分析: 計算値 C 56.69 H
4.35実測値 C 56.8 H
4.2生成物の1H−および13C−NMR−スペ
クトルおよびクロマトグラフィー特性は、文献値に一致
している。
149−150℃ 分析: 計算値 C 56.69 H
4.35実測値 C 56.8 H
4.2生成物の1H−および13C−NMR−スペ
クトルおよびクロマトグラフィー特性は、文献値に一致
している。
【0016】
【実施例2】(±)−トレオ−4−メトキシ−5−(フ
ェニルヒドロキシメチル)−2(5H)−フラノン20
mlのアセトニトリルに2.0 gの4−メトキシ−
2(5H)−フラノン(17.5 mmol)、1.8
6 gのベンズアルデヒド(17.5 mmol)およ
び148mgの水酸化リチウム−一水和物(3.5 m
mol)を室温で撹拌しながら溶解した。30分後、4
mlの水を加え、さらに30分後にアセトニトリルを
40℃の浴温で減圧蒸留して除去した。 後に残った
水性分散物を25mlの水で希釈し、室温で2時間撹拌
した。 沈殿した生成物を濾別し、35℃、1 mb
arで乾燥させ、60 mlのジクロロメタンから再結
晶させた。
ェニルヒドロキシメチル)−2(5H)−フラノン20
mlのアセトニトリルに2.0 gの4−メトキシ−
2(5H)−フラノン(17.5 mmol)、1.8
6 gのベンズアルデヒド(17.5 mmol)およ
び148mgの水酸化リチウム−一水和物(3.5 m
mol)を室温で撹拌しながら溶解した。30分後、4
mlの水を加え、さらに30分後にアセトニトリルを
40℃の浴温で減圧蒸留して除去した。 後に残った
水性分散物を25mlの水で希釈し、室温で2時間撹拌
した。 沈殿した生成物を濾別し、35℃、1 mb
arで乾燥させ、60 mlのジクロロメタンから再結
晶させた。
【0017】収量: 2.2 g(58%)融点:
156−157℃ 生成物の1H−および融点は、文献値に一致している。
156−157℃ 生成物の1H−および融点は、文献値に一致している。
Claims (8)
- 【請求項1】 一般式 【化1】 [式中、Rは場合により1個以上のハロゲン原子および
(または)低級アルキル基および(または)ニトロ基で
置換したフェニル基を表わし、R1は1〜4個の炭素原
子を有するアルキル基を表わす。]および相対的配置の
トレオ−4−アルコキシ−5−(アリールヒドロキシメ
チル)−2(5H)−フラノンを、一般式 【化2】 [式中、R1は上記した意味を有する。]の4−アルコ
キシ−2(5H)−フラノンと、一般式 R−CHO
III[式中、Rは上記した意味を有する。]の
、場合により置換したベンズアルデヒドとを縮合させる
ことにより製造するための方法において、縮合を、水酸
化リチウムによる触媒の存在下で、双極性の非プロトン
性溶剤とプロトン性溶剤との体積比20:1〜1:20
の混合物中で行ない、前もって中和せずに、水を加え、
双極性の非プロトン性溶剤を除去することにより生成物
を沈殿させることを特徴とする方法。 - 【請求項2】 非プロトン性溶剤:プロトン性溶剤の
体積比が10:1〜1:1であることを特徴とする請求
項1の方法。 - 【請求項3】 双極性で非プロトン性の溶剤としてア
セトニトリルを、プロトン性溶剤として水を使用するこ
とを特徴とする請求項1または2の方法。 - 【請求項4】 水を加えた後にアセトニトリルを常圧
下または減圧下で蒸留により除去することを特徴とする
請求項3の方法。 - 【請求項5】 縮合を0〜60℃の温度で行なうこと
を特徴とする請求項1〜4のいずれかの方法。 - 【請求項6】 縮合を10〜40℃の温度で行なうこ
とを特徴とする請求項5の方法。 - 【請求項7】 R1がメチル基であることを特徴とす
る請求項1〜6のいずれかの方法。 - 【請求項8】 Rが2−クロロフェニル基であること
を特徴とする請求項1〜7のいずれかの方法。
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