FR2587339A1 - Nouveaux medicaments constitues par des derives-2,3 ou -3,4 diphenyles des esters g-nitriles ou leurs produits de cyclisation et procedes pour les preparer - Google Patents

Nouveaux medicaments constitues par des derives-2,3 ou -3,4 diphenyles des esters g-nitriles ou leurs produits de cyclisation et procedes pour les preparer Download PDF

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Abstract

NOUVEAUX MEDICAMENTS CONSTITUES PAR DES DERIVES-2,3 OU -3,4 DIPHENYLES DES ESTERS G-NITRILES OU LES PRODUITS DE CYCLISATION DES DERIVES-2,3 DIPHENYLES SELON LES FORMULES A, B, C REVENDIQUEES. PROCEDE DE CYCLISATION DES DERIVES-2,3 DIPHENYLES DES ESTERS G-NITRILES, NOUVEAUX DERIVES-2,3 DIPHENYLES DES ESTERS G-NITRILES; NOUVEAUX DERIVES-3,4 DIPHENYLES DESDITS ESTERS ET NOUVEAUX DERIVES-3,4 DIPHENYLES PIPERIDINONES.

Description

La présente invention est relative à des nouveaux médicaments constitués
par des dérivés 2,3 ou 3,4
diphényles des esters y nitriles ou leurs produits de cycli-
sation et aux procédés pour les préparer.
On trouve dans la littérature quelques références concernant les séries 2, 3 ou 3,4 diphényles des esters y-nitriles (cf notamment les travaux de:
- C.F. KOELSCH, J.A.C.S., 65, 437 - 9 (1943)
--POPANDOVA.K., IVANOV. K.H., God. Sofii.Univ.
Khim. Fak. 1970 - 1971 (Pub. 1973), 65 252-60 (Bulg) en ce qui concerne les dérivés diphényles-2, 3 et les travaux de
- S.AVERY, J.A.C.S.,50, 2512 - 9 (1928),
- C.F.KOELSCH, J.A.C.S., 65, 437 - 9 (1943)
- W.M. BARR et J.W.COOK, J.Chem. Soc., 438 - 41 (1945) - R.BERTOCCHIO et J.DREUX, Bull.Soc.Chim.Fr.,1809-13(1962) en ce qui concerne les dérivés diphényles-3,4 des esters y-nitriles) On trouve beaucoup moins de références en ce qui concerne les pipéridinones, c'est-à-dire les produits de cyclisation des dits esters y-nitriles (par exemple
MORTIMER dans Aust. J. Chem., 21, 467-76,1968).
La Demanderesse a constaté aue ces produits et
beaucoup d'autres nouveaux, non décrits,qu'elle a synthéti-
sés et qui appartiennent à la même famille étaient doués
de remarquables propriétés thérapeutiques.
La présente invention a par conséquent pour objet des nouveaux médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des dérivés -2, 3 ou -3,4 diphényles des
esters y-nitriles ou les produits de cyclisation des déri-
vés -2,3 diphényles et correspondent aux formules A, B, C. ci-après: COOR (A) H (C) La formule A représente les esters y-nitriles -2,3 diphényles. La formule B représente les esters y-nitriles -3,4 diphényles. La formule C représente les produits de cyclisation
des esters y-nitriles-2,3 diphényles, formules dans lesquel-
les, R représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin ou alcalinoterreux pharmaceutiquement compatible ou un groupe alkyle,
et X ou Y qui peuvent être identiques ou différents repré-
sentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle, alkoxy, aryle, aralkyle ou alkylsulfonyloxy, n étant compris entre 1 et 3 au cas o X et/ou Y sont différents d'hydrogène. Les produits représentés par les formules A et B peuvent être de configuration erythro ou threo et cis ou trans
dans le cas de pipéridinones (formule C).
Si la préparation de certains dérivés ci-dessus
nommés est décrite dans la littérature (c'est le cas notam-
ment pour des diphényles non substitués cf. KOELSCH, référence citée), par contre leur cyclisation vers les
diastéréoisomrères cis ou trans purs est originale et nouvelle.
Il est, en effet, très important de disposer de diastéréo- isomères purs, l'activité thérapeutique aussi bien qualitative que quantitative étant fonction de la configuration cis ou
trans de la molécule.
La présente invention a donc également pour objet
le procédé de cyclisation des dérivés -2,3 diphé-
nyles des esters y-nitriles imposant la stéréochimie des pipéridinones obtenues, lequel procédé est caractérisé en
ce qu'onpart - si on désire obtenir un dérivé cis pur -
d'un produit ervthro pur et que l'on hydrogène ce produit à
une pression comprise entre 10 et 80 bars et à une tempéra-
ture comprise entre 30 et 1000 C, ou - si l'on désire obtenir un dérivé trans pur - on part soit - d'un dérivé threo pur ou
- d'un dérivé erythro que l'on hydrogène à une pression com-
prise entre 80 et 180 bars et à une température comprise
entre 80 et 180 C.
La Demanderesse a pu mettre en évidence que toute cette famille conforme à l'invention possède de différentes
actions thérapeutiques, comme par exemple une action vasodi-
latatrice pour les esters y-nitriles ou un effet psychosti-
mulant et antidépresseur dans le cas de pipéridinones.
La présente invention vise donc les nouveaux miédica-
ments conformes à l'invention ainsi que les moyens mis en
oeuvre pour leur préparation et leur utilisation.
L'invention sera mieux comprise à l'aide de complé-
ments de description aui va suivre, qui se réfère à des
exemples de préparation de produits conformes à l'invention ainsi qu'à un compte-rendu d'expérimentations relatives à
l'activité pharr:-.:--cicue de produits conformes à l'inven-
tion.
Il doit être bien entendu toutefois que ces exem-
ples et compte-rendus sont donnés uniquement à titre d'illus-
tration de l'objet de l'invention dont ils ne constituent en
aucune manière une limitation.
A - Exemples de préparation des esters y-nitriles de type
diphényle-2,3 et dérivés.
Exemple 1: Préparation du cyano-4,(méthoxy-4 phényl) -3-phényl-2 butanoate d'éthyle erythro 1 g (0,125 mole) de paraméthoxy cinnamonitrile en solution dans 40cm3 d'éther anhydre sont placés sous agitation en atmosphère d'azote avec 5,8 g (0,148 mole) d'amidure de sodium
dans un ballon de 250cm3 maintenu à -10 C par un bain glace-
sel. 21,4 g (0,130 mole) de phényl acétate d'éthyle en solution dans 40cm3 d'éther anhydre sont ajoutés en 25mn. On laisse remonter la température jusqu'à + 10 C en 1 heure 15 mn. Le milieu s'épaissit alors rapidement et se prend en masse. On
laisse une nuit au réfrigérateur.
Le mélange est hydrolysé à - 5 , -10 C (glace-sel)
avec 10cm3 d'eau et 75cm3 d'HCL 4 N. Il est nécessaire d'ajou-
ter du chlorure de méthylène (80cm3) pour rendre le milieu
plus homogène et permettre ainsi d'ajuster le pH à 7.
On dissout complètement le produit formé en ajou-
tant 100cm3 de clorure de méthylène, on décante, on sépare la phase organique. La phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylène (20cm3 x 2). On rassemble les phases organiques
et on sèche sur sulfate de sodium anhydre.
Apres évaposation, on obtient 39,7 g (97%) d'un
résidu solide contenant uniquement le racémique Erythro.
Apres recristallisation dans l'éthanol absolu (180 cm3), on obtient 35,8 g ( 88%) d'un produit blanc correspondant
au racémique erythro pur. PF = 125,5 - 126,5 C.
Analyse: C 20 H 21 N 03
C H N O
Calc. 74,46 6,57 4,41 14,75 Tr. 74,28 6,54 4,33 14,84 IR (KBr): v c E N, à 2240 cm-1, faible v c = 0, à 1720 cm-1, forte Spectrométrie de masse: (70 eV), m/Z (intensité relative)
323 (12,M+), 210 (10), 167 (5), 165 (9), 164 (13), 161 (22),
(100), 152 (5), 145 (9), 118 (5), 117 ( 4), 105 (6),
91 ( 5), 89 (4), 77 (5).
R.M.N. 80 MHz: C6 D6: signaux à 6: 7,50 - 7,00 ppm (7 H, Ar., massif) 7, 75 ppm (2 H, Ar, d., JH méta - H ortho = 9 Hz) 4,02 ppm (1 H2, d., JH2 H3 = 12 Hz) 3,80 - 3,20 ppm (6H, massif, dont méthoxy à 3,30 ppm) 1,72 ppm (2H4, JH3 - H4 = 5 Hz) 0,57 ppm (3H,t.) C DCL3: signaux à r: 7,60 - 7, 20 ppm (7 H, Ar., massif) 6,87 ppm (2 H, Ar., d., JH ortho-Hméta = 10 Hz) 4,10 - 3,30 ppm (7H, massif, dont méthoxy à 3,80 ppm) 2,30 ppm (2H4, m) 0, 92 ppm (3H, t) Exemple 2: Préparation du cyano-4, (chloro-4 phényl) - 2 phényl -3 butanoate d'éthyle érythro 2 6,5 g (0,050 mole) de cinnamonitrile en solution dans 10 cm3 d'éther anhydre sont placés sous agitation en atmosphère d'azote avec 2,55 g (0,065 mole) d'amidure de sodium dans un
réacteur de 100 cm3 maintenu à - 5 C par un bain glace-sel.
12 g (0,060 mole) de parachloraphényl acetate
d'éthyle en solution dans 10 cm3 d'éther anhydre sont ajou-
tés en 15 mn.
La réaction est poursuivie à - 5 C pendant 45 mn, puis à + 5 C pendant 30 mn. Après traitement selonl'exemple 1, 2 est obtenu
avec 69% de rendement. PF = 97 - 98 C.
Analyse: C 19 H 18 Cl N 02
C H C1 N
Calc. 69,62 5,52 10,8]. 4,27 Tr. 69,47 5,45 11,07 4,29 11,19 Exemple 3: Préparation du cyano-4,(chloro-4 phényl)-2, phenyl)-3 butanoate d'éthyle thréo 3 g (0,030 mole) de 2 sont dissouts dans 100 cm3 d'une solution éthanolique de potasse 0,1N. Le milieu porté à reflux 5 mn est neutralisé à + 15 C par HCL 1 N. Le résidu obtenu après évaporation est solubilisé dans 100 cm3 de dichlorométhane; la phase organique est lavée à l'eau
(20 cm3 X 2), puis séchée sur sulfate de sodium anhydre.
Un mélange contenant 35 % de 3 et 65% de 2 est obtenu de
façon quantitative.
Le produit 3 est isolé par chromatographie "flash": Silice Kieselgel 60 230-400 Mesh- h = 25 cm, PN2 = 0,2
bar, solvant d'élution: hexane/acétate d'éthyle - 90/10-
PF = 104 C (éthanol absolu). Rendement: 30%.
Exemple 4: Préparation du cyano-4, tchloro-4 phényl)-3, phényl - 2 butanoate d'éthyle érythro 4 39 g (0,238 mole) de chloro-4 cinnamonitrile fondu puis solubilisé dans 60 cm3 d'éther anhydre sont placés sous agitation, en atmosphère d'azote avec 11 g (0,282 mole) d'amidure de sodium dans un ballon de 500cm3 maintenu à
- 5 C par un bain glace-sel.
43 g (0,261 mole) de phényl acétate d'éthyle en solution
dans 100 cm3 d'éther anhydre sont ajoutés en 35 mn.
On laisse alors 45 mn à température ambiante avant de trai-
ter le milieu réactionnel selon l'exerple 1 - Rendement: 80 %
PF = 124 C.
Analyse: C19 H18 Cl N 02
C H N C1
Calc. 69,62 5,52 4,27 10,81 Tr. 69,61 5,49 4,27 11,08 11,18 Exemple 5: Préparation du cyano-4, (dichloro-3,4 phényl) -3 phényl-2, butanoate d'éthyle érythro 5
11,2 g (0,056 mole) de dichloro-3,4 cinnamonitrile en solu-
tion dans un mélange de chlorure de méthylène.(15 cm3) et d'éther anhydre (50 cm3) sont placés sous agitation en atmosphère d'azote avec 2,7 g (0, 069 mole)d'amidure de sodium dans un ballon de 250 cm3 maintenu à - 8 C par un
bain glace-sel.
,3 g (0,062 mole) de phényl acetate d'éthyle en solution
dans lOcm3 d'éther anhydre sont ajoutés en 15 mn.
La réaction est poursuivie à - 8 C pendant 1 heure, avant
de laisser remonter la température à + 5 C.
Apres traitement selon exemple 1, 5 est obtenu avec un
rendement de 65 %. PF = 117,5 - 118 C.
Analyse: C19 H17 Cl2 N 02 C H O N Cl Calc. 62,99 4,72 8,83 3,86 19,57 Tr. 62,78 4,79 8,55 3,85 19,35 Exemple 6: Préparation du cyano-4,(méthyl-4 phényl) -3, phényl -2,butanoate d'éthyle erythro 6 22 a (0,153 mole) de méthyl-4 cinnamonitrile fondu, 20 cm3 d'éther anhydre et 7 a (0,179 mole) d'amidure de sodium sont
placés sous agitation, en atmosphère d'azote, dans un réac-
teur de 250 cm3 maintenu à 12-13 C.
27 g (0,164 mole) de phényl acetate d'éthyle sont coulés en mn.
Après traitement selon l'exemple 1, 6 est obtenu avec un ren-
dement de 77 %- PF = 120 - 120,5 C -
(éthanol absolu/éther - 60/40) Analyse: C20 H21 N 02
C H N 0
Calc. 78,15 6,87 4,55 10,41 Tr. 78,17 6,95 4,76 10,37 Exemple 7: Préparation du cyano-4 (diméthoxy - 3,4 phényl) - 2, phényl -3 butanoate d'éthyle érythro 7 A un mélange de 6 g (0,026 mole) de diméthoxy - 3,4 phényl acetate d'éthyle en solution dans 30 cm3 d'éther anhydre et de 1,1 g (0,028 mole) d'amidure de sodium, sous agitation, en atmosphère d'azote et au reflux de l'éther, sont ajoutés en 20 mn,3,45 g (0,026 mole) de cinnamonitrile en solution
dans 10 cm3 d'éther anhydre.
Le reflux est maintenu pendant 7 heures. Le traitement du milieu réactionnel selon l'exemple 1 permet d'obtenir 7
avec un rendement de 69 % PF= 144 C.
Analyse: C21 H23 N 04
C H N O
Calc. 71,37 6,55 3,96 18,10 Tr. 71,32 6,53 4,09 18,06
Exemple 8: Préparation du cyano-4 (trifluorométhyl- 4.
phényl)-3, phényl-2, butanoate d'éthyle érythro 8 g (0,101 mole) de trifluorométhyl - 4 cinnamonitrile en
solution dans 100 cm3 d'éther anhydre sont placés sous agi-
tation en atmosphère d'azote avec 5 g (0,128 mole) d'amidure de sodium dans un ballon de 250 cm3 maintenu à - 5 C par un
bain glace-sel.
18,4 g (0,112 mole) de phényl acetate d'éthyle en solution dans 30 cm3 d'éther anhydre sont ajoutés en 40 mn. On laisse remonter la température jusqu'à + 5 C; on agite pendant 3 h à cette température. Le traitement du milieu réactionnel selon l'exemple 1 permet d'obtenir 8 avec un rendement de
69 % PF = 141,5 - 142,5 C.
Analyse: C20 H18 F3 N 02
C H F N 0
Calc. 66,48 5,01 15,77 3,87 8,85 Tr. 66,21 5,07 15,70 3,87 9,15 (par$)
4,97 15,76 3,80
Exemple 9: Préparation de l'acide cyano-4,(chlorc-4 phényl)-2 phényl-3 butanolque 9 A 10 g (0,030 mole) de 2 ou 3 dissous dans 100 cm3 de pyridine sont ajoutés à température ambiante 40 cm3 (0,040
mole) de soude aqueuse normale.
Après 24 heures d'agitation, le milieu réactionnel visqueux, partiellemnt cristallisé, est versé sur de la glace, acidifié avec HCL concentré, puis extrait à l'éther. Les phases éthérées
rassemblées sont lavées à l'eau jusqu'à neutralité.
Le nitrile acide est obtenu de façon quantitative sous forme
d'un mélange des racémiques dans la proportion 62/38.
Récristallisation dans un mélange benzène-heptane 50/50 Rdt= 77 %
PF = 155-165 C
Sels de sodium correspondants: Le traitement par la soude du mélange des nitriles y acides
précédents conduit au mélange des sels de sodium.
PF = 260 - 270 C.
B - Exemplesde préparation de nitriles y esters de type "diphényle" - 3, 4" Exemple 10: Préparation du cyano-4 (diméthoxy-3,4 phényl) -4, phényl-3, butanoate d'éthyle érythro 10 17,62 g (0,100 mole) de cinnamate d'éthvle et 17,72 g
(0,100 mole) de diméthoxy-3,4 phényl acetonitrile sont pla-
cés sous agitation dans un ballon de 250 cm3 maintenu à 60 C
par un bain thermostatS.
2,5 g (0,036 mole) d'éthanolate de sodium en solution dans
cm3 d'éthanol absolu sont ajoutés en 10 mn.
L'agitation est prolongée pendant 1 heure à 60 C.
Le mélange est hydolysé à - 5 C avec de l'eau puis HCL dilué.
I1 est nécessaire d'ajouter du chlorure de méthylène pour rendre le milieu plus homogène et permettre ainsi d'ajuster
le PH à une valeur de 7.
La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur suffate
de sodium anhydre.
On obtient 35 g (99 %) d'une huile visqueuse contenant le
mélange des racémiques érythro et thréo dans le rapport 75/25.
L'isomère Erythro majoritaire est isolé par chromatographie "flash" en utilisant comme éluant un mélange hexane acetate
d'éthyle 75-25 (Silice Kieselgel 60, 230-400 Mesh).
On récupère 21,2 g (60 %) d'une huile incolore cristalli-
sant dans l'éther anhydre et correspondant au racémique Ery-
thro pur PF = 69-70 C.
Analyse: C21 H23 N 04 C H Calc. 71,36 6,55 Tr. 71,26 6,48 Spectrométrie de masse:(70 eV); m/z
353 (41,M+), 308 (11), 265 (8), 178 (
162 ( 8), 136 ( 8), 135(76), 131 (
RMN 80 MHz: C D CL3, signaux à 6:
7,40 - 7,00 ppm (5 H, Ar., massif).
4,27 ppm (1 H4, d., JH3 -H4 = 6,3 Hz) 4,10 ppm (2 H, q) 3,85 pom (3 H, s., méthoxy) 3,70 ppm (3 H, s.,méthoxy) 3,60 - 3,40 ppm (1H3, massif) 3,20 2,55 ppm (2 H2,massif) 1,17 ppm (3 H, t.)
N O
3,96 18,11
4,09 18,20
(intensité relative).
16), 177 (100), 176 (43)
16), 107 ( 11), 105 (27)
Exemple 11: Préparation du cyano-4, (chloro-4 phényl)-3! phényl-4, butanoate d'éthyle thréo- 1l 11,7 g (0,100 mole) de cyanure de benzyle et 21 g (0,100 mole) de parachlorocinnamate d'éthyle mélangés à 0 C sont additionnés en 1/2 h à 200cm3 d'éther anhydre con- tenant une solution éthylique d'éthanolate de sodium
(correspondant à 2,3 g de sodium).
Le mélange réactionnel est maintenu à 0 C pendant 5heures puis hydrolysé avec HCL dilué. On décante, on extrait la
phase aqueuse à l'éther; les phases organiques sont ras-
semblées et lavées à neutralité.
Le mélange des deux racémiques est obtenu avec un rende-
ment de 85%.
Le racémique thréo pur est isolé après deux recristalli-
sations dans l'éthanol absolu. PF = 108 - 109 C.
Analyse: C19 H18 C102 N
C H C1
Calc. 69,61 5,53 10,88 Tr. 69,40 5,42 11,06 C - Exemples de préparation de produits de cyclisation:
diphényle-3,4 pipéridinones.
Exemple 12: Préparation de la (méthoxy-4 phényl)-4, phényl-3 pipéridinone2 cis 12 g (0,015 mole) de cyano-4, (méthoxy-4 phényl)-3, phényl -2, butanoate d'éthyle 1 et 1 g de platine sur charbon à 5% sont placés dans un autoclave avec 80cm3 d'acide acétique glacial. Le milieu est porté à 100 C sous une
pression d'hydrogène de 80 bars pendant 1 heure 30mn.
Après filtration du catalyseur, évaporation de l'acide acétique et reprise du résidu visqueux obtenu avec 130cm3
de chlorure de mathylène, la phase organique est neutrali-
sée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, lavée à l'eau distillée et séchée sur sulfate de sodium anhydre. Le produit obtenu après évaporation est solubilisé dans le
xylène (70 cm3) et porté à reflux pendant 4 heures. La pipé-
ridone formée précipite à froid dans ce solvant. On filtre,
on lave à l'éther anhydre.
On obtient 2,75 g (63%) d'un produit cristallisé blanc correspondant au racémique cis 12 P.F = 187-188 c Analyse: C18 H19 NO2
C H N O
Calc. 76,84 6,80 4,97 11,37 Tr. 76,89 6,84 4,93 11,34 6,83 I.R: (KBr) v C = O, à 1660 cm-1, forte -1 v N - H, à 3180 cm-, moyenne Spectrométrie de masse: (70 eV); m/z (intensité relative)
281 (71,M+.) 147 (100), 134 (59), 118 (73), 91 (16), 90 (19).
R.M.N 80 MHz: C6D6: signaux à d: 8,35 ppm (1 H,s, N-H) 7,35-6,80 ppm (5 H, Ar, massif) 6,75-6,35 ppm (4H,Ar, massif) 3,95 ppm (H3,d,JH3 - H4 = 4,8 Hz) 3,25 ppm (3 H, singulet, méthoxy) 3,15-2,70 ppm (3H,ma-sif) 2,20-1,60 ppm (2H, large massif) Exemple 13: Préparation de la (méthoxy-4 phényl)-4; phényl-3 pipéridinone-2 trans 13 g (0,015 mole) de cyano-4,(méthoxv-4 phényl)-3, phényl-2 butanoate d'éthyle 1 erythro et 1 g de platine sur charbon à 5 % sont placés dans une bombe à hydrogéner avec 50 cm3 d'acide acétique glacial. Le milieu est porté à 100 C sous atmosphère d'azote (faible pression). On introduit alors l'hydrogène sous forte pression (150 bars) et l'on stabilise la température à 120 C. Après une heure de réaction, on refroidit, on filtre le catalyseur et on évapore l'acide acétique. L'huile obtenue reprise au xylène est portée à reflux pendant 4 heures. On évapore le xylène et on reprend au chlorure de
méthylène pour neutraliser le milieu par lavage avec une so-
lution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau distillée. Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, filtration et évaporation du solvant, nous obtenons 4,35 g (100 %) d'un résidu visqueux que l'on précipite par
addition d'éther anhydre.
Après recristallisation dans un mélange éthanol absolu/éther (70-30), on obtient 3,2 a (73%) d'un produit cristallisé correspondant au racémique trans 13 pur. PF = 144-146 C Analyse: C18 H19 NO2
C H N O
Cal. 76,84 6,80 4,97 11,37 Tr. 76,64 6,91 4,46 11,50
76,78 7,16 4,61 11,61
I.R.: (KBr) v C = O, à 1655 cm-1, forte v N - H, à 3170 cm-1, moyenne Spectrométrie de masse: (70 eV); m/z (intensité relative)
281 (60;M+.), 147 (100), 134 (66), 118 (71), 91 (34).
R.M.N 80 MHz: C6 D6: signaux à: 8,45 ppm (1H,s,N-H) 7,05 ppm (5H,Ar, massif) 6,65 ppm (4H,Ar,massif) 3,60 ppm (1H3,d,JH _- = 1OHz) 3 H4 3,20 ppm (3H,s,méthoxy) 3,05-2,65 ppm (3H, massif) 1,70-1,35 ppm (2H, massif) Exemple 14: Prénaration de la (chloro-4 phényl)-3, phényl-4 pipéridinone2 cis 14 13,5 g (0,041 mole) de 2 et 2 g de platine sur charbon à sont placés dans un autoclave avec 70 cm3 d'acide acétique glacial. Le milieu est porté à 80 o C sous une
pression de 10 bars pendant 4 heures.
Apres traitement selon l'exemple 12, 14 est obtenu avec un
rendement de 51 % - PF = 180 - 181 C (xylène).
Analyse: C17 H16 C1 NO C H Ci N Calc. 71,45 5,63 12,40 4,90 Tr. 71,42 5, 57 12,64 4,70 Exemple 15: Préparation de la (chloro-4 phényl)-3, phényl-4 pipéridinone-trans 15 * lère voie: 6,6 g (0,020 mole) de 2 et 0,8 g de platine sur charbon à 5% sont placés dans un autoclave avec cm3 d'acide acétique glacial. Le milieu est porté à
C sous faible pression d'azote, l'hydrogène n'étant in-
troduit sous forte pression (130 bars) qu'après stabilisa-
tion de la température à 90 C. Apres 1 heure de réaction,
le milieu est traité selon exemple C1.
Cependant, le produit brut obtenu est composé de 90 % du
racémique trans 15 et 10 % du racémique cis 14.
est séparé par C.L.H.P, sur colonne partisil 10 semi préparative, en utilisant comme solvant d'élution un mélange acétate d'éthyle-méthanol97/3- Rendement: 72 %
PF = 139-141 C.
Analyse: C17 H16 Cl NO
C H C1 N
Calc. 71,45 5,63 12,40 4,90 Tr. 71,44 5,34 12,51 4,93 12,48 * 2ème voie: 2,6 g (7,9-10-3 mole) de 3 et 0,3 g de platine sur charbon à 5% sont traités selon l'exemple14; pour donner 15 avec
un rendement de 65 %.
30. Exemple 16: Préparation de la (chloro-4 phényl)-4, phényl-3 pipéridinone-2 cis, 16 g (0,030 mole) de 4 et 2 g de platine sur charbon à % sont placés dans un autoclave avec 150 cm3 d'acide
acétique glacial. Le milieu est porté à 80 C sous une pres-
sion de 40 bars pendant 5 heures.
Après filtration, neutralisation et recristallisatior. dans
un mélange ternaire éther anhydre- hexane-chlorure de méthy-
lène (60-20-20), 16 est obtenu avec un rendement de 77 %
PF = 168 C.
Analyse: C17 H16 C1 NO
C H N 0 C1
Calc. 71,45 5,63 4,90 5,59 12,40 Tr. 71,25 5,57 4,86 5,70 11,83
71,47 5,58 5,00 5,54 12,07
* 10. Exemple 17: Préparation de la (chloro-4 phényl)-4, phényl-3 pipéridinone-2 trans, 17 g (0,030 mole) de 4 et 2 g de platine sur charbon à % sont placés dans un autoclave avec 80 cm3 d'acide acétique glacial. Le milieu est porté à 180 C sous faible pression d'azote, l'hydroaène n'étant introduit sous forte
pression (180 atm) qu'une fois la température stabilisée.
Après 30 mn d'agitation, on obtient le mélange des racémi-
ques trans 17 et cis 16 dans le rapport 90/10.
Après séparation selon l'exemple 15 (l1ère voie) et recristallisation
dans l'acétone, 17 est obtenu avec un rendement de 50 %.
PF = 156-157 C.
Analyse: C17 H16 NC1 0
C H N C1
Calc. 71,45 5,63 4,90 12,40 Tr. 71,21 5,46 4,72 12,33 12,42 Exemple 18: Préparation de la (dichloro-3,4 phényl)-4, phényl-3 pipéridinone-2 cis, 18 Le traitement de 5 selon les conditions de l'exemple 16 suivi d'un reflux dans le xylène de 2 heures 30 mn et d'une
recristallisation dans l'acétone conduit à 18 avec un ren-
dement de 50 % - PF = 1690 C. Analyse: C17 H15 NO C12
C H N
Caeic. 63,76 4,72 4,37 Tr. 62,80 4,72 4,54
63,83 4,94 4,35
Exemple 19: Préparation de la (dichloro-3,4 pi-rl)-4 phényl-3 pipéridinone-2 trans 19 g (0,027 mole) de 5 et 2 g de platine sur charbon à % sont placés dans un autoclave avec 60 cm3 d'acide acétique glacial. Le milieu est porté 150 C sous faible pression d'azote, l'hydrogène n'étant introduit sous forte
pression (175 bars) qu'une fois la température stabilisée.
Apres 1 heure 15 mn de réaction, on obtient le mélange des
racémiques trans-cis dans le rapport 93/7.
Apres séparation selon l'exemple 15 (lère voie)et recristallisation
dans l'acétone, 19 est obtenu avec un rendement de 48 % -
PF = 154-155 C.
Analyse: C17 H15 NCl2 O
C H N C1
Calc. 63,76 4,72 4,37 22,14 Tr. 63,54 4,67 4,30 22,04
63,61 4,71 4,31
Exemple 20: Préparation de la (méthyl-4 phényl)-4, phényl-3 pipéridinone2 cis, 20 20 q (0,065 mole) de 6, 130 cm3 d'acide acétique glacial
sont agités pendant 6 heures à 90 C, sous une pression d'hy-
drogène de 40 bars en présence de Nickel de Raney. Apres traitement et recristallisation dans un mélange éthanol absolu-éther 20 est obtenu avec un rendement de 87 %
PF = 174 C.
Analyse: C18 H19 NO
C H N 0
Calc. 81,48 7,21 5,27 6,02 Tr. 80,59 7,26 5,05 7,11
80,84 7,15 4,95 7,06
Calculé avec 1/5 de mole d'eau par mole de pipéridinone:
,40 7,22 5,21 7,14
Exemple 21: Préparation de la (méthyl-4 phényl)-4, phényl-3 pipéridinone2 trans, 21 g (0,032 mole) de 6,60cm3 d'acide acétique glacial sont
agités pendant 4 heures à 150 C, sous une pression d'hydro-
gène de 100 bars. Après traitement et recristallisation dans un mélange éthanol absolu - éther anhydre-60/40- 21 est obtenu avec un
rendement de 55 %. PF = 176 C.
Analyse: C18 H19 NO
C H N O
Calc. 81,48 7,21 5,27 6,02 Tr. 81,50 7,24 4,81 6,22
81,79 7,32 4,84 6,15
Exemple 22: Préparation dela (dimethoxy-3,4 phényl)-
-3, phényl-4 pipéridinone-2 cis, 22 g(0,014 mole) de 7 et 1 g de platine sur charbon à % sont placés dans un autoclave avec 80 cm3 d'acide
acétique glacial. Le milieu est porté à 60 C,sous une pres-
sion d'hydrogène de 30 bars pendant 5 heures.
Apres traitement selon l'exemple Cl puis recristallisation dans l'éthanol absolu, 22 est obtenu avec 70 % de rendement
PF = 195-197 C
Analyse: C19 H21 NO3
C H N O
Calc. 73,29 6,79 4,49 15,41 Tr. 73,26 6,67 4,65 15,42 Exemple 23: Préparation de la (diméthoxy-3,4 phényl) -3, phényl-4 pipéridinone-2 trans, 23 g (0,014 mole) de 7 et 1 g de platine sur charbon à 5% sont placés dans un autoclave avec 60 cm3 d'acide
acétique glacial. Le milieu est porté à 80 C, sous une pres-
sion d'hydrogène de 80 bars pendant 3 heures.
Apres traitement selon l'exemple 12 puis recristallisation dans un mélange éthanol absolu - éther 60/40-, 23 est obtenu avec
un rendement de 78 % - PF = 154 C.
Analyse: C19 H21 NO3
C H N O
Calc. 73,29 6,79 4,49 15,41 Tr. 73,30 6,77 4,28 15,65 Exemple 24: Préparationdela(triflurométhyl-4 phényl)-4, phényl-3 pipéridinone-2, cis 24 7 a (0,019 mole) de 8 et 1,5 g de platine sur charbon à % sont placés dans un autoclave avec 75 cm3 d'acide
acétique glacial. Le milieu est porté à 40 C sous une pres-
sion d'hydrogène de 5 bars pendant 7 heures. Après traite-
ment selon l'exemple Cl et recristallisation dans un mélange
éther anhydre-hexane, 24 est obtenu avec un rendement de 77%.
PF = 155 - 156 C.
Analyse:C18 16 F3 NO
C H F N O
Calc. 67,70 5,04 17,84 4,38 5,01 Tr. 67,70 5,19 17,82 4,23 5,06(#) Exemple 25: Préparation dela(dihydroxy-3,4 phényl)-3, phényl-4 pipéridinone-2 cis, 25 A une solution de 4 g (0,013 mole) de 22 dans 150 cm3 de chlorure de méthylène anhydre, agitée sous atmosphère d'azote,
à - 60 C, est ajoutée goutte à goutte,en 2 heures 30nn, une solu-
tion de 10 g (0,040 mole; 3,8cm3) de tribromure de bore dans cm3 de chlorure de méthylène anhydre. La température est maintenue à -60 C pendant une heure. L'agitation est poursuivie
à température ambiante pendant 4 heures 30 mn.
On refroidit à nouveau à -60 C pour ajouter goutte à goutte
cm3 de méthanol anhydre, on laisse ensuite remonter la tem-
pérature tout en soumettant le milieu réactionnel à un fort courant d'azote afin d'expulser l'excès d'acide bromhydrique formé. Après une heure d'agitation à température ambiante, la solution est concentrée sous vide (e - 30 C), et l'huile
obtenue est solubilisée dans 100 cm3 de chlorure de méthylè-
ne. On fait précipiter la pipéridinone dihydroxylée par addi- tion de 100 cm3 d'eau sous agitation. On filtre sur verre fritté; on lave
au chlorure de méthzlène avec une solution
de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité.
On obtient 25 avec un rendement de 80 % Pr = 253-255 C Analyse: C17 H17 NO3
C H N O
Calc. 72,07 6,04 4,94 16,94 Tr. 71,66 6,00 4,96 17,38
71,64 6,23 4,86 12,27
Calculé avec 0,1 mole d'eau par mole de pipéridinone
71,61 6,07 4,91 17,39
Exemple 26: Préparationd la(dihydroxy-3,4 phényl)-3,
phényl-4 pipéridinone-2 trans, 26.
Le traitement de 23 dans les conditions de l'exemple C14 conduit à 26 avec un rendement de 84 %
PF = 235-237 C
Analyse: C17 H17 NO3
C H N O
Calc. 72,07 6,04 4,94 16,94 Tr. 71,94 5,98 4,94 17,14 Exemple 27: Préparationde]'(hydroxy-4 phényl)-4, phényl-3 pipéridinone-2 trans, 27 Le traitement de 13 dans les conditions de l'exemple 25 suivi d'une recristallisation dans l'éthanol absolu conduit à 27 avec un rendement de 71 %
PF = 233-234 C
Analyse: C17 H17 N02
C H N
Calc. 76,38 6,41 5,24 Tr. 76,46 6,21 5,17 Exemple 28: Préparationdela(benz-loxy-4 phényl)-4, phényl-3 pipéridincne -2 trans, 28 1,34 g (0,005 mole) de 27 en sol'-ton dans un mélanqe de benzène sec (17 cm3) et de D.M.S.O (1 cm3) sont ajoutés sous atmosphère d'azote à de l'hydrure de sodium (0,3 g de NaH à
O dans l'huile, lavé plusic-:r- au benzène).
Le mélange hétérogène est agité et chauffé au reflux pendant 1 heure, refroidit, puis additionné d'une solution de 1,07 g (6,25-10-3 mole) de bromure de benzyle dans le benzène.Après 1 heure de chauffage à reflux, le milieu devenu limpide est encore aqité pendant une nuit à température ambiante.
On ajoute 10 cm3 d'eau, on extrait au chlorure de méthylène.
Après lavage par de l'éther anhydre puis recristal-
lisation dans le méthanol, 28 est obtenu avec un rendement
de 78 %. PF = 196 C.
Analyse: C24 H23 N02 C H N Calc. 80,64 6,48 3,92 Tr. 79,73 6,25 3,85 79, 56 Calculé avec 0,22 mole d'eau par mole de pipéridinone
79,76 6,53 3,87
Exemple 29: Préparationdela(mesyloxy-4 phényl)-4, phényl-3 pipéridinone 2 trans 29 A une solution de 1,34 g (0,005 mole) de 27 dans 10 cm3 de pyridine anhydre sont ajoutés sous atmosphère d'azote, à 0 C,
1,14 g (0,01 mole; 0,77 cm3) de chlorure de méthane sulfo-
nyle. On agite 1 heure entre O et 3 C avant de verser le mélange dans70 cm3 d'eau froide. On extrait au chlorure de
méthylène,on lave jusqu'à neutralité. Apres évaporation et recris-
tallisation dans le méthanol, 29 est obtenu avec 61 % de
rendement. PF = 199 C.
Analyse: C18 H19 N04 S Calc. Tr. C 62,59 62,47 H ,55 ,62 N 4,05 4,03
COMPTES-RENDUS DES EXPERIMENTATIONS PHARMACOLOGIQUES
I - Cas despipéridinones Les études de la toxicité aigue chez la souris, de l'activité motrice de la souris, de stéréotypie chez le rat, de l'activité anti-réserpine chez la souris, de
l'activité anti-apomorphine chez la souris, de l'activi-
té anti-oxotrémorine chez la souris, de l'action sur la
toxicité de la yohimbine chez la souris et de l'inter-
action avec le barbital sodique et le pentobarbital peuvent être schématisés ainsi: 1 - Des effets sur certains tests -Toxicité plus importante chez les souris groupées -Augmentation de l'activité motrice chez la souris -Mouvements stéréotypés chez le rat
-Antagonisme du sommeil induit par le barbital sodi-
que chez la souris
-Antagonisme de l'hypothermie induite par la réser-
pine
-Antagonisme de l'hypothermie induite par l'apomor-
phine (forte dose)
-Antagonisme de l'hypothermie induite par l'oxotré-
morine -Légère potentialisation de la toxicité de la yohimbine 2 - Absence d'effets sur d'autres tests
-Pas d'antagonisme du sommeil induit par le pentobar-
bital
-Pas d'antagonisme du ptosis et de l'akinésie provo-
qués par la réserpine
-Pas de modification des redressements et des stéréo-
typies provoqués par l'apomorphine -Pas d'antagonisme des tremblements et des signes
périphériques provoqués par l'oxotrémorine.
Ce profil permet de situer le médicament conforme à l'invention parmi les substances possédant un double
spectre: psychostimulant et antidépresseur.
1) Action de type stimulant, caractérisée par une toxicité plus importante chez les souris groupées, une augmentation de l'activité motrice chez la souris, quelques mouvements stéréotypés chez le rat et un antagonisme du sommeil induit par le barbital
sodique chez la souris.
2) Action de type antidépressif. Le produit conforme à l'invention exerce des effets sur les principaux tests reflétant une activité antidépressive: - Action antagoniste de l'hypothermie induite par la réserpine - Action antagoniste de l'hypothermie induite par
l'apomorphine (forte dose).
- Action antagoniste de l'hypothermie induite par l'oxotrémorine - Légère action potentialisatrice de la toxicité de la yohimbine II - Cas des esters-nitriles Le produit conforme à l'invention présente une action vasodilatatrice rénale puissante et durable, mise en évidence in vitro sur le rein de rat isolé et in vivo chez le rat anesthésié (pentobarbital) . Sur le rein
isolé perfusé (selon Schmidt et Imbs, J. Cardiovasc.
Pharmacol. 2: 595-605, 1980), le produit conforme à l'invention entraîne à la concentration -5 de 3.10 M/1 une baisse de la résistance vasculaire égale à 50 % de l'action vasodila- _
tatrice de 10-4 M/1 de papavérine. Administré par gava-
ge intragastrique à la dose de 1 mg/kg chez le rat anesthésié dont les débits rénal et iliaque (débimétrie électromagnétique) et la PA sont mesurés en continu, le produit conforme à l'invention entraîne une baisse de la résistance vasculaire rénale d'en moyenne 35 2 % (de 42,6 + 0,7 à 27,8 + 0,6 mm Hg. min.ml-1; m + ESM,
n = 10), persistant 4 h après le gavage, sans modifica-
tion de la résistance vasculaire iliaque ou de la pression artérielle. Aux doses de 100 ou 10 mg/kg (gavage intragastrique) le produit conforme à l'invention entraîne une vasoconstriction iliaque dose-dépendante disparaissant à la
dose de 1 mg/kg.
Cette activité sur le lit vasculaire rénal pour- rait être mise à profit dans le traitement de l'insuffisance rénale aiguë et chronique ainsi que dans le traitement au
long cours de l'hypertension.
Les médicaments conformes à l'invention peuvent être administrés seuls ou associés à d'autres médicaments
et sous toutes les formes galéniques usuelles.
La dose utile journalière se situant entre 25
et 250 mg.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven-
tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être
décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au con-
traire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni
de la portée, de la présente invention.

Claims (4)

REVENDICATIONS
1. Nouveaux médicaments de formule C ci-après:
H (C)
constitués par des produits de cyclisation des dérivés 2,3 diphényles des esters y-nitriles représentés par la formule A ci-après: _X (n) Y (n) l A (A) dans lesquelles: R représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin ou alcalino-terreux pharmaceutiquement compatible ou un groupe alkyle et X ou Y qui peuvent être identiques ou différents représentent
un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe trifluoro-
méthyle, alkyle, aryle, aralkyle ou alkylsulfonyloxy, alcoxy, hydroxy, benzyloxy,
n étant compris entre 1 et 3 au cas o X et/ou Y sont diffé-
rents de l'hydrogène.
2. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce que les produits représentés par la formule C peuvent être I)
de configuration cis ou trans.
3. Procédé de cyclisation des dérivés 2,3-diphényles des esters ynitriles imposant la stéréochimie des pipéridinones
obtenues, lequel procédé est caractérisé en ce qu'on part -
si on désire obtenir un dérivé cis pur - d'un produit érythro pur et que l'on hydrogène ce produit à une pression comprise entre 10 et 80 bars et à une température comprise entre 30 et 100 C, ou - si l'on désire obtenir un dérivé trans pur - on part soit - d'un dérivé thréo pur ou - d'un dérivé érythro que l'on hydrogène à une pression comprise entre 80 et 180 bars et à une température comprise
entre 80 et 180 C.
4. Nouvelles 3,4 diphényle pipéridinones représentées par les formules XI à XXVII ci-après: (XI) (XII)
(XIII)
IH OH O
(XIV)
(XV) (XVI)
(XVII) (XVIII)(XIX)
c H
NO
(XX) (XXI) (XXII)
0 O-CH3
-SOCH3
c:'" I H (xxI z( x x zv)N O H
( XXI I I) ( XXIV)
2 -SH 5
OH
%\% CX OH
càN O
HC A
o N O) - A
(XXV) (XXVI)
F3 O ,, M
(XXVII)
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