JPS61229854A - γ‐ニトリルエステルの２，３‐または３，４‐ジフエニル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、ｒ−ニトリルエステルの２．３−あるいは
３．４−ジフェニル誘導体、またはその環化生成物から
なる新規な医薬と、新規なγ−二トリルエステルの２．
３−ｆ、＋るいｕ　５＋　４−９　フェニル誘導体、ま
たはそれらの環化生成物と、それらの製造方法、および
それらの医薬、特に急性および慢性の腎不全の治療用Ｋ
Ｃ＝１−リルエステル）、そして精神興奮剤および抗う
つ剤として好適な医薬としての使用に関する。

文献にはｒ−ニトリルエステルの２．３−または３．４
−ジフェニール系のものに関して言及したものがいくつ
か見られる（％に次の論文参照）２．３−ジフェニル誘
導体に関して Ｃ，Ｆ、ＫＯＥＬ８０Ｈ，Ｊ、Ａ、Ｏ，Ｓ、　、６５．
４５７〜９（１９４３）ＰＯＰＡＮＤＯＶＡ、Ｉ　、Ｉ
ＶＡＨＯＶ、に、Ｈ，、Ｇｏｄ、５ｏｆｉｉ、Ｕｎｉｖ
。

Ｋｈｉｍ　、　Ｆａｋ、　１９７（）＝１９７１　（Ｐ
ｕｂ　、　１９７３）　、６５２５２−６０　（Ｂｕｌ
ｇ）ｒ−ニトリルエステルの３ｅ４−ジフェニル誘導体
に関して ８、Ａ’ＶＩＲＹ、Ｊ、Ａ、Ｃ，８，，５０，２５１２
〜９（１９２８）Ｃ！、ｉＦ、ＫＯＥＩ、Ｓｏｎ、Ｊ、
Ａ、Ｃ！、＋９．．６５，４３７〜９（１９４３）Ｗ、
Ｍ−、ＢａＲＲａｔ　Ｊ、ＷａＣＯＣに、Ｊ、Ｃｈｅｍ
、８ｏｃ、、４３８〜４１Ｒ，ＢＩＣＲＴＯＯ（Ｈ工Ｏ
ａｔ　Ｊ、ＤＲｌｎＵＸ、ＢｕｌｌＳＯＣ，Ｏｈｉｍ。

Ｆｒ、　、　１８０９〜１３（１９６２）ヒヘリジノン
、すなわち前記ｒ−ニトリルエステルの環化生成物につ
いて言及したものは非常に少い（例えば、ＭＯＲＴ工Ｍ
ＩＢＲｄａｎ８Ａｕｓｔ、Ｊ。

Ｏｈｅｍ、　、２１．４６７〜７６（１９６８）。

本出願人は、これらの生成物および出願人が合成し、こ
れとは同一の群に属する多くの別の新規でこれまでには
述べられていない生成物が注目すべき治療性を有するこ
とを確認した。

この発明はしたがって、２．３−あるいは３．４−ジフ
ェニルｒ−ニトリルエステル−＊ｆ、ニー１４２．５−
ジフェニル誘導体の環化生成物で下記の一般式Ａ、Ｂ、
Ｃに対応するものからなることを特徴とする新規な医薬
を目的とするものである。

（Ｃ） 一般式Ａは２．３−ジフェニル置換ｒ−ニトリルエステ
ルを表わす。

（一般式Ｂは３，４−ジフェニル置換ｒ−ニトリルエス
テルを表わす。

一般式Ｃは２．３−ジフェニル置換ｒ−ニトリルエステ
ルを表わす。これらの一般式において、Ｒは水素原子、
または薬学的に許容しうるアルカリマたはアルカリ土類
金属、またはＣ１〜Ｃ４アルキル基を表わす。そして一
般式ＡおよびＢにおいて、ＸまたはＹは同一または異な
ってもよく、水素あるいはハロゲン原子または０１〜Ｃ
４アルキル、ｃｌ−ｃ４アルコキシ、フェニル、フェニ
ール−（ｃｌ−ａ４アルキル）、あるいはトリフルオロ
メチル基を表わし、一般式Ｏにおいて、ＸまたはＹ＃′
ｉ同一または異なってもよく水素あるいはハロゲン原子
、またはトリフルオロメチル、Ｏｊく４アルキル、フェ
ニル、フェニール−（０１〜Ｃ４アルキル）、０１〜Ｃ
４アルコキシ、ヒドロキシ、アシロキシ、フェノキシ、
ベンジルオキシ、０１〜Ｃ４アルキルスルホニル、ある
いはジ（０１〜Ｃ４アルキル）アミン基を表し、Ｘおよ
び／又はＹが水素以外の場合にはｎは１〜３である。

一般式ＡおよびＢで表わされる生成物はエリスロまたは
トレオ形でありうるし、ピペリドン（一般式Ｃ〕の場合
にはシスまたはトランス形でありうる。

前記のいくつかの誘導体の製法は文献（％に非置換ジフ
ェニル誘導体く関しては、前述のＫＣにＬＳＣＨの論文
参照）Ｋ記載されているとしても、それらの環化による
純粋なシスまたはトランスジアステレオマーとすること
は独創的で新規なことである。実際、純粋なジアステレ
オマーを用いることは非常に重要なことである。という
のは定性的および定量的な薬剤活性は共Ｋ。

分子のシスまたはトランス配置の作用に基づくからであ
る。

この発明はまた、得られるピＯＩＪトンの立体化学性を
決めるｒ−ニトリルエステルの２．３−ジフェニール誘
導体の環化方法も同様に目的とする。この方法にあって
は、純粋なシス誘導体を得たい場合には、純粋なエリス
ロ誘導体を出発物質とし、その生成物を１０〜８０バー
ルの圧力、３０〜１００℃の温度で水素添加し、また純
粋なトランス誘導体を得たい場合には、純粋なトレオ誘
尋体またはエリスロ誘導体を出発物質とし、それを８０
〜１８０バールの圧力および８０〜１８０℃の温度で水
素添加することを特徴とする。

出願人は、この発明によるこの一部の化合物の全てが異
なる薬学的作用、例えばｒ　−二）　＋フルエステルに
ついては血管拡張作用を、またピペリドンの場合には精
神興奮作用または抗うつ作用を有することを明らかにす
ることができた。

この発明は、この発明による新規な医薬を目的とすると
同時に、それらの製造および利用方法を目的とする。

この発明は、下記のこの発明による生成物の製造例およ
びその生成物の医薬活性に関する実験データについての
記載により、より良く理解されるであろう。

一般式ＡおよびＢの生成物は文献に記載されたものに類
似した方法で調製される。

しかしながら、これらの例とデータはこの発明の目的を
明らかにする目的だけで示されているものであって、こ
の発明にいかなる限定をも与えるものでないことを明瞭
に理解すべきである。

Ａ−２，３−ジフェニル型ｒ−ニトリルエステルおよび
誘導体の製造例 例１：エチル・エリスロー４−シアノ−５−（４−メト
キシフェニール）−２−フェニルブタノエート（化合物
１）の製造 無水エーテル４０ｃＩＬ３に溶解したパラメトキシ桂皮
酸ニトリル２０ｖ（α１２５モル）を攪拌下、窒素雰囲
気中で氷・塩浴により一１０℃に保った２５０α５のフ
ラスコ内でナトリウムアばド５．８ＰＣ０，１４８モル
）と混合する。

４０α３の無水エーテルに溶解した２　１．４　ｆ（Ｑ
、１３０モル〕のエチルフェニールアセｆ−）を２５分
間にわたって加える。温度を１時間１５分で＋１０℃ま
で自然上昇させる。それから媒質を濃縮し固化させる。

それを１晩、冷蔵庫内に放置する。

混合物は一５°から一１０℃（氷／塩）で水１゜α３と
４Ｎ−ＨＣｌ２５ｃ＋＋ｔ３によシ加水分解す石。媒質
をよシ均−処し、−を７に、調整するためにメチレンク
ロライド（８０α５〕を添加することが必要である。

メチレンクロライド１Ｑ　Ｑｃｖｔ５を加えて生成した
生成物を完全に溶解し、デカンテーシヨンし、有機相を
分離する。水相は・メチレンクロライド（２０ｃＩＬｓ
ｘ２）で抽出される。有機相を一緒にして、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。

蒸発後、ラセミエリスロ体のみを含む固形残渣が３９．
７　Ｆ　（９７％）が得られる。無水エタノール中での
再結晶後、純粋なエリスロラセミ体の白色生成物が３５
．８Ｆ（８８％）が得られる。融点＝１２５．５〜１２
６．５℃。

元素分析値’　０２０Ｈ２１ＮＯ５ ０ＨＮ　　　　　　　Ｏ 計算値　７４．４６　６．５７　４．４１　１４．７５
実測値　７４．２８　６．５４　４．５５　１４．８４
工Ｒ（ＫＢｒ）ニジａｍ　、　２２４０ｃＩＫ−’　ａ
弱νｃ”０＊　１７２Ｑｃｔｎ−１１強 マススペクトル：　Ｃ７ＱｅＶ）、ｍ／ＺＣ相対強度）
３２３（１２，Ｍ＋）、２１０（１０）、１６７（５）
、１６５（９）、１６４（１３）。

１６１（２２）、１６０（１００）、１５２（５）、１
４５（９）、１１８（５）。

１１７（４）、　１０５（６）、９１（５）、８９（４
）、７７（５）。

ＮＭＲ８０ＭＨｚ： ０６Ｄ、：δにおけるシグナルニ ア、５０〜７．００　ｐｐｍ（７Ｈ，Ａｒ、、コンプレ
ックス）７．７５　ｐｐｍ（２Ｈ，Ａｒ、ｄ、、ＪＨメ
タ−■オルト＝９Ｈｚ）４、（２２ｐｐｍｃＩ　Ｈ２，
ｄ、、ＪＨ２−ｗｓ＝１２　Ｈｒ；）五８０〜＆２０　
ｐｐｍ（６Ｈ，コンプレックス、そのうちメトキシ五３
０　　ｐｐｍン １．７２　ｐｐｍ（２Ｈ４＊ＪＨｘ−ｉｉ４＝５　Ｈｚ
）０．５７　ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ、） ａＤｃｔ５　：δにおけるシグナル： ７６０〜７．２０ｐｐｍ（７Ｈ０Ａｒ、、コンプレック
ス）６．８７　ｐｐｍ（２）１ｅＡｒ、、ｄ、、ＪＨオ
ルト−Ｈメタ＝１０Ｈｚ）４．１０〜１５０　ｐｐｍ（
７Ｊコンプレツクス、そのうちメトキシ３．８０　ｐｐ
ｍ） ２．３０　ｐｐｍ（２Ｈ４，ｍ） ａ９２　ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ） 例２：エチル・エリスロー４−シア／　−２−（４−ク
ロロフェニル）−３−フェニルブタノエート（化合物２
）の製造 無水エーテル１０α３に溶解した桂皮酸ニトリル６．５
ｆＣα０５０モル）を、攪拌下、窒素雰囲気下でナトリ
ウムアミド２，５５ｆＣ０，０６５モル）と氷−塩浴に
より一５℃に保たれた１００α５の反応器において混合
した。

無水エーテル１０ｃｍＢＶＣ溶解したエチル−／ぞジク
ロロフェニルアセテート１２ｆ（０，０６０モル）の溶
液を１５分で添加する。

反応は一５℃で４５分間、次いで＋５℃で３０分間行な
われる。

例１と同様に処理すると、化合＊２が収率６９係で得ら
れる。融点＝９７〜９８℃。

元素分析値：　０１９Ｈ１９０ｔＮＯ２ＣＨＣＬ　　　
　　　Ｎ １１．１９ 例３：エチル・トレオ・４−シアノ−２−（４−クロロ
フェニル）−３−フェニルブタノエート（化合物３）の
製造 Ｑ、ＩＮエチルアルコキシナトリウム溶液１００α５に
化合物２を１Ｑｆ（０，０３０モル）を溶解する。

５分間還流させた媒質なＩＨｃｔＫよって＋１５℃で中
和する。蒸発後に得られた残渣はジクロロメタン１００
！３に溶解させる。有機相を水（２０！５ｘ２）で洗浄
し、次いで無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥する。化合
物３を３５％、化合物２０６５％を含む混合物が定量的
に得られる。

生成物ｐｕｔ次のフラッシュクロマトグラフィにより単
離される：　５ｉｌｉｃａ　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０
−２３０−４００　Ｍｅｓｈ−ｈ＝２５　ｃ＋＋＋、Ｐ
Ｎ２　＝　１２バール、エリューション溶媒：ヘキサン
／　酢Ｈ工ｆ　ルー９０／１０゜融点＝１０４℃（無水
エタノール）。収率：５０％。

例４：エチル・エリスロー４−シアノ−５−（４−クロ
ロフェニル）−２−フェニルブタノエート（化合物４）
の製造 溶融し、次いで無水エタノール６０ｃＩＩＬｓ中に溶解
した４−クロロ桂皮酸ニトリル３９２（０２３８モル）
を、攪拌下、窒素雰囲気中でナトリウムアミド１１Ｐ（
０，２８２モル）と氷−塩浴により一５℃に保った５　
Ｑ　Ｑｃａ５フラスコ内で混合した。

無水エーテル１００ｃＲ３に溶解したエチルフェニルア
セテート４３Ｐ（α２６１モル）を３５分間で添加した
。

４５分間室温で放置した後、例１の方法で媒質を処理す
る。収率は８０％。融点＝１２４℃。

元素分析値：　Ｏｊ９Ｈ１ｇ（３ｔＮＯ２０ＨＮ　　　
　　　０１ 計算値　６９．６２　５．５２　４．２７　１０．８１
実側値　６９．６１　５．４９　４．２７　１１．０８
１１．１８ 例５：エチル・エリスロー４−シアノ−３−（３，４−
ジクロロフェニル）−２−フェニルブタノエート（化合
物５）の製造 メチレンクロライド（１５３３）と無水エーテル（５Ｑ
ｃａＳ　）、の混合物に溶解した３、４−ジクロロ桂皮
酸ニトリルｉｉ、ｚｒ（α０５６モル）を、攪拌下、窒
素雰囲気でナトリウムアミド２．７ｆ（０，０６９モル
）と、氷−塩浴により一８℃に保たれた２５０ｃＩＩＬ
５のフラスコにおいて混合する。

無水エーテル１０７ｍ”に溶解したフェニル酢酸工ｆル
１０．３Ｐ（ａ０６２％ル）を１５分間テｆ’ｓ　７１
１１した。反応を一８℃で１時間行ない、次いで＋５℃
まで温度を上昇させるままＫしておく。

例１の処理を行なった後、化合物５が収率６５係で得ら
れる。融点＝１１７．５〜１１８℃。

元素分析値：　Ｃ１９Ｈ１７０ｔ２ＮＯ２Ｃ＋　　　　
　　　ＨＯＮ　　　　　　Ｏ１計算値　６２．９９　４
．７２　　Ｃ８３５８６１９，５７実測値　６２．７８
　４．７９　　Ｃ５５３，８５１９，３５例６：エチル
ｅエリスロー４−シアノ−３−（４−メチルフェニル）
−２−フェニルブタノエート（化合物６）の製造 溶融した４−シアノ桂皮酸ニトリル２２ｆ（０，１５３
モル）、無水エーテル２０備３およびナトリウムアミド
７ｔＣα１７９モル）を攪拌しながら窒素雰囲気で１２
〜１３℃に保った２５０ｃＩＩＬ５の反応器内に導入す
る。

ブチルフェニルアセテ−）　２７ｔＣ０１６４モル）を
４５分間で注入する。

例１の処理を行うと、化合物５が収率７７％で得られる
。融点＝１２０〜１２０．５℃（無水エタノール／エー
テ／Ｉ／−６０／４０） 元素分析値”　Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ２ ０ＨＮ　　　　　　　　Ｏ 計算値　７ａ１５　６．８７　４．５５　１Ｑ、４１実
測値　７ａ１７　６．９５　４．７６　　ＩＱ、３７例
７：エチル・エリスロー４−シフ／　−２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−３−フェニルブタノエート（化
合物７）の製造無水エーテル５０ＣＩｆＬＳおよびナト
リウムアミド１．１ｆ（０，０２８モル）に溶解したエ
チル・５．４−ジメトキシフェニルアセテート６ｔＣ０
，０２６モル）の混合物に、攪拌下、窒素雰囲気でエー
テル環流をしながら無水エーテル１０ｃＩＩＬＳＶｃ溶
解した桂皮酸ニトリル５．４５ＰＣ０，０２６モル）を
２０分間で添加する。

環流は７時間継続する。反応物を例１１／ｃ従って処理
すると、化合物７が収率６９％で得られる。融点士１１
４℃。

元素分析値：　０２１Ｈ２ｓＮＯａ Ｃ！　　　　　　ＴＩ　　　　　Ｎ　　　　　　　Ｏ計
算値　７１．３７　６．５５　　五９６　１ａ１０実測
値　７１．３２　６．５３　４．０９　１ａ０６例８：
エチル・エリスロー４−シアノ−３−（４−）！７フル
オロメチルフエニル）−２−フェニルブタノエート（化
合物８）の製造無水エーテル１００ｃＩＩＬ３に溶解し
た４−トリフルオロメチル桂皮酸ニトリル２（１（０，
１０１モル）を攪拌下、窒素雰囲気でナトリウムアミド
５ｖ（０，１２８モル）と氷−塩浴により一５℃に保た
し？、＝　２５０ｃＩＬ５７ラスコにおいて混合する。

無水エーテル５ＱａｎＳＫ溶牌したエチルフェニルアセ
テート１ａ４Ｆ（α１１２　モル）　ｆ　４０分間で添
加した。温度が＋５ＣＫなるまで放置する。

この温度で３時間攪拌する。反応物を例１に従って処理
すると、化合物８が収率６９％で得られる。融点＝１４
１．５〜１４２．５℃。

元素分析値’　０２０Ｈ１８Ｆ！５ＮＯ２０ＨＸＰ　　
　　　　　Ｎ。

計算値　６６．４８　５．０１　１５．７７　３．８７
　　ａ８５例９：４−シアノ−２−（４−クロロフエノ
ル）−３−フェニルブタンＭ、　（化合物９　）　（７
）製造 ピリジン１０００Ｒ５に溶解した化合物２または３のＩ
　Ｏｆ　（０，０３ｔ１モル）を室温”ｔ’　ｌＮ−Ｎ
ａ２ＣＯ３水溶液４０　ｍＡ（００４０モル）Ｋ添加す
る。

２４時間攪拌後、反応物はドロドロして部分　　　　的
に結晶しているが、それを氷の上忙あけて、＠　ＨＯｌ
で酸性化し、次いでエーテルで抽出する。

集めたエーテル相を水で中性になるまで洗浄する。

ニトリル酸が定量的に、ラセミ体との６２／３８の割合
での混合物の形で得られる。ベンゼン−ヘプタン５０１
５０の混合物中で再結晶する。収率７７％。融点＝１５
５〜１６５℃。

そのナトリウム塩 前述のｒ−ニトリル酸混合物を炭酸ナトリウムで処理し
て、ナ）　＋７ウム塩混合物を得る。融点＝２６６〜２
７０℃。

Ｂ　　３＊４−　”　’−；フェニル”型のｒ−二トリ
ルエステルの製造例 例１０　：エチル拳エリスロー４−シアノー４−（３，
４−ジメトキシフェニル）−３−フェニルブタノエート
（化合物１０） の製造 桂皮酸エチル１７．６２１（０，１００モル）と３．４
−ジメチル−４−フェニルアセトニトリルを恒温槽によ
り６０℃に保った２５０ｃＩＩＬ３フラスコにおいて攪
拌する。

無水エタノールｌＱａ＋ｔ３に溶解したナトリウムエタ
ルシート２．５ｆＣα０３６ 添加する。

攪拌を６０℃で１時間継続する。混合物を一５℃で水、
次いで希ＨＣ１によシ加水分解する。

媒質をより均一化し、−を７に調整するためにエチレン
クロライドを添加することが必要である。

有機相を水洗し、次いで無水硫酸す）　＋７ウム上で乾
燥する。

エリスロおよびトレオ体が７５／２５の割合で混合して
いるラセミ混合物を含む粘性油状物が６５ｆ（９９％）
得られる。大部分のエリスロ異性体を溶離剤としてヘキ
サン−酢酸エチｂ　（７５／２５）混合物を使用するフ
ラッシュクロマトグラフィにより分離する（８１１１ｃ
ｅ　Ｋｉｅｅｅ１ｇｅ１６０．２３０〜４００Ｍａｓｈ
）。

２１、２Ｆ（６０％）の無色の油状物を回収し、無水エ
ーテル中で結晶化し、対応する純粋なエリスロラセミ体
を得る。融点冨６９〜７０’Ｃ０元素分析値”　Ｃ２１
”２５ＮＯａ （１！　　　　　　ＨＮ　　　　　　Ｏ計算値　７１．
３６　　６．５５　　５９６　　１ａｌｌ実測値　７１
．２６　　６．４８　　４．０９　　１ａ２０マススイ
クトル：　　（７０　ｅＶ）；ｍ／ｚ　（相対強度）３
５３（４１，Ｍ＋）、＋０８（１１）、２ｓ５（８）、
　１７８（１６）、　１７７（　１００）　、　１７６
（４３）　、　１６２（８）　、　１３６（８）　、　
１３５（７６）　、　１３１（１６）、１０７（１１）
、１０１０５（２７）Ｎ　　８０　　ＭＨｚ： ｃＤａｔ５．δでのシグナルニ ア、４０〜７．ＱＯ　ｐｐｍ（５　Ｈ，Ａｒ．、コンプ
レックス）４２７　ｐｐｍ（Ｉ　Ｈ４，ｄ．＋ＪＨ３ー
Ｈ４＝６．３　Ｈｚ）４、１０　ｐｐｍ（２　Ｈ＊ｑ） Ａｇ３　ｐｐｍ（３　Ｈ．ｓ．、　ｌ　トａシ）５、７
０　ｐｐｍ（３　Ｈ，ｓ．、メトキシ）３、６０〜３．
４０　ｐｐｍ（１Ｈ３．コンプレックス）３、２０〜２
５５　ｐｐｍ（２　Ｈ２，　＝ｒｙプＬ／ックス）１１
７　ｐｐｍ（３　Ｈ．ｔ．） 例１１：エチル・トンオー４−シアノ−３−（４−クロ
ロフェニル）−４−７エニルブ タノエート（化合物１１）の製造 ベンジルシアナイド１１．７Ｐ（ａ１００モル）および
エチル・パラクロロシナメートの０℃での混合物を、３
０分かけてナトリウムエチルエタルレート溶液を含む無
水エーテル２　０　０ｃｍ５　（ナトリウムｚ５ｆに和
尚〕に添加する。

反応混合物を０℃で５時間保ち、次いで希ＨＯ１で加水
分解する。デカンテーションし、水相をエーテルに抽出
する。有機相は集められ、中性になるまで洗浄される。

２つの２セミ体混合物が収率８５％で得られる。

純粋なトレオラセミ体が無水エタノール中で２回再結晶
を行なうととＫより単離される。融点＝１０８〜１０９
℃。

元素分析値：　０１９Ｈ１９Ｃ１Ｏ２ＮＯＨＣ１ 計算値　６９．６１　５．５３　１α８８実側値　６９
．４０　５．４２　　１１．０６Ｃ−環化生成物＝３．
４−ジフェニルピはリドンの製造例 例１２　：　シス−４−（４−メトキシフェニル）−３
−フェニル−２−ピはリドン（化 合物１２）の製造 ５ｒ（０，０１５モル）のエチル・４−シアノ−３−（
４−メトキシフェニル）−２−フェニルブタノエート（
化合物１）と、１ｒのカーボン担持白金（白金５％）を
、木酢＃ｌ８０Ｃｔｌ”と共にオートクレーブ中に入れ
る。反応物を１００℃、８０パールの水素圧力下で１時
間半反応させる。触媒を濾過した後、酢酸を蒸発させ、
得られた粘性残渣をメチレンクロライド１３０ｃｌＬ５
に溶解する。有機相を炭酸水素す）　ＩＪウムの飽和溶
液で中和し、蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥する。

蒸発後に得られた生成物はキシレンＣ７ＯＣＩＬ３）に
溶解し、４時間還流する。生成したピペリドンはこの溶
媒中で冷却によル沈殿する。それを濾過し、無水エーテ
ルで洗浄する。

シス２セミ体（化合物１２）に相当する白色結晶化した
生成物が２．７５ｔＣ６５％）得られる。

融点５１８７〜１８８℃。

元素分析値”　０１８Ｈ１９”０２ ０　　　　　　ＨＮ　　　　　　Ｏ 計算値　７＆８４　６．８０　４．９７　１１．３７笑
測値　７６．８９　　＆８４　４．９３　１１．！１４
６．８３ 工Ｒ：　（ＫＢｒ）シｏ＝０．ａ　１６６０　ＣＩＬ−
’　ｅ強νＮ−Ｈｊ　３１８０　”−’　＊中 −ｒ　スス：クトル：　（７０ｅ’Ｖ）、ｍ／２（相対
強度）２８１（７１，Ｍ＋、）、１４７（１００）、１
３４（５９）、１１８（７３）、９１（１６）、９０（
１９） ＮＭＲ８０ＭＨ２： ｃ６Ｄ６　：δにおけるシグナル ａ３５　ｐｐｍ（１、Ｈ，ｓ、Ｎ−Ｈ）７．３５＝６．
８０　ｐｐｍ（５Ｆｉ、Ａｒ、コンプレックス）６．７
５〜６．５５　ｐｐｍ（４Ｈ，Ａｒ、コンプレックス）
３−９５　ｐｐｍ（Ｈｓ、ｄ−ＪＨｇ−ｕ４＝４．８　
Ｈｚ）３．２５１）ｐｍ（３Ｈ，シングレット、メトキ
シ）五１５〜２．７０　ｐｐｍ（３Ｈ，コンプレックス
）２．２０〜１．６０　ｐｐｍ（２Ｊ幅広いコンプレッ
クス）例１３：）ランス−４−（４−メトキシフェニル
）−５−フェニル−２−ビはリドン （化合物１５）の製造 ５ｒ（ｏ。０１５モル）のエチル・エリスロー４−シア
ノ−３−（４−メトキシフェニル）−３−フェニルブタ
ノエート（化合物１）と、１ｔのカーボンに担持した白
金（白金５％）とを、水添タンクに木酢ｅ５０Ｃｍ５と
共に入れる。反応物は１００℃で窒素雰囲気中（低圧力
）に置かれる。

そして大圧力（１５０バール）で水素を導入し、部属を
１２０℃に保つ。１時間反応させた後、再冷却し、触媒
をＰ別し、酢酸を蒸発させる。

得られた油状物をキシレンに溶解し、４時間還流する。

キシレンを蒸発し、メチレンオキサイド忙反応物を再溶
解して、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で、次いで蒸留水
で洗浄することＫより中和する。

有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒
を蒸発した後、４．３５ｆ（１００％）の粘性残渣が得
られる。無水エーテルを添加して沈殿させる。

無水エタノール／エーテル（７０−３０）混合物中で再
結晶した後、５．２ｆ（７５％）の純粋なトランスラセ
ミ体（化合物１３）に相幽する結晶生成物を得る。融点
＝１４４〜１４６℃。

元素分析値：　０１９Ｈｊ９ＮＯ２ （！　　　　　　　ＨＮＯ 計算値　７６．８４　６．８０　４．９７　１１．３７
実測値　７６．６４　６．９１　４．４６　１１．５０
７６．７８　７１６　４．６１　１１６１工Ｒ：　（Ｋ
Ｂｒ）ν（！＝Ｏ＠ａ　１６５５　（ｍ−’　ｅ強νＮ
−Ｈ，ａ　３１７０傭−１，中 マススイクトル：　　Ｃ７０ｅｖ）；ｍ／ｚｃ相対強度
）２８１（６０；Ｍ＋、）、１４７（１００）、１３４
（６６）、１１８（７１）、９１ＮＭＲ８０ＭＨｚ： １：！４Ｄ４　：δにおけるシグナル ａ４５　ｐｐｍ（ＩＨ，ｓ、Ｎ−Ｈ） ７：ｏｓ　ｐｐｍ（５Ｈ，ａｒ、コンプレックス）６．
６５　ｐｐｌｎ（４Ｈ，Ａｒ、コンプレックス）五６０
　ｐｐｆｆｉ　（ＩＨｓ　−ａ　１ＪＨ５−Ｈ４＝１０
　Ｈｚ　）五２０　ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ、メトキシ）３０
５−２．６５　ｐｐｍ（３Ｈ，コンプレックス）１．７
１）＝１．３５　ｐｐｍ（２Ｈ，＝ｒ　ｙプレックス）
例１４：シスー３−（４−クロロフェニル）−４−フェ
ニル−２−ビイリドン（化合 物１４）の製造 １Ａ５Ｐ（（ＬＯ４１％＃）の化合物２および２ｔＰの
カーボン上に担持した白金（５％白金）を、氷酢酸７０
１６と共にオートクレーブ中に入れる。

反応物を　℃で１０バールの圧力下に４時間置く。

例１２に従って処理した後、化合物１４が５１係の収率
で得られる。融点＝１８０〜１８１℃（キシレン）。

元素分析値：　Ｃ１７Ｈ１６０ｔＮ０ ０　　　　　　　ＨＣＬ　　　　　　Ｎ計算値　７１．
４５　５．６３１２．４０　４．９０実測値　７１．４
２　５．５７　１２．６４　４．７０例１５ニドランス
−３−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−２−ビ
イリド／（化 合物１５）の製造 第“１方法：　６．６ｆＣＱ、０２０−ｔ＝ル）　ｔＤ
化合物２とα８ｔのカーボン上に担持した白金（５％白
金〕を、氷酢酸６５Ｃ１１Ｓと共にオートクレーブ中に
入れる。

反応物を９０℃で窒素の低圧力下に＃＜。温度が９０℃
に安定化した後になって、水素を大圧力（１３０パール
）で導入する。１時間の反応後、反応物を例Ｃ１に従っ
て処理する。

しかしながら、得られた粗生成物は、９０％のトランス
ラセミ化合物１５と１０％のシスラセミ化合物１４から
なる。化合物１５はＰａｒｔｉｓｉ１１０半調製カラム
において、溶離溶媒として酢酸エチル−メタノール（９
７／３）混合物を用いろ０．Ｘ、、Ｈ，Ｐによシ分離さ
れる。収率ニア２％。

融点＝１３９〜１４１℃。

元素分析値：　Ｃ１７Ｈ１６Ｃ１ＮＯ ＣＨＯｌ　　　　　　Ｎ 計算値　７１．４５　５．６５　１２．４０　４．９０
実測値　７１．４４　５．３４　１２．５１　４．９３
１２．４８ 第２方法： ２．６　ｔ　（７，９Ｘ　１０−５　モル）の化合物６
とａ、ｓｔｒｖカーボンに担持した白金（５％白金）を
、例１４に従って処理する。化合物１５が収率６５％で
得られる。

例１６：シスー４−（４−クロロフェニル）−３−フェ
ニル−２−ピはリドン（化合 物１６）の製造 １０ｆ（（１０３０モル）の化合物４と２２のカーボン
に担持した白金（５％白金）を、１５　ＱｃｘＡの氷酢
酸と共にオートクレーブに入れる。反応物を８０℃、４
０パールの圧力下で５時間置く。

ｆ過後、中和し、無水エーテル−ヘキサン−メチレンク
ロライド（６０−２０−２０）の３成分混合物中で再結
晶化して、化合物１６が収率７７％で得られる。融点＝
１６８℃。

元素分析値：　ｃ１７ａ１６ｃｔｙ。

０　　　　　　　ＨＮ　　　　　　ＯＣＬ計算値　７Ｍ
、４５　５．６３　４．９０　５．５９　１２．４０実
側値　７１２５　５．５７　４．８６　５．７０　１１
８３７１．４７　　５．５８　　５．００　　５．５４
　　１２．０７例１７：トランスー４−（４−クロロフ
ェニル）−３−フェニル−２−ピペリドン（化 合物１７）の製造 １（１（Ｑ、Ｏｉモル）の化合物４と２２のカーボンに
担持した白金（５％白金）を、８０α３の氷酢酸と共に
オートクレーブ導入れる。反応物を１８０℃でわずかの
窒素圧力下に置く。温度がひとたび安定化したら、大圧
力（１８０気圧）下で水素を導入する。５０分攪拌後、
トランス化合物１７とシス化合物１６が９０／１００割
合のラセミ体混合物が得られる。

例１５（第１方法）に従って分離し、アセトン中で再結
晶した後、化合物１７が収率５０％で得られる。融点＝
１５６〜１５７℃。

元素分析値：　０１７Ｊ６ＮＯ１Ｏ ｃ　　　　　　　Ｈ１１１ａｔ 計算値　７１．４５　５．６３　４．９０　１２．４０
実測値　７１．２１　５゜４６　４．７２　１２．３３
１２．４２ 例１８：シスー４−　（３，４−ジクロロフェニル）−
３−フェニル−２−ビはリドン（化 合物１８）の製造 化合物５を例１６の条件に従って処理し、キシレン中で
２時間３０分還流し、アセトン中で再結晶して、化合物
１８を収率５０％で得る。

融点＝１６９℃。

元素分析値”　Ｃ１７Ｎ１５ＮＯＯ１２ＣＨＮ 計算値　６五７６　４．７２　４．５７実測値　６２．
８０　４．７２　４．５４６五８３　４．９４　４．３
５ 例１９ニドランス−４−（３，４−ジクロロフェニル）
−３−フェニル−２−ピペリド ン（化合物１９）の製造 １０ｔ（α０２７モル）の化合物５と２ｆのカーボンに
担持した白金（５％白金）を、６０ｃｒｓ”の氷酢酸と
共にオートクレーブに入れる。反応物を１５０℃でわず
かの窒素圧力下に置き、温度が安定して初めて、高圧力
（１７５バール）で水素を導入する。１時間１５分反応
させた後、トランス−シスの９３／７の割合のラセミ混
合物を　　　　・得る。

例１５（第１方法）に従って分離し、アセトン中で再結
晶化した後、化合物１９を４８％の収率で得る。融点＝
１５４〜１５５℃。

元素分析値：　ｃ１７ｉ１５ｙｃｔ２００　　　　　　
　ＨＮ　　　　　　Ｃ１計算値　６五７６　４．７２　
４．３７　２２．１４実測値　６３．５４　４．６７　
４．３０　２２．０４６五６１　　４．７１　　４．３
１ 例２０：シスー４−（４−メチルフェニル）−３−フェ
ニル−２−ピペリドン（化合 物２０）の製造 ２０９（０，０６５モル）の化合物１６と、１３０傷３
の氷酢酸を６時間、９０℃でラネーニッケルの存在下、
４０パールの水素の加圧下で攪拌する。処理および無水
エタノール−エーテル混合物中での再結晶化後、化合物
２０を収率８７％で得る。融点＝１７５℃。

元素分析値：　Ｃｌ８Ｈ１９ＮＯ ＣＨＮＯ 計算値　８１．４８　７．２１　５．２７　６．０２実
測値　８α５９　７．２６　５．０５　７．１１８０．
８４　　７．１５　　４．９５　　７．０６ピイリドン
１モル当り体モルの水が共存するとして計算：８Ｑ、４
０　　　７．２２　　　５．２１　　　７．１４例２１
ニドランス−４−（４−メチルフェニル）−３−フェニ
ル−２−ピペリドン（化 合物２１）の製造 １０ｆ（α０３２モル）の化合物６と、６０ｃＩＩＬ３
の氷酢酸を４時間、１５０℃で、１００パールの水素圧
力下で攪拌する。

処理し、無水エタノール−無水エーテル、６Ｖ４０の混
合物中で再結晶化した後、化合物２１が５５％の収率で
得られる。融点＝１７６℃。

元素分析値：　Ｃｌ８Ｈ１９ＮＯ ＣＨＮＯ 計算値　８１．４８　７．２１　５．２７　６．０２実
測値　８１５０　７．２４　４．８１　６．２２８１．
７９　７．３２　４．８４　６．１５例２２：シス−３
−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−フェニル−２
−ピペリドン （化合物２２）の製造 ５ｆ（α０１４モル）の化合物７と１ｆのカーボンに担
持した白金（５係白金）を、８０α３の氷酢酸と共にオ
ートクレーブに入れる。反応物を６０℃、３０バールの
水素圧力下で５時間置く。

例０１に従って処理し、次いで無水エタノール中で再結
晶後、化合物２２が７０％の収率で得られる。融点＝１
９５〜１９７℃。

元素分析値”　０１９Ｈ２１ＮＯ３ ＣＨＮ　　　　　　　Ｏ 計算値　７！Ｌ２９　６．７９　４．４９　１５．ｊＮ
実測値　７五２６　６．６７　４．６５　１５．４２例
２３ニドランス−３−（５，４−ジメトキシフエニ・ル
）−４−フェニル−２−ヒＯＩ７ドン（化合物２３）の
製造 ５ｆ（ａ０１４％／’）の化合物７と１２のカーボン担
持にした白金（５％白金）を、６ｏｃＲ５の氷酢酸と共
忙オートクレーブ〈入れる。反応物を８０℃、８０バー
ルの水素圧力下で６時間置く。

例１２に従って処理し、無水エタノール−エーテル６０
／４０の混合物中で再結晶した後、化合物２３が収率７
８％で得られる。融点＝１５４℃。

元素分析値”　０１９Ｈ２１ＮＯ！ ０　　　　　　ＥＮ　　　　　　Ｑ 計算値　７五２９　６．７９　４．４９　１５．４１実
測値　７五３０　６．７７　４．２８　１５．６５例２
４　：　シス−４−（４−）リフルオロフェニル）−３
−フェニル−２−ピペリドン （化合物２４）の製造 ７Ｆ（（１０１９モル）の化合物８と１．５ｔのカーボ
ン担持白金（５％白金）を、７５ｃｎ５の氷酢酸と共に
オートクレーブ中に入れる。反応物を４０℃、５バール
の水素圧力下で７時間置く。

例ＣｌＩＣ従って処理し、無水エーテル−ヘキサン混合
物中で再結晶化した後、化合物２４が収率７７％で得ら
れる。融点＝１５５〜１５６℃。

元素分析値：　０１８ｇ１６Ｆ５ＮＯ Ｃ！ＨＦ　　　　　　　Ｎ。

計算値　６７．７０　５．０４　１７．８４　４．３８
　５．０１実測値　６７．７０　５．１９　１７．８２
　４．２３　５．０６（Ａ例２５：シスー３−（３，４
−ジヒドロキシ７エ二ル）−４−：ｙユニルー２−ビイ
リドン（化合物２５）の製造 無水メチレンクロライド１５０ｃｌＬ３中に化合物２２
をａ？（０，０１５モル）溶屏した溶液を、窒素雰囲気
下で一６０℃で攪拌し、無水メチレンクロライド１４０
ｃＷＬ３に１０ｆ（α０４０モル；？ｉ、８−の三臭化
ホウ素を溶解した溶液を２時間３０分かけて滴々添加す
る。温度を一６０℃に１時間保持する。次いで室温で４
時間３０分攪拌する。

再び一６０℃に冷却し、無エタノールを１００へ５滴下
する。それから生成した臭化水素の過剰分を追出すため
Ｋ、強い窒素流を反応媒質に導入しながら、温度を自然
上昇させる。室温で１時間攪拌した後、溶液を真空下で
濃縮する（θく３０℃）。そして得られた油状物は１０
０ｃＩＩＬ３のメチレンクロライドに溶解される。ジヒ
ドロキシ化したピペリドンを、攪拌しなから１Ｑ　Ｑａ
ｎ５の水を添加することによ少沈殿させる。焼結ガラス
で１過する。メチレンクロライドと炭酸水素す）　ＩＪ
ウム溶液で洗浄し、次いで中性まで水で洗浄する。化合
物２５が収率８０％で得られる。

融点２２５３〜２５５℃。

元素分析値＝０１７Ｈ１７Ｎｏ３ ＣＨＮ　　　　　　　Ｏ 計算値　７２．０７　６．０４　４．９４　１６．９４
実測値　７１．６６　６．００　４．９６　１７．３８
７１．６４　６．２３　４．８６　１２．２７ピはリド
ン１モル当り０．１モルの水が共存するとして計算ニア
１．６１　　６．０７　　４．９１　　１７．３９例２
６：トランスー３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
−４−フェニル−２−ピペ リドン（化合物２６）の製造 化合物２５を例０１４の条件で処理して、化合物２６を
収率８４％で得る。融点＝２３５〜２５７℃。

元素分析値二０１７Ｈ１７Ｎ０３ ０　　　　　　ＨＮ　　　　　　Ｏ 計算値　７２．０７　６．０４　４．９４　１６．９４
実測値　７１．９４　５．９８　４．９４　１７．１４
例２７：トランスー４−（４−ヒドロキシフェニル）−
５−７エールー２−ピペリド ン（化合物２７）の製造 化合物１３を例２５の条件で処理し、無水エタノール中
で再結晶して、化合物２７を収率７１％で得る。融点＝
２３３〜２３４℃。

元素分析値：　０１７Ｈ１７ＮＯ２ ＣＨＮ 計算値　７６．３８　６．４１　５．２４冥６這り値　
　　７６．４６　　　６．２１　　　５．１７例２８ニ
ドランス−４−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−
フェニル−２−ピペ リドン（化合物２８）の製造 乾燥ベンゼン（１７傭３）およびり、Ｍ、８．０　（１
ａａりの混合物中に溶解した化合物２７の１．３４ｔｃ
０．００５モル）を、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム
（α３ｔの油中の５０％ＮａＨをインゼンで複数回洗浄
したもの）Ｋ添加する。

不均質混合物を攪拌し、加熱して１時間還流する。再冷
却し、次いで１．０７９（＆２５Ｘ１０”モル）の臭化
ベンジルのベンゼン溶液を添加する。１時間の還流加熱
後、透明になった媒質を再び室温で１晩攪拌する。

１０１３の水を加え、メチレンクロライドを抽出する。

無水エーテルで洗浄し、メタノール中で再結晶した後、
化合物２８が収率７８％で得られる。融点＝１９６℃。

元素分析値：　０２４Ｈ２５ＮＯ２ ＣＨＮ 計算値　８０．６４　　＆４Ｂ　　五９２実測値　７９
．７３　６．２５　　五８５７９、５６ ピペリドン１モル当りＱ、２２モルの水が共存するとし
て計算７９．７６　　６．５３　　　五８７ 例２９：）ランス−４−（４−メシルオキシフェニル）
−３−フェニル−２−ピＡ：＋７ドン（化合物２９）の
製造 １０ｃｌＬ５の無水ピリジンに溶解した１　３４　ｆ（
α００５モル）の化合物２７を、窒素雰囲気下０℃で１
．１４ｆ（Ｑ、０１％ｙ；　ａ７７ａｎリノメタンスル
ホニルク目ライドＩｆＣ添加する。０〜３℃で１時間攪
拌した後、混合物を７Ｑｃｘ５の冷水中忙あける。メチ
レンクロライドを抽出し、中性になるまで洗浄する。蒸
発し、メタノール中で再結晶した後、化合物２９を収率
６１％で得ろ。

融点＝１９９℃。

元素分析値：　ＣＩＱＨ１９ＮＯ４１１１１０ＨＮ 計算値　６２．５９　５．５５　４．０５実測値　６２
．４７　５．６２　４．０３例３０：エリスロおよびス
レオ型ラセミ混合物の形でのエチル・４−シアノ−３−
（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフ ェニル）−２−フェニルフタ／エート （化合物３０）の製造 １５０ＣＩ１５の無水エーテルで希釈した１５ｔ（００
９１モル）のエチルフェニルアセテートを、攪拌下に窒
素雰囲気において４．５ｔＣα１１０モル）のナトリウ
ムアミドと、氷−塩浴により一１２℃〜−１５℃に保っ
たｓ　ｏ　ａｔａｎｓフラスコで混合する。

８０ｃＩＬ５の無水ＴＨＦに溶解した２０９（０，０８
６モル）の４−クロロ−３−トリフルオロメチル桂皮酸
ニトリルを、４５分間で、−１２℃〜−１５℃の温度で
添加する。温度を一５℃まで自然上昇させ、１時間１０
分攪拌した後、−５℃〜−１０℃で５Ｑｃｍ３の水によ
り加水分解する。次いで６Ｎ塩酸（約４Ｑａａりで中和
する。

底まで蒸発させて、主要成分としてエリスロラセミ体を
含む薄茶色の非晶質化合物を定量的に回収する（エリス
ロ／トレオ：；　７０／３０　；この割合はＡｐｉｅｚ
ｏｎ　Ｍカラム上で２００℃でのＯＰＶ分析、およびト
リプレットに関して、ＮＭＲ８０ＭＨ２゜ｃＤｃｔ５　
）。

ヘキサン／無水エタノール（７０／３０　）混合物中で
再結晶した後、２６．２ｔの常にエリスロおよびスレオ
ラセミ体混合物５０　（Ｋ／Ｔ　：　７３／２７　）を
含む粉末が得られる。収率７６％ 元素分析値：　ｃ２０ａ１７ｃｔＦ５Ｎｐ２０　　　　
　　ＨＣ１Ｆ　　　　　Ｎ 計算値　６α６９　４．３２　　＆９５　１４．４０　
３．５３実測値　６α６２　４．７３　　＆８８　１４
．７２　　ｉ４６エＲ（ＫＢｒルｙｃ−Ｎｈ　２２５０
　Ｃｍ−’−中シＣ＝Ｏ入１７１０α−１１強 ランスはクトル：　（７０ｅＶ）ａｍ／ＺＣ相対強度）
：３９７．９（α５）；５９＆９（２，６）　；３９５
．９（１，９）　；３９５．０（ａ３）　；３２１．９
ＣＩ０．７）；２８１．９（１５，０）；１６４．０（
５Ｑ、Ｏ）；１６ＫＯ（１００，０）；１３５．０（３
Ｑ、８） ＮＭＲ８０ＭＩ（Ｚ： ｃＤｃｔ５　：δにおけるシグナル ７．９〜７．０　ｐｐｍ（８Ｈ，Ａｒ、、ニア７ブレツ
クス）４．４〜３．５　ｐｐｍ（４Ｈ，：ｒ　ｙブレッ
クス）注：エリスロ／トレオ比＝７３／２７ ａ６ｒｔ６：δにおけるシグナル ７．８０〜６．７０　ｐｐｍ（８Ｈ，Ａｒ、コンプレッ
クス）４．０ト３．ＯＯｐｐｍ（４Ｈ，コンプレックス
）例３１：）ランス−４−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−３−フェニル−２− ビヘリドン（化合物３１）の製造 １５Ｐ（α０４１モル）のエチル・エリスロー４−シア
ノ−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フ
ェニルブタノエート８と５ｆ（Ｄカーボンに担持した白
金（５％白金）を、オートクレーブに１２　ＱｏｎＳの
氷酢酸と共に入れる。媒質を１２０℃で窒素雰医気下（
低圧力）におく。

そして高圧（１２０パール）で水素を導入し、３時間攪
拌する。冷却し、触媒な濾過し、酢酸を蒸発する。得ら
れた油状物をキシレン（３００ＣＩＩり中に入れ、３時
間還流する。キシレンを蒸発させ、残渣をメチレンクロ
ライド中に入れ、媒質を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶
液で、次いで蒸留水で洗浄して中和する。有機相を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、−過、溶媒蒸発後、粘性残
渣を得て、少量のエーテル中で結晶化する。こうして約
８５％のトランスラセミ体と１５％のシスラセミ体を含
む白色結晶か６．５ｆＣ４９％）回収される（分析Ｈ，
Ｐ、Ｉ、、０．分析、Ｐａｒｔｉｓｉｌ　１０カラム、
溶媒：酢酸エチル／メタノール、９７／３）溶離剤とし
て酢酸エチルを用いる、Ａ、Ｓ、Ｔ、Ｍ２３０〜４００
メツシュシリカ上での高速クロマトグラフィーにより、
純粋なトランスラセミ体を　　　　〜得ることができる
。

エーテル／エタノール混合物中での再結晶化により、純
粋な化合物３１を５Ｆ（３８％）回収する。融点＝１７
４〜１７５℃。

元素分析値：　０１８Ｈ１６７３ＮＯ ＨＮＦ 計算値　６７．７０　５．０５　４．３８　１７．８４
実測値　６７．８６　５．０４　４．３３　１７．７３
マススペクトル：　（７Ｑ　ｅＶ）、ｍ／ｚ（相対強度
）ｓ１９（２３，Ｍ＋、）、１１９（６）、１１８（５
７）、９２（１０）、９１（１００）、９０（１２） ＮＭＲ６０ＭＨｚ： ０６Ｄ６：δにおけるシグナル ａ８０　ｐｐｍ（ＩＨ，Ｎ−Ｈ，ｓ、）７．３０〜６．
３０　ｐｐｍ（９Ｈ，Ａｒ、　、　＝ｒンブレツクス〕
３．３５　ｐｐｍ（ＩＨ５，ｄ、、ＪＨ３−ｕ４＝１０
　Ｈｚ）五〇〇〜２．５０　ｐｐｍ（３Ｈ，コンプレッ
クス）１．４５−１．１０　ｐｐｍ（２Ｂ＊コンプレツ
クス）例３２ニドランス・４−（４−クロロ−３−トリ
フルオロメチルフェニル）−３−フ ェニルビ、、ｌ　リドン（化合物３２）の製造２６ｆ（
０，０６５モル）の化合物３０のエチル・４−シアノ−
３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）
−２−フェニル−１り／ニー　）　Ｏ５セミ混合物（Ｋ
／Ｔ　：　７３／２７　）と、５ｆのカーボンに担持し
た白金（白金５％）を、１８０ｃａｔｓの氷酢酸と共に
オートクレーブ中に入れる。

媒体を１２０℃で窒素雰囲気（低圧力）下に置く。次い
で水素を高圧力（１２０パール）で導入し、３時間３０
分攪拌する。

触媒な濾過した後、酢酸を蒸発させ、得られた活性残渣
をメチレンクロライドで溶解する。

有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中性化し、水で
洗浄して、無水硫酸すｉ　＋７ウム上で乾燥する。

蒸発および無水エーテル中での沈殿後、シス／トランス
ラセミ体混合物を１５／８５０割合で含む結晶生成物が
得られる（分析用Ｈ，Ｐ、Ｌ、Ｏ分析：Ｐａｒｔｉａｉ
ｌ　１０カラム；酢酸エチル／エタノール９７／３　）
。

Ａ、Ｂ、Ｔ、Ｍ、メツシュ２３０〜４００シリカ上での
高速クロマトグラフィーで溶離剤として酢酸エチルを用
いて、トランスラセミ体を分離することができる。

ヘキサン／無水メタノール混合物（８０／２０）中で再
結晶して、１４ｔ（６０％）の純粋な化合物６２のトラ
ンスラセミ体が得られる。融点；１４４〜１４６℃。

元素分析値：　ｃｌ　ｓＨｌ　５ｃｚｐ５Ｎ。

Ｃｊ　　　　　　ＨＯｌ　　　　　Ｉ！Ｐ　　　　　　
Ｎ計算値　６１．１１　４．２６　１０．０２　１６．
Ｈ＆９５実測値　６１．４９　４．３４　９．９８　１
６．２８　　五８６エＲ（ＫＢｒ）：ｙ　（３＝−Ｏａ
　１６６０　ｅｌｌ−’、強ｖ　Ｎ−ＨＡ　３１９０　
ｃＩ＆−’＊中マうンイクトル：　（７０ｅｖ）、ｍ／
ｚ（相対強度）５５６．０　（１，２）　；３５５．０
　（５，８）　；３５４．０　（３，８）　；３５３．
０　（１ａ４）　；３５１．９（１，２）；１１ａＯ（
６４，１）；９１．０（７１，８）；２ａ１（１０α０
）ＮＭＲ８０ＭＨｚ： ｃ６Ｄ６　：δにおけるシグナル ａ８０　Ｉ）ｐｍ（ＩＨ，ｓ、、Ｎ−Ｈ）１３０〜６−
５０　ｐ　ｐｍ　（８Ｈｅ　Ａ　ｒ　−ｅコンプレック
ス）１３０　ｐｐｍ（ＩＨｇ＊ｄ−＊Ｊｕ３−ｕ４＝１
０　Ｈｚ）ｉｏ５〜２．４０　ｐｐｍ（３Ｈ，：１７プ
レツクス）１．５０〜１．００　ｐｐｍ（２Ｈ，＝ｒン
プレツクス）例３３：）ランス・４−（４−アセトキシ
フェニル）−３−フェニル−２＝ピはリド ン（化合物３３）の製造 ２．６７１（０，０１モル）のトランス・４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピはリドン（
化合物２７）を２０３３の無水ピリジンに溶解したもの
に窒素雰囲気下０℃で２０３（０，０２８モル）のアセ
チルクロライドを添加する。

２時間３０分０℃で、次いで４８時間、室温で攪拌する
。反応混合物を５０ｆの氷上にあける。炭酸水素す）　
ＩＪウムが１さじ添加され、攪拌後、メチレンクロライ
ドで抽出される（　６０　ｃｍ３で６回）。

有機相を水、希塩酸、水で中性になるまで順　　　　−
次洗浄し、次いで無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥する
。濾過と溶媒の蒸発後、２．６Ｆ（８４％）のもろい白
色の泡状物が得られるので、これをメタノール中で再結
晶する。

エーテルで洗浄し、乾燥後、’１．６５ｔ（５３％）の
トランス化合物６３が白色結晶の形で得られる。融点＝
２０１〜２０４℃。

元素分析値：　０１ｐＨｔｐＮＯｇ ＣＨＮ 計算値　７五７６　６．１９　４．５２実側値　７５．
９８　６．１４　４．４０６．３６ エＲ（ＫＢｒ）：　Ｊ／　Ｎ−Ｈａ　３３４０　（ｍ−
’　ｓ弱ｙ　Ｏ＝Ｏａ　１７４０　ＣＩ’−’　ｓ強（
エステル）ｖ　Ｏ＝Ｏａ　１６５０　ＣＩＬ−’　ｒ強
（ラクタム）−ｒ　スス＆り）　ｋ　：　（７０ｅＶ）
、ｍ／ｚＣ相対強度）３１１．０　（１，１）　；３１
　Ｇ、０　（６，６）　；３０９．０　（１６，８；Ｍ
十）　；２６７．１　（３５，９）；１７６．１　（５
，１）　；　１６５．１　（６，２）　；１４７．０（
１９，１）　；　１３３．０（３ａＯ）　；１２０．０
（２５，５）　；１１９．０（１２，６）　；　１１ａ
Ｏ（１００）　；ｆｌ］７．０（５，０）　；９１．０
（１４，４）；８９．９（１＆２）；８９．０（６，０
）例５４ニドランス・３−フェニル−４−（４−フェニ
ルオキシフェニル）−２−ピペ リドン（化合物５４）の製造 ＆２Ｆ（１０２３モル）のトランス・４−（４−ヒドロ
キシフェニル）−５−フェニル−２−？’ベリトン（化
合物２７）、ａ６Ｆ（１０２３モル）のジフェニルヨー
ドニウムブロマイド、およびα９４ｊ’の炭酸す）　Ｉ
Ｊウムを１７０ｃＩｎ３の蒸留水Ｉｃ溶解したものを、
攪拌しながら２４時間、還流する。それを冷却し、メチ
レンクロライドで抽出する。有機相を５％炭酸す）　Ｉ
Ｊウム溶液で次いで水で中性になるまで連続的に洗浄し
、無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥する。ｆ過および蒸
発後、６ｆｏ固体が得られ、それをメタノール中で再結
晶する。純粋な化合物３４が５．３ｔ（６６％）得られ
る。融点＝１５７〜１５９℃。

元素分析値：０２５Ｈ２１Ｎ０２ ０　　　　　　　　ＨＮ 計算値　８α４４　６．１６　４．０７実側値　８α４
３　５．９０　４゜０４工Ｒ（ＫＢｒ）：ｌ／　Ｎ−１
１１ａ３２００−Ｃ１ｌ−’＊中シｃ＝ｏλ１６６０儂
−１９強 シ０−０−Ｏａ　１２４０　ｃｒｌＬ−’ｒ強マススペ
クトル：（７０θＶ）；ｍ／ｚ（相対強度）３４５．０
（２，４）　；３４４．０（１７，５）　；３４五〇（
６五２；Ｍ″）；２１０．０（９，３）；２０９．０　
（５６，４）　；１９７．０（１０，９）　；　１９６
．０（６５，１）　；１７ａＯ（７，５）　；１６７．
０　（５，２）　；　１６５．０　（ａ８）　；　１５
２．０　（５，２）　；１４７０　（１９，７）　；　
１１９．０（１ａ７）　；１１ａＯ（１００，０）　；
１１６．０（２０，５）　；１１５．０（１５，６）　
；９１．０（１４，１）　；８９．９　（１９，９）　
；８９．０（５，７）　；　７７．１　（２１，２）　
；６５．１　（５，１）例３５ニドランス・４−（４−
エトキシフェニル）−３−フェニル−２−ビはリドン （化合物３５）の製造 ６．７ｆＣ０，０２７モル）のトランス・４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ビ、、ｌ　Ｉ
Ｊトン（化合物２７）、およびドロップ状の炭酸す）　
ＩＪウム１．３ｔを５０備３の水に溶解した溶液を攪拌
しながら、そこに０℃で、３．６ＣＩＩ３（０，０２７
モル、４．２３Ｆ）のジエチルサルフェートを滴々、添
加する。還流を５時間（９２℃）行なった後、混合物を
冷却する。このようにして得られた懸濁物をメチレンク
ロライドで抽出する。有機相を希炭酸す）　ＩＪウム溶
液で、次いで水で中性になるまで、連続洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥する。５．９ｆ（８０％）の白色
の泡状物が得られ、これをエタノール／エーテル混合物
（７０／３０）中で再結晶する。純粋な化合物３５が５
　ｆ　（６７％）回収される。融点＝１６１〜１６２℃
（１５３℃で見掛は上は変化する）。

元素分析値”　０ｊ９Ｈ２１ＮＯ２ ０ＨＮ 計算値　７７．２６　７．１６　４．７４実測値　７７
．１３　７．２０　４．７９マススはクトル：　（７０
ｅＶ）、ルリ（相対強度）２９７．１（１，１）；２９
６．１（ａ５）；２９５．１　（１４Ａ２；Ｍ＋’）；
　１６２．１　（１０）；１６１．０（７９，１）　；
　１４９．０（６，３）　；　１４ａＯ（５２，６）　
；１４７．０（１５，６）　；１３′５．Ｏ（１７，４
）　；１２ａＯ（３（ＬＯ）　；　１１９．０（１４，
０）　；　１１ａ　（１００，０）；１１５．０（５，
４）；９１．０（１４，８）；８９．９（２α１）；８
９．０（５，，６）例３６：エチル・エリスロ・４−シ
ア／−３−（４−ジメチルアミノフェニル）−２ −フェニルブタノエート（化合物３６）の製造 １°、トランス・４−ジメチルアミノ桂皮酸ニトリルの
製造 ２７．６！Ｍ（ｃＬ２００−ｖ−ル）の炭酸カリウム、
３５１３の水、および２１．２！Ｍ（０１１９モル）の
ジエチル・シアノメチルホスヘートを含むフラスコ内に
、１４．９２１（ＣＬｌｏｏ　％ル）の４−ジＪｆｋア
ミノベンズアルデヒドを最小限のテトラノ為イドロフラ
ン中に溶解したものを添加する。

５時間還流（７２℃）した後、冷却し、２００３ｓの水
を添加する。得られた黄色沈殿物は実質的にトランス異
性体を含む。エタノール中で９５℃で再結晶すると、純
粋なトランス・４−ジメチルアミノ桂皮酸ニトリルが１
１ｔ（６４％）得られる。融点＝１６８〜１６９℃。

２°、ｊ５Ｑｔｙａ５の無水エーテルに溶解した９ｔ（
０，０５２モル）のトランス・４−ジメチルアミノ桂皮
酸ニトリル、および２．６　ｆ　（α０６６モル）のナ
トリウムアミドの混合物に、２５分かけて攪拌下０℃で
、ＡＱａａ＆のエーテルに溶解した９、１ｔ（α０５５
モル）のフェニルアセテート溶液を添加する。注入が終
了すると、混合物の温度を室温として、攪拌を１時間継
続した後、１晩放置する。次いで反応媒体を５ｃａ５の
水と５Ｑｃｔｎ５の４Ｎ塩酸で中性になるまで加水分解
した後、メチレンクロライドで抽出する。有機相を水で
洗浄し、そして無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥する。

濾過および蒸発後、９Ｖ５の割合のエリスロ／トレオ混
合物を含む褐色固体が回収される。無水エタノール中で
再結晶後、純粋なエリスロ化合物３６が１４．１ＰＣ８
０％）得られる。融点＝１４１℃。

例３７：）ランスφ４−（４−ジメチルアミノフェニル
）−２−ビイリドン（化合物 ３７）の製造 １１．１の純粋なエリスロ化合物５６，２ｔｆ）カーボ
ンに担持した白金（Ｐｔ１０　：　５％）、および５０
α５の氷酢酸を、２５ｏｃＩＬ５ノオートクレープ中忙
入れる。１２０’ＣＫ加熱し、温度上昇を窒素の低圧力
下で行なう。温度がひとたび安定化して初めて、水素を
高圧力（１５０バール）下で導入する。慣用の如く処理
した後、回収された薄茶色油状物をキシレンに溶解する
。全体を４時間還流し、次いでキシレンを蒸発させる。

残渣をメチレンクロライドに溶解させる。有機相を炭酸
水素ナトリウムの飽和溶液で中和し、水で洗浄後、無水
硫酸ナト１７ウム上で乾燥する。

蒸発後、９５／７の割合のトランス／シス混合物を含む
薄茶色固体が９　ｆ　（９２％）得られる。この粗生成
物をエタノール中で再結晶しても、純粋なトランス・ジ
アステレオ異性体は得られないので、下記のフラッシュ
クロマトグラフィーによってそれを純粋に分離するニー
Ｋｉａａｅ１ｇｅｌ、Ａ、Ｓ、Ｔ、Ｍ、２３０〜４００
メツシュシリカカラム−移動相：クロロホルム／エタノ
ール　９９／１トランス化合物３７が７　Ｆ　（７１％
）得られる。

無水エタノール中で再結晶したものの融点＝２１８〜２
１９℃。

元素分析値：０１９Ｈ２２Ｎ２０゜ＨＮ。

計算値　７７．５１　７．５３　９．５１　５．４３計
算値（０，１７５モルＨ２０）　　　７６．６９　７．
５６　９，４１　６．３１笑測値　７６．６８　７．３
９　９．１５　６゜３９マススペクトル：　（７０Ｋｖ
）；ｍＡ（相対強度）２９５．１　（９，６）　；２９
４．１　（４７，３；Ｍ＋’）；　１６１．０　（１１
，９）　；　１６０．０（１００，の；１４ａｌ　（１
ｉ１）　；１４７．１　（３９，９）；１４６．１　（
１４，１）　；１１ａＯ（１４，２）　；９１０（５，
１） 例３８：エチル・エリスロ・４−シフ／　−３−（２，
４−ジクロロフェニル）−２−フェニルブタノエート（
化合物３８）の 製造 １°、トランス・”２．４−Ｑクロロ桂皮酸ニトリルの
製造 ８ｆの炭酸カリウムを１０３”の水に溶解した溶ＩＫ、
６　ｔ　（［ＬＯ３４そル）のジエチルシアノメチルホ
スフェートを添加し、次いで５ｔの２．４−ジクロロベ
ンズアルデヒドを１０１３の無水テトラハイドロフラン
に溶解したものを添加する。混合物を室温で１０分間攪
拌し、２０α３の水を加える。生成した沈殿な水で中性
になるまで（２０Ｃ１１５の水で８回）洗浄した後、エ
ーテル／ヘキサン混合物で洗浄する。′５．７ｆ（７４
％）のトランス−２，４−ジクロロ桂皮酸ニトリルが、
融点＝１５６℃の白色結晶の形で得られる。

２°、２３９（１１４モル）のエチルフェニルアセテー
トを２５　ＱｃｘＳの無水エーテルに溶解した溶液を、
攪拌下、窒素雰囲気で、６ｆＣα１５３モル）のナトリ
ウムアミドと共に、氷で０℃に保った１ｔのフラスコ中
に入れる。そして２５ｔ（０１２６モル）のトランス−
２，４−ジクロロ桂皮酸ニトリルを３５　ＱｃｘＳの無
水テトラハイドロフランに溶解したものを、３０分間か
けて添加する。０℃で６時間攪拌した後、混合物を２０
０１１５の水で加水分解し、次いで６Ｎ　−ＨＣｌで中
性になるまで加水分解する。蒸発および残渣のメチレン
クロライドへの溶解後、有機相は水で洗浄され、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥される。得られた褐色生成物はエ
リスロラセミ体しか含まない。それを無水エタノール中
で再結晶し、融声；９５〜９６℃の白色結晶状のエリス
ロ化合物３８を５２ｔＣ７０％）得る。

元素分析値：　ｏ１ｐａ１７ａｚ２＊ｏ２０　　　　　
　　Ｈ０１Ｎ 計算値　６２．９９　４．７２　１９．５７．五８６実
測値　６２．９５　４．８６　１９．８５　　五７６エ
Ｒ（ＫＢｒ）ニジＯ＝Ｎ　ａ　２２２０　”−’　ｍ中
ｙ　Ｏ＝Ｏａ　１７３０　”−’を強 マススはクトル：　（７０１１！！ｖ）；Ｖｇ（相対強
度）３６５．１（０，９；ｉｔ＋つ；３６４．０　（１
，０）　；３６３．ＯＣ４，６；Ｍ＋’）；５６２．０
（１，６）　；５６１．０　（６，７；Ｍ＋’）；　３
２６．１（６，２）　；　２８９．９　（７，６）　；
２８ａＯ（１１，５）；２５α０（ａ２）；２４ａＯ（
１２，４）；２１五〇（９，４）；ｔ９９．９（１４，
０）　；　１９ａＯ（２１，６）　；　１７９．１　（
５，０）　；　１７ａ１　（２ａ７）　；１７７．１（
ａＯ）；１７６．１（ａ８）；１６５．０（１２，５）
；１６４．１（１００）；１６３．０（９１，３）　；
１３６（１！Ｌ８）　；１３５（３９，３）　；１１８
（７，２）　；　１０７　（２７：８）；１０６　（６
，４）　；９１．０　（３４，９）　；８９．９（５，
９）　；８９．０　（６，７）　；８ａＯ（７，０）；
７９．０（１４，６）；７７．１（７，６）例３９：エ
チル・トンオー４−シアノ−３−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−フェニルブタノエート（化合物３９）の 製造 エリスロ異性体３８を塩基性媒体（（ＬＩＭエタノール
性苛性カリ）内でエピメマー化（ｅｐｉｍｅ−ｒｉｚａ
ｔｉｏｎ）　（、、次いでフラッシュクロマトグラフィ
ー（２３０〜４００メツシュＫｉｅｓｅ１ｇｅｌシリカ
、溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル９０／１０　）により
分離して、純粋なトレオ異性体３９を、融点＝７８〜７
９℃の結晶の形で得る。

例４０ニドランス−３−（２，４−ジクロロフェニル）
−４−フェニル−２−ビはリドン（化合物４０）の製造 融点＝１７０〜１７１℃（エタノール中で再結晶）薬理
試験の記録 二十日ネズミにおける急性毒性、二十日ネズミにおける
運動活性、ラットにおけるステレオタイビイ、二十日ネ
ズミにおける抗レセルピン活性、二十日ネズミにおける
抗モルフイン活性、二十日ネズミにおける抗オキソトレ
モリン活性、二十日ネズミにおけるヨヒンビン毒性に対
する作用、およびナトリウムパルビタールとベンドパル
ビタールとの相互作用については、次のように要約する
ことができる。

１、　成る種の試験における効果ニ ー集団においた二十日ネズミにおいて毒性はより大きい
。

一二十日ネズミの運動活性は増大する。

−ラットにおいてはステレオタイプの動作がある。

一ナトリウムパルビタールで誘導された二十日ネズＩｃ
おける睡眠に拮抗性である。

−レセルピンで誘導されたヒボテルミア（体温異常降下
）に拮抗性である。

一アボモルフィ、ン（高投与ｉ−）で誘導されたヒボテ
ルミア如拮抗性である。

一オキソトレモリンで誘導されたヒボテルミアに拮抗性
である。

一ヨヒンビン毒性をわずかに強める。

２　他の効果の見られなかった試験 −はントパルビタールで誘導された睡眠に拮抗作用がな
い。

−レセルピンで起きる眼瞼下垂および運動不能に拮抗作
用がない。

一アポモルフインで起るライテング（ｒｉｇｈｔｉｎｇ
）およびステレオタイビイ（ｓｔｅｒｅｏ−ｔｙｐｙ）
　Ｋは変更がみられない。

一オキソトレモリンで起る震えおよび末梢性のサインに
拮抗性がない。

この側面像からこの発明の医薬が二つの医薬スはクトル
すなわち精神刺戟性および抗うつ性を有する物質を包含
することを可能とするものである。

１）刺戟性の型の作用では、集団においた二十日ネズミ
におけるより大きい毒性、二十日ネズミにおける運動活
性の増大、ラットにおける成る種のステレオタイプの動
作および二十日ネズミにおけるナトリウムバルビクール
によって誘導された睡眠に対する拮抗作用によって特徴
づけられる。

２）抗うつ性の型の作用では、この発明の生成物は抗う
つ活性すなわち、 一レセルピンで誘導されたヒボテルミアに対スる拮抗作
用、 一高投与量のアポそルフィンで誘導されたヒボテルミア
に対する拮抗作用、 一オキソトレモリンで誘導されたヒボテルミアに対する
拮抗作用および 一ヨヒンビンの毒性に対するわずかばか勺の強化作用、 を反映する主要な試験において効果を発揮するのである
。

薬理学テストが、体！１７０〜２２０ｔの雄うッ）　（
ＷｉＢｔｅｒ系）および体重１８〜２３２の雄の二十日
ネズミ（ＮＭＲＩ系）を用いて行なわれる。

すべての実験はブラインド状能で行なわれた　　　　□
（実験者は、テストを行なう際に１どの動物が活性であ
ると推定される物質を与えられ、どの位与えられている
かを知らない）。

特に指示した場合を除いて、１０匹の動物が各ロットで
使用されている。

一連のテストは一定温度（２２＋１℃）に保たれた実駿
室で行なわれる。

投薬は経口か、腹膜的投与で行なわれる。

注射量は、ラッ）Ｋ対しては体重１００ｆ当りα５−１
二十日ネズミに対しては体重２０ｒ当り０．２５−であ
る。

ＤＬ５　ｏがベーレンス（Ｂｅｈｒｅｎｅ）とカルパー
（Ｋａｒ−１ｂｅｒ）の方法により決定される。

小寸法、２０Ｘ１０Ｘ１０儂の箱に、二十日ネズミ（ロ
ット当り１０匹）を、１匹ずつ（孤立させた二十日ネズ
ミに対する毒性）か、１０匹を１グループ（特別毒性）
にして入れる。

１．２．３．４、および２４時間後の死亡数を数える。

運動神経活性は、光電セルを備えた運動測定用カゴ（Ｂ
ｏｓｓｉｅｒ　ａｎｄ　Ｓｉｍｏｎ、Ａｒｃｈ、工ｎ　
ｔ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ。

１９６５．１５８．２１２〜２２１）を用いて調べられ
る。

二十日ネズミ（ロット当り１０匹またＦｉｌｏの複数倍
匹）が、検討される化合物を投与された直後に、運動測
定用カゴに入れられる。

運動神経活性は、運動測定用カゴに入れられてから６０
分経過するまで測定される。カウンターは３０分後に読
み取られ、次いでゼロに戻された後、３０分間にわたっ
て１０分ごとに値が読み取られる。

異なる化合物で処理された動物の死亡数が、蒸留水を投
与された標準ロットの死亡数と比較される。

時刻ゼロにおいて、二十日ネズミにレゼルピン（２，５
１１９７に＃）を腹膜的投与する。

４時間後、体温異状下降が相当値（３０〜３３℃）まで
認められたとき、研究される種々の化合物を投与する。

直腸温度が、一定深さに挿入される熱電対式小型検出器
を用いて、３０分おきＦＣ２時間測定される。この発明
の多種の化合物で処理された動物の直腸温度が、研究さ
れる化合物と同じ方法で蒸留水を投与された標準ロット
の温度と比較される。

無動症（動きがないこと）および上眼瞼下垂症（リュバ
ン（Ｒｕｂｉｎ）等による０〜４度までに分けられる奴
瞼開口度）が、同様に３０分ごとに２時間記録された。

抗うり活性を有する生成物は、レゼルビンにより引起さ
れる体温異常下降に拮抗する。投与された化合物の各投
与量に対して、体温異常下降抑制パーセントが計算され
る。

時刻ゼロにおいて、直腸温度を均一化した後、二十日ネ
ズミ（各ロット、６匹）をそれらが観察可能な個別の箱
（１１Ｘ３．５ｘａｃｓｒｒ　）　Ｉｃ入れる。

３０分後、アポモルフインを１６ｍｙ／ｋｙ皮下注射に
よ）投与する。直腸温度がアポモルフイン投与後３０分
間測定される。比較用の動物には研究される化合物の代
ルに蒸留水が与えられる。

１６ｍ！ｉ’／ｋ）のアポモルフインを与えられている
比較用動物で観察された体温異状下降は平均３３℃であ
る。化合物の各投与蓋について、体温異常下降抑制パー
セントが計算される。

抗オキソトレモリン活性 直＆温度の均−化後、二十日ネズず（各ロット、６匹）
Ｋ蒸留水か、研究される種々の化合物を投与する。

３０分後、それらに腹膜的投与でオキソトレモリンを０
．５１１９／Ｄ与える。

そして二十日ネズミが観察される：ｊＩえをその強度に
従って０〜３段階に記録し、無動症をその基準に従って
決定する：存在するか、存在しないか、１０分ごとに３
０分間。

ざらＶｃ２時間、末梢的徴候（涙、排便）があるかどう
かを観察する。直腸温度を、オキントレモリンの投与後
、３０分おきに２時間測定する。

抗うつ活性のある生成物はオキントレモリンに起因する
体温異常下降に拮抗する。強い抗コリン性（ａｎｔｉ−
ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ　）物質は末梢的徴候および震
えに拮抗する。

化合物の各投与１１忙対して、体温異常下降抑制パーセ
ントを計算する。

ヨーヒンビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｓ　）の毒性に対する
作用時刻ゼロにおいて、二十日ネズミに蒸留水か、研究
されるいろいろな化合物かを投与する。３０分後、それ
らに皮下注射でヨーヒンビン塩素酸塩の２５１！？／ｋ
ｊ’の致死量以下の投与量を与える。

死亡数を１時間ごとに４時間追跡し、次いで２４時間後
に計る。

抗うつ活性を有する生成物は、ヨーヒンビンに毒性の相
乗作用を与える。

動物（各ロット、６匹の二十日ネズミ）を２０Ｘ１０Ｘ
１０３の透明プラスチック製の個体用箱に入れ、研究さ
れる化合物または蒸留水を与え、３０分後にナトリウム
パルビタールの催眠ｉ１　（１８０１９／ｋＰ％腹膜内
）ｔたはベンドパルビタールの借眠ｔ　（５ｍｙ／ｋｐ
−、腹膜内）を投与する。

体の立て直し反射の抑制時間および再現時間を各動物に
ついて記録する。

下記の３種類の生成物について、−次活性投与量を決定
するため忙さまざまなテストを行なった。該投与量は次
の表に示されている。

■　ニトリルエステル類の場合についてこの発明による
生成物は、分離されたラットの腎臓については生体外で
、麻酔（ペンタパルビタール）された二十日ネズミでは
生体内で、強力で持続的な腎臓血管拡張作用を有する。

血管内持続注入された分離腎臓（Ｓｃｈｍｉｄｔ　ａｎ
ｄ工ｍｂｓ　、：ｒ　、Ｉ　Ｃａｒｄｉｏｖａａａ　、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、　２：　５９５〜６０５．１９
８０に従って）において、この発明の生成物（例３）＃
′ｉ３　Ｘ　１０−５　Ｍ／ｌの濃度で、１０−’　Ｍ
／ｌのパラベリンの血管拡張作用の５０％に等しい血管
強度の低下をひき起す。麻酔されたラットに１１Ｉｇ１
ｋｇの投与量を胃内へ強制投与して、その腎臓および腸
骨の流出量（電磁流量測定）とＡＰを連続的に測定する
と、この発明の生成物（例３）は、強制投与後４時間に
わたって、腸骨血管強度あるいは動脈圧力が変化するこ
となく、腎臓血管強度を３５±２％Ｃ４２，６±０．７
〜２７．８　±０．６ｍ　Ｈｇ、ｍｉｎ。

、ｙｌ；ｍ：ｌ：１３ＢＭ、ｎ＝１０　）低下させる。

１００〜１ＣＪＭ９／ｋｔ　（胃内強制投与）のこの発
明の生成物（例３）を与えると、投与量に応じて腸骨面
前収縮作用が生ずるが、１ａｙ／ｋｙの投与量でそれは
消える。

この腎臓進管ベッドにおける活性は、息切または慢性の
腎不全の治療に、また同様に高血圧症の長期治療に効果
をもたらすことであろう。

この発明の医薬は単独で、あるいは他の医薬と併用して
、そしてあらゆる通常の本草医学的形状で投与すること
ができる。経口投与のための形態が好ましい。

毎日かつ経口投与される有用な投与量は２５〜２５０Ｑ
である。本草医学的に投与される場合は１５〜１００ｍ
ｇ、好ましくは５０■の投与量である。

前述したように、この発明は実施された態様、より詳細
に記述した適用例に限られるものではない。逆に、この
発明は、その枠ある〜為は範囲からはずれることなく、
尚業者カー考えうるあらゆる変形を包含するものである
。

特許出願人　　ラボラドワール・ヘキスト・ソシエテ・
アノニム 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の一般式ＡまたはＢに対応するγ−ニトリルエス
   テルの２，３−または３，４−ジフェニル誘導体からな
   るか、または次の一般式Ｃに対応する２，３−ジフェニ
   ル誘導体の環化生成物からなる新規医薬。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（Ｂ） ここでＲは水素原子、薬学的に許容しうる アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属、またはＣ＿１
   −Ｃ＿４アルキル基を表わし、ＸまたはＹは、同一また
   は異なるものであつてもよく水素、ハロゲン原子、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基、
   フェニル基、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）基
   、またはトリフルオロメチル基を表わし、ｎはＸおよび
   ／またはＹが水素でない場合に１〜３である。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ） ここで、Ｒは水素原子、薬学的に許容しう るアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属、またはＣ＿
   １−Ｃ＿４アルキル基を表わし、ＸまたはＹは、同一ま
   たは異なるものであつてもよく、水素、ハロゲン原子、
   トリフルオロメチル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、フ
   ェニル基、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル）基、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基、ヒドロキシ基、アシルオ
   キシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキルスルホニル基、またはジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキル）アミノ基を表わし、ｎは、Ｘおよび／または
   Ｙが水素でない場合、１〜３である。 ２）一般式ＡおよびＢで表わされる生成物がエリスロ体
   またはトレオ体であることができ、そしてピペリドン（
   一般式Ｃ）の場合はシスまたはトランスでありうる特許
   請求の範囲第１項記載の医薬。 ３）得られるピペリドンの立体化学性を確保するγ−ニ
   トリルエステルの２，３−ジフェニル誘導体の環化方法
   において、純粋なシス誘導体を得たい場合には純粋なエ
   リスロ生成物から出発し、その生成物を１０〜８０バー
   ルの圧力と３０〜１００℃の温度で水素添加し、または
   純粋なトランス誘導体を得たい場合には純粋なトレオ誘
   導体あるいはエリスロ誘導体から出発し、８０〜１８０
   バールの圧力と８０〜１８０℃の温度で水素添加するこ
   とを特徴とする方法。 ４）次の一般式 I 〜VIIIで表わされる新規なγ−ニト
   リルエステルの２，３−ジフェニル誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）▲数式、化
   学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） ここでＲは水素原子、薬学的に許容しうる アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属、またはＣ＿１
   〜Ｃ＿４アルキル基を表わす。 ５）次の一般式IXおよびＸで表わされる新規なγ−ニト
   リルエステルの３，４−ジフェニル誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX）：▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｘ） ここでＲは水素原子、薬学的に許容しうる アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属、またはＣ＿１
   〜Ｃ＿４アルキル基を表わす。 ６）次の一般式Ｘ I 〜ＸＸVIIで表わされる新規な３，
   ４−ジフェニルピペリドン。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ）▲数式、
   化学式、表等があります▼（ＸII）▲数式、化学式、表
   等があります▼（ＸIII）▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（ＸIV）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ
   Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI）▲数式
   、化学式、表等があります▼（ＸVII）（ＸVIII）（Ｘ
   IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ）（ＸＸ I
   ）（ＸＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸIII）（ＸＸ
   IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸＶ）（ＸＸV
   I）（ＸＸVII） ７）急性および慢性腎不全治療用の一般式ＡまたはＢの
   生成物を含む特許請求の範囲第１項記載の医薬。 ８）一般式Ｃの生成物を含む特許請求の範囲第１項記載
   の精神興奮剤および抗うつ剤。