JPH08510222A - 欝病、不安神経症およびパーキンソン病を治療するための１−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） 〔式中ｍは０，１または２であり；ｎは２，３，４または５であり；Ｘはカルボニルまたは式（ＩＩ） （ここでＲ₅はＨまたはアルキルである）の基であり；Ｙは場合により１個または数個のアルキル基により置換されたアルキレン鎖であり；Ｚは場合により１個または数個のアルキル基により置換された２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり；Ｒは場合により１個または数個のハロ置換基により置換されたフェニルであるかまたはＲはナフチルであり；Ｒ₁およびＲ₂は同じかまたは異なり、Ｈ、アルキルまたはアリールアルキルである、ただしＲ₁がベンジルである場合には、Ｒ₂はＨまたはメチルである〕の化合物およびその薬学的に受容しうる塩は、欝病、不安神経症、パーキンソン病、肥満症、認識障害、てんかんのような急発作、神経障害の治療において、および搏動のような状態に対して保護するための神経保護剤として有用性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 欝病、不安神経症およびパーキンソン病を治療するための１−アリールシクロ アルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン 本発明は、新規治療剤、その製造方法それを含有する医薬組成物およびそれの 欝病、不安神経症、パーキンソン病、肥満症、認識障害、てんかんのような急発 作、神経症の治療における使用、および搏動のような状態を保護するための神経 保護剤としての使用に関する。 本発明は、式Ｉ 〔式中 ｍは０，１または２であり； ｎは２，３，４または５であり； Ｘはカルボニルまたは式ＩＩ （ここでＲ₅はＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）； Ｙは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基により 置換された１個または２個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり； Ｚは場合により１〜３個の炭素原子を含有する１個または数個のアルキル基によ り置換された２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり； Ｒは場合により、同じかまたは異なる１個または数個のハロ置換基（たとえばフ ルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）により置換されたフェニル基であるかま たはＲはナフチルであり；かつ Ｒ₁およびＲ₂は同じかまたは異なり、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖また は枝分れ鎖アルキル基、アルキル基が１〜３個の炭素原子を含有するアリールア ルキル基である、ただしＲ₁がベンジルである場合には、Ｒ₂はＨまたはメチルで ある〕の化合物およびその薬学的に受容しうる塩を提供する。 式Ｉの望ましい化合物においては、ｍは０，１または２であり、ｎは３または ４である。 式Ｉの望ましい化合物においては、ＸはカルボニルであるかまたはＲ₅がＨで ある式ＩＩの基である。 式Ｉの望ましい化合物においては、Ｙはメチレンである。 式Ｉの望ましい化合物においては、Ｚは場合により １〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基により置換された２， ３または４個の炭素原子を有するアルキレン鎖である。式Ｉのより望ましい化合 物においては、Ｚは場合により１個または数個のメチル基により置換された２， ３または４個の炭素原子を有するアルキレン鎖である。 式Ｉの望ましい化合物においては、Ｒは１個または２個のクロロ置換基により 置換されたフェニルであるか、またはＲはナフチルである。式Ｉのより望ましい 化合物においては、Ｒは３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニルまたは ２−ナフチルである。 式Ｉの化合物の望ましいグループは式ＩＩＩ 〔式中 ｎ，ｍ，ｘ，ｙ，ｚ，Ｒ₁およびＲ₂は式Ｉにつき上記に記載したようなものであ り；Ｒ₃はハロ（たとえばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）であり、Ｒ₄ はＨまたはハロ（たとえばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）であるか、 またはＲ₃およびＲ₄はそれの結合している炭素原子と一緒に縮合ベンゼン環を 形成する〕によって表されかつその薬学的に受容しうる塩である。 式ＩＩＩのより望ましい化合物においては、Ｒ₃はクロロであり、Ｒ₄はＨであ り、Ｒ₃およびＲ₄は両方共クロロであるか、またはＲ₃およびＲ₄はそれの結合し ている炭素原子と一緒に縮合ベンゼン環を形成する。式ＩＩＩの殊に望ましい化 合物においては、Ｒ₃はフェニル環の３−置換位にあるクロロであり、Ｒ₄はＨで あり、Ｒ₃およびＲ₄は両方共クロロであり、それぞれフェニル環の３−および４ −置換位に存在するか、またはＲ₃およびＲ₄はそれの結合しているフェニル環と 一緒に２−ナフチル基を形成する。 式ＩおよびＩＩＩの化合物は、薬学的に受容しうる酸との塩として存在しうる 。かかる塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタスルホン酸塩、硝酸塩 、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩〔たとえば（＋） −酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはその混合物、ラセミ混合物を包含する〕、 コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸のようなアミノ酸との塩を包含する 。式ＩおよびＩＩＩの化合物およびその塩は、溶媒和物（たとえば水和物）の形 で存在しうる。 式ＩおよびＩＩＩの特定の化合物は、１よりも多い結晶形で存在することがで き、本発明はそれぞれの結晶形およびその混合物を包含する。 式ＩおよびＩＩＩの化合物が１個または数個のキラル中心を有することができ ることは、当業者には明らかである。式ＩおよびＩＩＩの化合物が１個のキラル 中心を有する場合、化合物は２個の鏡像異性体形で存在し、本発明は両方の鏡像 異性体およびその混合物を包含する。個々の鏡像異性体は当業者に公知の方法に より得ることができる。かかる方法は代表的にはたとえば結晶化により分離しう るジアステレオ異性体塩の形成；たとえば結晶化、ガス−液体または液体クロマ トグイラフィーにより分離しうるジアステレオ異性体の誘導体または錯体の形成 ；１つの鏡像異性体と鏡異性体特異性試薬との選択的反応、たとえば酵素的エス テル化、酸化または還元；キラル環境、たとえばキラル担体（たとえば結合した キラル配位子を有するシリカ上またはキラル溶媒中）におけるガス−液体または 液体クロマトグラフィーによる分離を包含する。所望の鏡像異性体を上述した分 離方法のいずれかにより、もう１つの異性体に変える場合、所望の鏡像異性体形 を遊離するためにさらに工程が必要である。選択的に、鏡像異性体は場合により 活性試薬、基質、触媒または溶剤を使用する不斉合成によるかまたは１つの鏡像 異性体を不斉変換により他の鏡像異性体に変えることにより合成することもでき る。 式ＩおよびＩＩＩの化合物が１個よりも多いキラル中心を有する場合、化合物 はジアステレオ異性体形で 存在し得る。ジアステレオ異性体の組は、当業者に公知の方法、たとえばクロマ トグラフィーまたは結晶化により分離することができ、各組内の個々の鏡像異性 体は上述したように分離することができる。本発明は、式ＩおよびＩＩＩの化合 物の各ジアステレオ異性体およびその混合物を包含する。 式ＩおよびＩＩＩの詳細な化合物は：個々の鏡像異性体、ラセミ化合物または 鏡像異性体の他の混合物の形の １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジメチ ルアミノ）エチルチオ〕エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジメチ ルアミノ）エチルスルフィニル〕エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジメチ ルアミノ）エチルスルホニル〕エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジエチ ルアミノ）エチルチオ〕エタノン； ２−〔２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ〕−１−〔１−（３， ４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチ ル〕−２−〔２−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕エタノール； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチ ルアミノ）プロピルチオ〕エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチ ルアミノ）プロピルスルホニル〕エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチ ルアミノ）プロピルチオ〕エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチ ルアミノ）−２−メチルプロピルチオ〕エタノン； ２−〔２−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕−１−〔１−（２−ナフチル）シク ロブチル〕エタノン； １−〔１−（３−クロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチルアミ ノ）プロピルチオ〕エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔４−（ジメチ ルアミノ）ブチルチオ〕エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル−〕−２−〔３−（ジプ ロピルアミノ）プロピルチオ〕エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチ ルアミノ）−２−メチルプロピルチオ〕エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル〕−２−〔３−（ジメ チルアミノ）プロピルチオ〕エタノン； およびその薬学的に受容しうる塩である。 式ＩおよびＩＩＩの詳細な鏡像異性体形は： （−）−１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３− （ジメチルアミノ）プロピルチオ〕エタノール； （＋）−１−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３− （ジメチルアミノ）プロピルチオ〕エタノールである。 本発明はまた、薬学的に受容性の希釈剤または担体と一緒に、式ＩまたはＩＩ Ｉの化合物の治療有効量を含有する医薬組成物を包含する。 下記に使用した場合、用語”活性化合物”は、式ＩまたはＩＩＩの化合物を表 わす。治療に使用する際には、活性化合物は経口的、直腸的、非経口的または局 所的、特に経口的に投与することができる。こうして、本発明の治療組成物は、 経口、直腸、非経口または局所的投与のための任意の公知医薬組成物の形にする ことができる。かかる組成物中の使用に適当な薬学的に受容しうる担体は、調剤 の分野において公知である。 本発明の組成物は、活性化合物０．１〜９９重量％を含有しうる。本発明の組成 物は、一般に単位投与量形に製造される。 経口投与組成物は本発明の望ましい組成物であり、これらはかかる投与のため の公知薬剤形、たとえば錠剤、カプセル、顆粒、シロップ、溶液および水性また は油性懸濁液である。これら組成物の製造において使用される補形薬は、調剤の 分野における公知の補形薬である。錠剤は、活性化合物を希釈剤、たとえばリン 酸カルシウム；崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプン；結合剤、たとえば微結 晶性セルロースまたはポリビニルピロリドンおよび混合物を公知方法により製錠 技術において公知の他の任意成分と混合することによって製造することができる 。錠剤は、所望の場合には、公知方法および補形薬を使用して被覆することがで き、これはたとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートを使用する 腸溶皮を包含しうる。錠剤は、本発明の化合物の持続的放出を与えるために当業 者に公知の方法で調合することができる。かかる錠剤は、所望の場合には、公知 方法、たとえば酢酸フタル酸セルロースの使用により腸溶皮を設けることができ る。同様に、活性化合物を含有し、補形薬が添加されているかまたはいないカプ セル、たとえば硬質または軟質ゼラチンカプセルは、常法により製造し、所望の 場合には、公知方法で腸溶皮を設けることができる。カプ セルの内容物は、活性化合物の持続的放出を与えるために公知方法を使用して調 合することができる。錠剤およびカプセルは、通常それぞれ活性物質１〜５００ ｍｇを含有しうる。 経口投与の他の組成物は、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロースの ような無毒の懸濁剤の存在する水媒体中に活性化合物を含有する水懸濁液、およ び適当な植物油、たとえば落花生油中に本発明の化合物を含有する油性懸濁液を 包含する。活性化合物は、補助的補形薬を有するかまたは有しない顆粒に調合す ることができる。顆粒は患者により直接に摂取されるかまたは摂取前に適当な液 状担体（たとえば水）に添加することができる。顆粒は、液状媒体中への分散を 容易にするため崩壊剤、たとえば酸と炭酸塩または重炭酸塩から形成される組合 せ泡立ち剤を含有しうる。 直腸投与に適当な本発明の組成物は、かかる投与のための公知の薬剤形、たと えばカカオ脂またはポリエチレングリコール基剤を有する座薬である。 非経口的投与に適当な本発明の組成物は、かかる投与のための公知薬剤形、た とえば適当な溶剤中の滅菌懸濁液または滅菌溶液である。 局所的投与のための組成物は、本発明の薬理学的活性化合物が分散されていて 、該化合物を経皮的に投薬するために皮膚と接触状態に保つ基剤を含有しうる。 選択的に、活性化合物は、薬学的に受容しうるクリー ム、ゲルまたは軟膏基剤に分散させることができる。局所的調剤中に含有されて いる活性化合物の量は、化合物の治療有効量が、局所的調剤が皮膚上に存在すべ き期間配分されるようなものであるべきである。 本発明の化合物は、外部源から、たとえば静脈内注入によるかまたは体内に置 かれた化合物源からの連続的注入により投与することができる。体内源は注入す ベき化合物を含有する内移植された貯蔵器を包含し、該化合物はたとえば滲透圧 により連続的に放出され、内移植物は（ａ）薬学的に受容しうる油中の、たとえ ば非常に難水溶性誘導体の形の化合物、たとえば式ＩまたはＩＩＩの化合物のド デカノエートの懸濁液または溶液のような液体、または（ｂ）注入すべき化合物 に対する内移植された支持体、たとえば合成樹脂またはろう状物質の形の固体で あってもよい。支持体はすべての化合物を含有する単一な物体であるかまたはそ れぞれ送出すべき化合物の部分を含有する一連の若干の物体であってもよい。体 内源中に存在する活性化合物の量は、化合物の治療有効量が長期にわたり送出さ れるような量であるべきである。 幾つかの調剤においては、本発明の化合物を、たとえば流体エネルギーミルに より得られるような非常に小さい寸法の粒子の形で使用するのが有利である。 式ＩまたはＩＩＩの化合物の治療有効量を含有する医薬組成物は、欝病、不安 神経症、パーキンソン病、 肥満症、認識障害、てんかんのような急発作、神経病の治療のため、および生活 している人における搏動のような状態に対する保護のための神経保護剤として使 用することができる。かかる治療において投与される活性化合物の正確な量は、 多くの因子、たとえば患者の年齢、状態の厳しさおよび過去の治療履歴に依存し かつ常に投与医師の適切な判断内にあり、１日あたり投与される活性物質の量は １日に１回または数回、単一量または分割量で与えられる１〜１０００ｍｇ，望 ましくは５〜５００ｍｇの範囲内である。 式ＩまたはＩＩＩの化合物は、パーキンソン病治療法のように、単独かまたは レボドーパ（ｌｅｖｏｄｏｐａ）のようなドーパミン前駆物質および／またはカ ルビドーパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）またはベンセラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄ ｅ）のようなドーパ脱炭酸酵素阻害剤と組合せて投与することができる。 もう１つの態様においては、本発明は欝病、不安神経症、パーキンソン病、肥 満症、認識障害、てんかんのような急発作、神経症の治療において、および搏動 のような状態に対して保護するための神経保護剤として使用するための医薬の製 造における式ＩまたはＩＩＩの化合物の使用を提供する。 式Ｉの化合物の製造方法を記載する。これらの方法は、本発明の別の態様を形 成する。 ｍが０であり、Ｘがカルボニルであり、Ｙがメチレ ンである式Ｉの化合物は、式ＩＶ 〔式中Ｇは離脱基、たとえばハロ、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードである 〕の化合物と、式Ｖ HS−Z−NR₁R₂ V の化合物またはその塩とを、塩基、たとえばナトリウムエトキシドの存在で反応 させることによって製造することができる。 Ｇがハロである式ＩＶの化合物は、式ＶＩの化合物とハロゲン化剤、たとえば 臭素との反応によって製造することができる。 式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩ の化合物を、有機金属試薬、たとえば式ＣＨ₃Ｌｉの有機リチウム化合物または ヨウ化メチルマグネシウムのようなグリニャール試薬と反応させ、次いで加水分 解することによって製造するきとができる。 ｎが２，３，４または５である式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ R−CH₂CN VIII の化合物と、式ＩＸ Y−(CH₂)_n−Y IX 〔式中ｎは２，３，４または５であり、Ｙは離脱基、たとえばブロモである〕の 化合物とを、塩基、たとえ ば水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在、場合によ り相間移動触媒、たとえばベンジルトリエチルアンモニウムブロミドの存在で反 応させることによって製造することができる。 ｎ＝３である式ＶＩＩの化合物は、英国特許第２０９８６０２号明細書に記載 された方法により、適当な出発物質を選択することによって製造することができ る。 式Ｖの化合物は、式Ｘの化合物またはその塩の加水分解、たとえば塩基性加水 分解によって製造することができる。 式Ｘの化合物は、式ＸＩ A−Z−NR₁R₂ XI 〔式中Ａは離脱基、たとえばクロロ、ブロモまたはヨードである〕の化合物とチ オ尿素との反応によって製 造することができる。 式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩ HO−Z−NR₁R₂ XII の化合物と、ハロゲン化剤、たとえば塩化チオニルとの反応によって製造するこ とができる。 Ｘが式ＩＩの基である式Ｉの化合物は，Ｘがカルボニルである式Ｉの化合物を 、たとえばホウ水素化ナトリウムで還元してＲ₅がＨである式Ｉの化合物を得る か、またはＸがカルボニルである式Ｉの化合物と、有機金属試薬、たとえば式Ｒ₅ Ｌｉ〔Ｒ₅はアルキルである〕の有機リチウム化合物との反応によりＲ₅がアル キルである化合物を得ることによって製造することができる。 ｍが１である式Ｉの化合物は、ｍが０である式Ｉの化合物を酸化剤、たとえば マグネシウムモノペルオキシフタレートで酸化することによって製造することが できる。 ｍが２である式Ｉの化合物は、ｍが０または１である式Ｉの化合物を酸化剤、 たとえば過マンガン酸カリウムで酸化することによって製造することができる。 ｍが０であり、ＸがカルボニルでありかつＹがエチ レンである式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物と式ＸＩＩＩ の化合物との付加反応によって製造することができる。 式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＶ の化合物と酸化剤、たとえば二酸化マンガンとの反応によって製造することがで きる。 式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶ の化合物と有機金属試薬、たとえば式ＣＨ₂＝ＣＨＭ ｇＣｌのグリニャール試薬との反応によって製造することができる。 式ＸＶの化合物は、式ＶＩＩの化合物を適当な還元剤、たとえば水素化ジイソ ブチルアルミニウムで還元し、次いで加水分解することによって製造することが できる。 式ＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物につき記載したと類似の方法で製造するこ とができる。 式ＩまたはＩＩＩの化合物の治療活性は、次の方法でレセルピンにより誘発さ れる下垂症（ｅｙｅ ｃｌｏｓｕｒｅ）を予防する化合物の能力を評価すること によって指示した。体重１４０〜１８０ｇのチャールス リバー（Ｃｈａｒｌｅ ｓ Ｒｉｖｅｒ）ＣＤ系統の雄のネズミをランダムに５匹ずつに分けてそれぞれ かごに入れ、随意に食物および水を与えた。試験開始の１８時間前に、５匹のネ ズミの４匹にペンで印をつけて、それぞれのネズミを個別に識別できるようにし 、次に食物を引込めた。翌朝、試験の２時間前に、ネズミの体重を測定し、ネズ ミに処理を割り当てるためにセミランダムなコードを使用した。試験は下記のも のを経口投与することにより開始した： ａ）試験化合物を（脱イオン水中の溶液で）１０ｍｌ／体重１ｋｇの用量で、次 にクエン酸２３８ｍＭ，ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０ １．０２％ｖ／ｖおよび ベンジルアルコール０．２％ｖ／ｖを含有する脱イオ ン水中の溶液でレセルピン１ｍｌ／体重１ｋｇ（０．７５ｍｇ／ｋｇ）の直接静 脈内注射（処理グループ）； ｂ）脱イオン水を１０ｍｌ／体重１ｋｇの用量で、次にクエン酸２３８ｍＭ，ツ イーン８０ １．０２％ｖ／ｖおよびベンジルアルコール０．２％ｖ／ｖを含有 する脱イオン水中の溶液でレセルピン１ｍｌ／体重１ｋｇの直接静脈内注射（陽 性対照グループ）；または ｃ）脱イオン水を１０ｍｌ／体重１ｋｇの用量で、次にクエン酸２３８ｍＭ、ツ イーン８０ １．０２％ｖ／ｖおよびベンジルアルコール０．２％ｖ／ｖを含有 する脱イオン水１ｍｌ／体重１ｋｇの直接静脈内注射（陰性対照グループ）。 ３時間後、ネズミを個別に澄明なパースペックス（ｐｅｒｓｐｅｘ）箱（４２ ×２２×２２ｃｍ）に入れ、各動物が受けた処理を知らない人により観察した。 下垂の程度は４５秒および７５秒後に、次の観察者評価系を使用して記録した： ０＝目は十分に開く、１＝目は１／４閉じる、２＝目は１／２閉じる、３＝目は ３／４閉じる、４＝目は完全に閉じる。次に、平均下垂評点を、通常８匹のグル ープからなる個別に処理したすべてのネズミにつき計算した。次に、陰性対照グ ループの平均下垂評点を陽性対照グループの平均下垂評点から引き算して試験化 合物の不在においてレセルピンにより誘発された下垂評点を得る。処理したネズ ミの各グループに対する平均下垂評点は、レセルピン 誘発下垂の５０％防止を得させる用量（ＥＤ₅₀）の値を可能にする試験化合物の １用量よりも多い用量で決定した。３０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以下のＥＤ₅₀値を 与えた化合物の例は表１に示されている。この試験が人における抑欝作用を有す る化合物を表示することは当業者には十分に明らかである。 式ＩまたはＩＩＩの化合物の、ドーパミン再捕捉部位（ｒｅｕｐｔａｋｅ ｓ ｉｔｅ）との相互作用能力は、生体内での化合物のドーパミン捕捉抑制能力を測 定する次の試験によって証明した。 体重１５０〜２５０ｇの雄ネズミ（Ｃｈａ ｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）の脳線条体組織を氷冷０．３２Ｍスクロース（１：１０ ｗ／ｖ）中で、モータ駆動のテフロン乳棒（乳鉢と乳棒との直径差は０．５ｍｍ ）を用いて均質化した。核および細胞の残屑は、４℃で１０分間１５００ｇでの 遠心分離により除去した。ペレット（Ｐ１）を排出し、上澄みを４℃で１０分間 １８０００ｇで遠心分離した。粗製シナプトソームのペレット（Ｐ２）をクレブ ス・ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）緩衝液中に再懸濁した（ 組織４．２ｍｇ湿潤重量／ｍｌに相当）。 粗製シナプトソームを、３７℃の振盪水浴中で１５分間温置した。分割量（１ ５０μｌ；組織０．６２５ｍｇ湿潤重量／管に相当）を、クレブス・ヘンゼライ ト緩衝液２７５μｌおよびクレプス・ヘンゼライト緩 衝液５０μｌ（合計捕捉）または試験化合物５０μｌ（１０−１１−１０−４Ｍ にわたる１０の濃度）またはＧＢＲ１２９０９ ５０μｌ（１０−５Ｍ；非特異 的捕捉）を含有する管に加えた。捕捉は、新しく調製した〔３Ｈ〕ドーパミン（ ２．５ｎＭ）２５μｌを添加し、次に上述のように操作することにより開始し、 振盪水浴中で３７℃で５分間続行した。 捕捉はスカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）細胞収集器を使用し，１１７３５フィル ターに通して真空下に濾過することにより終結させた。次に、フィルターを氷冷 塩水８ｍｌで洗滌した。襞付円板濾紙を小瓶中へ穿孔し、シンチレーシヨン液を 加え、液体シンチレーション計数により放射能を定量した。 トリチウム化された配位子の特異的捕捉阻害率を、試験化合物の各濃度につき 計算した。次に、阻害曲線を作成した。特異的捕捉の５０％阻害（ＩＣ５０）を 生じた化合物の濃度を曲線から求めた。次に、阻害定数（Ｋｉ）を次式を用いて 計算した： 式中〔Ｌ〕は使用したトリチウム化された配位子の濃度であり、Ｋｍは配位子に 対する捕捉部位の新和力で ある。式ＩおよびＩＩＩの化合物に対するＫｉ値は、表１に３つの独立の測定値 の平均±ｓｅｍとして与えられている。 本発明を次の実施例により説明するが、該実施例は例示のために示されている 。これら実施例のそれぞれの最終生成物は次の方法の１つまたは幾つかによって 規定されている：ガス−液体クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフ ィー；元素分析、ＮＭＲ分光法及び赤外分光法。 例１ ヨウ化メチルマグネシウムを、エーテル（１００ｍｌ）中のマグネシウムリボ ン（９３．８ｇ）の撹拌懸濁液にエーテル（１００ｍｌ）中のヨウ化メチルの溶 液を、始めに外界温度で、つぎに発熱反応が始まったら還流温度で、窒素下に滴 下することにより製造した。添加が完了した後、混合物を３０分間撹拌し、次ぎ にエーテル（８０ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロブタン カルボニトリル（１００ｇ）の溶液を外界温度で滴加した。得られる懸濁液を撹 拌し、３時間還流下に加熱し、次いで外界温度で窒素下に１６時間撹拌した。得 られる固体を濾過により集め、エーテルでよく洗浄し、次ぎに水（４００ｍｌ） と濃塩酸（２５０ｍｌ）の氷冷混合物に少量ずつ加えた。得られる混合物を９５ ℃で１時間時々撹拌しながら加熱し、次いで外界温度に冷却した。生成物をエー テル（６×１５０ｍｌ）に抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤 を真空中で除去して油状物（１０５ｇ）を得、これを蒸留して１−［１−（３， ４− ジクロロフェニル）−シクロブチル］エタノン（８９．６ｇ；沸点１１６〜１１ ８℃／０．１３ｍｂａｒ）を得る。 クロロホルム（８０ｍｌ）中の臭素（１８ｍｌ）の溶液を、メタノール（１２ ０ｍｌ）およびクロロホルム（２０ｍｌ）の混合物中の上記１−［１−（３，４ −ジクロロフェニル）−シクロブチル］エタノン（８９．６ｇ）の撹拌溶液に１ ０〜１５℃で１．５時間にわたり滴加した。添加が完了したら、混合物を外界温 度で１時間撹拌し、次ぎに過剰の氷−水上に注いだ。水層を分離し、生成物をジ クロロメタン（２×１５０ｍｌ）に抽出した。合した有機溶液を、炭酸水素ナト リウムの飽和水溶液（２×２００ｍｌ）、次に水で洗浄し、塩化カルシウム上で 乾燥し、溶剤を真空中で除去して、油状物を得る。油状物を蒸留して２−ブロモ ー１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロブチル］エタノン（８８． ３１ｇ；沸点１４８〜１５４℃／０．６６ｍｂａｒ）を得る。 ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（０．６９ｇ）およびエタノール（ ６０ｍｌ）から製造した］を、エタノール（３０ｍｌ）中の２−（ジメチルアミ ノ）エタンチオール塩酸塩（２．１２ｇ）の撹拌懸濁液に加え、混合物を外界温 度で１時間撹拌した。エタノール（３０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３ ，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エタノン（４． ８ｇ，上述したように製造した）の溶液を１度に加え、混合物を外界温度でさら に２時間撹拌した。次ぎに、混合物を５０℃で１時間撹拌し、溶剤を真空中で除 去した。残留物を水（３０ｍｌ）で希釈し、生成物をエーテル（２×５０ｍｌ） に抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して油 状物（５．１ｇ）を得た。上記油状物をエーテルに溶かし、溶液を塩化水素で飽 和した。溶剤を真空中で除去して油状物（５．１ｇ）を得、これを溶離剤として ジクロロメタン、次いで酢酸エチルとメタノールの１：１混合物を使用するシリ カ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合し、溶 剤を真空中で除去して１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］ −２−［２−（ジメチルアミノ）エチルチオ］エタノン塩酸塩を油状物（２．９ ｇ）として得る。 例２ １−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［２−（ジメ チルアミノ）エチルチオ］エタノン（例１に記載したと類似の方法で得た塩酸塩 の塩基性化により製造した）をエタノール（１０ｍｌ）に溶かし、水（７５ｍｌ ）中のモノペルオキシフタル酸マグネシウム６水和物（１．６ｇ，純度８７％） の溶液を加えた。さらにエタノール（２０ｍｌ）を加え、混合物を外界温度で１ 時間撹拌した。 溶剤を真空中で除去し、残留物を水で希釈し、生成物を酢酸エチルに抽出した 。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して油状物（１． ８ｇ）を得る。 上記の油状物をエタノールに溶かし、溶液を塩化水素で飽和して固形物を得、 これを濾過により集め、エタノールから結晶化して１−［１−（３，４−ジクロ ロフェニル）シクロブチル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エチルスルフィニ ル］エタノン塩酸塩を白色固体（０．５ｇ；融点１８４〜１８５℃）として得る 。 例３ 水（４０ｍｌ）中の過マンガン酸カリウム（１．２ｇ）の溶液を、トルエン（ ３０ｍｌ）中の１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２− ［２−（ジメチルアミノ）エチルチオ］エタノン（１．４ｇ，例１に記載したと 類似の方法で得た塩酸塩の塩基性化により製造した）、テトラ−ｎ−ブチルアン モニウムブロミド（０．１ｇ）および酢酸（１０ｍｌ）の溶液に加え、混合物を 外界温度で２２時間撹拌した。混合物に、亜硫酸水素ナトリウムの飽和水溶液を 紫紅色が消えるまで加え、得られる澄明な溶液を固体炭酸カリウムの添加により 中和した。生成物をトルエンに抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、 溶剤を真空中で除去して油状物（１．７ｇ）を得る。 上記油状物をエタノールに溶かし、過剰の塩化水素 エーテル溶液を加えた。得られる溶液を蒸発して油状物を得、これをジクロロメ タンと擦って１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［ ２−（ジメチルアミノ）エチルスルホニル］エタノン塩酸塩を白色固体（０．１ ｇ；融点２０８〜２１０℃）として得る。 例４ ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（０．５ｇ）およびエタノール（４ ０ｍｌ）から製造した］を、エタノール（３０ｍｌ）中の２−（ジエチルアミノ ）エタンチオール塩酸塩（１．７ｇ）の溶液に加え、混合物を外界温度で１時間 撹拌した。エタノール（３０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジク ロロフェニル）シクロブチル］エタノン（３．２ｇ，例１に記載したと類似の方 法で製造した）の溶液を一度に加え、混合物を外界温度で１．５時間撹拌した。 溶剤を真空中で除去し、残留物を水（２５ｍｌ）で希釈した。生成物をエーテル （２×５０ｍｌ）に抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空 中で除去して油状物（３．５ｇ）を得る。 上記油状物を、溶離剤として順次にジクロロメタンと酢酸エチルの１：１混合 物、酢酸エチル、および酢酸エチルとメタノールの９：１混合物を使用する、シ リカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合し、 溶剤を真空中で除去して油 状物を得る。油状物をエーテル（１５ｍｌ）に溶かし、溶液を塩化水素で飽和し た。沈殿したクリーム色固形物を濾過により集め、少量のエーテルで洗浄し、真 空中で乾燥して１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２− ［２−（ジエチルアミノ）エチルチオ］エタノン塩酸塩（１．６ｇ；融点１０９ 〜１１０℃）を得る。 例５ ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（０．２ｇ）およびエタノール（２ ５ｍｌ）から製造した］を、エタノール（２０ｍｌ）中の２−（Ｎ−ベンジル− Ｎ−メチルアミノ）エタンチオール（１．８ｇ）の溶液に加え、混合物を外界温 度で１時間撹拌した。 エタノール（２０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェ ニル）シクロブチル］エタノン（３．２ｇ，例１に記載したと類似の方法で製造 した）の溶液を加え、混合物を外界温度で３時間撹拌した。溶剤を真空中で除去 し、残留物を水（１５ｍｌ）で希釈した。生成物をジクロロメタンに抽出し、抽 出物を塩化カルシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して油状物を得る。油状 物をエタノールに溶かし、溶液を塩化水素で飽和して固形物を得、これを濾過に より集め、少量のエタノールで洗浄し、真空中で乾燥して２−［２−（Ｎ−ベン ジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ］−１−［１−（３，４−ジクロロフェニ ル） シクロブチル］エタノン塩酸塩（１．２ｇ；融点１５９〜１６３℃）を得る。 例６ プロパン−２−オール（８０ｍｌ）中の１−［１−（３，４−ジクロロフェニ ル）シクロブチル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エチルチオ］エタノン（２ ．０ｇ，例１に記載したと類似の方法で得た塩酸塩の塩基性化により製造した） およびホウ水素化ナトリウム（２．２ｇ）の混合物を外界温度で１６時間撹拌し た。 得られる懸濁液を慎重にアセトン（１５ｍｌ）、次ぎに過剰の塩化アンモニウ ムの飽和水溶液で希釈した。得られる混合物を真空中で濃縮し、残留物を水で希 釈し、生成物をエーテルに抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶 剤を真空中で除去して油状物を得る。 油状物を酢酸エチルに溶かし、溶液を塩化水素で飽和した。溶液をエーテルで 希釈した。ガム状物が形成し、上澄みをデカンーシヨンにより取り出し、外界温 度で濃縮した。油状物が析出し、デカンーシヨンにより液体を分離した。油状物 をメタノールに溶かし、溶剤を蒸発により除去して１−［１−（３，４−ジクロ ロフェニル）シクロブチル］−２−［２−（ジメチルアミノ）エチルチオ］エタ ノール塩酸塩を無色油状物（１．５５ｇ）として得る。 例７ １−クロロ−３−（ジメチルアミノ）プロパン塩酸塩（２００ｇ）、チオ尿素 （９８．１ｇ）およびエタノール（１１）の混合物を撹拌し、還流下に２５時間 加熱した。溶液を外界温度に冷却し、酢酸エチルを、持続する乳光が得られるま で加えた。混合物を４℃で一晩貯蔵し、次ぎに濾過してＳ−［３−（ジメチルア ミノ）プロピル］イソチオ尿素２塩酸塩を無色の固体（２８３ｇ；融点１５５〜 １５９℃）として得る。 Ｓ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］イソチオ尿素２塩酸塩（２８３ｇ） を水（３４０ｍｌ）に溶かし、溶液をエーテル層で覆った。混合物を氷中で冷却 し、水酸化ナトリウムの２５Ｍ水溶液（９７ｍｌ）を滴加した。添加後、混合物 を撹拌し、２時間還流下に加熱した。溶液を外界温度に冷却し、生成物をエーテ ルに抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して 澄明な油状物（７０．６ｇ）を得、その試料（３５ｇ）をエーテルに溶かした。 得られる溶液を塩化水素で飽和して無色の固形物を得、これを濾過により集め、 エーテルで洗浄し、真空中で乾燥して３−（ジメチルアミノ）プロパンチオール 塩酸塩（２１．２ｇ；融点１０３〜１０７℃）を得る。 ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（１．０ｇ）およびエタノール（６ ０ｍｌ）から製造した］を、エタノール（５０ｍｌ）中の３−（ジメチルアミノ ）プロパンチオール塩酸塩（３．５ｇ）の懸濁液に加え、 混合物を外界温度で１時間撹拌した。エタノール（３０ｍｌ）中の２−ブロモ− １−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エタノン（９．３５ｇ ，例１に記載したと類似の方法で製造した）の溶液を一度に加え、混合物を外界 温度で２５時間撹拌した。溶剤を真空中で除去して固形残留物を得る。水（３０ ｍｌ）を加えた。生成物を酢酸エチルに抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で 乾燥し、溶剤を真空中で除去して油状物（１０．５ｇ）を得る。油状物を酢酸エ チルに溶かし、溶液を塩化水素で飽和した。溶剤を真空中で除去して油状物（９ ．１ｇ）を得、油状物を溶離剤として酢酸エチルとメタノールの１：１混合物を 使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当な画 分を合し、溶剤を真空中で除去して油状物（５ｇ）を得る。 上記油状物を過剰の水酸化ナトリウムの５Ｍ水溶液に添加することにより再塩 基性化し、遊離塩基をエーテル（２×２５ｍｌ）に抽出した。抽出物を水で洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して油状物を得る。油状 物をエーテルに溶かし、塩化水素で飽和して白色の固形物を得、これを濾過によ り集め、少量のエーテルで洗浄し、真空中で乾燥して１−［１−（３，４−ジク ロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］ エタノン塩酸塩（１．６ｇ；融点１１５〜１１８℃） を得る。 例８ 水（９５ｍｌ）中の過マンガン酸カリウム（３．１ｇ）の溶液を、１−［１− （３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ） −プロピルチオ］エタノン（３．４ｇ，例７に記載したと類似の方法で得た塩酸 塩の塩基性化により製造した）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（０ ．３ｇ）、酢酸（２５ｍｌ）およびトルエン（８０ｍｌ）の混合物に加え、混合 物を外界温度で７２時間撹拌した。得られる褐色溶液に、飽和ピロ亜硫酸ナトリ ウム溶液（〜１００ｍｌ）を、色が橙色に変わるまで加え、次ぎに混合物を固体 炭酸カリウムの添加により中和した。生成物を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）に 抽出し（界面の固体を除去するため濾過が必要であった）、抽出物を合し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して褐色油状物（３．７ｇ）を得 る。 油状物を、溶離剤としてトルエンとトリエチルアミンの４：１混合物、次ぎに トルエンとトリエチルアミンの１：１混合物を使用するシリカ上でのフラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合し、溶剤を真空中で除去し て褐色油状物を得、この油状物は放置すると結晶化した（０．７ｇ）． 固形物を熱いメチルエーテル（５０ｍｌ）と酢酸エチル（８ｍｌ）の混合物に 溶かし、得られる溶液を濾 過し、冷却し、塩化水素で飽和した。得られる固形物を濾過により集め、４０℃ で２４時間真空中で乾燥し、次に擦り潰し、４０℃でさらに２４時間真空中で再 乾燥して１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３− （ジメチルアミノ）プロピルスルホニル］エタノン塩酸塩を白色固体（０．４ｇ ；融点１６８〜１７６℃）として得る。 例９ プロパン−２−オール（７５ｍｌ）中の１−［１−（３，４−ジクロロフェニ ル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノン（ ４．６ｇ；例７に記載したと類似の方法で得た塩酸塩の塩基性化により製造した ）の溶液を、プロパン−２−オール（１００ｍｌ）中のホウ水素化ナトリウム（ ４．８ｇ）の撹拌懸濁液に外界温度で窒素雰囲気下に滴加し、混合物を外界温度 で９３時間撹拌した。 得られる懸濁液を、アセトン（３３ｍｌ）、次に塩化アンモニウムの飽和水溶 液（１００ｍｌ）で慎重に希釈した。 得られる中性混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（１００ｍｌ）で希釈し、 生成物をエーテル（３×２００ｍｌ）に抽出した。抽出物を合し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して黄色油状物（４ｇ）を得る。 生成物を、溶離剤としてジクロロメタンと工業用メ チル混入アルコール（ＩＭＳ）の９：１混合物、次にジクロロメタンとＩＭＳの ４：１混合物を使用するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製 した。適当な画分を集め、溶剤を真空中で除去して１−［１−（３，４−ジクロ ロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エ タノールを淡緑色油状物（１．４４ｇ）として得る。 例１０ １−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン塩酸塩（２００ｇ ）、チオ尿素（９７．３ｇ）およびエタノール（９５０ｍｌ）の混合物を撹拌し 、還流下に７２時間加熱した。溶液を放冷し、溶剤を真空中で除去した。残留物 を少量のエタノールに溶かし、エーテルを、最初の持続する乳光色が観察される まで加えた。混合物を４℃で１６時間貯蔵した。溶剤を真空中で除去してろう／ 油状固形物を得、これを真空中塩化カルシウム上で４８時間乾燥し、次にプロパ ン−２−オールと擦り潰した。得られる固形物を濾過により集め、プロパン−２ −オールで洗浄し、真空中で乾燥してＳ−［３−（ジメチルアミノ−２−メチル プロピル］イソチオ尿素２塩酸塩を淡褐色固形物（９０ｇ）として得る。 水（２０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１９．３ｇ）の溶液を、０℃で水（１ ００ｍｌ）中のＳ−［３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］イソチオ 尿素２塩酸塩（６０ｇ）の撹拌溶液に滴加した。撹拌した混合物を９５℃で２時 間加熱し、放冷した。生成物をエーテル（４×７０ｍｌ）に抽出し、合した抽出 物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去した。残留する油状物をエ ーテルに溶かし、溶液を塩化水素で飽和した。得られる固形物を濾過により集め 、エーテルで洗浄し、真空中五酸化リン上で２４時間乾燥して３−（ジメチルア ミノ）−２−メチルプロパンチオール塩酸塩を白色固形物（３０ｇ）として得る 。 ナトリウムエトキシドの溶液［エタノール（３００ｍｌ）中ナトリウム（３ｇ ）から製造した］を、エタノール（１５０ｍｌ）中の３−（ジメチルアミノ）− ２−メチルプロパンチオール塩酸塩の懸濁液に窒素下に外界温度で加え、次に混 合物を外界温度で１時間撹拌した。エタノール（１３０ｍｌ）中の２−ブロモ− １−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エタノン（２０．４ｇ ，例１に記載したと類似の方法で製造した）を加え、混合物を外界温度で２４時 間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を水（１５０ｍｌ）で希釈した。生 成物をジクロロメタン（４×１００ｍｌ）に抽出し、合した抽出物を硫酸ナトリ ウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテルに溶かし、溶液を 塩化水素で飽和した。得られる固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、真 空中で２４時間乾燥した。固形物を酢酸エチルとプロ パン−２−オールの２：１混合物から結晶させて１−［１−（３，４−ジクロロ フェニル）−２−［３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ］エタノ ン塩酸塩を白色固形物（０．５５ｇ；融点１３６〜１３７℃）として得る。 例１１ ヨウ化メチルマグネシウムを、窒素下、エーテル（７２ｍｌ）中のヨウ化メチ ルの溶液をエーテル（６０ｍｌ）中のマグネシウムリボン（８．２ｇ）の撹拌懸 濁液に始めは外界温度で、次に発熱反応が始まったら還流温度で滴加することに より製造した。添加後、混合物を外界温度で３０分間撹拌し、トルエン（１００ ｍｌ）中の１−（２−ナフチル）シクロブタンカルボニトリル（４８．２ｇ）の 溶液を外界温度で滴加した。得られる混合物を外界温度で１６時間撹拌した。 得られる固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、濃塩酸（１２５ｍｌ） と水（２００ｍｌ）の混合物に少量ずつ加えた。得られる混合物を〜９５℃で１ ０分間加熱し、冷却し、生成物をトルエン（３×２００ｍｌ）に抽出した。抽出 物を水（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で 除去して油状物（４５ｇ）を得る。油状物を石油エーテル（沸点４０〜６０℃） と擦って固形物を得、これを濾過により集め、真空中で乾燥して１−［１−（２ −ナフチル）シクロブチル］エタノン（３５ｇ）を得 る。 クロロホルム（２０ｍｌ）中の臭素（４．３ｍｌ）の溶液を、メタノール（２ ０ｍｌ）とクロロホルム（３０ｍｌ）の混合物中の１−［１−（２−ナフチル） シクロブチル］−エタノン（２０ｇ）の撹拌溶液に１０〜１５℃で３０分間に滴 加した。次に、混合物を外界温度で１．５時間撹拌し、氷−水（３００ｍｌ）上 に注ぎ、生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍｌ）に抽出した。抽出物を炭酸 水素ナトリウムの飽和水溶液、次に水で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥し、溶 剤を真空中で除去して２−ブロモ−１−［１−（２−ナフチル）シクロブチル］ エタノンを油状物（２４．０ｇ）として得る。 ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（６．５ｇ）およびエタノール（１ ００ｍｌ）から製造した］を、エタノール（１０ｍｌ）中の２−（ジメチルアミ ノ）エタンチオール塩酸塩（６．４ｇ）の懸濁液に加え、混合物を外界温度で１ 時間撹拌した。エタノール（５０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（２−ナフ チル）シクロブチル］エタノン（１９．５ｇ，上記のように製造した）の溶液を 加え、混合物を外界温度で１８時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を 水（２００ｍｌ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（２×２００ｍｌ）に抽出し 、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去して油状物（１ １．０ｇ）を得る。油状物を酢酸エチルに溶かし、溶液を塩化水素で飽和した。 溶剤を真空中で除去して油状物（８．５ｇ）を得、これをプロパン−２−オール 、エーテルおよび酢酸エチルの混合物と擦って固形物を得る。固形物を濾過によ り集め、真空中で乾燥して２−［２−（ジメチルアミノ）エチルチオ］−１−［ １−（２−ナフチル）シクロブチル］エタノン塩酸塩をクーム色固体（１．７ｇ ；融点９５〜１０２℃）として得る。 例１２ ヨウ化メチルマグネシウム（エーテル中の３Ｍ溶液１３８ｍｌ）を、エーテル （１００ｍｌ）中の１−（３−クロロフェニル）シクロブタンカルボニトリル（ ５３ｇ）の撹拌溶液に窒素下で０℃で滴加した。混合物を外界温度で２４時間撹 拌した。得られた固形物を濾過により集め、エーテルでよく洗浄し、次いで水（ ２００ｍｌ）および濃塩酸（１２５ｍｌ）の氷冷混合物に少量ずつ添加した。得 られる黄色懸濁液を９５℃で１時間、時々撹拌しながら加熱し、次いで外界温度 まで冷却した。生成物をエーテル（５×１００ｍｌ）に抽出し、かつ合した抽出 物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶剤を 真空中で除去して油状物を得、これを蒸留して１−［１−（３−クロロフェニル ）シクロブチル］エタノン（４７．５ｇ；沸点１０８〜１０９℃／２ｍｂａｒ） を得る。 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の臭素（９．９ｍｌ）の溶液を、１０〜１５℃ で３時間にわたり、メタノール（７５ｍｌ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ） の混合物中の１−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］エタノン（３８ ｇ）の撹拌溶液に滴加した。添加が完了した際に、混合物を外界温度で２．５時 間撹拌し、次いで過剰の氷水上に注いだ。水相を分離し、かつ生成物をジクロロ メタン（３×９０ｍｌ）に抽出した。合した有機溶液を炭酸水素ナトリウムの飽 和水溶液（２×１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄し、塩化カルシウム 上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去して、２−ブロモ−１−［１−（３−クロ ロフェニル）シクロブチル］エタノンを油状物（４７ｇ）として得る。 ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（５．３ｇ）およびエタノール（５ ００ｍｌ）から製造した］をエタノール（２５０ｍｌ）中の３−（ジメチルアミ ノ）プロパンチオール塩酸塩（１６．２ｇ、例７に記載したのと類似の方法で製 造した）の撹拌懸濁液に窒素下で添加し、かつ混合物を外界温度で１時間撹拌し た。エタノール（１３０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３−クロロフェニ ル）シクロブチル］エタノン（３０ｇ）の溶液を一度に添加し、かつ混合物を外 界温度で更に２４時間撹拌した。溶剤を真空中で除去 し、かつ残留物を水（２００ｍｌ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（４× １００ｍｌ）に抽出した。合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶 剤を真空中で除去し、赤／褐色油状物（３１ｇ）を得る。 上記油状物の試料（８ｇ）をエーテル中に溶かし、かつ溶液を塩化水素を用い て飽和した。溶剤を真空中で除去し、かつ残留物をエーテルと擦り潰した。得ら れた固形物を濾過により集め、かつプロパン−２−オール／エーテルから結晶化 して、１−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチ ルアミノ）プロピルチオ］エタノン塩酸塩を白色固体（１．７ｇ；融点６６〜６ ８℃）として得る。 例１３ ４−（ジメチルアミノ）ブタノール（８８．５ｇ）を、０℃で２時間にわたり 、撹拌した塩化チオニル（９３．４ｇ）に滴加し、次いで、混合物を外界温度で １時間撹拌し、かつエタノール（５００ｍｌ）中に注いだ。撹拌溶液を還流下で １０分間加熱し、次いで溶剤を真空中で除去した。固形残留物をエタノールから 白色固体として結晶化し、これを濾過により集めて、エタノールで洗浄し、かつ 真空中で外界温度で２４時間乾燥して、１−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ブ タン塩酸塩を白色固体（１１５ｇ；融点１００〜１０５℃）として得る。 １−クロロ−４−（ジメチルアミノ）−ブタン塩酸塩（１１５ｇ）、チオ尿素 （５１．９ｇ）およびエタノール（５００ｍｌ）の撹拌混合物を還流下で２４時 間加熱し、次いで４℃で２４時間放置した。得られる固形物を濾過により集め、 エーテルで洗浄し、かつ真空中で外界温度で２４時間乾燥して、Ｓ−［４−（ジ メチルアミノ）ブチル］イソチオ尿素２塩酸塩をオフホワイト固体（１４０ｇ； 融点１７９〜１８２℃）として得る。 水（１６．５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１６．４ｇ）の溶液を、窒素下で ０℃で、水（６１ｍｌ）中のＳ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］イソチオ尿 素２塩酸塩（５１ｇ）の撹拌溶液に滴加し、次いで混合物を９５℃で２時間加熱 し、次いで外界温度まで冷却した。水（１００ｍｌ）を加え、かつ生成物をエー テル（５０ｍｌ）、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）およびエーテル（２×５０ ｍｌ）に抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで溶剤 を真空中で除去した。残留物をエーテル中に溶かし、かつ溶液を塩化水素で飽和 した。得られた固形物を濾過により集め、かつ真空中で外界温度で乾燥して、４ −（ジメチルアミノ）ブタンチオール塩酸塩を白色固体（２１ｇ）として得、こ れを更に精製せずに使用した。 ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（１．６ ｇ）およびエタノール（１７５ｍｌ）から製造した］を、外界温度で窒素下に、 エタノール（７５ｍｌ）中の４−（ジメチルアミノ）ブタンチオール塩酸塩（５ ．５ｇ）の撹拌懸濁液へ添加し、かつ混合物を外界温度で１時間撹拌した。エタ ノール（４０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル） シクロブチル］エタノン（１１ｇ、例１に記載したのと類似の方法で製造した） の溶液を添加し、かつ混合物を外界温度で４８時間撹拌した。溶剤を真空中で除 去し、かつ残留物を水（２００ｍｌ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（４ ×９０ｍｌ）に抽出し、次いで合した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ 溶剤を真空中で除去した。残留油状物を、溶離剤としてトルエンおよびトリエチ ルアミンの９：１混合物を用いる、シリカ上でのカラムクロマトグラフィーによ り精製した。適当な画分を合し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテ ル中に溶かし、かつ溶液を塩化水素で飽和した。得られた固形物を濾過により集 め、エーテルで洗浄し、真空中で五酸化リン上で２４時間乾燥し、かつ酢酸エチ ルおよびエタノールの４：１混合物から再結晶した。得られる固形物を濾過によ り集め、酢酸エチルで洗浄し、かつ真空中で外界温度で五酸化リン上で４８時間 乾燥して、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［４ −（ジメチルアミノ）−ブチルチオ］エタノン塩酸塩を 白色固体（５．６ｇ；融点１２９〜１３０℃）として得る。 例１４ ３−（ジプロピルアミノ）プロパノール（３２．９ｇ）を、０℃で１．５時間 にわたり、撹拌塩化チオニル（１５．７ｍｌ）に滴加した。添加が完了した際に 、混合物を外界温度で２時間にわたって撹拌し、エタノール（２５０ｍｌ）中に 注いだ。撹拌混合物を還流下で１０分間加熱し、次いで溶剤を真空中で除去して 、１−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−プロパン塩酸塩をオフホワイト固体 （４２ｇ）として得、これを精製せずに使用した。 １−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−プロパン塩酸塩（４２ｇ）、チオ尿 素（１５．５ｇ）およびエタノール（２５０ｍｌ）の撹拌混合物を、還流下で２ ４時間加熱し、次いで、外界温度まで冷却した。酢酸エチルを僅かな乳光が観察 されるまで添加し、次いで混合物を４℃で２４時間貯蔵した。この時間の後に、 油状物が析出し、これを、溶剤のデカンテーションにより単離し、次いで、残留 する溶剤を真空中で除去した。油状物をエタノールと擦り潰し、溶剤をデカンテ ーションにより除去し、かつ残留物を真空中で外界温度で２４時間乾燥して、淡 褐色固体を得た。油状物からデカンテーションされたエタノール溶液を真空中で 濃縮し、かつ残留物を上記したようにエタノールと擦 り潰して、第２収量の淡褐色固体を得た。第２収量の単離後に残留しているエタ ノール溶液を真空中で濃縮し、残留物をプロパン−２−オールと擦り潰して、第 ３収量の固体を得た。第３収量を合して、Ｓ−［３−（ジプロピルアミノ）プロ ピル］イソチオ尿素２塩酸塩を淡褐色固体（５１ｇ；融点１４３〜１４５℃）と して得た。 水酸化ナトリウムの２５Ｍ水溶液（１１ｍｌ）を、０℃で窒素下に、水（１０ ０ｍｌ）中のＳ−［３−（ジプロピルアミノ）プロピル］イソ尿素２塩酸塩（４ ０ｇ）の撹拌溶液に滴加し、次いで、混合物を９５℃で２時間撹拌し、かつ外界 温度まで冷却した。生成物をエーテル（４×７０ｍｌ）中で抽出し、抽出物を硫 酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテル中 に溶かし、かつ溶液を塩化水素で飽和して、少量の白色固体を得、これを濾過に より集めた。濾液を真空中で濃縮し、かつ残留物を白色固体と合し、かつエタノ ール中に溶かした。 溶液を塩化水素で飽和し、かつ溶剤を真空中で除去して、粗製３−（ジプロピ ルアミノ）プロパンチオール塩酸塩（１８．３ｇ）を無色半固体として得、これ を精製せずに使用した。 ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（１．６ｇ）およびエタノール（１ ７５ｍｌ）から製造した］を外界温度で窒素下に、エタノール（７５ｍｌ）中の 粗製３−（ジプロピルアミノ）プロパンチオール塩酸塩（７ｇ）の撹拌懸濁液に 添加し、次いで混合物を外界温度で１時間撹拌した。エタノール（４０ｍｌ）中 の２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エタノ ン（１０．６ｇ、例１に記載したのと類似の方法で製造した）の溶液を添加し、 かつ混合物を外界温度で２４時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を水 （１００ｍｌ）で希釈し、かつ生成物をジクロロメタン（４×７５ｍｌ）に抽出 した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去し、かつ残留物 を、溶離剤としてトルエンとトリエチルアミンの１９：１混合物を用いる、シリ カ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合し、かつ溶 剤を真空中で除去して、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロブチ ル−２−［３−（ジプロピルアミノ）プロピルチオ］エタノンを淡黄色油状物（ ５．５ｇ）として得た。 例１５ 熱いエタノール（２０ｍｌ）中のフマル酸（０．６５ｇ）の溶液をエーテル（ １０ｍｌ）中の１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２− ［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノン（２．１ｇ、例７に記載した のと類似の方法で得た塩酸塩の塩基性化により製造した）の溶液に添加し、かつ 混合物を４℃で９６時間放置した。固形物は沈殿せ ず、溶剤を真空中で除去して、褐色油状物を得、これを石油エーテル（沸点４０ 〜６０℃）と擦り潰した。得られた固形物を、濾過により集め、エーテルで洗浄 し、真空中で外界温度で１８時間乾燥し、かつ酢酸エチルと石油エーテル（沸点 ６０〜８０℃）の３：２混合物から再結晶した。得られる固形物を濾過により集 め、石油エーテル（沸点６０〜８０℃）で洗浄し、かつ真空中で外界温度で１８ 時間乾燥して、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２− ［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノンフマレートを白色固体（１． １ｇ；融点１００〜１０３℃）として得た。 例１６ ホウ水素化ナトリウム（３．２ｇ）を、少量ずつ、０℃で窒素下に、メタノー ル（２００ｍｌ）中の１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］ −２−［３−（ジメチルアミノ）−プロピルチオ］エタノン（１６ｇ、例７に記 載したのと類似の方法で得た塩酸塩を塩基性化することにより製造した）の撹拌 溶液に添加し、次いで混合物を外界温度で７日間撹拌し、かつ水（３５０ｍｌ） で希釈した。生成物をジクロロメタン（４×１００ｍｌ）に抽出し、かつ抽出物 を水（１００ｍｌ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し 、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去して、緑色油状物を得た 。 油状物を分取キラル高速液体クロマトグラフィー（preparative scale chiral h igh performance liquid chromatography）により分離して、（−）−１−［１ −（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ ）プロピルチオ］エタノールを油状物（３．５ｇ、［α］_D ^rt＝−８．６１５° （Ｃ＝１；エタノール））として得、かつ（＋）−１−［１−（３，４−ジクロ ロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エ タノールを油状物（３．４ｇ、［α］_D ^rt＝＋９．７４０°（Ｃ＝１；エタノー ル））として得た。 熱いエタノール（１０ｍｌ）中のクエン酸（１．７７ｇ）の溶液を、エーテル （３０ｍｌ）中の（−）−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチ ル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノール（３．４２ｇ） の溶液に添加し、かつ混合物を４℃で１８時間貯蔵した。得られる固形物を濾過 により集め、エーテルで洗浄し、かつ真空中で外界温度で２４時間乾燥して、（ −）−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノールクエン酸塩を白色固体（３．９ｇ； 融点１０９〜１１５℃、［α］_D ^rt＝−１０．１７°（Ｃ＝１；メタノール）） として得た。 例１７ 熱いエタノール（１０ｍｌ）中のクエン酸（１．７３ｇ）の溶液を、エーテル （３０ｍｌ）中の（＋）−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチ ル−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノール（３．２９ｇ、例 １６中に記載した製造）の溶液に添加し、かつ混合物を４℃で１８時間貯蔵した 。得られる固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、かつ真空中で外界温度 で２４時間乾燥して、（＋）−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロ ブチル−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノールクエン酸塩を 白色固体（３．８ｇ；融点１０９〜１１５℃、［α］_D ^rt＝＋１０．８８°（Ｃ ＝１；メタノール））として得た。 例１８ １−クロロ−３−（ジメチルアミノ）プロパン塩酸塩（３０５．７ｇ）、チオ 尿素（１５０ｇ）およびエタノール（１５３０ｍｌ）の撹拌混合物を還流下で２ ４時間加熱し、次いで外界温度まで冷却した。酢酸エチルを僅かな乳光が観察さ れるまで添加し、次いで混合物を４℃で７２時間貯蔵した。得られる固形物を濾 過により集め、酢酸エチルで洗浄し、かつ真空中で４０℃で乾燥して、Ｓ−［３ −（ジメチルアミノ）プロピル］イソチオ尿素２塩酸塩を白色固体（４０３ｇ； 融点１５５〜１５７℃）として得た。 水（２５０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２５０ｇ）の溶液を、＜２５℃で１ ０分間にわたって、水（８８０ｍｌ）中のＳ−［３−（ジメチルアミノ）プロピ ル］イソチオ尿素２塩酸塩（７３１ｇ；上記したのと類似の方法で製造した）の 溶液に添加し、次いで混合物を９５℃で３時間撹拌し、かつ１０℃まで冷却した 。生成物をジクロロメタン（４×５００ｍｌ）に抽出し、抽出物を合し、かつ溶 剤を真空中で除去した。残留物をエーテル（１１）中に溶かし、溶液を白色固体 残留物からデカンテーションし、かつ溶剤を真空中で除去して、無色油状物（３ ６２．７ｇ）を得た。油状物を、＜１５℃で２０分間にわたって、撹拌５Ｍ塩酸 （６５０ｍｌ）に滴加し、次いで混合物を真空中で７０℃で濃縮して、白色固体 を得た。固形物をプロパン−２−オール（１１）を用いて希釈し、かつ溶剤を真 空中で除去して、残留物をトルエン（１１）を用いて希釈し、かつ溶剤を真空中 で除去した。残留物をエーテル（１１）と擦り潰し、得られる固形物を濾過によ り集め、エーテルで洗浄し、かつ真空中で４０℃で３日間および外界温度で五酸 化リン上で５日間乾燥して、３−（ジメチルアミノ）プロパンチオール塩酸塩が 白色固体（４０５．９ｇ；融点８１〜８４℃）を得た。 エーテル（１３０ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタン カルボニトリル（１６３．６ｇ）の溶液を、外界温度で０．５時間にわたり窒素 下に、撹拌ヨウ化メチルマグネシウム（エーテル中の３Ｍ溶液；３００ｍｌ）に 滴加し、次いで混合物を還流下で１時間加熱し、エーテル（１００ｍｌ）で希釈 し、還流下で更に２．５時間加熱し、次いで外界温度で１８時間撹拌した。得ら れる固形物を濾過により集め、エーテルでよく洗浄し、かつ＜２０℃で、濃塩酸 （４１０ｍｌ）と水（６５０ｍｌ）の撹拌混合物に少量ずつ添加した。混合物を ９５℃で０．５時間、時々撹拌しながら加熱し、次いで外界温度まで冷却した。 生成物をジクロロメタン（３×２００ｍｌ）に抽出し、合した抽出物を硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去して、１−［１−（３，４−ジク ロロフェニル）−シクロブチル］エタノンを暗赤色油状物（１７２．７ｇ）とし て得、これを精製せずに使用した。 クロロホルム（４２７ｍｌ）中の臭素（９６ｍｌ）の溶液を、１０〜１５℃で １．５時間にわたって、メタノール（６４３ｍｌ）およびクロロホルム（１０７ ｍｌ）の混合物中の１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］エ タノン（４７７．２ｇ；上記したのと類似の方法で製造した）の撹拌溶液に滴加 した。添加が完了した後に、混合物を外界温度で３時間撹拌し、次いで冷水（２ １）に注いだ。水相を分離し、かつジクロロメタン（３×５００ｍｌ）で洗浄し 、次いで合した有機溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶 液（２×４００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）で洗浄し、塩化カルシウム上で乾 燥し、かつ溶剤を真空中で除去して、２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロ ロフェニル）シクロブチル］エタノンを橙色油状物（５９３．５ｇ）として得、 これを精製せずに使用した。 エタノール（１１）中の３−（ジメチルアミノ）プロパンチオール（２３５． ６ｇ；塩酸塩の塩基性化により製造した）の溶液を、外界温度で、ナトリウムエ トキシドの撹拌溶液［ナトリウム（５０ｇ）およびエタノール（２１）から製造 した］に滴加し、次いで混合物を外界温度で１時間撹拌した。エタノール（１． ５１）中の２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−シクロブチ ル］エタノンの溶液（８１７．４ｇ；上記したのと類似の方法で製造した）を添 加し、次いで混合物を外界温度で１８時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、か つ固形残留物を水（２１）を用いて希釈した。生成物をジクロロメタン（３×５ ００ｍｌ）に抽出し、合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶剤を 真空中で除去した。残留物をエーテル中に溶かし、溶液を不溶性ゴム状物からデ カンテーションし、かつ溶剤を真空中で除去して、橙色油状物（７１３ｇ）を得 た。油状物を、石油エーテル（沸点６０〜８０℃）（３．５１）中に溶かし、木 炭および硫酸マグネシウムを添加し、混合物を濾過し （セライト）、溶剤を真空中で除去して、淡橙色油状物（７１３ｇ）を得た。油 状物を、＜２０℃で、濃塩酸（２５５ｍｌ）および水（１７５０ｍｌ）の撹拌混 合物に滴加し、次いで混合物を真空中で５０℃で濃縮した。残留物をトルエンで 繰り返し希釈し、かつ真空中で、全ての水が除去されるまで濃縮し、次いで残留 物をエーテル（２．５１）と擦り潰した。エーテルをデカンテーションにより除 去し、かつ残留物を酢酸エチル（２．５１）中に溶かした。エーテル（５１）を 添加し、かつ得られる固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、酢酸エチル （２．５１）中に懸濁し、濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、かつ真空中で ５０℃で乾燥して、粗製１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル ］−２−［３−（ジメチルアミノ）−プロピルチオ］エタノン塩酸塩をクリーム 色固体（４２５ｇ）として得た。 約１／２の規模でこの実験を繰り返した際に、更に粗製生成物がクリーム色固 体（３１３ｇ）として得られた。 第２収量の純粋でない固形物を合し、水（２．５１）中に溶かし、かつ固体炭 酸ナトリウムの添加によりｐＨ９まで塩基性化した。遊離塩基をジクロロメタン （３×５００ｍｌ）に抽出し、かつ溶剤を真空中で除去した。得られるゴム状物 を水と酢酸エチルの間に分配し；エマルションが形成され、こうして混合物を濾 過し（セライト）、次いで有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ溶 剤を真空中で除去して褐色油状物（６３８ｇ）を得た。油状物を少量ずつ（５０ ｇ）、溶離剤としてジクロロメタンとメタノールとの９：１混合物を用いる、シ リカ上での濾過により精製した。適当な画分を合し、かつ溶剤を真空中で除去し て、淡橙色油状物（４８４．３ｇ）を得た。油状物を＜２０℃で、濃塩酸（１７ ３ｍｌ）と水（４１５ｍｌ）の撹拌混合物に添加し、かつ得られる混合物を真空 中で濃縮した。残留物を繰り返されるトルエンでの希釈および真空中での溶剤の 除去により乾燥し、次いで生じるゴム状物を酢酸エチル（５００ｍｌ）中に溶か し、かつエーテル（２．５１）で希釈した。得られる固形物を濾過により集め、 エーテルで洗浄し、かつ真空中で４５℃で乾燥して、１−［１−（３，４−ジク ロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］ エタノン塩酸塩をクリーム色固体（５０７．１ｇ）として得た。 １−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメ チルアミノ）プロピルチオ］エタノン塩酸塩（４８０ｇ）を過剰の炭酸水素ナト リウムの飽和水溶液中に懸濁し、混合物を外界温度で０．５時間撹拌し、次いで 遊離塩基をジクロロメタンに抽出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶 剤を真空中で除去して、褐色油状物（４１５ｇ）を得た。 油状物をエーテル（１７００ｍｌ）中に溶かし、かつ熱いエタノール（３２００ ｍｌ）中のクエン酸（２１０ｇ）の溶液に添加し、次いで混合物を外界温度まで 冷却し、かつ４℃で４８時間貯蔵し、その結果、淡褐色固体が析出した。上澄み 液をデカンテーションにより除去し、残留物をエタノール（３００ｍｌ）で希釈 し、かつ混合物を穏やかに加熱して、結晶物質をくずした。生成物を濾過により 集め、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、かつエタノールから再結晶した。得 られる固形物を濾過により集め、エタノールで洗浄し、かつ真空中で５０℃で４ 時間乾燥して、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２− ［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタノンクエン酸塩をクリーム色固体 （４１０ｇ；融点１０３〜１０５℃）として得た。 例１９ 例１０中で記載した生成物の単離後に残る母液を真空中で濃縮し、かつ残留物 を水を用いて希釈し、かつ水酸化ナトリウムの５Ｍ水溶液の添加により塩基性化 した。生成物をエーテルに抽出し、かつ抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去して、１−［１−（３，４−ジクロロフェ ニル）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチ オ］エタノンを淡黄色油状物として得た。この油状物の試料（４ｇ）をメタノー ル （４０ｍｌ）中に溶かし、かつホウ水素化ナトリウム（０．８ｇ）を少量ずつ窒 素下で０℃で添加した。混合物を外界温度で７日間撹拌し、次いで水（１２０ｍ ｌ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（４×５０ｍｌ）に抽出し、次いで合 した抽出物を水（５０ｍｌ）および塩化ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍｌ）で 洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去して、無色油状物 （４．２ｇ）を得た。 油状物をエーテル中に溶かし、かつ溶液を塩化水素で飽和して、固形物を得、 これを濾過により集め、エーテルで洗浄し、かつ真空中で五酸化リン上で７２時 間乾燥した。得られる白色固体は吸湿性であり、これを水中に溶かし、かつ炭酸 水素ナトリウムの飽和水溶液の添加により塩基性化した。生成物をジクロロメタ ン（３×５０ｍｌ）に抽出し、合した抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で 乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去して、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル ）シクロブチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピルチオ］ エタノールを淡緑色油状物（３ｇ）として得た。 例２０ １，４−ジブロモブタン（１０６ｍｌ）を、７０〜８０℃で１時間にわたって 窒素下で、３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（１５０ｇ）、ベンジルト リエチルアンモニウムクロリド（２ｇ）および水酸化 ナトリウムの５０％水溶液（３００ｍｌ）の撹拌混合物に滴加した。添加が完了 した際に、混合物を７０〜８０℃で２時間撹拌し、次いで外界温度まで冷却した 。エーテル（４００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）を添加し、次いで層を分離し た。水相をエーテル（２×２００ｍｌ）で洗浄し、次いで合した有機溶液を硫酸 マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去した。残留物を蒸留して、１−（ ３，４−ジクロロフェニル）シクロペンタンカルボニトリルを淡黄色油状物（１ ３５ｇ；沸点１３２〜１４０℃／０．４ｍｂａｒ）として得た。 ヨウ化メチルマグネシウム（エーテル中の３Ｍ溶液；１００ｍｌ）を０℃で窒 素下にエーテル（１００ｍｌ）中の１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペ ンタンカルボニトリル（４８ｇ）の撹拌溶液に滴加し、次いで混合物を外界温度 で２４時間撹拌した。得られる固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、か つ水（２００ｍｌ）および濃塩酸（１２５ｍｌ）の氷冷混合物に滴加した。混合 物を９５℃まで１時間加熱し、次いで外界温度まで冷却した。生成物をエーテル （５×１００ｍｌ）に抽出し、かつ合した抽出物を水（２×１００ｍｌ）で洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留物を蒸留 して、１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル］エタノンを淡 黄色油状物（３１．９ｇ；沸点１ ２４〜１２８℃／０．５ｍｂａｒ）として得た。 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の臭素（６．１ｍｌ）の溶液を、１０〜１５℃ で窒素下で３時間にわたり、メタノール（６０ｍｌ）およびジクロロメタン（１ ０ｍｌ）の混合物中の１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル ］エタノン（３１．９ｇ）の撹拌溶液に添加し、次いで混合物を外界温度で２． ５時間撹拌し、かつ過剰の氷水中に注いだ。水相を分離し、かつジクロロメタン （３×１００ｍｌ）で洗浄し、次いで合した有機溶液を炭酸水素ナトリウムの飽 和水溶液（２×１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で洗浄し、塩化カルシウム 上で乾燥し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留物を真空中で蒸留し、かつ沸点 ＞１７４℃／１．３ｍｂａｒの画分を合し、かつ再蒸留した。この第２の蒸留に おける沸点＞１８２℃／２．６ｍｂａｒの物質を集め、かつ再蒸留して、２−ブ ロモ−１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル］エタノンを淡 黄色油状物（１１．８ｇ；沸点１５６〜１６２℃／０．４ｍｂａｒ）として得た 。 ナトリウムエトキシドの溶液［ナトリウム（１．４ｇ）およびエタノール（１ ７５ｍｌ）］を、外界温度で窒素下に、エタノール（７５ｍｌ）中の３−（ジメ チルアミノ）プロパンチオール塩酸塩（４．５ｇ、例７中に記載したのと類似の 方法で製造した）の撹拌懸濁液に添加し、次いで混合物を外界温度で１時間撹拌 した。エタノール（４０ｍｌ）中の２−ブロモ−１−［１−（３，４−ジクロロ フェニル）シクロペンチル］エタノン（１０．５ｇ）の溶液を添加し、かつ混合 物を外界温度で２４時間撹拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を水（１００ ｍｌ）で希釈し、かつ生成物をジクロロメタン（４×７５ｍｌ）に抽出した。抽 出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去し、かつ残留物を、溶離 剤としてトルエンとトリエチルアミンの１９：１混合物を用いる、シリカ上での カラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画分を合し、かつ溶剤を真空 中で除去して、淡褐色油状物（７ｇ）を得た。油状物をエーテル中に溶かし、溶 液を塩化水素で飽和し、かつ溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテルと擦り 潰し、かつ得られる固形物を濾過により集め、エーテルで洗浄し、かつ真空中で 外界温度で五酸化リン上で４８時間乾燥して、１−［１−（３，４−ジクロロフ ェニル）シクロペンチル］−２−［３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ］エタ ノン塩酸塩を白色固体（５．６ｇ；７７〜８０℃）として得た。 例２１ 医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用を次の記載により説明する。 この記載中で、「活性化合物」なる用語は、本発明の任意の化合物、特に上記例 のいずれか一つの最終生成物である任意の化合物を表 す。 ａ）カプセル カプセルの製造において、活性化合物１０重量部およびラクトース２４０重量 部を解凝集し、混合する。混合物を硬質ゼラチンカプセル中へ充填し、それぞれ のカプセルは活性化合物の単位用量部の単位用量を含有する。 ｂ）錠剤 錠剤を次の成分から製造する。 重量部 活性化合物 １０ ラクトース １９０ トウモロコシデンプン ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、ラクトースおよびいくらかのデンプンを解凝集し、混合し、得ら れる混合物をエタノール中のポリビニルピロリドンの溶液を用いて顆粒化する。 乾燥顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合する。次いで 、混合物を錠剤化装置で圧縮して、それぞれ単位用量または活性化合物の単位用 量部を含有する錠剤を得た。 ｃ）腸溶皮を有する錠剤 錠剤を上記（ｂ）に記載した方法によって製造する。錠剤を、慣例の方法で、 ２０％酢酸フタル酸セルロー スおよび３％フタル酸ジエチルの溶液を用いて、エタノール：ジクロロメタン（ １：１）中で腸溶被覆する。 ｄ）座薬 座薬の製造において、活性化合物１００重量部をトリグリセリド座薬基剤１３ ００重量部中に入れ、座薬に成形された混合物は、それぞれ治療有効量の活性成 分を含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 323/29 Ｃ０７Ｃ 323/29 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ (72)発明者 ヒール， デイヴィッド ジョン イギリス国 エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム セイン ロード ウエスト １ ザ ブーツ カンパニー パブリッ ク リミテッド カンパニー内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 〔式中 ｍは０，１または２であり； ｎは２，３，４または５であり； Ｘはカルボニルまたは式ＩＩ （ここでＲ₅はＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）であり ； Ｙは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基により 置換された１個または２個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり； Ｚは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基により 置換された２〜５個の炭素 原子を有するアルキレン鎖であり； Ｒは場合により１個または数個のハロ置換基（たとえばフルオロ、クロロ、ブロ モまたはヨード）により置換されたフェニルであるかまたはＲはナフチルであり ； かつ Ｒ₁およびＲ₂は同じかまたは異なり、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖また は枝分れ鎖アルキル基、アルキル基が１〜３個の炭素原子を有するアリールアル キル基である、ただしＲ₁がベンジルである場合には、Ｒ₂はＨまたはメチルであ るものとする〕の化合物およびその薬学的に受容しうる塩。 ２．ｍが０，１または２であり、ｎが３または４である請求項１記載の式Ｉの 化合物。 ３．ＸがカルボニルであるかまたはＲ₅がＨである式ＩＩの基である請求項１ または２記載の式Ｉの化合物。 ４．Ｙがメチレンである請求項１から３までのいずれか１項記載の式Ｉの化合 物。 ５．Ｚが場合により１〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基 により置換された２，３または４個の炭素原子を有するアルキレン鎖である請求 項１から４まれのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 ６．Ｚが場合により１個または数個のメチル基により置換された２，３または ４個の炭素原子を有するアルキレン鎖である請求項１から５までのいずれか１項 記載の式Ｉの化合物。 ７．Ｒが１個または２個のクロロ置換基により置換されたフェニルであるかま たはＲはナフチルである請求項１から６までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物 。 ８．Ｒが３−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニルまたは２−ナフチル である請求項１から７までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 ９．Ｒ₁が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であるかまたはベンジルで あり、Ｒ₂が１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である請求項１から８まで のいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 １０．Ｒ₁およびＲ₂が両方共メチルまたはエチルであるか、またはＲ₁がベン ジルであり、Ｒ₂がメチルである請求項１から９までのいずれか１項記載の式Ｉ の化合物。 １１．式ＩＩＩ 〔式中 ｍは０，１または２であり； ｎは２，３，４または５であり； Ｘはカルボニルまたは式ＩＩ （ここでＲ₅はＨまたは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である）の基で あり； Ｙは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基により 置換された１個または２個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり； Ｚは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基により 置換された２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり； Ｒ₁およびＲ₂は同じかまたは異なり、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖また は枝分れ鎖アルキル基、アルキル基が１〜３個の炭素原子を有するアリールアル キル基である、ただしＲ₁がベンジルである場合には、Ｒ₂はＨまたはメチルであ り；Ｒ₃はハロであり、Ｒ₄はＨまたはハロであるか、またはＲ₃とＲ₄はそれの結 合している炭素原子と一緒に縮合ベンゼン環を形成する〕の化合物およびその薬 学的に受容しうる塩。 １２．Ｒ₃がハロであり、Ｒ₄がＨであり、Ｒ₃およびＲ₄は両方共クロロである か、またはＲ₃とＲ_$はそ れの結合している炭素原子と一緒に縮合ベンゼン環を形成する、請求項１１記載 の式ＩＩＩの化合物。 １３．Ｒ₃がフェニル環の３置換位にあるハロであり、Ｒ₄はＨであり、Ｒ₃お よびＲ₄は両方共ハロであって、それぞれフェニル環の３−または４−置換位に 置換されているかまたはＲ₃とＲ₄はそれの結合しているフェニル環と一緒に２− ナフチル基を形成する、請求項１１または１２記載の式ＩＩＩの化合物。 １４．個々の鏡像異性体、ラセミ化合物または鏡像異性体の他の混合物の形の １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジメチ ルアミノ）エチルチオ〕エタノン； １−〔１−３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジメチル アミノ）エチルスルフイニル〕エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジメチ ルアミノ）エチルスルホニル〕エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジエチ ルアミノ）エチルチオ〕エタノン； ２−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルチオ〕−１−〔１−（３ ，４−ジクロロフェニル）シクロブチル−８エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔２−（ジメチ ルアミノ）エチルチオ〕エタノール； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチ ルアミノ）プロピルチオ〕エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチ ルアミノ）プロピルスルホニル〕エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチ ルアミノ）プロピルチオ〕エタノール； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチ ルアミノ）−２−メチルプロピルチオ〕エタノン； ２−〔２−（ジメチルアミノ）エチルチオ〕−１−〔１−（２−ナフチル）シク ロブチル〕エタノン； １−〔１−（３−クロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチルアミ ノ）プロピルチオ〕エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔４−（ジメチ ルアミノ）ブチルチオ〕エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジプロ ピルアミノ）プロピルチオ〕 エタノン； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル〕−２−〔３−（ジメチ ルアミノ）−２−メチルプロピルチオ〕エタノール； １−〔１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロペンチル〕−２−〔３−（ジメ チルアミノ）プロピルチオ〕エタノン； およびその薬学的に受容しうる塩である請求項１記載の式Ｉの化合物． １５．請求項１記載の式Ｉの化合物の治療有効量を薬学的に受容しうる希釈剤 または担体と一緒に含有する医薬組成物。 １６．請求項１から１０までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の治療有効量 をそれを必要とする患者に投与することからなる、神経保護または欝病、不安神 経症、パーキンソン病、肥満症、認識障害、急発作および神経障害の治療方法。 １７．欝病を治療するための請求項１６記載の方法。 １８．不安神経症を治療するための請求項１６記載の方法。 １９．パーキンソン病を治療するための請求項１６記載の方法。 ２０．薬物として請求項１から１０までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の 使用。 ２１．神経保護のためまたは欝病、不安神経症、パ ーキンソン病、肥満症、認識障害、急発作および神経障害を治療するための薬物 として請求項１から１０までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。 ２２．神経保護のためまたは欝病、不安神経症、パーキンソン病、肥満症、認 識障害、急発作および神経障害を治療するための薬物の製造における請求項１か ら１０までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。 ２３．式Ｉ 〔式中 ｍは０，１，または２であり； ｎは２，３，４または５であり； Ｘはカルボニルであり； Ｙは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基により 置換された１個または２個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり； Ｚは場合により１〜３個の炭素原子を有する１個または数個のアルキル基により 置換された２〜５個の炭素原子を有するアルキレン鎖であり； Ｒは場合により１個または数個のハロ置換基（たとえ ばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）により置換されたフェニルであるか またはＲはナフチルであり； Ｒ₁およびＲ₂は同じかまたは異なり、Ｈ、１〜４個の炭素原子を有する直鎖また は枝分れ鎖アルキル基、アルキル基が１〜３個の炭素原子を有するアリールアル キル基である、ただしＲ₁がベンジルである場合には、Ｒ₂はＨまたはメチルであ る〕の化合物およびその薬学的に受容しうる塩を製造する方法において、式ＩＶ 〔式中Ｇは離脱基である〕の化合物を式Ｖ HS−Z−NR₁R₂ V の化合物またはその塩と、塩基の存在で反応させることからなる式Ｉの化合物の 製造方法。