CZ290711B6 - 1-Arylcykloalkylsulfidy, -sulfoxidy a -sulfony, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek s jejich obsahem a použití - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I, kde m je 0, 1 nebo 2, n je 2 až 5, X znamená karbonyl nebo skupinu vzorce II, Y a Z znamenají popřípadě substituovaný alkylen, R znamená popřípadě substituovaný fenyl, nebo R znamená naftyl a R.sub.1.n. a R.sub.2.n. jsou vodík, alkyl nebo fenylalkyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, způsob jejich syntézy, farmaceutický prostředek s obsahem sloučeniny obecného vzorce I a použití této sloučeniny pro neuroprotektivní ošetřování nebo ošetřování deprese, úzkosti, Parkinsonovy choroby, obezity, poruch vědomí, epileptických záchvatů a neurologických poruch.ŕ

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká určitých nových 1-arylcykloalkylsulfidů, -sulfoxidů a -sulfonů, způsobu jejich přípravy, farmaceutického prostředku s jejich obsahem a použití uvedených sloučenin pro neuroprotektivní ošetřování nebo ošetřování deprese, úzkosti, Parkinsonovy choroby, obezity, poruch vědomí, epileptických záchvatů a neurologických poruch.

Dosavadní stav techniky

EP-A-0 111 994 a GB-A-2 098 602 popisují určité sloučeniny, které jsou vhodné k ošetřování deprese a které mají strukturu podobnou dále uvedeným sloučeninám podle tohoto vynálezu.

Přetrvává potřeba najít alternativní sloučeniny, které by byly použitelné k ošetřování deprese, a také úzkostných stavů, Parkinsonovy choroby a dalších příbuzných chorob a poruch.

Tyto alternativní sloučeniny, které mají požadované farmakologické vlastnosti, nabízí přítomný vynález.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou 1-arylcykoalkylsulfidy, -sulfoxidy a-sulfony obecného vzorce I

X—Y-S(O)_m“Z-NR₁R₂

(I)/ ve kterém m představuje číslo 0, 1 nebo 2, n znamená číslo 2, 3, 4 nebo 5,

X znamená karbonyl nebo skupinu vzorce II

OH (II), kde R₅ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

Y znamená alkylenový řetězec obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

- 1 CZ 290711 B6

Z znamená alkylenový řetězec obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, který je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,k

R znamená fenyl, který je substituován alespoň jedním atomem halogenu jako substituentem nebo R znamená naftyl a

Ri a R₂, které jsou stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, že když R| znamená benzyl, R₂ představuje atom vodíku nebo methyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Předmětem tohoto vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, jejichž podstata spočívá v tom, že jako účinnou složku obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny svrchu uvedeného obecného vzorce I dohromady s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosnou látkou.

Předmětem vynálezu je dále sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I pro použití jako léčivo, stejně jako použití této sloučeniny pro výrobu léčiva pro neuroprotektivní ošetření nebo ošetřování deprese, úzkosti, Parkinsonovy choroby, obezity, poruch vědomí, epileptických záchvatů a neurologických poruch.

Konečně předmětem tohoto vynálezu je též způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I

X— Y-S(O)_m“Z-NR₁R₂ ^RÝ7qH₂)_n (i), ve kterém m představuje číslo 0, n znamená číslo 2, 3, 4 nebo 5,

X znamená karbonyl,

Y znamená methylenovou skupinu,

Z znamená alkylenový řetězec obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, který je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

R znamená fenyl, který je substituován alespoň jedním atomem halogenu jako substituentem nebo R znamená naftyl a

R, a R₂, které jsou stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, že když Ri znamená benzyl, R₂ představuje atom vodíku nebo methyl, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, jehož podstata spočívá vtom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV

-2CZ 290711 B6 (IV), coch₂g ^R-(j5^H2’n ve kterém

G znamená odštěpitelnou skupinu a

Ran mají význam uvedený výše, se sloučeninou obecného vzorce V

HS-Z-NR^ (V), ve kterém

Z, Ri a R₂ mají význam uvedený výše, nebo solí této sloučeniny v přítomnosti báze.

Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu v širších souvislostech.

Jak již bylo uvedeno výše, předmětem tohoto vynálezu jsou 1-arycykloalkylsulfidy, -sulfoxidy a -sulfony obecného vzorce I, v popisu tohoto vynálezu pro zjednodušení též označované jako sloučeniny obecného vzorce I. U výhodných sloučenin obecného vzorce I představuje m číslo 0, 1 nebo 2 a n znamená číslo 3 nebo 4.

U výhodných sloučenin obecného vzorce 1 představuje X karbony 1 nebo skupinu vzorce II, kde R5 znamená atom vodíku.

U výhodných sloučenin obecného vzorce I znamená Y methylen.

U výhodných sloučenin obecného vzorce I představuje Z alkylenový řetězec obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou skupinou obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku. U výhodnějších sloučenin obecného vzorce I Z představuje alkylenový řetězec obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován alespoň jednou methylovou skupinou.

U výhodných sloučenin obecného vzorce I R znamená fenyl, který je substituován jedním nebo dvěma atomy chloru jako substituenty, nebo R znamená naftyl. U výhodnějších sloučenin obecného vzorce I R znamená 3-chlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl nebo 2-naftyl.

U výhodných sloučenin obecného vzorce I R] znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzyl, a R₂ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. U výhodnějších sloučenin obecného vzorce I Rj a R₂ jsou vždy methylové nebo ethylové skupiny nebo Ri znamená benzyl a R₂ představuje methyl. U obzvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I Rj a R₂ znamenají vždy methylovou skupinu.

Výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I je reprezentována obecným vzorcem III

-3CZ 290711 B6 (III),

R

R

-z~nr₁r₂ ve kterém m, η, X, Y, Z, R] a R₂ mají významy uvedené výše pro obecný vzorec I a

R₃ znamená atom halogenu, například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a

Ri znamená atom vodíku nebo atom halogenu, například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo

R₃ a R4 tvoří dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný benzenový kruh, nebo jde o jejich farmaceuticky přijatelné soli.

U výhodnějších sloučenin obecného vzorce III R₃ znamená atom chloru a R4 představuje atom vodíku nebo R₃ a R4 znamenají vždy atom chloru nebo R₃ a R₄ tvoří dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný benzenový kruh. U zvláště výhodných sloučenin obecného vzorce III R₃ znamená atom chloru umístěný v poloze 3 na fenylovém kruhu a R4 představuje atom vodíku nebo R₃ a R4 znamenají vždy atom chloru a jsou umístěny v polohách 3 a 4 na fenylovém kruhu, nebo R₃ a R4 tvoří dohromady s fenylovým kruhem, ke kterému jsou připojeny, 2-naftylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce III se mohou vyskytovat jako soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Příklady takových solí zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty (například (+)-tartráty, tartráty nebo jejich směsi včetně směsí racemických), sukcináty, benzoáty a soli s aminokyselinami, jako je kyselina glutamová. Sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce III a jejich soli se mohou vyskytovat ve formě solvátů (například hydrátů).

Určité sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce III mohou existovat ve více než jedné krystalové formě a tento vynález zahrnuje každou takovou krystalovou formu a jejich směsi.

Odborník v oboru si bude vědom toho, že sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce III mohou obsahovat jeden nebo větší počet chirálních středů. Pokud sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce III obsahují jeden chirální střed, sloučeniny se vyskytují ve dvou enantiomemích formách a tento vynález zahrnuje oba tyto enantiomery a směsi těchto enantiomerů. Jednotlivé enantiomery se mohou získat způsoby známými odborníkovi v oboru. Takové způsoby obvykle zahrnují štěpení pomocí tvorby diastereomemích solí, které se mohou dělit například krystalizací, nebo pomocí přípravy diastereomemích derivátů nebo komplexů, které se mohou dělit například krystalizací, plynovou chromatografií s kapalnou stacionární fází nebo kapalinovou chromatografií, pomocí selektivní reakce jednoho enantiomerů s enantiomemě specifickým reakčním činidlem, například enzymatickou esterifíkací, oxidací nebo redukcí nebo postupem používajícím plynovou chromatografii s kapalnou stacionární fází nebo kapalinovou chromatografíi v chirálním prostředí, například na chirálním nosiči, jako například oxidu křemičitém s vázaným chirálním ligandem nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla. Je třeba vzít v úvahu, že požadovaný enantiomer se přeměňuje na jinou chemickou entitu jedním s dělicích postupů popsaných výše, přičemž další stupeň je vyžadován pro uvolnění požadované enantiomemí formy. Při jiném provedení se zvláštní enantiomery mohou vyrobit synteticky

-4CZ 290711 B6 asymetrickou syntézou za použití opticky aktivních reakčních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel, nebo převedením jednoho enantiomerů na jiný asymetrickou transformací.

Pokud sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce III obsahují více než jeden chirální střed, sloučeniny se mohou vyskytovat v diastereomemích formách. Způsoby známými odborníkovi v oboru, například chromatografií nebo krystalizací se mohou dělit diastereomemí páry a jednotlivé enantiomery, ve kterých se každý pár může dělit jak je popsáno výše. Tento vynález zahrnuje každý diastereomer sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce III a jejich směsi.

Zvláštními sloučeninami obecného vzorce I a obecného vzorce III jsou tyto sloučeniny:

1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimethylamino)ethylthio/ethanon, l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimethylamino)ethylsulfinyl/ethanon, 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimethylamino)ethylsulfonyl/ethanon,

1- /1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimethylamino)ethylthio/ethanon,

2- /2-(N-benzyl-N-methylamino)ethylthio/-l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/ethanon, l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimethylamino)ethylthio/ethanol,

1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanon,

1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylsulfonyl/ethanon,

1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanol,

1- /1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)-2-methylpropylthio/ethanon,

2- /2-(dimethylamino)ethyI/-l-/I-(2-naftyl)cyklobutyl/ethanon, l-/l-(3-chlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propykhio/ethanon, 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/4-(dimethylamino)butylthio/ethanon, 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dipropylamino)propylthio/ethanon, l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)-2-methylpropylthio/ethanol a 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanon a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů.

Zvláštní enantiomemí formy sloučenin obecného vzorce I a obecného vzorce III jsou:

(-)-1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanol a (+)-1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanol.

Tento vynález také zahrnuje farmaceutické prostředky, které obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce III dohromady s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosnou látkou.

Pokud se zde používá výrazu „účinná sloučenina“, označuje sloučeninu obecného vzorce I nebo obecného vzorce III. Pro terapeutické použití se účinná sloučenina může podávat orálně, rektálně, parenterálně nebo lokálně, s výhodou orálně. Tak terapeutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou mít formu libovolného ze známých farmaceutických prostředků pro orální, rektální, parenterální nebo lokální podání. Farmaceuticky přijatelné nosné látky pro použití v takových prostředcích jsou dobře známé v oblasti farmacie. Prostředky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat od 0,1 do 99 % hmotnostních účinné sloučeniny. Prostředky podle tohoto vynálezu se obecně připravují ve formě dávkových jednotek.

-5CZ 290711 B6

Prostředky pro orální podání jsou výhodné prostředky podle tohoto vynálezu a jsou známými farmaceutickými formami pro takové podání, například jako tablety, kapsle, granule, sirupy, roztoky a vodné nebo olejové suspenze. Pomocné látky používané při přípravě těchto prostředků jsou pomocné látky, které jsou známé v oblasti farmacie. Tablety se mohou připravovat smícháním účinné sloučeniny s plnivy, například s fosforečnanem vápenatým, látkami napomáhajícími rozpadu tablety, například kukuřičným škrobem, kluznými látkami, například stearátem hořečnatým, pojivý, například mikrokrystalickou celulou nebo polyvinylpyrrolidonem, a jinými případnými složkami známými v oboru, které dovolují tabletování směsi známými způsoby. Tablety se mohou, pokud je to žádoucí, povlékat za použití známých způsobů a pomocných látek, které mohou zahrnovat enterální povlaky využívající například fosfát hydroxypropylmethylcelulózy. Tablety se mohou formulovat způsobem známým odborníkovi v oboru tak, že umožní trvalé uvolňování sloučeniny podle tohoto vynálezu. Takové tablety mohou, pokud je to žádoucí, být opatřeny enterálním povlakem za použití známých způsobů, například za použití acetát ftalátu celulózy. Podobně kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, které obsahují účinnou sloučeninu s přidanými pomocnými látkami nebo bez nich, se mohou připravovat obvyklými způsob a pokud je to žádoucí, jsou opatřeny enterálními povlaky o sobě známým způsobem. Obsah kapsle se může formulovat za použití známých způsobů tak, že poskytne trvalé uvolňování účinné sloučeniny. Tablety a kapsle mohou obvykl každá obsahovat od 1 do 500 mg účinné sloučeniny.

Jiné prostředky pro orální podání zahrnují například vodné suspenze, které obsahují účinnou látku ve vodném prostředí v přítomnosti netoxického suspendačního činidla, jako je natriumkarboxymethylcelulóza, a olejové suspenze, které obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, například oleji arašídovém. Účinná látka se může zpracovat na granule s dalšími pomocnými látkami nebo bez nich, granule mohou být přímo polykány pacientem nebo se mohou podávat vpravené do vhodné kapalné nosné látky (například do vody), před jejím užití, granule mohou obsahovat látky napomáhající jejímu rozpadu, například šumivé páry tvořené kyselinou a uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem, aby se usnadnilo dispergování v kapalném prostředí.

Prostředky podle tohoto vynálezu, vhodné pro rektální podání, jsou známé farmaceutické formy určené pro takové podání, jako jsou například čípky s kakaovým máslem nebo s polyethylenglykolovými bázemi.

Prostředky podle tohoto vynálezu, vhodné pro parenterální podání, jsou známé farmaceutické formy určené pro takové podání, jako jsou například sterilní suspenze nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.

Prostředky pro lokální podání mohou obsahovat základní hmotu, ve které jsou farmakologicky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu dispergovány tak, že sloučeniny jsou udržovány ve styku s kůží, za účelem transdermálního uplatnění sloučenin. Podle jiného provedení se sloučeniny mohou dispergovat ve farmaceuticky přijatelném krému, gelu nebo masťovém základu. Množství účinné sloučeniny obsažené v lokálním prostředku by mělo být také velké, aby se terapeuticky účinné množství sloučeniny uvolňovalo během časového období, po kterém má lokální prostředek být na kůži.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také podávat kontinuální infuzi buď z vnějšího zdroje, například intravenózní infuzi, nebo ze zdroje sloučeniny umístěného v těle. Vnitřní zdroje zahrnují implantované zásobníky obsahující sloučeninu určenou k infuzi, která se nepřetržitě uvolňuje například osmolýzou, implantáty, kterými může být

a) kapalina, jako je suspenze nebo roztok sloučeniny určené k infuzi ve farmaceuticky přijatelném oleji, například ve formě derivátu velmi omezeně rozpustného ve vodě, jako je dodekanoátová sůl sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce III nebo

-6CZ 290711 B6

b) tuhé látky ve formě implantovaného základu, například syntetické pryskyřice nebo voskovitého materiálu, pro sloučeninu určenou k infuzi. Základem může být jediné těleso obsahující všechny sloučeniny nebo řada z několika těles, z nichž každé obsahuje část sloučeniny určené k uvolňování. Množství účinné sloučeniny přítomné ve vnitřním zdroji by mělo být takové, aby terapeuticky účinné množství sloučeniny se uvolňovalo během prodlouženého časového období.

V některých prostředcích může být výhodné používat sloučeniny podle tohoto vynálezu ve formě částic o velmi malé velikosti, například získatelné mletím za použití fluidní energie.

V prostředcích podle tohoto vynálezu účinná sloučenina může být, pokud je to žádoucí, spojená s jinými snášenlivými farmakologicky účinnými složkami.

Farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce III se mohou používat pro ošetřování deprese, úzkosti, Parkinsonovy choroby, obezity, poruch vědomí, epileptických záchvatů a neurologických poruch, jako je epilepsie,nebo mohou být ve formě neuroprotektivních přípravků k ochraně proti stavům, jako je mrtvičný záchvat, u lidských jedinců. I když přesné množství účinné látky podávané při takovém ošetřování bude záviset na řadě okolností, například na věku pacientů, obtížnosti stavu a minulém průběhu léčení, a vždy záleží na důkladném uvážení ošetřujícího lékaře, množství účinné sloučeniny podávané za den je v rozmezí od 1 do 1000 mg, výhodně od 5 do 500 mg v jediné nebo rozdělené dávce, podávané jednou nebo několikrát během dne.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce III se mohou při ošetřování Parkinsonovy choroby podávat buď samotné nebo v kombinaci s dopaminovým prekurzorem, jako lepodopa a/nebo dopa dekarboxylázovým inhibitorem, stejně jako karbidopa nebo benserazid.

Nyní budou popsány způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I. Tyto způsoby tvoří další znak tohoto vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m představuje 0, X znamená karbonyl a Y značí methylen, se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém

G znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, jako například atom chloru, bromu nebo jodu, se sloučeninou obecného vzorce V

HS-Z-NR4R2 (V) nebo solí této sloučeniny v přítomnosti báze, například ethoxidu sodného.

Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém g představuje atom halogenu, se mohou vyrobit například reakcí sloučeniny obecného vzorce VI

-7CZ 290711 B6 (VI) coch₃ ^R-^H₂)_n s halogenačním činidlem, například s bromem.

Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII

CN

(VII) s organokovovou sloučeninou, například organolithnou sloučeninou vzorce CH₃Li nebo grignardovým činidlem, jako je methylmagneziumjodid, s následující hydrolýzou.

Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém n představuje číslo 2, 3, 4 nebo 5, se mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII

R-CH₂CN (VIII) se sloučeninou obecného vzorce IX

Y-(CH₂)_n-Y (IX), ve kterém n představuje číslo 2, 3, 4 nebo 5 a

Y znamená odštěpitelnou skupinu, například atom bromu, v přítomnosti báze, jako například natriumhydridu, hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako například benzyltriethylamoniumchloridu.

Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém n představuje číslo 3, se mohou vyrábět způsobem uvedeným v britském patentovém spisu č. 2 098 602 volbou vhodné výchozí látky.

Sloučeniny obecného vzorce V se mohou vyrábět hydrolýzou, například hydrolýzou za bazických podmínek, sloučeniny obecného vzorce X

S-Z-NRJ.R2 (X) h₂n nebo její soli.

Sloučeniny obecného vzorce X se mohou vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XI

A-Z-NR]R₂ (XI), ve kterém

-8CZ 290711 B6

A představuje odštěpitelnou skupinu, například atom chloru, bromu nebo jodu, s thiomočovinou.

Sloučeniny obecného vzorce XI se mohou vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzorce XII

HO-Z-NR,R₂ (ΧΠ) s halogenačním činidlem, například thionylchloridem.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená skupinu vzorce II, se mohou vyrábět redukcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená karbonyl, například natriumborhydridem, aby se získaly sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₅ znamená atom vodíku, nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená karbonyl, s organokovovým činidlem obecného vzorce R₅Li, ve kterém R₅ znamená alkylovou skupinu, aby se získaly sloučeniny, kde R5 znamená alkylovou skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém m znamená číslo 1, se mohou vyrobit oxidací sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m znamená 0, oxidačním činidlem, například megneziummonoperoxyftalátem.

Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém m znamená číslo 2, se mohou vyrobit oxidací sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m znamená číslo 0 nebo 1, oxidačním činidlem, například manganistanem draselným.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém m znamená číslo 0, X představuje karbonyl a Y znamená ethylen, se mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce XIII

(XIII).

Sloučeniny obecného vzorce XIII se mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV

OH I

CH _z (XIV)

s oxidačním činidlem, například oxidem manganičitým.

Sloučeniny obecného vzorce XIV se mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XV

CHO

(XV)

-9CZ 290711 B6 s organokovovým činidlem, například Grignardovým činidlem obecného vzorce

CH₂=CHMgCl.

Sloučeniny obecného vzorce XV se mohou vyrábět redukcí sloučeniny obecného vzorce VII vhodným redukčním činidlem, například diizobutylaluminiumhydridem, s následující hydrolýzou.

Sloučeniny obecného vzorce III se mohou vyrábět podobným způsobem jako je popsán pro sloučeniny obecného vzorce I.

Terapeutický účinek sloučenin obecného vzorce I nebo obecného vzorce III se vyjadřuje ohodnocením schopnosti sloučenin zabránit ptose (zavírání očí), která je vyvolána reserpinem, podle dále popsaného způsobu. Samci krysy kmene Charles River CD, o hmotnosti mezi 140 a 180 g, se nahodile rozdělí po pěti krysách do každé klece a podává se jim potrava a voda ad libidum. Osmnáct hodin před začátkem testu čtyři z pěti krys se označí perem tak, že každá krysa je jednotlivě rozeznatelná. Potom se jim odejme potrava. Následující ráno, dvě hodiny před testem, se stanoví hmotnost krys a pro přidělení způsobu ošetření krys se použije polonahodilé rozdělení. Test se zahájí orálním podáváním buď:

a) testované sloučeniny v roztoku, v deionozované vodě v objemové dávce lOml/kg tělesné hmotnosti s bezprostředně následující intravenózní injekcí 1 ml reserpinu na kg tělesné hmotnosti (0,75 mg/kg) v roztoku deionizované vody, která obsahuje 238 mmol kyseliny citrónové, 1,02 % objemových Tween 80 a 0,2 % objemového benzylalkoholu (ošetřená skupina),

b) deionizované vody v objemové dávce 10 ml/kg tělesné hmotnosti, s bezprostředně následující intravenózní injekcí 1 ml reserpinu na kg tělesné hmotnosti (0,75 mg/kg) v roztoku deionizované vody, která obsahuje 238 mmol kyseliny citrónové, 1,02% objemových Tween 80 a 0,2% objemového benzylalkoholu (pozitivní kontrolní skupina) nebo

c) deionizované vody v objemové dávce 10 ml/kg tělesné hmotnosti, s bezprostředně následující intravenózní injekcí 1 ml deionizované vody na kg tělesné hmotnosti, která obsahuje 238 mmol kyseliny citrónové, 1,02 % objemových Tween 80 a 0,2 % objemového benzylalkoholu (negativní kontrolní skupina).

O tři hodiny později se krysy jednotlivě umístí do boxů z čirého plexiskla (42 x 22 x 22 cm) a pozorují osobou, která není informována o ošetření, které dostalo každé zvíře. Stupeň ptosy se zaznamená o 45 sekund a 75 sekund později za použití dále uvedeného systému hodnocení:

oko j e plně otevřeno, oko je z 1/4 zavřeno, oko je z 1/2 zavřeno, oko je ze 3/4 zavřeno, oko j e zcela zavřeno.

Výsledek střední ptosy se potom vypočítá pro všechna identická ošetření krys, která obvykle zahrnují skupinu osmi krys. Výsledek střední ptosy negativní kontrolní skupiny se potom odečte od výsledku střední ptosy pozitivní kontrolní skupiny a dostane se hodnota ptosy vyvolané reserpinem v nepřítomnosti testované sloučeniny. Výsledek střední ptosy pro každou skupinu ošetřených krys se stanovuje při více než jedné dávce testované sloučeniny, aby se umožnilo zjistit hodnotu pro dávku (ED₅₀), která je příčinou 50% prevence ptosy vyvolané reserpinem, která se má dosáhnout. Příklady sloučenin, které mají hodnoty ED₅₀ odpovídají 30 mg/kg nebo méně jsou uvedeny v tabulce 1. Odborník v oboru obecně uznává, že tento test svědčí o sloučeninách, které mají antidepresivní účinek u lidí.

-10CZ 290711 B6

Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo obecného vzorce III podstoupit interakci s místy absorbujícími dopamin se dokládá následujícím testem, kterým se stanovuje schopnost sloučenin inhibovat absorpci dopaminu in vitro.

Tkáň z corpus striatum mozku samčích krys kmene Charles River, o hmotnosti 150 až 250 g, se homogenizuje v ledově chladném 0,32-molámím roztoku sacharózy (1:10, hmotnost/objem) za použití teflonového tloučku poháněného motorem (rozdíl v průměru mezi třecí miskou a tloučkem je 0,5 mm). Jádra a poškozené buňky se odstraní odstřeďováním při přetížení 1500 g za teploty 4 °C během 10 minut. Pelety (Pl) se odloží a supematant se odstřeďuje při přetížení 18 000 g za teploty 4 °C po dobu 10 minut. Surové synaptosomální pelety (P2) se znovu suspendují s Kerbs-Henseleitově pufru (ekvivalent 4,2 mg vlhké hmotnosti tkáně na mililitr).

Surové synaptosomy se indukují na třepané vodní lázni za teploty 37 °C po dobu 15 minut. Alikvoty o objemu 150 μΐ (ekvivalent 0,625 mg vlhké hmotnosti tkáně na zkumavku) se potom vnesou do zkumavek, které obsahují 275 μΐ Kerbs-Henseleitova pufru a 50 μΐ KerbsHenseleitova pufru (celková absorpce) nebo 50 μΐ testované sloučeniny (10 koncentrací seřazených od 10-1-10-4 M) nebo 50 μΐ gBR 12909 (10-5 M, nespecifická absorpce). Absorpce se stanovuje po přidání 25 μΐ čerstvě připraveného [3H]dopaminu (2,5 nmol), s následujícím rozvířením a pokračuje za teploty 37 °C po dobu 5 minut na třepané vodní lázni.

Absorpce se ukončí filtrací za sníženého tlaku přes filtry Skatron 11735 za použití zařízení pro zachycování buněk Skatron. Filtry se potom promyjí 8 ml ledově chladného fyziologického roztoku. Kotoučky označeného filtračního papíru se vsunou do lahviček, přidá se k ní scintilační kapalina a stanoví se radioaktivita kapalinových scintilačních čítačem.

Procentuální inhibice specifické absorpce tritiovaného ligandů se vypočítá pro každou koncentraci testované sloučeniny a potom se sestrojí inhibiční křivky. Získá se koncentrace sloučenin, která poskytuje inhibici 50 % specifické absorpce (IC50). Inhibiční konstanta se potom vypočítá za použití vzorce ^IC50

Ki = ------------------------ , + ([L]/Km) kde [L] znamená koncentraci použitého tritiovaného ligandů a

Km je afinita absorpčního místa pro ligand.

Hodnoty Ki pro sloučeniny obecného vzorce I a obecného vzorce III jsou uvedeny v tabulce 1 jako střední hodnoty ± směrodatné odchylky ze tří nezávislých stanovení.

-11CZ 290711 B6

Tabulka 1

Příklad č.	ED5o (mg/kg)	Ki (nmol)
1	8,5	N
2	7,7	N
3	5,9	N
4	9,7	N
5	16,4	N
6	5,7	N
7	4,2	5,0 ± 0,5
8	3,4	13,4 ±0,1
9	4,8	7,3 ± 1,6
10	8,7	7,2 ±1,0
11	24,1	N
12	23,4	N
13	5,9	6,5 ± 1,0
14	7,3	13,4 ±2,1
15	4,0	3,7 ± 0,4
16	2,2	N
17	2,5	N
18	4,9	4,2 ± 0,4
19	6,9	6,9 ± 0,6
20	3,7	1 4,4 ± 0,2

N = netestováno

Příklady provedení vynálezu

Vynález je ilustrován dále uvedenými příklady, které jsou uvedeny pouze k ilustrativním účelům. Konečné sloučeniny z každého z těchto příkladů jsou charakterizovány hodnotami jednoho nebo většího počtu těchto procedur: plynovou chromatografií nebo vysoko účinnou kapalinovou chromatografií, elementární analýzou, nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií a infračervenou spektroskopií.

Příklad 1

Methylmagneziumjodid se vyrobí pod dusíkovou atmosférou tím, že se přikape roztok 93,8 g methyljodidu ve 100 ml etheru k míchané suspenzi 15,9 g hořčíkových třísek ve 100 ml etheru, udržované z počátku za teploty místnosti a potom, když dostane exotermní reakce, za varu pod zpětným chladičem. Poté co je přidávání ukončeno, směs se míchá po dobu 30 minut a potom se přikape roztok lOOg l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutankarbonitrilu v 80 ml etheru za teploty místnosti. Výsledná suspenze se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom se míchá za teploty místnosti po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, dobře promyje etherem a potom se po částech přidá k ledově chladné směsi 400 ml vody a 250 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové.Výsledná směs se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 1 hodiny za příležitostného zamíchání a potom se ochladí na teplotu místnosti. Látka se šestkrát extrahuje vždy 150 ml etheru, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Dostane se 105 g oleje, který se destiluje. Tak se získá 89,6 g l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu, který má teplotu varu 116 až 118 °C/13 Pa.

-12CZ 290711 B6

K míchanému roztoku výše uvedených 89,6 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu ve směsi 120 ml methanolu a 20 ml chloroformu se přikape roztok 18 ml bromu v 80 ml chloroformu za teploty 10 až 15 °C během 90 minut. Když je přidávání ukončeno, směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny a potom se vylije na přebytek ledové vody. Vodná vrstva se oddělí a látka se dvakrát extrahuje vždy 150 ml dichlormethanu. Spojené organické roztoky se dvakrát promyjí vždy 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou, vysuší chloridem vápenatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, aby se získal olej. Olej se destiluje a poskytne 88,31 g 2-brom-l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu, který má teplotu varu 148 až 154 °C/66 Pa.

K míchané suspenzi 2,12 g hydrochloridu 2-(dimethylamino)ethanthiolu v 30 ml ethanolu se přidá roztok ethoxidu sodného (připravený z 0,69 g sodíku a 60 ml ethanolu) a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se najednou přidá 4,8 g 2-brom-1-/1 -(3,4dichlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu (připraveného jak je popsáno výše) ve 30 ml ethanolu a směs se míchá za teploty místnosti další 2 hodiny. Směs se potom míchá za teploty 50 °C po dobu 1 hodiny a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zředí 30 ml vody a látka se dvakrát extrahuje vždy 50 ml etheru. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 5,1 g oleje.

Výše uvedený olej se rozpustí v etheru a roztok se nasytí chlorovodíkem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 5,1 g oleje, který se čistí velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, za použití dichlormethanu a potom směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 1:1 jako elučních činidel. Vhodné frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se hydrochlorid 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimethylamino)ethylthio/ethanonu ve formě oleje o hmotnosti 2,9 g.

Příklad 2

1,7 g 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimethylamino)ethylthio/ethanonu (připraveného alkalizací hydrochloridové soli získané podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 1) se rozpustí v 10 ml ethanolu a k roztoku se přidá 1,6 g hexahydrátu magneziummonoperoxyftalátu o čistotě 87 %, v 75 ml vody. K reakční směsi se přidá dalších 20 ml ethanolu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny.

Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, odparek se zředí vodou a látka se extrahuje do ethylacetátu. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 1,8 g oleje.

Výše uvedený olej se rozpustí v ethanolu a roztok se nasytí chlorovodíkem. Dostane se tuhá látka, která se odfiltruje a krystaluje z ethanolu. Získá se hydrochlorid 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimethylamino)ethylsulfinyl/ethanonu ve formě bílé tuhé látky o hmotnosti 0,5 g, která má teplotu tání 184 až 185 °C.

Příklad 3

Roztok 1,2 g manganistanu draselného ve 40 ml vody se přidá k 1,4 g 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimethylamino)ethylthio/ethanonu (připravenému alkalizací hydrochloridové soli, získané podobným způsobem jako je popsán v příkladu 1), 0,1 g tetra-n-butylamoniumbromidu a 10 ml kyseliny octové ve 30 ml toluenu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 22 hodin. Ke směsi se přidává nasycený vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného dokud se neodstraní purpurové zbarvení a výsledný čirý roztok se neutralizuje přídavkem tuhého uhličitanu draselného. Látka se extrahuje do toluenu, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 1,7 g oleje.

-13CZ 290711 B6

Výše uvedený olej se rozpustí v ethanolu a k roztoku se přidá přebytek etherického roztoku chlorovodíku. Výsledný roztok se odpaří a dostane se olej, který se trituruje dichlormethanem. Tak se získá 0,1 g hydrochloridu 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimethylamino)ethylsulfonyl/ethanonu, jako bílé tuhé látky⁷, která má teplotu tání 208 až 210 °C.

Příklad 4

K roztoku 1,7 g hydrochloridu 2-(diethylamino)ethanthiolu ve 30 ml ethanolu se přidá roztok ethoxidu sodného (který byl přidán z 0,5 g sodíku a 40 ml ethanolu) a vzniklá směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá najednou roztok 3,2 g 2-brom-l/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu (který byl připraven podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 1) ve 30 ml ethanolu a získaná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 90 minut. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zředí 25 ml vody. Látka se dvakrát vyextrahuje vždy 50 ml etheru, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 3,5 g oleje.

Výše připravený olej se čistí velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitém, přičemž se jako eluční činidla postupně použijí směs dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 1:1, ethylacetát a směs ethylacetátu a methanolu v poměru 9:1. Vhodné frakce se spojí a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal olej. Olej se rozpustí v 15 ml etheru a roztok se nasytí chlorovodíkem. Vysráží se krémová tuhá látka, která se odfiltruje, promyje malým množstvím etheru a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 1,6 g hydrochloridu 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(diethylamino)ethylthio/ethanonu, který má teplotu tání 109 až 110 °C.

Příklad 5

K roztoku 1,8 g 2-(N-benzyl-N-methylamino)ethanthiolu ve 20 ml ethanolu se přidá roztok ethoxidu sodného (který byl připraven z 0,2 g sodíku a 25 ml ethanolu) a vzniklá směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny.

K reakční směsi se přidá najednou roztok 3,2 g 2-brom-l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu (který byl připraven podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 1) ve 20 ml ethanolu a získaná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zředí 15 ml vody. Látka se vyextrahuje dichlormethanem, extrakty se vysuší chloridem vápenatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku na olej. Výše připravený olej se rozpustí v ethanolu a roztok se nasytí chlorovodíkem. Získá se tuhá látka, která se odfiltruje, promyje malým množstvím ethanolu a vysuší za sníženého tlaku. Tak se dostane 1,2 g hydrochloridu 2-/2-(N-benzyl-N-methylamino)ethylthio/-l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu, který má teplotu tání 159 až 163 °C.

Příklad 6

Směs 2,0 g 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimethylamino)ethylthio/ethanonu (připraveného alkalizací hydrochloridové soli získané podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 1) a 2,2 g natriumborhydridu v 80 ml 2-propanolu se míchá za teploty místnosti po dobu 16 hodin.

Výsledná suspenze se opatrně zředí 15 ml acetonu a poté přebytkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku, odparek se zředí vodou a připravovaná látka se vyextrahuje etherem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal olej.

-14CZ 290711 B6

Olej se rozpustí v ethylacetátu a roztok se nasytí chlorovodíkem. Vzniklý roztok se zředí etherem. Vznikne látka chumlovitého charakteru a kapalný supematant, který se odstraní dekantací a nechá odpařit za teploty místnosti. Usadí se olej, který se oddělí dekantací od kapaliny. Olej se potom rozpustí v methanolu a rozpouštědlo odpaří. Dostane se 1,55 g hydrochloridu 1/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimethylamino)ethylthio/ethanolu, který je ve formě bezbarvého oleje.

Příklad 7

Směs 200 g hydrochloridu l-chlor-3-(dimethylamino)propanu, 98,1 g thiomočoviny a 1 litru ethanolu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 25 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a poté se k němu přidává ethylacetát, dokud se nedosáhne trvalé opalescence. Směs se uloží za teploty 4 °C přes noc a potom filtruje. Získá se 283 g dihydrochloridu S-/3(dimethylamino)propyl/izothiomočoviny, který má teplotu tání 155 až 159 °C.

283 g dihydrochloridu S-/-3-(dimethylamino)propyl/izothiomočoviny se rozpustí ve 340 ml vody a roztok se překryje vrstvou etheru. Směs se ochladí v ledu a přikape se k ní 97 ml 25molámího vodného roztoku hydroxidu sodného. Po přidání se směs míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Roztok se ochladí na tepotu místnosti a připravená látka se vyextrahuje do etheru. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 70,6 g čirého oleje, z něhož vzorek o hmotnosti 35 g se rozpustí v etheru. Výsledný roztok se nasytí chlorovodíkem a dostane se bezbarvá tuhá látka, která se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za sníženého tlaku. Tak se získá 21,2 g hydrochloridu 3(dimethylamino)propanthiolu, který má teplotu tání 103 až 107 °C.

K suspenzi 3,5 g hydrochloridu 3-(dimethylamino)propanthiolu v 50 ml ethanolu se přidá roztok ethoxidu sodného (který byl připraven z 1,0 g sodíku a 60 ml ethanolu) a vzniklá směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá najednou roztok 9,35 g 2-brom1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu (který byl připraven podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 1) ve 30 ml ethanolu a získaná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 25 hodin.

Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se tuhý odparek, ke kterému se přidá 30 ml vody. Připravovaná látka se vyextrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 10,5 g oleje. Olej se rozpustí v ethylacetátu a roztok se nasytí chlorovodíkem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 9,1 g oleje, který se čistí velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 1:1 jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku, čímž zbude 5 g oleje.

Výše uvedený olej se znovu zalkalizuje přidáním přebytku 5-molárního vodného roztoku hydroxidu sodného a vodná báze se dvakrát extrahuje vždy 25 ml etheru. Extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku na olej. Získaný olej se rozpustí v etheru a nasytí chlorovodíkem. Získá se bílá tuhá látka, která se odfiltruje, promyje malým množstvím etheru a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 1,6 g hydrochloridu 1/1-(3,4-dichiorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanonu, který má teplotu tání 115 až 118 °C.

Příklad 8

Roztok 3,1 g manganistanu draselného v 95 ml vody se přidá ke směsi 3,4 g 1-/1-(3,4dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-(3-(dimethylamino)propylthio/ethanonu (připravenému alkalizací

-15CZ 290711 B6 hydrochloridové soli, získané podobným způsobem jako je popsán v příkladu 7), 0,3 g tetra-nbutylamoniumbromidu, 25 ml kyseliny octové a 80 ml toluenu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 72 hodin. K výslednému hnědému roztoku se přidává nasycený vodný roztok disiřičitanu sodného o objemu přibližně 100 ml, dokud se barva nezmění na oranžovou, a potom se směs neutralizuje přídavkem tuhého uhličitanu draselného.

Připravovaná látka se třikrát vyextrahuje vždy 300 ml ethylacetátu (filtrace se vyžaduje k odstranění mezifázových tuhých látek), extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 3,7 g hnědého oleje.

Olej se čistí velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitého, za použití směsi toluenu a triethylaminu v poměru 4:1 a potom směsi toluenu a triethylaminu v poměru 1:1 jako elučních činidel, Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku, čímž se dostane hnědý olej, který stáním přejde na 0,7 g krystalické látky.

Získaná tuhý látka se rozpustí ve směsi 50 ml horkého ethyletheru a 8 ml ethylacetátu a výsledný roztok se filtruje, ochladí a nasytí chlorovodíkem. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, suší za teploty 40 °C za sníženého tlaku po dobu 24 hodin, potom se rozemele a znovu suší za teploty 40 °C další 24 hodin. Získá se 0,4 g hydrochloridu l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3(dimethylamino)propylsulfonyl/ethanonu, jako bílé tuhé látky, který má teplotu tání 168 až 176 °C.

Příklad 9

Roztok 4,6 g 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanonu (přípravě ného alkalizací hydrochloridové soli získané podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 7) v 75 ml 2-propanolu se přikape k míchané suspenzi 4,8 g natriumborhydridu ve 100 ml 2-propanolu za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 93 hodin.

Výsledná suspenze se opatrně zředí 33 ml acetonu a poté se přidá 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného.

Výsledná neutrální směs se odpaří za sníženého tlaku, odparek se zředí 100 ml vody a připravovaná látka se třikrát extrahuje vždy 200 ml etheru. Extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, aby se dostal žlutý olej o hmotnosti 4 g.

Připravovaná látka se čistí velmi rychlou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi dichlormethanu a průmyslově methanolovaného lihu (IMS) v poměru 9:1, potom směsi dichlormethanu a průmyslově methanolovaného lihu v poměru 4:1 a nato směsi dichlormethanu a průmyslově methanolovaného lihu v poměru 1:1 jako elučních činidel. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku, čímž se dostane 1,44 g 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanolu, jako světle zeleného oleje.

Příklad 10

Směs 200 g hydrochloridu l-chlor-3-(dimethylamino)propanu, 97,3 g thiomočoviny a 950 ml ethanolu se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 72 hodin. Roztok se nechá ochladit a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v malém množství ethanolu a poté se k němu přidává ether, dokud se nedostane první trvalé opalescence. Směs se uloží přes noc za teploty 4 °C na dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se voskovitá a olejovitá tuhá látka, která se suší chloridem vápenatým za sníženého tlaku po dobu 48 hodin a potom se trituruje 2-propanolem. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje 2-16CZ 290711 B6 propanolem a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 90 g dihydrochloridu S-/3-(dimethylamino)2-methyipropyl/izothiomočoviny, ve formě světle hnědé tuhé látky.

Roztok 19,3 g hydroxidu sodného ve 20 ml vody se přikape k míchanému roztoku 60 g dihydrochloridu S-/3-(dimethylamino)-2-methylpropyl/izothiomočoviny ve 100 ml vody. Míchaná směs se zahřeje na teplotu 95 °C dna dobu 2 hodin a potom nechá ochladit, Látka se čtyřikrát vyextrahuje vždy 70 ml etheru, spojené extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se rozpustí v etheru a roztok nasytí chlorovodíkem. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za sníženého tlaku pomocí oxidu fosforečného během 24 hodin. Tak se dostane 30 g hydrochloridu 3-(dimethylamino)-2-methylpropanthiolu, který je ve formě bílé tuhé látky o hmotnosti 30 g.

K suspenzi 10,3 g hydrochloridu 3-(dimethylamino)-2-methylpropanthiolu ve 150 ml ethanolu se přidá roztok ethoxidu sodného (který byl připraven ze 3 g sodíku ve 300 ml ethanolu) za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou a vzniklá směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá najednou roztok 20,4 g 2-brom-l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu (který byl připraven podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 1) ve 130 ml ethanolu a získaná směs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zředí 150 ml vody. Připravovaná látka se čtyřikrát vyextrahuje vždy 100 ml dichlormethanu, spojené extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v etheru a vzniklý roztok se nasytí chlorovodíkem. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje etherem a suší za sníženého tlaku po dobu 24 hodin. Tuhá látka se krystaluje ze směsi ethylacetátu a 2-propanolu v poměru 2:1. Dostane se 0,55 g hydrochloridu 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)-2methylpropylthio/ethanonu, jako bílé tuhé látky, který má teplotu tání 136 až 137 °C.

Příklad 11

Methylmagneziumjodid se připraví pod dusíkovou atmosférou tím, že se přikape roztok 48,3 g methyljodidu v 72 ml etheru k míchané suspenzi 8,2 g hořčíkových třísek v 60 ml etheru, udržované z počátku za teploty místnosti a potom, když dostane exotermní reakce, za varu pod zpětným chladičem. Poté co je přidávání ukončeno, směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut a potom se přikape roztok 48,2 g l-(2-naftyl)cyklobutankarbonitrilu ve 100 ml etheru za teploty místnosti. Výsledná suspenze se míchá za teploty místnosti po dobu 16 hodin.

Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje etherem a po částech přidá k směsi 125 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 200 ml vody. Výsledná směs se zahřívá na teplotu přibližně 95 °C po dobu 10 minut, ochladí a připravovaná látka se třikrát vyextrahuje vždy 200 ml toluenu. Extrakty se promyjí 200 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Dostane se 45 g oleje, který se trituruje petroletherem o teplotě varu 40 až 60 °C. Tak se dostane tuhá látka, která se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 35 g l-/l-(2-nafiyl)cyklobutyl/ethanonu.

K míchanému roztoku 20 g l-/l-(2-naftyl)cyklobutyl/ethanonu ve směsi 20 ml methanolu a 30 ml chloroformu se přikape roztok 4,3 ml bromu ve 20 ml chloroformu za teploty 10 až 15 °C během 30 minut. Směs se potom míchá za teploty místnosti po dobu 90 minut, poté se vylije na 300 ml ledové vody a látka se třikrát vyextrahuje vždy 150 ml dichlormethanu. Extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou, vysuší chloridem vápenatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 24,0 g 2-brom-l-/l(2-naftyl)cyklobutyl/ethanonu, který je ve formě oleje.

K míchané suspenzi 6,4 g hydrochloridu 2-(dimethylamino)ethanthiolu v 10 ml ethanolu se přidá roztok ethoxidu sodného (připravený z 6,5 g sodíku a 100 ml ethanolu) a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá roztok 19,5 g 2-brom-1-/1-(2

-17CZ 290711 B6 naftyl)cyklobutyl/ethanonu (připraveného jak je popsáno výše) v 50 ml ethanolu a směs se míchá za teploty místnosti další 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zředí 200 ml vody. Připravovaná látka se dvakrát vyextrahuje vždy 200 ml ethylacetátu. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Dostane se 11,0 g oleje. Olej se rozpustí v ethylacetátu a roztok se nasytí chlorovodíkem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a dostane se 8,5 g oleje, který se trituruje směsí 2-propanolu, etheru a ethylacetátu, aby se dostala tuhá látka. Tato tuhá látka se zachytí filtrací a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 1,7 g hydrochloridu 2-/2-(dimethylamino)ethylthio/-l-/l-(2-naftyl)cyklobutyl/ethanonu ve formě krémově zbarvené tuhé látky, který má teplotu tání 95 až 102 °C.

Příklad 12

138 ml 3-molámího roztoku methylmagneziumjodidu v etheru se přikape k míchanému roztoku 53 g l-(3-chlorfenyl)cyklobutankarbonitrilu ve 100 ml etheru za teploty 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, dobře promyje etherem a potom po částech přidá k ledově chladné směsi 200 ml vody a 125 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná žlutá suspenze se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 1 hodiny za příležitostného míchání a potom se ochladí na teplotu místnosti. Připravovaná látka se pětkrát vyextrahuje vždy 100 ml etheru. Spojené extrakty se dvakrát promyjí vždy 100 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Dostane se olej, který se destiluje. Tak se získá 47,5 g 1-/1-(3chlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu, který má teplotu varu 108 až 109 °C/200 Pa.

K míchanému roztoku 38 g l-/l-(3-chlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu ve směsi 75 ml ethanolu a 15 ml dichlormethanu se přikape roztok 9,9 ml bromu v 50 ml dichlormethanu za teploty 10 až 15 °C během 3 hodin. Když je přidávání ukončeno, směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2,5 hodiny a potom se vylije na přebytek ledové vody. Vodná vrstva se oddělí a připravovaná látka se třikrát vyextrahuje vždy 90 ml dichlormethanu. Spojené organické roztoky se dvakrát promyjí vždy 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 100 ml vody, vysuší chloridem vápenatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, aby se získalo 47 g 2-brom-l-/l-(3-chlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu, který je ve formě oleje.

K míchané suspenzi 16,2 g hydrochloridu 3-(dimethylamino)propanthiolu (připraven podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 7) v 250 ml ethanolu se přidá roztok ethoxidu sodného (připravený z 5,3 g sodíku a 500 ml ethanolu) a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se najednou přidá roztok 30 g 2-brom-l-/l-(3-chlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu ve 130 ml ethanolu a směs se míchá za teploty místnosti další 24 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zředí 200 ml vody. Připravovaná látka se čtyřikrát vyextrahuje vždy 100 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 31 g červenohnědého oleje.

Vzorek výše uvedeného oleje o hmotnosti 8 g se rozpustí v etheru a roztok se nasytí chlorovodíkem. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje etherem. Výsledná tuhá látka se odfiltruje a krystaluje z 2-propanolu a etheru. Dostane se 1,7 g hydrochloridu l-/l-(3-chlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanonu, ve formě bílé tuhé látky, která má teplotu tání 66 až 68 °C.

Příklad 13

88,5 g 4-(dimethylamino)butanolu se přikape k 93,4 g míchaného thionylchloridu za teploty 0 °C během 2 hodin a potom se směs míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny a nato vylije na 500 ml ethanolu. Míchaný roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 10 minut a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Tuhý odparek krystaluje z ethanolu jako bílá tuhá látka,

-18CZ 290711 B6 která se odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší za teploty místnosti během 24 hodin při sníženém tlaku. Dostane se 115 g hydrochloridu l-chlor-4-(dimethylamino)butanu jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 100 až 105 °C.

Míchaná směs 115 g hydrochloridu l-chlor-4-(dimethylamino)butanu, 51,9 g thiomočoviny a 500 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin a potom nechá stát za teploty 4 °C po dobu dalších 24 hodin. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za teploty místnosti během 24 hodin. Získá se 140 g dihydrochloridu S-/4-(dimethylamino)butyl/izothiomočoviny, jako bělavé tuhé látky, která má teplotu tání 179 až 182 °C.

K míchanému roztoku 51 g dihydrochloridu S-/4-(dimethylamino)butyl/izothiomočoviny v 60 ml vody se přikape roztok 16,4 g hydroxidu sodného v 16,5 ml vody za teploty 0 °C pod dusíkovou atmosférou, směs se potom zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 2 hodin a nechá ochladit na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá 100 ml vody a připravovaná látka se vyextrahuje 50 ml etheru, třikrát vždy 50 ml dichlormethanu a dvakrát vždy 50 ml etheru. Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým a potom se rozpouštědla oddestilují za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v etheru a roztok se nasytí chlorovodíkem. Výsledná tuhá látka se odfiltruje a vysuší za teploty místnosti při sníženém tlaku. Dostane se 21 g hydrochloridu 4(dimethylamino)butanthiolu, jako bílé tuhé látky, která se použije bez dalšího čistění.

K míchané suspenzi 5,5 g hydrochloridu 4-(dimethylamino)butanthiolu v 75 ml ethanolu se přidá roztok ethoxidu sodného (připravený z 1,6 g sodíku a 175 ml ethanolu) a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny pod dusíkovou atmosférou. K reakční směsi se přidá roztok 11 g 2-brom-l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu (připravený podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 1) ve 40 ml ethanolu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 48 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zředí 200 ml vody. Připravovaná látka se čtyřikrát vyextrahuje vždy 90 ml dichlormethanu, potom se spojené extrakty vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný olej se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, za použití směsi toluenu a triethylaminu v poměru 9:1 jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v etheru a roztok se nasytí chlorovodíkem. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje etherem, vysuší za sníženého tlaku pomocí oxidu fosforečného během 24 hodin a rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a ethanolu v poměru 4:1. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysutí za teploty místnosti pomocí oxidu fosforečného během 48 hodin. Dostane se 5,6 g hydrochloridu 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/4-(dimethylamino)butylhio/ethanonu, jako bílé tuhé látky, která má teplotu tání 129 až 130 °C.

Příklad 14

32,9 g 3-(dipropylamino)propanolu se po kapkách vnese do 15,7 ml míchaného thionylchloridu za teploty 0 °C během 90 minut. Když je přidávání ukončeno, směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin a potom se vlije na 250 ml ethanolu. Míchaná směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 10 minut a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Přitom zbude 42 g hydrochloridu l-chlor-3-(dipropylamino)propanu jako bělavé tuhé látky, která se použije bez čistění.

Míchaná směs 42 g hydrochloridu l-chlor-3-(dipropylamino)propanu, 15,5 g thiomočoviny a 250 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin a potom nechá ochladit na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidává ethylacetát, dokud se pozoruje mdlá opalescence a potom se směs uloží za teploty 4 °C po dobu 24 hodin. Po této době se usadil olej, který se izoluje dekantací z objemu rozpouštědla a nato se zbývající rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Olej se trituruje ethanolem, rozpouštědlo se odstraní dekantací a odparek se suší za teploty místnosti při sníženém tlaku po dobu 24 hodin. Tak se dostane světle hnědá tuhá látka. Ethanolový roztok, oddělený dekantací od oleje, se odpaří za sníženého tlaku a odparek se

-19CZ 290711 B6 trituruje ethanolem, jak je popsáno výše. Získá se druhý podíl světle hnědé tuhé látky. Ethanolový roztok zbývající po izolaci druhého podílu, se odpaří za sníženého tlaku a odparek se trituruje 2-propanoIem, aby se dostal třetí podíl tuhé látky. Všechny tři podíly se spojí a dostane se 51 g dihydrochloridu S-/3-(dipropylamino)propyl/izothiomočoviny ve formě světle hnědé látky, který má teplotu tání 143 až 145 °C.

K míchanému roztoku 40 g dihydrochloridu S-/3-(dipropylamino)propyl/izothiomočoviny ve 100 ml vody se přikape 11 ml 25-molámího vodného roztoku hydroxidu sodného za teploty 0 °C pod dusíkovou atmosférou, potom se směs míchá za teploty 95 °C po dobu 2 hodin a nechá ochladit na teplotu místnosti. Připravovaná látka se čtyřikrát vyextrahuje vždy 70 ml etheru, extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v etheru a vzniklý roztok se nasytí chlorovodíkem, což vede k získání malého množství bílé tuhé látky, které se odfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek se spojí s bílou tuhou látkou a rozpustí v ethanolu. Roztok se nasytí chlorovodíkem a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbude 18,3 g surového hydrochloridu 3-(dipropylamino)propanthiolu, jako bezbarvé polotuhé látky, která se použije bez dalšího čistění.

K míchané suspenzi 7 g surového hydrochloridu 3-(dipropylamino)propanthiolu v 75 ml ethanolu se přidá roztok ethoxidu sodného (připravený z 1,6 g sodíku a 175 ml ethanolu) za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou a potom se směs míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá roztok 10,6 g 2-brom-l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu (připraven podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 1) ve 40 ml ethanolu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zředí 100 ml vody. Připravovaná látka se čtyřikrát vyextrahuje vždy 75 ml dichlormethanu. Extrakty se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém, za použití směsi toluenu a triethylaminu v poměru 19:1 jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbude 5,5 g 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dipropylamino)propylthio/ethanonu, jako světle žlutého oleje.

Příklad 15

K roztoku 2,1 g 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanonu (připraven alkalizací hydrochloridové soli získané podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 7) v 10 ml etheru se přidá roztok 0,65 g kyseliny fumarové ve 20 ml horkého ethanolu a směs se nechá stát za teploty 4 °C po dobu 96 hodin. Žádná tuhá látka se nevysráží a tak se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Zbude hnědý olej, který se trituruje petroletherem o teplotě varu 40 až 60 °C. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje etherem, vysuší za teploty místnosti při sníženém tlaku během 18 hodin a rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje petroletherem o teplotě varu a vysuší za teploty místnosti při sníženém tlaku během 18 hodin. Získá se 1,1 g fumarátu 1-/1(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanolu, jako bílé tuhé látky, který má teplotu tání 100 až 103 °C.

Příklad 16

K míchanému roztoku 16 g 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanonu (připraven alkalizací hydrochloridové soli získané podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 7) ve 200 ml methanolu se přidá po částech 3,2 g natriumborhydridu za teploty 0 °C pod dusíkovou atmosférou a směs se potom míchá za teploty místnosti po dobu 7 dnů a nato se zředí 350 ml vody. Připravovaná látka se čtyřikrát vyextrahuje vždy 100 ml dichlormethanu, extrakty se promyjí 100 ml vody a 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se dostane

-20CZ 290711 B6 zelený olej. Tento olej se rozštěpí na izomery v preparativním měřítku chirální vysoko účinnou kapalinovou chromatografií a tak se dostane 3,5 g (-)-1-/1-(3,4-dichlorfenyI)cyklobutyl/-2-/3dimethylamino)propylthio/ethanolu, který je ve formě oleje a má [a]^tm _D - -8,615° (c = 1, ethanol) a 3,4 g (+)-1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanolu, který je ve formě oleje a má [a]™_D = +9,740° (c = 1, ethanol).

Pokud se zde někde používá výrazu symbol ,.tm“ v něm obsažený označuje teplotu místnosti.

K roztoku 3,42 g (-)-1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanolu ve 30 ml etheru se přidá roztok 1,77 g kyseliny citrónové v 10 ml horkého ethanolu a směs se ponechá za teploty 4 °C po dobu 18 hodin. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za teploty místnosti při sníženém tlaku během 24 hodin, aby se dostalo 3,9 g citrátu (-)-1-/1-(3,4-dichlorfenvl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanolu, který tvoří bílá tuhá látka, která má teplotu tání 109 až 115°C a [cz]^trri _D =-10,17° (c = 1, methanol).

Příklad 17

K roztoku 3,29 g (+)-1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanolu (příprava popsána v příkladu 16) ve 30 ml etheru se přidá roztok 1,73 g kyseliny citrónové v 10 ml horkého ethanolu a směs se ponechá za teploty 4 °C po dobu 18 hodin. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za teploty místnosti při sníženém tlaku během 24 hodin, aby se dostalo 3,8 g citrátu (+)—1—/1—(3,4—dichlorfenyl)cyklobutyl/—2—/3— (dimethylamino)propylthio/ethanolu, který tvoří bílá tuhá látka, která má teplotu tání 109 až 115 °C [a]^,m _D = +10,88° (c = 1, methanol).

Příklad 18

Míchaná směs 305,7 g hydrochloridu l-chlor-3-(dimethylamino)propanu, 150 gthiomočoviny a 1530 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. K odparku se přidává ethylacetát, dokud se nedosáhne mdlé opalescence a potom se směs uloží za teploty 4 °C na dobu 72 hodin. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší za teploty 40 °C při sníženém tlaku. Získá se 403 g dihydrochloridu S-/3(dimethylamino)propyl/izothiomočoviny ve formě bílé tuhé látky, který má teplotu tání 155 až 157 °C.

Roztok 250 g hydroxidu sodného ve 250 ml vody se přidá k míchanému roztoku 731 g dihydrochloridu S-/3-(dimethylamino)propyl/izothiomočoviny (připraven podobným způsobem, jako je popsán výše) v 880 ml vody za teploty nižší než 25 °C během 10 minut. Reakční směs se potom míchá za teploty 95 °C po dobu 3 hodin a potom nechá ochladit na teplotu 10 °C. Připravovaná látka se čtyřikrát vyextrahuje vždy 500 ml dichlormethanu, extrakty se spojí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 1 litru etheru, roztok se oddělí dekantací od bílého tuhého zbytku a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž zůstane 362,7 g bezbarvého oleje. Olej se přikape k 650 ml míchané 5-molámí kyseliny chlorovodíkové za teploty nižší než 15 °C během 20 minutu a potom se směs odpaří za teploty 70 °C při sníženém tlaku na bílou tuhou látku. Výsledná tuhá látka se zředí 1 litrem 2-propanolu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se potom zředí 1 litrem toluenu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se trituruje 1 litrem etheru a výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje etherem a suší za teploty 40 °C při sníženém tlaku po dobu 3 dnů a za teploty místnosti pomocí oxidu fosforečného během 5 dnů. Tak se dostane 405,9 g hydrochloridu 3^(dimethylamino)propanthiolu, který se ve formě bílé tuhé látky, která má teplotu tání 81 až 84 °C.

-21CZ 290711 B6

K 300 ml míchaného 3-molámího roztoku methylmagneziumjodidu v etheru se přikape roztok 163,6 g l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutankarbonitrilu za teploty místnosti během 30 minut a směs se potom vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, zředí 100 ml etheru, vaří pod zpětným chladičem během dalších 2,5 hodiny a nato míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, dobře promyje etherem a potom po částech přidá k míchané směsi 410 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 650 ml vody za teploty nižší než 20 °C. Směs se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 30 minut za příležitostného míchání a potom se ochladí na teplotu místnosti. Připravovaná látka se třikrát vyextrahuje vždy 200 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštělo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbude 172,7 g tmavě červeného oleje, kterým je l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/ethanon, který se použije bez dalšího čistění.

K míchanému roztoku 477,2 g 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu (připraven podobným způsobem, jako je popsáno výše) ve směsi 643 ml methanolu a 107 ml chloroformu se přikape roztok 96 ml bromu v 427 ml chloroformu za teploty 10 až 15 °C během 90 minut. Když je přidávání ukončeno, směs se míchá za teploty místnosti po dobu 3 hodin a potom se vylije na 2 litry' ledové vody. Vodná vrstva se oddělí a třikrát promyje vždy 500 ml dichlormethanu. Spojené organické roztoky se potom dvakrát promyjí vždy 400 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 500 ml vody, vysuší chloridem vápenatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbyde 593,5 g 2-brom-l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu, který je ve formě oranžového oleje. Tato sloučenina se použije bez dalšího čistění.

Roztok 235,6 g 3-(dimethylamino)propanthiolu (připraven zalkalizováním hydrochloridové soli) v 1 litru ethanolu se přikape k míchanému roztoku ethoxidu sodného (připraven z 50 g sodíku a 2 litrů ethanolu) a směs se potom míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá roztok 817,4 g 2-brom-l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/ethanonu (připraven podobným způsobem, jako je popsán výše) v 1,5 litru ethanolu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a tuhý odparek se zředí 2 litry vody. Připravovaná látka se třikrát vy extrahuje vždy 500 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v etheru, roztok se zbaví dekantací nerozpustné látky charakteru gumy a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž zbude 713 g oranžového oleje. Olej se rozpustí v 3,5 litrech petroletheru o teplotě varu 60 až 80 °C, přidá se aktivní uhlí a vysuší síranem hořečnatým, směs se filtruje přes celit a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zůstane 713 g světle oranžového oleje, kteiý se přidá k míchané směsi 255 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 1750 ml vody za teploty nižší než 20 °C a potom se směs odpaří za teploty 50 °C při sníženém tlaku. Odparek se znovu zředí toluenem a odpařuje za sníženého tlaku, dokud se neodstraní veškerá voda. Potom se odparek trituruje 2,5 litry etheru. Ether se odstraní dekantací a odparek se rozpustí v 2,5 litru ethylacetátu. K roztoku se přidá 5 litrů etheru a výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje etherem, suspenduje v 2,5 litrech ethylacetátu, odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší za teploty 50 °C při sníženém tlaku. Dostane se 425 g hydrochloridu 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanonu, jako krémově zbarvené tuhé látky.

Opakováním tohoto experimentu v přibližně polovičním měřítku se dostane dalších 313 g surové látky, která je ve formě krémově zbarvené tuhé látky.

Tuhé látky zachycené při obou postupech se spojí, rozpustí v 2,5 litrech vody a zalkalizují na hodnotu pH 9 přidáním tuhého uhličitanu sodného. Volná báze se třikrát vyextrahuje vždy 500 ml dichlormethanu a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná látka charakteru gumy se rozdělí mezi vodu a ethylacetát za vzniku emulze. Přítomná směs se filtruje přes celit, potom se organická vrstva oddělí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zůstane 638 g hnědého oleje, který se čistí po částech (o hmotnosti 50 g) filtrací přes vrstvu oxidu křemičitého, za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 91: jako elučního činidla. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 484,3 g světle oranžového oleje. Olej se přidá k míchané směsi 173 ml koncentrované

-22CZ 290711 B6 kyseliny chlorovodíkové a 415 ml vody za teploty nižší než 20 °C a výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vysuší opakovaným ředěním toluenem a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku. Potom se výsledná látka charakteru gumy rozpustí v 500 ml ethylacetátu a roztok se zředí 2,5 litry etheru. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za teploty 45 °C za sníženého tlaku. Dostane se 507,1 g hydrochloridu 1—/1—(3,4—dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanonu, jako krémově zbarvené tuhé látky.

480 g hydrochloridu 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanonu se suspenduje v přebytku nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 minut a potom se volná báze vyextrahuje dichlormethanem. Extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž zbude 415 g hnědého oleje. Olej se rozpustí v 1700 ml etheru a k roztoku se přidá 210 g kyseliny citrónové v 3200 ml horkého ethanolu. Směs se potom nechá ochladit na teplotu místnosti a uloží za teplotu 4 °C na dobu 48 hodin, čímž se usadí světle hnědá tuhá látka. Supematantová kapalina se odstraní dekantací, odparek se zředí 300 ml ethanolu a směs se opatrně zahřívá k rozvolnění krystalické hmoty. Připravovaná látka se odfiltruje, promyje etherem, vysuší za sníženého tlaku a rekrystaluje z ethanolu. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší za teploty 50 °C při sníženém tlaku během 4 hodin. Dostane se 410 g citrátu 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanonu, jako krémově zbarvené tuhé látky, která má teplotu tání 103 až 105 °C.

Příklad 19

Matečné louhy, zbývající po izolaci připravované látky popsané v příkladu 10, se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zředí vodou a zalkalizuje přídavkem 5-molámího vodného roztoku hydroxidu sodného. Připravovaná látka se vyextrahuje etherem a extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zůstane 1-/1-(3,4dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)-2-methylpropylthio/ethanon, který je ve formě světle žlutého oleje. 4 g vzorku tohoto oleje se rozpustí ve 40 ml methanolu a k roztoku se přidá 0,8 g natriumborhydridu po částech pod dusíkovou atmosférou. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 7 dnů a potom se zředí 120 ml vody. Připravovaná látka se vyextrahuje 120 ml dichlormethanu a potom se spojené extrakty promyjí 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zůstane tak 4,2 bezbarvého oleje.

Olej se rozpustí v etheru a roztok se nasytí chlorovodíkem. Dostane se tuhá látka, která se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za sníženého tlaku pomocí oxidu fosforečného během 72 hodin. Výsledná bílá tuhá látka je hygroskopická, takže se rozpustí ve vodě a zalkalizuje se přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Látka se třikrát vyextrahuje vždy 50 ml dichlormethanu a spojené extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zůstanou 3 g 1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)-2-methylpropylthio/ethanolu ve formě světle zeleného oleje.

Příklad 20

106 ml 1,4-dichlorbutanu se přikape k míchané směsi 150 g 3,4-dichlorfenylacetonitrilu, 2g benzyltriethylamoniumchloridu a 300 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného za teploty 70 až 80 °C během 1 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Když je přidávání ukončeno, směs se míchá za teploty 70 až 80 °C po dobu 2 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. K reakční směsi se přidá 400 ml etheru a 200 ml vody a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dvakrát promyje vždy 200 ml etheru. Spojené organické roztoky se potom vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se destiluje a dostane se 135 g l-(3,4-dichlorfenyl)

-23CZ 290711 B6 cyklopentankarbonitrilu, který je ve formě světle žlutého oleje, který má teplotu varu 132 až 140 °C/400 Pa.

100 ml 3-molámího roztoku methylmagneziumjodidu v etheru se přikape k míchanému roztoku 48 g l-(3,4-dichlorfenyl)cyklopentankarbonitrilu ve 100 ml etheru za teploty 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Vzniklá směs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje etherem a potom po částech přidá k ledově chladné směsi 200 ml vody a 125 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu 1 hodiny a potom se nechá ochladit na teplotu místnosti. Připravovaná látka se pětkrát vyextrahuje vždy 100 ml etheru. Spojené extraktory se dvakrát promyjí vždy 100 ml vody, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se destiluje. Tak se dostane 31,9 g l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklopentyl/ethanonu, který je ve formě světle žlutého oleje, který má teplotu varu 124 až 128 °C/50 Pa.

K míchanému roztoku 31,90 g l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklopentyl/ethanonu ve směsi 60 ml methanolu a 10 ml dichlormethanu se přikape roztok 6,1 ml bromu v 50 ml dichlormethanu za teploty 10 až 15 °C během 3 hodin pod dusíkovou atmosférou a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 2,5 hodiny a potom se vylije na přebytek ledové vody. Vodná vrstva se oddělí a třikrát promyje vždy 100 ml dichlormethanu. Spojené organické roztoky se potom dvakrát promyjí vždy 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 100 ml vody, vysuší chloridem vápenatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se destiluje za sníženého tlaku a frakce, které mají teplotu varu vyšší než 174 °C za tlaku 130 Pa se jímají a znovu destilují. Látka o teplotě varu vyšší než 182 °C/260 Pa z této druhé destilace se zachycuje a znovu destiluje. Tak se získá 11,8 g 2-brom-l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklopentyl/ethanonu, který je ve formě světle žlutého oleje, který má teplotu varu 156 až 162 °C/40 Pa.

K. míchané suspenzi 4,5 g hydrochloridu 3-(dimethylamino)propanthiolu (připraven podobným způsobem, jako je popsán v příkladu 7) v 75 ml ethanolu se přidá roztok ethoxidu sodného (připravený z 1,4 g sodíku a 175 ml ethanolu) za teploty místnosti pod dusíkovou atmosférou a směs se potom míchá za teploty místnosti po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá roztok 10,5 g 2-brom-l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklopentyl/ethanonu ve 40 ml ethanolu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se zředí 100 ml vody. Připravovaná látka se čtyřikrát vyextrahuje vždy 75 ml dichlormethanu. Extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi toluenu a triethylaminu v poměru 19:1 jako elučního činidla. Vhodné frakce se spojí a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbude 7 g světle hnědého oleje. Olej se rozpustí v etheru a roztok se nasytí chlorovodíkem. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Odparek se trituruje etherem, výsledná tuhá látka se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za teploty místnosti při sníženém tlaku pomocí oxidu fosforečného během 48 hodin. Zůstane 5,6 g hydrochloridu 1-/1-(3,4dichlorfenyl)cyklopentyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanolu jako bílé tuhé látky, který má teplotu tání 77 a 80 °C.

Příklad 21

Použití sloučeniny podle tohoto vynálezu pro přípravu farmaceutických prostředků je ilustrováno dále uvedeným popisem. V tomto popisu výraz „účinná sloučenina“ označuje libovolnou sloučeninu podle tohoto vynálezu, ale zvláště některou sloučeninu, která je konečným produktem v jednom z předcházejících příkladů.

-24CZ 290711 B6

a) Kapsle

Při přípravě kapslí se 10 dílů hmotnostních účinné sloučeniny deagregačně zpracuje a smíchá s 240 díly hmotnostními laktózy. Směs se plní do tvrdých želatinových kapslí. Každá kapsle obsahuje jednu dávkovou jednotku účinné sloučeniny.

b) Tablety

Tablety se připraví z těchto složek:

	Díly hmotnostní
účinná sloučenina	10
laktóza	190
kukuřičný škrob	22
polyvinylpyrrol idon	10
stearát hořečnatý	3

Účinná sloučenina, laktóza a určitá část škrobu se deagregačně zpracují a míchají a výsledná směs se granuluje s roztokem polyvinylpyrrolidonu v ethanolu. Suchý granulát se smíchá se stearátem hořečnatým a zbytek škrobu. Směs se potom lisuje na tabletovacím stroji, aby se dostaly tablety, z nichž každá obsahuje dávkovou jednotku nebo část dávkové jednotky účinné sloučeniny.

c) Enterálně povlečené tablety

Tablety se připraví způsobem popsaným výše pod b). Tablety se enterálně povlékají obvyklým způsobem za použití roztoku, který obsahuje 20 % acetát ftalátu celulózy a 3 % diethylftalátu ve směsi ethanolu a dichlormethanu v poměru 1:1.

d) Čípky

Při přípravě čípků se 100 dílů hmotnostních účinné sloučeniny vnese do 1300 dílů hmotnostních triglyceridové čípkové báze a směs se tvaruje na čípky, z nichž každý obsahuje terapeuticky účinné množství účinné sloučeniny.

Claims (18)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. 1-Arylcykloalkylsulfídy, -sulfoxidy a -sulfony obecného vzorce I

   X— Y-S(O)_m~Z--NR₁R2 (I)z ve kterém m představuje číslo 0, 1 nebo 2, n znamená číslo 2, 3, 4 nebo 5,

   -25CZ 290711 B6

   X znamená karbonyl nebo skupinu vzorce II

   OH kde R₅ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

   Y znamená alkylenový řetězec obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   Z znamená alkylenový řetězec obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, který je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

   R znamená fenyl, který je substituován alespoň jedním atomem halogenu jako substituentem nebo R znamená naftyl a

   Ri a R₂, které jsou stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, že když Rj znamená benzyl, R₂ představuje atom vodíku nebo methyl, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. 2. 1-Arylcykloalkylsulfidy, -sulfoxidy a -sulfony podle nároku 1, obecného vzorce I, kde m představuje číslo 0, 1 nebo 2 a n znamená číslo 3 nebo 4.
3. 3. 1-Arylcykloalkylsulfidy, -sulfoxidy a -sulfony podle některého z předcházejících nároků, obecného vzorce I, kde X představuje karbonyl nebo skupinu vzorce II, ve kterém R₅ znamená atom vodíku.
4. 4. 1-Arylcykloalkylsulfidy, -sulfoxidy a -sulfony podle některého z předcházejících nároků, obecného vzorce I, kde Y znamená methylen.
5. 5. 1-Arylcykloalkylsulfindy, -sulfoxidy a -sulfony podle některého z předcházejících nároků, obecného vzorce I, kde Z představuje alkylenový řetězec obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou skupinou obsahující od 1 do 3 atomů uhlíku.
6. 6. 1-Arylcykloalkylsulfidy, -sulfoxidy a -sulfony podle některého z předcházejících nároků, obecného vzorce I, kde Z představuje alkylenový řetězec obsahující 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován alespoň jednou methylovou skupinou.
7. 7. 1-Arylcykloalkylsulfidy, -sulfoxidy a -sulfony podle některého z předcházejících nároků, obecného vzorce I, kde R znamená fenyl, který je substituován jedním nebo dvěma atomy chloru jako substituenty, nebo R znamená naftyl.
8. 8. 1-Arylcykloalkylsulfidy, -sulfoxidy a -sulfony podle některého z předcházejících nároků, obecného vzorce I, kde R znamená 3-chlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl nebo 2-naftyl.
9. 9. 1-Arylcykloalkylsulfidy, -sulfoxidy a -sulfony podle některého z předcházejících nároků, obecného vzorce I, kde Rj znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzyl, a R₂ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.

   -26CZ 290711 B6
10. 10. 1-Arylcykloalkylsulfidy, -sulfoxidy a -sulfony podle některého z předcházejících nároků, obecného vzorce I, kde Rj a R₂ jsou vždy methylové nebo ethylové skupiny nebo Rj znamená benzyl a R₂ představuje methyl.
11. 11. 1-Arylcykloalkylsulfidy, -sulfoxidy a -sulfony obecného vzorce III rj“^S(⁰)in-^Z-^NRl^R2 ^R4 ve kterém m představuje číslo 0, 1 nebo 2, n znamená číslo 2, 3, 4 nebo 5,

    X znamená karbonyl nebo skupinu vzorce II (II), kde R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

    Y znamená alkylenový řetězec obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

    Z znamená alkylenový řetězec obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, který je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

    Ri a R₂, které jsou stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, že když Ri znamená benzyl, R₂ představuje atom vodíku nebo methyl,

    R₃ znamená atom halogenu a

    R4 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, nebo

    R₃ a R4 tvoří dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný benzenový kruh, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
12. 12. 1-Arylcykloalkylsulfídy, -sulfoxidy a -sulfony podle nároku 11, obecného vzorce III, kde R₃ znamená atom chloru a R4 představuje atom vodíku nebo R₃ a R4 znamenají vždy atom chloru nebo R₃ a R4 tvoří dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, kondenzovaný benzenový kruh.

    -27CZ 290711 B6
13. 13. l-Arylcykloakylsulfídy, -sulfoxidy a -sulfony podle nároku 11 nebo 12, obecného vzorce III, kde R₃ znamená atom chloru umístěný v poloze 3 na fenylovém kruhu a R4 představuje atom vodíku nebo R₃ a R4 znamenají vždy atom chloru a jsou umístěny v polohách 3 a 4 na fenylovém kruhu, nebo R₃ a R4 tvoří dohromady s fenylovým kruhem, ke kterému jsou připojeny, 2nafitylovou skupinu.
14. 14. 1-Arylcykloalkylsulfidy, -sulfoxidy a -sulfony podle nároku 1, kterým jsou:

    1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimethylamino)ethylthio/ethanon,

    1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimethylamino)ethylsulfinyl/ethanon,

    1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimethylamino)ethylsulfonyl/ethanon,

    1- /1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(diethylamino)ethylthio/ethanon,

    2- /2-(N-benzyl-N-methylamino)ethylthio/-l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/ethanon, l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/2-(dimethylamino)ethylthio/ethanol,

    1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanon,

    1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethy lamino)propylsulfonyl/ethanon,

    1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanol,

    1- /1-(3,4-dichlorfenyl)cykIobutyl/-2-/3-(dimethylammo)~2-methylpropyIthio/ethanon,

    2- /2-(dimethylamino)ethylthio/-l-/l-(2-naftyl)cyklobutyl/ethanon,

    1-/1-(3,4-chlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanon,

    1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/4-(dimethylamino)butylthio/ethanon,

    1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dipropylamino)propylthio/ethanon,

    1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-2-/3-(dimethylamino)-2-methylpropylthio/ethanol a

    1-/1-(3,4-dichlorfenyl)cyklopentyl/-2-/3-(dimethylamino)propylthio/ethanon a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě jednotlivých enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů.
15. 15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že jako účinnou složku obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, dohromady s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosnou látkou.
16. 16. Sloučenina obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 pro použití jako léčivo.
17. 17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiva pro neuroprotektivní ošetření nebo ošetřování deprese, úzkosti, Parkinsonovy choroby, obezity, poruch vědomí, epileptických záchvatů a neurologických poruch.
18. 18. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I

    X-Y-S(o)_m-Z-NR^J (I), ve kterém m představuje číslo 0, n znamená číslo 2, 3, 4 nebo 5,

    -28CZ 290711 B6

    X znamená karbonyl,

    Y znamená methylenovou skupinu,

    Z znamená alkylenový řetězec obsahující 2 až 5 atomů uhlíku, který je popřípadě substituován alespoň jednou alkylovou skupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku,

    R znamená fenyl, který je substituován alespoň jedním atomem halogenu jako substituentem nebo R znamená naftyl a

    R] a R₂, které jsou stejné nebo rozdílné, představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, fenylalkylovou skupinu, ve které alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, s podmínkou, že když Ri znamená benzyl, R₂ představuje atom vodíku nebo methyl, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV