CH664957A5 - Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetamid. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetamid. Download PDF

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CH664957A5
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones

Description


  
 



   BESCHREIBUNG



   Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des cerebral wirksamen 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1yl-acetamids. Es sind Verfahren zur Herstellung des obengenannten Wirkstoffes bekannt. Schlechte Ausbeuten und teure Ausgangsprodukte machen die Verfahren jedoch nicht rentabel.



   Es stellt sich daher die Aufgabe, einen Weg zu finden, der die genannten Nachteile ausschaltet.



   Gelöst wurde die Aufgabe erfindungsgemäss durch ein Verfahren nach Anspruch 1. Darin wird ein   4-(C1-C2)-alk-      oxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-essigsäure-(Cl-C4)-alkylester,    vorzugsweise   4-Methoxy-3-pyrrolin-2-on- 1 -yl-essigsäureethyl-    ester mit Trichlormethylsilan, in Gegenwart eines Alkalijodids, vorzugsweise mit Natriumjodid, umgesetzt.



   Das Molverhältnis der Edukte   4-(C1-C2)-alkoxy-3-pyrro-      lin-2-on- 1 -yl-essigsäure-(C1-C4)-alkylester    zu Trichlormethylsilan zu Alkalijodid wählt man zweckmässig zwischen 1 zu 1 zu 1 und 1 zu 2 zu 2, vorzugsweise zwischen 1 zu 1,2 zu
1,2 und 1 zu 1,6 zu 1,6.



   Vorteilhaft wird diese Umsetzung in einem Lösungsmit tel, besonders vorteilhaft in Acetonitril, durchgeführt.



   Die Umsetzungstemperatur liegt bevorzugt im Bereich der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.



   Nach einer Reaktionszeit von ca. 1 bis 5 Stunden und  üblicher Aufarbeitung durch z.B. Extraktion und gegebenen falls durch anschliessende Reinigung des Produktes durch   z.B.    Umkristallisation kann der entsprechende 2,4-Dioxo   pyrrolidin- 1 -yl-essigsäure-(C 1-C4)-alkylester    erhalten werden.



   Die Überführung der   2,4-Dioxo-pyrrolidin-1-yl-essigsäu-      re-(C1-C4)-alkylester,    speziell des Ethylesters, in das Zielmolekül   4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl-acetamid    durch Reduktion mit Natriumborhydrid und nachfolgende Amidierung mit Ammoniak wurde in der Literatur bereits vorexerziert.



   (G. Pifferi, M. Pinza, Jl Farmaco, Ed. Sc., 1977, 32, 602.) Das   4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl-acetamid    kann danach   ils    reines weisses Produkt in guter Ausbeute erhalten werden.



   Beispiel Herstellung von   2,4-Dioxo-pyrrolidin-1-yl-essigsäureetlzylester   
2,0 g (10 mmol)   4-Methoxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-essig-      säureethylester    und 2,1 g (14 mmol) Natriumjodid wurden in 20,0 ml Acetonitril gelöst. Anschliessend gab man 1,6 g (14 mmol) Trichlormethylsilan zu. Die gelblich gefärbte trübe Reaktionslösung wurde 4 Stunden unter Rückfluss er   hitzt.    Man liess auf Raumtemperatur abkühlen und dampfte das Lösungsmittel unter Wasserstrahlvakuum ab. Der Rückstand wurde in 50,0 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und mit einer Lösung aus 1,0 g   Natriumbissulfat    in 5,0 ml Eiswasser versetzt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit je 50,0 ml Methylenchlorid extrahiert.

  Die vereinigten organi   jochen    Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, eingedampft und am Hochvakuum getrocknet.



   Man erhielt 1,9 g einer orangegefärbten Masse, die lang   sam    durchkristallisierte.



   Das umkristallisierte Produkt (Toluol:Petrolether 1:1)   schmolz    bei 92 bis 93   "C.   



   NMR   (CDCl3) 8    = 4,25 (s,   2H);    4,23 (q, J=7,1 Hz, 2H);   4,03      (t,J=1,0Hz,    2H); 3,11 (br.   s,2H);      1,30 (t, J=7,1    Hz, 3H).



  Herstellung von 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsäureethylester
Zu 8,8 g (47,5 mmol) 2,4-Dioxo-pyrrolidin-1 -yl-essig   säureethylester    in 200 ml Dimethoxyethan wurden bei 0   "C    ),54 g (14,5 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf 0   "C    wurde konzentrierte Salzsäure im Überschuss zugegeben und der anorganische Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, getrocknet über Na2SO4 und erneut unter Vakuum einbedampft.



   Es resultierten 8,8 g des Produktes in öliger Form.



   Eine anschliessende Destillation bei 180   "C/1,0    mbar Führte zu 5,3 g (60%) eines farblosen   Oles.   



   IR (Film)   3400cm-1    (OH);   1740 cm-l    (C=O);   1680 cm-'    (C=O);   1200 cm-l    Herstellung von   4Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetamid   
13,7 g (73 mmol)   4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essig-      säureethylester    wurden gelöst in 500 ml Methanol und bei D   "C    mit Ammoniak gesättigt. Danach wurde während einer Stunde bei Raumtemperatur gehalten. Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum führte zu einem festen Rückstand. Dieser wurde in Methanol kristallisiert.

 

   Es resultierten 7,17 g (62%) des Produktes in Form eines weissen Pulvers. Fp. 165 bis 168   "C.   



   IR (Nujol) 3400   cm-l,    3300   cm-',      3250 cm-    (OH und NH) 1660   cm-l    (C=O).

Claims (3)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-oxo-pyr rolidin- 1 -yl-acetamid, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(C 1-C2)-alkoxy-3-pyrrolin-2-on- 1 -yl-essigsäure-(C1-C4)-al- kylester der Formel EMI1.1 worin R1 = Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen und R2 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, mit Trichlormethylsilan in Gegenwart eines Alkalijodids zum 2,4-Dioxo-pyrrolidin- 1 yl-essigsäure-(C 1-C4)-alkylester umsetzt, diesen isoliert und anschliessend mit Natriumborhydrid zu einem 4-Hydroxy-2 oxo-pyrrolidin-l -yl-essigsäure-C1-C4-alkylester hydriert und schliesslich durch Amidierung mittels Ammoniak den 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin- l-yl-essigsäure-C1-C4-alkylester in das gewünschte Endprodukt überführt.
  2. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-essigsäu- reethylester mit Trichlormethylsilan in Gegenwart von Natriumjodid zum 2,4-Dioxo-pyrrolidin- l-yl-essigsäureethyl- ester umsetzt, diesen isoliert und anschliessend mit Natriumborhydrid zum 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin- 1-yl-essigsäu- reethylester hydriert und schliesslich durch Amidierung mittels Ammoniak den 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl-essig- säureethylester zum Endprodukt umsetzt.
  3. 3. Verfahren gemäss einem der Patentansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung zum 2,4-Di oxo-pyrrolidin-l -yl-essigsäure-(C1-C2)-alkylester in Acetonitril als Lösungsmittel durchgeführt wird.
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