DE60225008T2 - Verfahren zur herstellung des piperidinderivats fexofenadin - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung bestimmter Piperidinderivate, einschließlich Fexofenadin (F), dem Wirkstoff in dem nicht-sedierenden Antihistamin, der in den USA unter dem Namen „AllegraTM" verkauft wird. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin neue synthetische Zwischenprodukte, die für die Verfahren der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind.
  • Figure 00010001
  • KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00010002
    bei dem man
    • a) eine Ausgangsverbindung der Formel
      Figure 00020001
      in welcher Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, mit einer Verbindung der Formel:
      Figure 00020002
      unter Bedingungen acyliert, bei denen eine Mischung von Regioisomeren der Formel
      Figure 00020003
      wobei Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, produziert wird;
    • b) aus der Mischung der Regioisomeren die Verbindung der Formel
      Figure 00020004
      isoliert;
    • c) die Verbindung aus Schritt b) mit einer Piperidinverbindung der Formel
      Figure 00030001
      in das Piperidinderivat der Formel:
      Figure 00030002
      in welcher Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, umwandelt;
    • d) das Piperidinderivat aus Schritt c) zu einem Piperidinderivat der Formel:
      Figure 00030003
      in welcher Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, reduziert; und
    • e) die CO2-Alkylgruppe in eine CO2H-Gruppe umwandelt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin neue synthetische Zwischenprodukte, die bei der Herstellung der Piperidinderivate der oben angegebenen Formeln von Nutzen sind:
    Figure 00040001
    wobei Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome aufweist;
    Figure 00040002
    wobei X+ für eine Lewissäure steht und Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome aufweist;
    und
    Figure 00040003
    wobei Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome aufweist.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Fexofenadin (F), dem Wirkstoff in dem nicht-sedierenden Antihistamin, der in den USA unter dem Namen „AllegraTM" verkauft wird, bei dem man:
    • a) eine Ausgangsverbindung der Formel 21
      Figure 00050001
      mit einer Verbindung der Formel 18:
      Figure 00050002
      unter Bedingungen acyliert, bei denen eine Mischung von Regioisomeren der Formel 25:
      Figure 00050003
      produziert wird;
    • b) aus der Mischung der Regioisomeren die Verbindung der Formel VIII:
      Figure 00050004
      isoliert;
    • c) die Verbindung aus Schritt b) mit einer Piperidinverbindung der Formel 23
      Figure 00060001
      in das Piperidinderivat der Formel IX:
      Figure 00060002
      umwandelt;
    • d) das Piperidinderivat aus Schritt c) zu einem Piperidinderivat der Formel 24 reduziert; und
      Figure 00060003
    • e) die CO2-Alkylgruppe in dem Piperidinderivat der Formel 24 in eine CO2H-Gruppe umwandelt und so Fexofenadin (F)
      Figure 00070001
      in welcher Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, herstellt.
  • Dieses neue Verfahren, so wie es auf die Herstellung von Fexofenadin (F), dem Wirkstoff in dem nicht-sedierenden Antihistamin, das in den USA unter dem Namen „AllegraTM" verkauft wird, angewendet wird, und die neuen Zwischenprodukte VIII, VIIIa und IX sind in Schema B gezeigt. In Schema B sind alle Substituenten, wenn nicht anders angegeben, wie oben definiert. Schema B
    Figure 00080001
  • Das Schema B stellt eine allgemeine Synthesevorschrift für die Herstellung von Fexofenadin (F), dem Wirkstoff des in den USA unter dem Namen „AllegraTM" verkauften nicht-sedierenden Antihistamins und der neuen Zwischenprodukte VIII, VIIIa und IX bereit.
  • In Schritt a wird eine Ausgangsverbindung der Formel (21) unter im Stand der Technik gut bekannten Standard-Friedel-Crafts-Bedingungen mit einem Bernsteinsäureanhydrid der Formel (18) acyliert, wodurch man eine erste Mischung von Regioisomeren der Formel 25, typischerweise in einem Verhältnis von etwa 60% para- zu 40% meta-Isomeren, erhält. Die Bedingungen für die Acylierungsreaktion von Schritt a sind die, die herkömmlicherweise bei den Friedel-Crafts-Acylierungsreaktionen zur Anwendung kommen.
  • Die Acylierungsreaktion von Schritt a wird zum Beispiel durch eine Lewissäure wie AlCl3 in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Schwefelkohlenstoff, Tetrachlorethan, Methylenchlorid, Nitrobenzol oder einer Mischung wasserfreier aprotischer Lösungsmittel katalysiert. Die Umsetzung erfolgt typischerweise über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 18 Stunden, wobei etwa 2 bis etwa 18 Stunden bevorzugt sind, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, wobei etwa 0°C bis etwa 25°C bevorzugt sind.
  • In Schritt b1, Schritt b2 und Schritt b3 wird die Verbindung der Formel VIII aus einer ersten Mischung der Regioisomere der Formel 25 isoliert. Eine solche Isolierung erfolgt, indem man zunächst, in Schritt b1, die zweite Mischung von regioisomeren Salzen der Formel 25a bildet;
    Figure 00100001
    wobei X+ für eine Lewissäure steht und Alkyl wie oben definiert ist; und als zweites, in Schritt b2, aus der zweiten Mischung der regioisomeren Salze der Formel 25a das Salz der Formel VIIIa kristallisiert:
    Figure 00100002
    wobei X+ für eine Lewissäure steht und Alkyl wie oben definiert ist. Eine solche Kristallisation wird nach im Stand der Technik bekannten Verfahren zur fraktionellen Kristallisation durchgeführt. Als Lösungsmittel für die fraktionelle Kristallisation eignen sich unter anderem: Alkohollösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol; Ketonlösungsmittel, wie Aceton oder Methylethylketon; esterhaltige Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester oder Essigsäureisopropylester; etherische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran; und Acetonitril. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Isopropylalkohol. Als Salze für die fraktionelle Kristallisation eignen sich zum Beispiel Alkalisalze oder, vorzugsweise, Ammoniumsalze der Form NR10R11R12, wobei R10, R11 und R12 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das an einer beliebigen Position durch einen Phenylring oder einen substituierten Phenylring substituiert sein kann, stehen. Von den Salzen dieser Form ist Phenethylamin bevorzugt,
    Figure 00110001
    wodurch man Verbindungen der Formel 25a' nach Schritt b1 und Verbindungen der Formel VIIIa' nach Schritt b2 erhält:
    Figure 00110002
  • Das reine Isomer wird durch Filtrieren isoliert und in Schritt b3 in die freie Säure umgewandelt, wodurch man nach im Stand der Technik gut bekannten Vorschriften die Verbindung der Formel VIII erhält. Diese Umwandlung erfolgt typischerweise durch Behandeln mit Säure.
  • In Schritt c wird die Verbindung der Formel VIII unter Bedingungen, die sich für die Bildung der Piperidinderivate der Formel IX eignen, mit einem Piperidinderivat der Formel 23 gekuppelt. Solche Kupplungen sind im Stand der Technik gut bekannt. Im allgemeinen aktiviert man bei diesen Vorschriften die freie Carboxylgruppe mit Reagentien wie 1,3-Dicyclohexylcarbodimid (DCC), 2-Chlor-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin (CDMT), para-Nitrophenol, oder als Säurechlorid oder gemischtes Anhydrid, worauf sich die Addition eines primären oder sekundären Amins anschließt. Diese Umsetzungen werden in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Essigsäureethylester, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid durchgeführt, wobei Tetrahydrofuran das bevorzugte Lösungsmittel ist. Die Umsetzung erfolgt typischerweise über eine Zeitspanne von etwa 0,5 bis etwa 12 Stunden, wobei etwa 2 bis etwa 12 Stunden bevorzugt sind, bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, wobei etwa 0°C bis etwa 25°C bevorzugt sind.
  • In Schritt d werden die Amido- und Ketogruppen des Piperidinderivats der Formel IX reduziert, so daß man das Piperidinderivat der Formel 24 erhält. Die Reduktion kann mit Borankomplexen wie Boran-Methylsulfid, Boran-Tetrahydrofuran in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Alternativ dazu kann man, wenn das optisch aktive Derivat gewünscht ist, eine asymmetrische Reduktion durch Zugabe des entsprechenden Katalysators wie einem Katalysator auf Oxaborolidinbasis durchführen. Die Reduktion wird in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan vorgenommen. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Die Reduktion erfolgt typischerweise bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Typische Reaktionszeiten betragen von etwa 0,5 bis etwa 48 Stunden, wobei etwa 12 Stunden bis etwa 48 Stunden bevorzugt sind. Die während der Reduktion mit den Borankomplexen gebildeten Aminoborankomplexe sind im Stand der Technik gut bekannt und werden typischerweise durch Umsetzung des Komplexes mit Säure, durch Zugabe von TMEDA (N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin) zu dem Komplex in Ether oder durch Erhitzen in protischen Medien aufgebrochen. Diese Umsetzung wird in alkoholischen Lösungsmitteln wie in Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol durchgeführt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Ethanol. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von 25°C bis zu der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und mit einer Reaktionszeit von etwa 0,5 bis etwa 24 Stunden, wobei etwa 12 bis etwa 24 Stunden bevorzugt sind.
  • In Schritt e wird die Estergruppe des Piperidinderivats der Formel 24 durch dem Fachmann gut bekannte Verfahren und Vorschriften in die Carbonsäure umgewandelt, so daß man Fexofenadin (F) erhält. Man kann die Estergruppe zum Beispiel unter Einsatz einer geeigneten nichtnukleophilen Base wie Natriummethanolat in Methanol hydrolysieren, was im Stand der Technik bekannt ist. Andere im Stand der Technik für die Esterspaltung bekannte Verfahren schließen Kaliumcarbonat in Methanol, methanolisches Ammoniak, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Natriumhydroxid/Pyridin in Methanol, Kaliumcyanid in Ethanol und Natriumhydroxid in wäßrigen Alkoholen ein, wobei Kaliumhydroxid bevorzugt ist. Die Umsetzung wird typischerweise in einem wäßrigen Niederalkohollösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, n-Butanol, 2-Ethoxyethanol oder Ethylenglykol oder in Pyridin durchgeführt, bei Temperaturen im Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, und die Reaktionszeit schwankt zwischen etwa 1/2 Stunde bis etwa 100 Stunden.
  • Die folgenden Beispiele sind typische Synthesen, wie sie in den Schemata A und B beschrieben sind. Diese Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung. Wie hier verwendet haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen: „g" bezieht sich auf Gramm; „mmol" bezieht sich auf Millimol; „ml" bezieht sich auf Milliliter; „Sdp" bezieht sich auf Siedepunkt; „Schmp." bezieht sich auf Schmelzpunkt; „°C" bezieht sich auf Grad Celsius; „mm Hg" bezieht sich auf Millimeter Quecksilber; „μl" bezieht sich auf Mikroliter; „μg" bezieht sich auf Mikrogramm; und „μM" bezieht sich auf mikromolar.
  • Beispiel 1
  • Schema B, Schritt a: Darstellung von 4-[4-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäure und 4-[3-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäure (25)
  • Verfahren 1: Aluminiumchlorid (144 g, 1,08 mol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu 200 ml Schwefelkohlenstoff in einen 1-l-Reaktionskessel gegeben. Die Mischung wurde auf 0°C bis 5°C abgekühlt, worauf in einer Portion mit Bernsteinsäureanhydrid (20) (26,0 g, 0,260 mol) versetzt wurde. α,α-Dimethylphenylessigsäuremethylester (21) (40,0 g, 0,224 mol) wurde im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise zur Reaktionsmischung gegeben. Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 2,75 Stunden wurde der Schwefelkohlenstoff dekantiert und verworfen. Das feste Reaktionsprodukt wurde (portionsweise) in konzentrierte Salzsäure (150 ml) und gestoßenes Eis (1000 g) gegeben. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester (2 × 400 ml) extrahiert und mit Wasser (2 × 300 ml) und Kochsalzlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und der Essigsäureethylester wurde im Vakuum entfernt, wodurch man eine 60:40-(para:meta-)Mischung der Titelverbindungen (25) als ein hellgelbes Öl erhielt.
  • Verfahren 2: Bernsteinsäureanhydrid (20) (2 g, 0,050 mol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten Lösung von wasserfreiem Methylenchlorid (25 ml) und Nitrobenzol (5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C–5°C abgekühlt und im Verlauf von 30 Minuten in 5-g-Portionen mit Aluminiumchlorid (20 g, 0,150 mol) versetzt. α,α-Diethylphenylessigsäuremethylester (21) (5,6 g, 0,031 mol) wurde im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise zur Reaktionsmischung gegeben. Nach 4 Stunden wurde das Eisbad entfernt, und der Ansatz wurde über 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der Ansatz wurde gequencht, indem er langsam in konzentrierte Salzsäure (50 ml) und gestoßenes Eis (300 g) gegossen wurde. Essigsäureethylester (400 ml) wurde unter Rühren zugesetzt. Die organischen Phasen wurden abgetrennt und mit verdünnter Kochsalzlösung (3 × 300 ml) gewaschen. Das Produkt wurde durch Extrahieren mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 100 ml), die Kochsalzlösung (50 ml) enthielt, aus der organischen Phase entfernt. Die wäßrige Phase wurde durch langsames Gießen in konzentrierte Salzsäure (50 ml) und Eis (300 g) angesäuert. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester (200 ml) aus dem angesäuerten Ansatz zurückgewonnen. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (400 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man die Titelverbindungen (25) als ein gelbes Öl (4,5 g, 0,016 mol), 80,4% Ausbeute.
  • Verfahren 3: Bernsteinsäureanhydrid (16 g, 0,0160 mol) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren zu wasserfreiem Schwefelkohlenstoff (110 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde af 0°C–5°C abgekühlt und im Verlauf von 30 Minuten mit 18-g-Portionen von Aluminiumchlorid (72 g, 0,540 mol) versetzt. α,α-Dimethylphenylessigsäuremethylester (21) (19,7 g, 0,111 mol) wurde im Verlauf von 30 Minuten tropfenweise zur Reaktionsmischung gegeben. Nach 4 Stunden wurde der Schwefelkohlenstoff von dem unlöslichen Reaktionsprodukt dekantiert, und das Produkt wurde entnommen und vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure (100 ml) und gestoßenem Eis (500 g) zersetzt. Essigsäureethylester (600 ml) wurde unter Rühren zugesetzt. Die organischen Phasen wurden abgetrennt und mit verdünnter Kochsalzlösung (3 × 400 ml) gewaschen. Das Produkt wurde als sein Natriumsalz durch Extrahieren mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 × 200 ml), die Kochsalzlösung (50 ml) enthielt, aus der organischen Phase entfernt. Die wäßrige Phase wurde angesäuert, indem man sie langsam in konzentrierte Salzsäure (100 ml) und Eis (600 g) goß. Das Produkt wurde mit Essigsäureethylester (300 ml) aus dem angesäuerten Ansatz zurückgewonnen. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 300 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man die Titelverbindungen (25) als ein klares Öl (22 g, 0,079 mol), 71,2% Ausbeute.
  • Beispiel 2
  • Schema B, Schritt b1: Darstellung von 4-[4-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäurephenethylaminsalz und 4-[3-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäurephenethylaminsalz (25a')
  • Verfahren 1: Die Mischung von 4-[4-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäure und 4-[3-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäure (25) aus Beispiel 1, Verfahren 1, wird in 150 ml Diethylether gelöst und auf 5°C abgekühlt. Die Lösung (angenommene 100% Ausbeute, 62,5 g, 0,224 mol) wurde im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise mit Phenethylamin (28,5 g, 29,5 ml, 0,235 mol, 1,05 Äq.) versetzt. Die Suspension wird über Nacht in den Gefrierschrank gegeben. Das unlösliche Phenethylaminsalz wird durch Vakuumfiltration gesammelt und mit 75 ml frischem kaltem Diethylether gewaschen, wodurch man 72,0 g (80,5% Ausbeute über zwei Schritte – Beispiel 1, Verfahren 1 und Beispiel 2, Verfahren 1, 94,7% rein gemäß HPLC) der Titelverbindungen (25a') als einen weißen Feststoff erhält.
  • Verfahren 2: Eine Lösung von 4-[4-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäure und 4-[3-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäure (25) aus Beispiel 1, Verfahren 2 (22,0 g, 0,079 mol, 1,0 Äq.) in 100 ml Diethylether wurde mit Phenylethylamin (10,5 g, 10,9 ml, 0,087 mol, 1,1 Äq.) versetzt. Das unlösliche Phenethylaminsalz wird durch Vakuumfil tration gesammelt und mit 25 ml frischem Diethylether gewaschen, wodurch man 30,0 g (95%) Ausbeute der gemischten isomeren Phenethylaminsalze (25a') erhält.
  • Beispiel 3
  • Schema B, Schritt b2: Darstellung 4-[4-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäurephenethylaminsalz (VIIIa')
  • Verfahren 1: Die aus Beispiel 2, Verfahren 1, erhalten Mischung von 4-[4-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäurephenethylaminsalz und 4-[3-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäurephenethylaminsalz (25a') (71,0 g) wurde aus 2,1 l heißem Isopropylalkohol kristallisiert und durch Vakuumfiltration gesammelt, wodurch man 36,9 g (52% Ausbeute) einer 91:9 (para:meta) isomeren Mischung erhielt. Der gesammelte Feststoff (36,9 g) wurde aus 1100 ml heißem Isopropylalkohol umkristallisiert und durch Vakuumfiltration gesammelt, wodurch man 30,0 g (81,3% Ausbeute, 42,3% Gesamtausbeute auf Basis der ursprünglichen Mischung, 70,4% Gesamtrückgewinnung des para-Isomers) an 4-[4-(Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäurephenethylaminsalz (VIIIa') erhielt. (Anmerkung: Für eine maximale Ausbeute und Kristallisationsgeschwindigkeit wird empfohlen, die Lösung nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit reinem Material anzuimpfen und dann bei –10°C aufzubewahren).
  • Verfahren 2: Die aus Beispiel 2, Verfahren 2, erhaltene Mischung von 4-[4-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäurephenethylaminsalz und 4-[3-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäurephenethylaminsalz (25a') wurde aus 1 Liter heißem Isopropylalkohol kristallisiert und durch Vakuumfiltration gesammelt, wodurch man 12,8 g (43% Ausbeute) einer 85:15 (para:meta) isomeren Mischung erhielt. Der gesammelte Feststoff (12,8 g) wurde aus 375 ml heißem Isopropylalkohol umkristallisiert und durch Vakuumfiltration gesammelt, wodurch man 10,2 g (80% Ausbeute, 34% Gesamtausbeute auf Basis der ursprünglichen Mischung) der Verbindung (VIIIa') erhielt.
  • Beispiel 4
  • Schema B, Schritt b3: Darstellung von 4-[4-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäure (VIII)
  • Verfahren 1: Das aus Beispiel 3, Verfahren 1, erhaltene 4-[4-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäurephenethylaminsalz (VIIIa') (30,0 g) wurde in 800 ml warmem Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester (2 × 300 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (1 × 100 ml) und Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man 20,5 g (98,1% Ausbeute für die Umwandlung in die freie Säure) der Titelverbindung (VIII) als einen weißen Feststoff (99,8% rein gemäß HPLC) erhielt. (Anmerkung: Es ist nicht notwendig, das Salz wie im Beispiel 1 zu isolieren. Das rohe Öl aus Beispiel 1 läßt sich direkt in Isopropylalkohol lösen, worauf Phenethylamin zugesetzt wird. Die Kristallisation tritt bei –10°C ein, wobei die Gesamtausbeute leicht vermindert wird.) MH+ 279,2.
  • Verfahren 2: Das aus Beispiel 3, Verfahren 2, erhaltene 4-[4-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäurephenethylaminsalz (VIIIa') (10,2 g) wurde in 200 ml warmem Wasser gelöst und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (2 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (1 × 50 ml) und Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man 6,8 g (96% Ausbeute) der Titelverbindung (VIII) als ein klares Öl erhielt, das beim Stehenlassen fest wurde.
  • Beispiel 5
  • Schema B, Schritt c: Darstellung von 2-(4-{4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)piperidin-1-yl]-4-oxobutyryl}phenyl)-2-methylpropionsäuremethylester (IX)
  • Verfahren 1: Die aus Beispiel 4, Verfahren 1, erhaltene 4-[4-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäure (VIII) (20,0 g, 0,0719 mol) wurde in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und in einer Portion mit Triethylamin (7,28 g, 10,02 ml, 0,0719 mol) versetzt. Der die Lösung enthaltende Kolben wurde in ein bei Raumtemperatur befindliches Wasserbad gegeben. Die Lösung wurde im Verlauf von einer Minute tropfenweise mit Chlorameisensäureethylester (7,02 g, 6,19 ml, 0,0647 mol) in THF (60 ml) versetzt. Nach der Zugabe wurde die Mischung 15 Minuten lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Mischung wurde im Verlauf von 2 Minuten mit α,α-Diphenyl-4-piperidinomethanol (23) (19,2 g, 0,9719 mol) in THF (120 ml) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 600 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (1 × 200 ml), verdünnter Säure (1 × 200 ml), 1/4 gesättigter Kaliumcarbonatlösung (2 × 200 ml), Wasser (1 × 200 ml) und Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, mit MgSO4 behandelt, filtriert, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (IX) als einen weißen Feststoff (29,2 g, 85,6% Ausbeute, 98,2% rein gemäß HPLC) erhielt. MH+ 528,4.
  • Verfahren 2: Die aus Beispiel 4, Verfahren 2 (6,8 g, 0,024 mol), erhaltene 4-[4-(1-Methoxycarbonyl-1-methylethyl)phenyl]-4-oxobuttersäure (VIII) (20,0 g, 0,0719 mol) und para-Nitrophenol (6,7 g, 0,048 mol) wurden in Essigsäureethylester (300 ml) gelöst und in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wurde in einer Portion mit 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (9,9 g, 0,048 mol) versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, bei der die Mischung 7 Stunden lang gerührt wird. Im Anschluß daran wird die Mischung in einer Portion mit Azacyclonol (23) (7,1 g, 0,026 mol) versetzt. Die Mischung wird über Nacht 15 Stunden lang bei Raumtemperatur rühren gelassen. Die Reaktionsmischung wird über Whatman-541-Papier filtriert, um den ausgefallenen 1,3-Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Das Filtrat wird mit 1/4 gesättigter K2CO3-Lösung (3 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml), verdünnter Säure (1 × 100 ml), Wasser (1 × 75 ml) und Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen und mit MgSO4 behandelt, filtriert und zu einem gelben Öl (10,9 g, 86% Ausbeute) eingeengt. Das Produkt ist ausreichend rein für weitere Umsetzungen oder man kann, falls gewünscht, eine reinere Probe durch Kristallisieren aus Acetonitril (6 ml/Gramm mit ~80%iger Rückgewinnung) erhalten.
  • Beispiel 6
  • Schema B, Schritt d: Darstellung von 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-α,α-dimethylbenzolessigsäuremethylester (24)
  • Verfahren 1: Der aus Beispiel 5, Verfahren 1, erhaltene 2-(4-{4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)piperidin-1-yl]-4-oxobutyryl}phenyl)-2-methylpropionsäuremethylester (IX) (28,0 g, 0,0531 mol) wurde in 300 ml trockenem THF gelöst. Die gerührte Lösung wurde im Verlauf von 5 Minuten tropfenweise mit Boran-Methylsulfid-Komplex (0,136 mol, 12,92 ml) versetzt. Die Mischung wurde 60 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt und dann über 15 Minuten auf Raumtemperatur abgekühlt. Methanol (200 ml) wurde zugegeben (zunächst 50 ml tropfenweise), und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt. Der Rückstand wurde in 300 ml denaturiertem Ethanol gelöst und 26 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt, und das Reaktionsprodukt wurde in Essigsäureethylester (1 × 500 ml) aufgenommen. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (3 × 200 ml) und Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen und mit MgSO4 behandelt, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man 26,4 g (96,6%, 91,0% rein gemäß HPLC) der Titelverbindung (24) als einen weißen Feststoff erhielt. MH+ 516,6.
  • Verfahren 2: Der aus Beispiel 5, Verfahren 2, erhaltene 2-(4-{4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)piperidin-1-yl]-4-oxobutyryl}phenyl)-2-methylpropionsäuremethylester (IX) (5,28 g, 0,01 mol) wurde in 75 ml trockenem THF gelöst. Die gerührte Lösung wurde im Verlauf von 5 Minuten tropfenweise mit Boran-Methylsulfid-Komplex (0,027 mol, 2,65 ml) versetzt. Die Mischung wurde 45 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Methanol (40 ml) wurde zugegeben (zunächst langsam), und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man einen Feststoff erhielt, der in Essigsäureethylester (500 ml) gelöst und mit Wasser (1 × 200 ml), 1/4 gesättigter K2CO3-Lösung (1 × 200 ml), Wasser (1 × 200 ml) und Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen, mit MgSO4 behandelt, filtriert und im Vakuum eingeengt wurde, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt. Der weiße Feststoff wurde in 60 ml Methanol gelöst und mit 30 ml 37%igem Formaldehyd versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum entfernt (alternativ dazu kann der Ansatz anstelle des Entfernens des Methanols mit dem 5fachen Volumen an Wasser verdünnt werden), und das Reaktionsprodukt wurde mit Essigsäureethylester (2 × 150 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurde mit Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen und mit MgSO4 behandelt, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man 4,7 g (91%) der Titelverbindung (24) als einen weißen Feststoff mit einer Reinheit, die für die nächsten Schritte ausreichend war, erhielt.
  • Beispiel 7
  • Schema B, Schritt e: Darstellung von 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-α,α-dimethylbenzolessigsäure (F)
  • Verfahren 1: Der 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-α,α-dimethylbenzolessigsäuremethylester aus Beispiel 6, Verfahren 1, (24) (20,0 g, 0,0388 mol) wurde in 200 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit einer Natriumhydroxidlösung (8,5 g in 85 ml Wasser) versetzt. Die Reaktionsmischung (die zunächst trübe ist und dann klar wird) wurde 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde mit Essigsäure (13,8 ml) auf einen pH-Wert von 4–5 angesäuert. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wodurch man 3,30 g (85% Ausbeute) der Titelverbindung Fexofenadin (F) als einen weißen Feststoff erhielt. Reinheit geschätzt nach HPLC 99,9%. Die Retentionszeit und die spektroskopischen Daten gemäß HPLC entsprechen einem Fexofenadinstandard. MH+ 502,4
  • Verfahren 2: Der 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-α,α-dimethylbenzolessigsäuremethylester von Beispiel 6, Verfahren 2, (4,0 g, 0,0078 mol) wurde in 80 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit einer Natriumhydroxidlösung (2,8 g in 24 ml Wasser) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4–5 angesäuert, worauf 40 ml Methanol zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt. Der Niederschlag wurde im Vakuum getrocknet, wodurch man 3,3 g (85%) der Titelverbindung Fexofenadin (F) als einen weißen Feststoff erhielt. Reinheit geschätzt nach HPLC 99,9%. Die Retentionszeit und die spektroskopischen Daten gemäß HPLC entsprechen einem Fexofenadinstandard. MH+ 502,4
  • Beispiel 8
  • Schema A, fakultativer Schritt f: Darstellung von 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-oxobutyl]-α,α-dimethylbenzolessigsäuremethylester
  • 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-α,α-dimethylbenzolessigsäuremethylester (2,05 g, 0,00398 mol) wurde in 100 ml Aceton gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Diese Lösung wurde tropfenweise mit Jones-Reagens (dargestellt nach dem Verfahren von Feiser und Feiser) versetzt, bis die rote Farbe nicht mehr verschwand. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, wodurch man einen grünen Feststoff erhielt. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester (150 ml) und Wasser (150 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen und mit MgSO4 behandelt, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen hellgrünen Feststoff erhielt. Die Aufreinigung durch Säulenchromatographie lieferte 1,25 g (61% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. MH+ 514,6.

Claims (16)

  1. Verbindungen der Formel
    Figure 00240001
    wobei Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome aufweist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Alkyl für Methyl steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Alkyl für Ethyl steht.
  4. Verbindungen der Formel
    Figure 00240002
    wobei X+ für eine Lewissäure steht und Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome aufweist.
  5. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei X+ für
    Figure 00240003
    steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei Alkyl für Methyl steht.
  7. Verbindung nach Anspruch 5, wobei Alkyl für Ethyl steht.
  8. Verbindungen der Formel
    Figure 00250001
    wobei Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome aufweist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Alkyl für Methyl steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 8, wobei Alkyl für Ethyl steht.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    Figure 00250002
    bei dem man a) eine Ausgangsverbindung der Formel
    Figure 00260001
    in welcher Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, mit einer Verbindung der Formel:
    Figure 00260002
    unter Bedingungen acyliert, bei denen eine Mischung von Regioisomeren der Formel
    Figure 00260003
    wobei Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, produziert wird; b) aus der Mischung der Regioisomeren die Verbindung der Formel
    Figure 00260004
    isoliert; c) die Verbindung aus Schritt b) mit einer Piperidinverbindung der Formel
    Figure 00270001
    in das Piperidinderivat der Formel:
    Figure 00270002
    in welcher Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, umwandelt; d) das Piperidinderivat aus Schritt c) zu einem Piperidinderivat der Formel:
    Figure 00270003
    in welcher Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, reduziert; und e) die CO2-Alkylgruppe in eine CO2H-Gruppe umwandelt.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Reduktion im Schritt d) mit Boran-Methylsulfid durchgeführt wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 11, wobei man bei der Isolierung in Schritt b) ein regioisomeres Salz der Formel
    Figure 00280001
    in welcher Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome aufweist und X+ für eine Lewissäure steht, kristallisiert.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei man bei der Isolierung in Schritt b) ein regioisomeres Salz der Formel:
    Figure 00280002
    in welcher Alkyl 1-6 Kohlenstoffatome aufweist, kristallisiert.
  15. Verfahren nach Anspruch 11, wobei Alkyl für Methyl steht.
  16. Verfahren nach Anspruch 11, wobei Alkyl für Ethyl steht.
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