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Titel: 4-Phenyl-4-oxo-buttersäuren deren Salze und
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Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
B
e s c h r e i b u n g Viele Arzneimittel rufen besonders bei oraler Applikation
Störungen im Magen-Darm-Trakt hervor. So ist von vielen wirksamen analgetischen
oder antipyretischen bzw. antiphlogistisch wirksamen Verbindungen bekannt, dass
sie die unangenehme Nebenwirkung besitzen, magenschleimhautreizend zu sein und sogar
bei längerer Anwendung Magenulcus hervorrufen können. Das gilt sowohl für Acetylsalicylsäure
als auch für andere Anagetica, vg. Cooke "Drugs and Gastric Damage" in Drugs, Bd.
11, 36-44 (1976) und Rainsford "The Comparative Gastric Ulcerogenic Activities of
Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs" in Agents and Actions, Bd. 7, 573-577 (1977).
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Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass substituierte
Phenyl-4-oxo-buttersäuren der im Hauptanspruch angegebenen Formel I pharmakologische
Verbindungen darstellen, die entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen ohne magenschleimhautreizende
Wirkungen hervorzurufen. Dies ist deshalb besonders unerwartet, weil analoge Verbindungen,
nämlich die Wirkstoffe vom Phenylessigsäure- oder Phenylpropionsäure-Typ bekanntlich
Ulcusbildung hervorrufen können. Die neuen p-substituierten Phenyl-4 -oxo-buttersäu
re-Derivate werden vorzugsweise als Wirkstoffe in oral applizierbaren Arzneimitteln
zusammen mit üblichen Trägerstoffen oder pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmitteln
und Hilfsstoffen verwendet, eignen sich aber auch für percutane oder rektale Applikation.
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Geeignete neue therapeutisch wirksame Verbindungen der Formel I sind
u.a.
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4-Oxo-4-[4-(1-carboxymethyl)-phenyl]-buttersäure 4 -Oxo- 4 - 14 -
(1 - carboxyäthyl)-phenyl]-buttersäu re 4-oxo-4-[4-(2-carboxy-1-methyl)-phenyl]-buttersäure
4-oxo-4-[4-(1-carboxyäthyl)-phenyl]-buttersäure 4-oxo-4-[4-(1-carboxypropyl)-phenyl]-buttersäure
sowie deren Ester insbesondere die Methyl- oder Aethylester oder deren Salze, insbesondere
die Kalium-, Natrium-, Calcium- oder Magnesium-Salze. Auch Ad(litionssalze mit therapeutisch
verträglichen Basen sind geeignet. Bevorzugt sind die 4-oxo-4-[4-(1-carboxyäthyl)-phenyÜ-buttersäu
re sowie deren Calcium- oder mono- bzw di-Natrium-Salze.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen, wenn R2
eine Methylgruppe bedeutet, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher
als Racemate oder als d- oder l-Isomere vorliegen. Letztere können nach an sich
bekannten Verfahren durch Auftrennung des racemischen Produktes erhalten werden,
z.B. durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes, das mit einer optisch aktiven
Säure gebildet worden ist.
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Die neuen Oxobuttersäuren der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, wie entzündungshemmende und antiarteriosklerotische Wirksamkeit,
insbesondere jedoch analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit
mit geringer Toxizität und ausgezeichneter Magenschleimhautverträglichkeit. Besonders
die gute Magenschleimhautverträg lichkeit und die große therapeutische Breite der
neuen Verbindungen machen sie geeignet zur Behandlung von rheumatischen und anderen
entzündlichen Krankheitsprozessen.
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Die Bestimmung der antiphlogistischen Wirksamkeit erfolgte nach dem
Rattenpfotenödem-Test nach HILLEBRECHT (J.Hillebrecht, Arzneimittelforschung 4,
607 (1954)).
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Dabei zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ED50 von 100
bis 200 mg/kg p.o., wobei die akuten Toxizitäten (LD50) der erfindungsgemäßen Verbindungen
an der Maus sowie an der Ratte zwischen 2600 bis-,5000mg/kg p.o. liegen.
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Die Bestimmung der Ulcusbildtlnq erfolgte nach B.J.R.WHITTLE, Brit.
J. Pharmacol. 55, 242-243 (1975), L.MARIANI, Eur. J. Toxicol. Environ 8, 335-339
(1975), an Ratten.
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Dabei zeigten die Verbindungen beL Dosierung von t 320 mg/kg keinerlei
Ulcusbildun(, während Indometacin ab 1 mg/kg, Ibuprofen ab 20 mg/kg, Phenylbutazon
ab 50 mq/kg bereits deutliche Ulcusbildungen zeigen.
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Die neuen Oxobuttersäure-Verbindungen können durch Umsetzung der entsprechenden
Phenylalkansäuren der allgemeinen Formel II
in der R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-Gruppe, R3 eine C1- bis C4-Alkyl-Gruppe
und A eine Einfachbindung oder die -CH2- oder -CH2-CH2-Gruppe bedeutet, mit Bernsteinsäureanhydrid
oder 3-(Chloroformyl)-propionsäureester, wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Butylester
durch die Ketonsynthese nach Friedel-Crafts (Houben-Weyl, Bd. 7/2a, S. 15-21, 1973)
in geeigneten Lösungsmitteln wie Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Tetrachlorkohlenstoff
oder Dichlormethan in Ggw. eines Friedel-Crafts-Katalysators, besonders Aluminiumchlorid,
hergestellt werden.
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Die erhaltenen Ester lassen sich durch Hydrolyse in die entsprechenden
Säuren überführen.
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Die so erhaltenen Carbonsäuren der Formel I können durch Umsetzung
mit anorganischen Basen in die entsprechenden Salze umgewandelt werden.
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Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können z.B.
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die folgenden Phenylalkansäureester verwendet werden: Phenylessigsäuremethylester,
Phenylessigsäureäthylester, Phenylessigsäurepropylester, Phenylessigsäurebutylester
Phenylpropionsäuremethylester, Phenylprqffionsäureäthylester, Phenylpropionsäurepropylester,
Phenylpropionsäurebutylester, Phenylbuttersäuremethylester, Phenylbuttersäureäthylester,
Phenylbuttersäurepropylester, Phenylbuttersäurebutylester 2-Phenylpropionsäuremethylester,
2-Phenylpropionsäureäthylester 2-Phenylpropionsäurepropylester, 2-Phenylbuttersäureäthylester,
3-Phenylbuttersäuremethylester, 3-Phenylbuttersäureäthylester, 3-Phenylbuttersäurepropylester,
3-Phenylbuttersäurebutylester,
Beispiel 1: a) In ein Gemisch von
11 g Bernsteinsäureanhydrid und 15 g Phenylessigsäuremethylester in 60 ml Schwefelkohlenstoff
werden unter Rühren bei 0°C 29 g Aluminiumchlorid portionsweise eingetragen. Anschließend
erhitzt man 10 Std. unter Rückfluß. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels i.V. wird
der Rückstand mit einem Gemisch aus 100 g Eis und 100 ml konz. Salzsäure zersetzt
und mit Chloroform ausgeschüttelt.
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Die Chloroformphase wird getrocknet, im Vakuum eingedampft und der
Rückstand mit Petroläther bis zum Auskristallisieren verrührt.
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Ausbeute: 13,5 g - 74 % d. Th.
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4-Oxo-4- C4-(methoxycarbonylmethyl)-phe"YJ -buttersäure Ct3H1405
[250,2] Fp 102-1030C b) 18,5 g 4-Oxo-4- [4-(methoxycarbonylmethyl)-phenyl] -buttersäure
werden in einem Gemisch von 250 ml Methanol, 10 ml Wasser und 16 g NaOH 7 Std. unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen der Lösung i.V. wird der Rückstand in 50 ml
Wasser gelöst und nach dem Ansäuern mit Salzsäure mit Äther ausgeschüttelt. Die
Ätherphase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand
kristallisiert beim Verrühren mit Petroläther.
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Ausbeute: 12,4 g - 71 % d. Th.
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4-Oxo-4- L4-(carboxymethyl )-phenyl3 -buttersäure C12H12O5 [236,2]
Elementar-Analyse: C H ber.: 61,02 5,12 gef.: 61,04 5,15
Nach dem
gleichen Verfahren, von den entsprechenden Estern ausgehend, können die folgenden
Verbindungen dargestellt werden: Beispiel 2: D,L-4-oxo-4-[4-(1-carboxyäthyl)-phenyl]-buttersäure
C13H14O5 250wj Fp 108-110°C Beispiel 3: D,L-4-oxo-4-[4-(2-carboxy-1-methyl)-phenyl]-buttersäure
C15 1<1805 [278,3] Fp 120-1220C Beispiel 4: 4-0xo-4-(2-carboxyäthyl)-pheny -buttersäure
C13H1405 L250,2J Fp 190-1920C Beispiel 5: 4-oxo-4-[4-(3-carboxypropyl)-phenyl]-buttersäure
C14H1605 l264,! Fp 165-1670C Beispiel 6: Zu einer Suspension von 29,3 Aluminiumchlorid
in 60 ml Schwefelkohlenstoff werden unter Rühren bei OOC 15 g Phenylessigsäuremethylester
zugetropft, danach 15 g 3-(Chloroformyl)propionsäuremethylester in 10 ml Schwefelkohlenstoff.
Anschließend wird 9 Std. unter Rückfluß erhitzt.
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Nach dem Entfernen des Lösungsmittels i.Vak. wird der Rückstand mit
einem Gemisch aus 100 g Eis und 100 ml konz. Salzsäure zersetzt und mit Chloroform
ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird i.Vak. eingedampft und in einem Gemisch
von 250 ml Methanol, 10 ml Wasser und 16 g NaOH 7 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach
dem Einengen der Lösung i. Vak. wird der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst ud nach
dem Ansäuern mit
Salzsäure mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphase
wird getrocknet, i. Vak. eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Verrühren
mit Petroläther.
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Ausbeute: 14,3 g = 61 % d. Th.
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4-oxo-4-[4-(1-carboxymethyl)-phenyl]-buttersäure C12H1205 [236,2]
Fp 143-144 C Beispiel 7: In ein Gemisch von 11 g Bernsteinsäureanhydrid und 17,8
g 2-Phenylpropionsäureäthylester in 60 ml Schwefelkohlenstoff werden unter Rühren
bei 0°C 29 g Aluminiumchlorid portionsweise eingetragen. Anschließend wird 10 Std.
unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen des Lösungsmittels i. Vak wird der Rückstand
mit einem Gemisch aus 100 g Eis und 100 ml konz.
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Salzsäure zersetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt und in einem
Gemisch von 250 ml Methanol, 10 ml Wasser und 16 g NaOH 7 Std. unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Einengen der Lösung i. Vak. wird der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und
nach dem Ansäuern mit Salzsäure mit Äther ausgeschüttelt. Die Äther phase wird getrocknet,
i. V. eingedampft und kristallisiert beim Verrühren mit Petroläther.
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Ausbeute: 14 g = 52 % d. Th.
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D,L-4-oxo-4-[4-(1-carboxyäthyl)-phenyl]-buttersäure C13Hl405 L250,
Fp 108-1100C