CH672128A5

CH672128A5 -

Info

Publication number: CH672128A5
Application number: CH458385A
Authority: CH
Inventors: Dilbagh Rai Shridhar; Cherukuri Venkata Reddy Sastry; Ashok Kumar Marwah
Original assignee: Indian Drugs & Pharma
Priority date: 1985-10-21
Filing date: 1985-10-24
Publication date: 1989-10-31
Also published as: GB8525881D0; DE3537768A1; FR2589156B3; GB2181728B; GB2181728A; FR2589156A1

Description

BESCHREIBUNG

Die nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffe sind die Mittel der ersten Wahl in der Behandlung der 65 akuten und chronischen entzündlichen und arthritischen Störungen. Über zahlreiche Enol-Säuren, Arylessigsäuren und Arylpropionsäuren und deren Derivate ist in den letzten Jahren als neue nicht-steroidale entzündungshemmende

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Wirkstoffe berichtet worden. Obwohl bei vielen von diesen gezeigt worden ist, dass sie gute Wirkung besitzen, sind nur wenige wie Indomethacin, Ibuprofen; Phenylbutazon etc. kommerziell erfolgreich gewesen. Gastro-intestinale Reizung ist immer noch der hauptsächliche Nachteil der meisten dieser auf dem Markt erhältlichen Mittel.

Indomethacin ist eines der wirksamsten solcher Mittel, hat aber ein hohes Vorkommen von gastrointestinalen Nebenwirkungen, einschliesslich Bluten und Geschwürbildung wie auch Hervorrufen von Kopfschmerzen, Verwirrung oder Schwindel in etwa 15% der Fälle zur Folge (British Medicai Journal 287, 1983,41), ähnlich leidet Phenylbutazon, ein anderes ganz altes und das wirksamste nicht-steroidale entzündungshemmende Mittel auch unter dem ernsten Nachteil von Geschwürbildung im Magen und Blutungen, Nieren-und Leberschäden. Knochenmarks-Suppression ist ebenfalls eine andere schwere Nebenwirkung von Phenylbutazon (British Medicai Journal, 287, 1983, 41).

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Phenylalkancarbonsäuren und deren Derivate, welche pharmakologische Eigenschaften haben und als entzündungshemmende und anti-arthritische Wirkstoffe mit einem weit grösseren Sicherheitsbereich als bei dem bekannten Indomethacin, Ibuprofen oder Phenylbutazon und auch als analgetische und antipyretische Wirkstoffe bei niedriger Dosierung eingesetzt werden können.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch Methoden zur Herstellung dieser neuen Verbindungen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 4-(3-Thienyl)-phenylalkancarbonsäure-Derivate, welche neu und wirksamer sind als viele der auf dem Markt erhältlichen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittel, indem sie Wirksamkeit bei relativ niedriger Dosierung wie auch eine befriedigende Sicherheitsmarge verschaffen.

Von den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass sie die allgemeine Formel I besitzen in der Ri Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe von 1-4 Kohlenstoffatomen ist; Y eine -COOR2 Gruppe darstellt worin R2 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen-Kette von 1-10 Kohlenstoff-Atomen oder eine Aralkylgruppe oder eine Di-(niederalkyl) aminonieder-alkyl-Gruppe oder ein pharmazeutisch ungiftiges Ion oder H+ in Salzen der Ausgangssäuren mit den biologisch akzeptablen organischen Basen ist; oder Y eine Amid, Hydroxam-säure, Tetrazolyl oder Hydroxymethyl Gruppe darstellt.

Die Strukturen der in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen werden durch ihre Synthese-Methoden bestimmt und erhärtet durch IR, NMR, UV und Massenspektralanalysen und durch die Entsprechung von kalkulierten und gefundenen Werten von Elementaranalysen der jeweiligen Elemente.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel I sind kristallin und kaum löslich oder in Wasser löslich. Sie können aus den Reaktionsgemischen durch Eingiessen in eiskaltes Wasser mit anschliessender Extraktion mit gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln wie Ether, Ethylacetat, CHC13, CH2C12 etc. isoliert werden. Die Verbindungen können durch Umkristallisation aus normalen Lösungsmitteln wie Ethanol, Ethylacetat (Essigester), CHC13, Hexan etc. oder durch Chromatographie über Sili-kagel oder Aluminiumoxid (Tonerde) etc. mit anschliessender Auswaschung mit organischen Lösungsmitteln in aufsteigender Reihenfolge ihrer Polarität gereinigt werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel I besitzen einen hohen Grad an entzün-5 dungshemmenden und anti-arthritischen Wirkungen und sind wertvoll in der Behandlung von arthritischen Störungen. Zusätzlich haben Verbindungen dieser Erfindung einen wertvollen Grad an analgetischen und antipyretischen Wirkungen. Die für Vergleichszwecke benutzten Substanzen sind 10 die im Handel erhältlichen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mittel, namentlich Phenylbutazon und Indomethacin. Einige der Verbindungen der gegenwärtigen Erfindung zeigen überlegene Wirkung gegenüber diesen bekannten Mitteln. So ist beispielsweise die orale Wirkdosis (ED50) 15 von Methyl-4-(3-thienyl) phenyl-a-methylacetat (Formel I, Ri = R2 = Me) gegen etablierte Adjuvans-Polyarthritis bei Ratten (b.B. Neubold, Brit. J. Pharmacology, 35, 1969, 487) 4,0 mg/kg und ist somit das Achtfache der von Phenylbutazon, aber nur V3 der von Indomethacin. Die entzündungs-20 hemmende Wirkung der obigen Verbindung gegen carrage-enin-induziertes Ödem bei Ratten, festgestellt nach Winter's Methode (C.V. Winter, E.A. Risley und G.W. Nuss, Proc. soc. Exp. Biol. Med., 111 (1962), 544) ist sechs Mal höher als die von Phenylbutazon, jedoch ein Drittel der von Indome-25 thacon und beträgt 7,6 mg/kg Cp.o.)

Die ulcerogene Dosis (DU50) dieser Verbindung bei Ratten (E. Marazsi et al; Arzneim. Forsch. 22, 1972, 191) ist 180 mg/kg (p. o.) was etwa 2,5 Mal und 30 Mal mehr ist als jeweils bei Phenylbutazon und Indomethacin. So hat diese 30 Verbindung eine bessere Sicherheitsmarge als Phenylbutazon und Indomethacin.

Die analgetische Wirkung wurde an Mäusen mit dem Es-sigsäure-induzierten Writhing-Test (R. Koster, M. Anderson und E.J. De Beer, Fed. Proc., 18, 1959, 412) und dem Phe-35 nylchinon-induzierten Writhing-Rest (E.A. Siegmund, R.A. Cudmas und Lu, G. J. Pharmacol Exp. Ther. 119, 1957, 184) untersucht. Die ED50-Werte der typischen, oben erwähnten Verbindung sind in diesen Tests 30,0 mg/kg (Essig-säure-induzierter Writhing-Rest) und 5,75 mg/kg (Phenylchi-40 non-induzierte Writhing-Methode) verglichen mit denen von 37,5 und 31,25 mg/kg für Phenylbutazon und 1,6 und 2,48 für Indomethacin.

Zusätzlich dazu besitzt die obige Verbindung hochsignifikante antipyretische Wirkung bei Albino-Ratten (U. M. 45 Teatino, L.P. Friz, A. Gandini un D. Deila Beils, J. Med. Chem. 6, 1963, 248), indem sie dosisabhängige Reduktion bei hefeinduzierter Hyperpyrexie bei Dosen von 2,5-20 mg/ kg (p.o.) zeigt.

Die akute Toxizität (Einzeldosis, 7-tägige Beobachtung) 50 der typischen Verbindung ist 3,690 und 2,330 mg/kg (p.o.), jeweils bei Mäusen und Ratten.

So werden gemäss dieser Erfindung 4-(3-Thienyl) phenylalkancarbonsäuren und ihre Derivate mit der allgemeinen Formel I, in der RiWasserstoff oder eine niedere Alkylgrup-55 pe von 1-4 Kohlenstoffatomen; R2 eine-eocR2 Gruppe darstellt worin Wasserstoff oder eine verzweigte oder nicht-verzweigte Alkylgruppe von 1-10 Kohlenstoffatomen wie «Methyl» oder «Ethyl» oder eine Aralkylgruppe wie «Ben-zyl» oder eine Di- (niederalkyl)amino-niederalkyl-Gruppe 60 wie Dimethylaminoethyl oder Dimethylaminopropyl; oder ein pharmazeutisch nicht-toxisches Ion, das Ammonium, Alkalimetall, Erdalkalimetall etc. einschliesst; oder Salzen der Ausgangssäuren mit den biologisch akzeptablen organischen Basen wie Lysin etc, dargestellt; oder Y ist eine Amid, Hy-65 droxamsäure, Tetrazolyl oder Hydroxymethyl Gruppe.

Gemäss der zusätzlichen Ausführungsform der Erfindung werden die neuen Verbindungen durch einfache Reaktionen dargestellt.

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So wird das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung in zwei Schritten ausgeführt, die in der Herstellung von 4-(3-Thienyl)phenylalkyl-nitrilen und dann deren Umwandlung in einen zweiten Schritt, zu den gewünschten Phenylalkancarbonsäuren und deren Derivaten bestehen.

Das Zwischenprodukt Nitrii 4-(3-Thienyl)-phenylaceto-nitril ist eine stabile Verbindung und wird selbst aus dem entsprechenden 4-(3-Thienyl)-benzylhalogenid (z.B. Bromid) hergestellt, welches seinerseits aus dem wohlbekannten 3-(p-Tolyl)-thiophen durch Reaktion mit dem-mit dem notwendigen Halogen substituierten-Succinimid wie N-Bromsuccinimid erhalten wird. Alkylierung des obigen Nitrils ergibt die entsprechenden a-Alkyl-Acetonitrile.

So ist es möglich, mit einem bekannten Thiophen anzufangen, dasselbe mit z.B. N-Bromsuccinimid umzusetzen, um das entsprechende Bromid durch Reaktion mit Alkali-metall-Cyanid in das entsprechende Acetonitril umzuwandeln und danach, wenn gewünscht, das Acetonitril unter Benutzung geeigneten Alkylhalogenids oder Dialkylsulfats zu alkylieren, wobei sich die entsprechenden a-Alkylacetonitrile ergeben, die anschliessend zu den Säuren der vorliegenden Erfindung hydrolysiert werden. Die Säuren können in ihre Derivate nach bekannten Methoden umgewandelt werden.

Weitere Verfahrensdetails der Erfindung sind in den nachfolgenden Absätzen erklärt:

So wird ein Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Thienyl) phenylacetonitril der allgemeinen Formel III

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worin R] Wasserstoff und X CN bedeutet, zur Verfügung gestellt. Dieses umfasst die Behandlung von 3-(p-Tolyl)-thio-pen (A. Chrzaszozeweka, Roczniki- Chem. 5, 33 (1925); CA 20 1078 (1926)) der Formel II

qr-®-0'3 m mit N-Bromsuccinimid in einem nicht-polaren organischen Lösungsmittel wie Benzol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie CC14, gefolgt von der Behandlung des resultierenden 4-(3-Thienyl)-benzylbromids der Formel III, worin Ri Wasserstoff und X Brom bedeutet, mit Alkalimetall-Cya-nid wie NaCN oder KCN in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, etwa einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder aliphatischen niederen Alkoholen wie Ethanol oder halogenierten Kohlenwasserstoffen wie CH2CI2 oder Alkylnitrilen wie CH3CN in Gegenwart eines geeigneten Phasentransfer-Katalysators (PTC), etwa Tetraalkyl-ammoniumhalogenide oder Hydrogensulfate oder Benzyl-trialkylammoniumhalogenide oder Kronenäther etc.

4-(3-Thienyl)-benzylbromid kann ebenso durch Rückflusskochen mit NaCN oder KCN in mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, etwa wässriges Ethanol, wässri-ges Dioxan, wässriges Aceton etc., oder in polaren aproti-schen Lösungsmitteln wie DMF oder DMSO etc. ohne Anwendung der oben erwähnten Phasentransfer-Katalysatoren, in das entsprechende Acetonnitril umgewandelt werden.

Ferner, wenn R] der Verbindungen der Formel I dieser Erfindung eine Alkylgruppe bedeutet, wird wie oben erwähnt hergestelltes 4-(3-Thienyl)-phenylacetontril einer Alkylierung mit geeigneten Alkylhalogeniden wie Ethyljodid oder einem Dialkylsulfat; etwa Me2S04 oder Et2S04 in Dial-kylcarbonat wie Diethylcarbonat in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids wie Natrium-Ethoxid unterworfen, wobei sich die entsprechenden 4-(3-Thienyl)phenylalkylnitrile der Formel III, bei der jetzt R] eine Niederalkyl-Gruppe von 1-4 Kohlenstoffatomen und X CN bedeutet, ergeben.

Die obige Alkylierung mit Alkylhalogenid kann auch in einem Zweiphasen-System, bestehend aus Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines geeigneten früher erwähnten Phasentransfer-Katalysators ausgeführt werden.

Die solchermassen hergestellten 4-(3-Thienyl)phenylal-kylnitrile werden anschliessend durch Rückflusskochen mit Mineralsäuren wie konz. HCl in Essigsäure und/oder Wasser oder mit Alkalimetall-Hydroxiden (NaOH, KOH etc.) in wässrigem oder wässrig-alkoholischem Medium hydrolysiert, um die entsprechenden 4-(3-Thienyl)phenylalkancar-bonsäuren der Formel I, in der R| eine niedere Alkylgruppe von 1-4 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff bedeutet, zu liefern, wonach (wenn gewünscht), der Wasserstoff der COOH-Gruppe in den 4-(3-Thienyl)-phenylalkancarbonsäu-ren der Formel I, die wie oben hergestellt wurden, in eine Alkylgruppe wie «Methyl» überführt werden, indem man Diazomethan oder Me0H/H2S04 benutzt; oder in «Ethyl», indem man Et0H/H2S04 als Alkylierungsmittel benutzt. Die gleichen Ester können auch durch Reaktion der Nitrile mit dem geeigneten Akanol in Gegenwart von Mineralsäure hergestellt werden.

Die Nitrii-, Säure- oder Esterfunktion kann, wenn gewünscht, in die Amid-, Tetrazolyl, Hydroxymethyl- oder andere vorher erwähnte Derivate oder Salze mittels konventioneller Methoden umgewandelt werden.

Gemäss dieser Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Thienyl)-phenylalkancarbonsäuren und ihren Derivaten mit der allgemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff oder eine niedrige Alkyl-Gruppe von 1-4 Kohlenstoffatomen und R2 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen-Kette von 1-10 Kohlenstoffatomen wie «Methyl» oder «Ethyl», oder eine Aralkyl-Gruppe wie «Benzyl», oder eine Di(niederalkyl)amino-niederalkyl-Gruppe wie Dimethylaminoethyl oder Diethylaminopropyl, oder ein pharmazeutisch ungiftiges Ion, das Ammonium, Alkalimetall, Erdalkalimetall etc. einschliesst; oder H+ in Salzen der Ausgangssäuren mit den biologisch akzeptablen organischen Basen wie Lysin etc. darstellt; oder OR2 ist zusammengenommen in die COOR2-Funktion bildenden Gruppen wie Amid (CONH2) oder Hydroxamsäure (CON-HOH); oder COOR2 ist biologisch äquivalente Gruppen wie Tetrazolyl-, Hydroxymethyl (CH2OH) etc. ersetzt, geschaffen. Dieses besteht darin, dass man 4-(3-Thienyl)-phenylal-kylnitrile der Formel III, worin Rt Wasserstoff oder eine niedrigere Alkylgruppe von 1-4 Kohlenstoffatomen und X CN ist, der Hydrolyse unterwirft und anschliessend, wenn gewünscht, die so erhaltenen 4-(Thienyl)-phenylalkancar-bonsäuren der Formel I, worin R, wie vorher definiert ist und R2 Wasserstoff bedeutet, in bekannter Weise einer Reaktion unterwirft, wobei das «H» der COOH-Gruppe zu den anderen Bedeutungen von R2 wie hierin definiert umgewandelt und insbesondere die Salze in bekannter Weise hergestellt werden.

Einige Verbindungen, die nach dem obigen Verfahren hergestellt werden können, sind folgende:

1.4-(3-Thienyl)-phenylessigsäure

2. 4-(3-Thienyl)-phenyl-a-methyl-essigsäure

3. 5-[4-(3-Thienyl)-benzyl]-tetrazol

4. Methyl-4-(3-Thienyl)phenylessigsäureester

5. Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-a-methyl-essigsäureester

6. n-Octyl-4-(3-Thienyl)phenyl-a-methyl-essigsäureester

7. N, N-Diethylaminocthyl-4-(3-thienyl)phenyl-a-methyl-essigsäureester

8. Natrium-4-(3-Thienyl)phenyl-a-methylacetat

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9. 4-(3-Thienyl)-phenyl-a-methyl-acethydroxamsäure

10. 2- [4-(3-Thienyl)phenyl]-propanol

11.2- [4-(3-Thienyl)phenyl]-propionamid

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in pharmazeutisch akzeptable Salze nach jeder bekannten Verfahrensweise umgewandelt werden.

Sie können ferner in nützliche Zubereitungen durch Kombination mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen überführt werden.

Die Erfindung wird nun vollständiger anhand der folgenden Beispiele, welche nur illustrativ jedoch nicht limitierend sind, beschrieben.

Beispiel I 4-(3- Thienyl) -phenylessigsäure

A. 4-(3-Thienyl)benzylbromid

Zu einer am Rückfluss kochenden Lösung von 3-(p-To-lyl)-thiophen (34,8 g; 0,2 Mol) und Benzoyl-Peroxid (300 mg) in CC14 (400 ml) wurde portionsweise ein Gemisch aus N-Bromsuccinimid (34,0 g; 0,191 Mol) und Benzoylperoxid (300 mg) zugefügt. Nach Vollendung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für weitere zwei Stunden am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert und der Rückstand mit CC14 gewaschen. Die kombinierten CCl4-Filtrate wurden unter vermindertem Druck konzentriert und der rohe Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert und ergab 4-(3-Thienyl)-benzylbromid von Fp. 95°; Ausbeute 45,4 g (89,72% d.Th.).

B. 4-(3-Thienyl)-phenylacetonitril

Zu einer Lösung vom so hergestellten 4-(3-Thienyl)-ben-zylbromid (25,3 g; 0,2 Mol) und Tetrabutylammoniumhy-drogensulfat (3,34 g; 0,01 Mol) in Dichlorethan (100 ml) wurde KCN (9,8 g; 0,15 Mol) in 20 ml Wasser zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf 80 °C unter 4-stündi-gem kräftigen Rühren erhitzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Das anfallende Rohprodukt wurde über Silikagel chromatographiert und mit Benzol ausgewaschen. Das Benzol-Eluat ergab beim Konzentrieren reines 4-(3-Thienyl)phenylacetonitril, Fp. 125 °C (Benzol/Hexan); Ausbeute 17,2 g (86,43% d. Th.)

C. 4-(3-Thienyl) -phenylessigsäure

Ein Gemisch aus 4-(3-Thienyl)-phenylacetonitril (9,95 g; 0,05 Mol), Essigsäure (125 ml) und konz. HCl (125 ml) wurde unter 6-stündigem Rühren am Rückfluss gekocht. Die Essigsäure wurde unter vermindertem Druck entfernt, die Reaktionsmasse wurde in Eiswasser gegossen und der anfallende Festkörper saugfiltriert, in wässrigem Natriumbikarbonat gelöst, filtriert und die Bikarbonat-Schicht mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die abgetrennte rohe Säure wurde gesammelt und aus Ester/Hexan umkristallisiert, wobei sich reine 4-(3-Thienyl)-phenylessigsäure als farblose durchscheinende Kristalle ergab. Fp. 194 °C; Ausbeute 8,0 g (73,4%).

Beispiel 2

4- (3- Thienyl) -phenyl-a-methylessigsäure A. 4-(3-Thienyl)-phenyl-a-methylacetonitril

Trockenes Natrium-Methoxid wurde bereitet durch Auflösen von Natrium (5 g; 0,22 g; Atom) in absolutem Methanol (60 ml) und anschliessender Entfernung von überschüssigem Methanol unter vermindertem Druck. Zum obigen Natrium-Methoxid wurde Dimethylcarbonat (126 ml; 1,5 Mol) und 4-(3-Thienyl)-phenylacetonitril (39,8 g; 0,2 Mol), hergestellt gemäss der Vorschrift, die in Beispiel 1 beschrieben ist, zugegeben und der Inhalt unter Rühren und gleichzeitigem

Entfernen von bei Verlauf der Reaktion gebildeten Methanol, erhitzt. Nach Vollendung der Reaktion wurde überschüssiges Dimethylcarbonat bei vermindertem Druck entfernt und der Rest auf Raumtemperatur abgekühlt. Dazu wurde trockenes Methanol (100 ml) und Me J (18,7 ml; 0,3 Mol) unter Rühren zugegeben und die erhaltene Reaktionsmischung wurde eine halbe Stunde erhitzt, gefolgt von einer Zugabe einer neuen Menge Me J (18,7 ml; 0,3 Mol), und das Erhitzen wurde für eine weitere Stunde fortgesetzt. MeOH wurde partiell bei reduziertem Druck entfernt und der Rest in Eiswasser geschüttet. Die wässrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert, die Chloroform-Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgedampft und ergab Methyl-4-(3-Thienyl)-phenyl-a-methyl-a-cyanoacetat vom Fp. 109 °C, Ausbeute 43,4 g (90,0%). Das so erhaltene Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-a-methyl-a-Cyanoacetat wurde zu einer Lösung von EtOH (300 ml) und KOH (30 g) zugegeben und die Mischling wurde vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. K2C03, das ausfiel, wurde filtriert und das Filtrat auf pH 7.0 mit Salzsäure gebracht. Ethanol wurde partiell unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Wasser gegossen.

Das Rohprodukt wurde filtriert und aus Hexan umkristallisiert und ergab reines 4-(3-Thienyl)-phenyl-a-methyl-acetrontril vom Fp. 110 °C, Ausbeute 30,4 g (89,12% d. Th.)

B. 4-(3-Thienyl)phenyl-a-methylessigsäure

Das so erhaltene 4-(3-Thienyl)phenyl-a-methylacetonitril wurde mit HCl und Essigsäure hydrolysiert wie in Beispiel 1 beschrieben, und ergab 4-(3-Thienyl)phenyl-a-methylessig-säure. Sie wurde aus Äther/Hexan umkristallisiert und hatte einen Fp. von 182 °C. Ausbeute 23,84 g (72,0%).

Beispiel 3

5-[4-(3-Thienyl)benzyl-]-tetrazol Ein Gemisch von 4-(3-Thienyl)phenylacetronitril (19,9 g; 0,1 Mol) Natriumazid (7,15 g; 0,11 Mol) und Ammoniumchlorid (5,35 g; 01 Mol) in Dimethylformamid (100 ml) wurde sieben Stunden bei 130 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und sein pH wurde auf 7,0 eingestellt. Das Rohprodukt wurde unter Absaugen filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Essigester umkristallisiert und ergab die Titelverbindung. Fp. 160 °C; Ausbeute 13,3 g (54,96%).

Beispiel 4

Methyl-4- ( 3- Thienyl) -phenylacetat

Eine Lösung von 4-(3-Thienyl)-phenylessigsäure (24,0 g; 0,11 Mol) in trockenem Methanol (275 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (10 ml) wurde auf einem heissen Wasserbad sechs Stunden am Rückfluss gekocht. Methanol wurde partiell aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Eiswasser gegossen. Es wurde mit Essigester extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Essigesters unter vermindertem Druck ergab ein Rohprodukt, das aus heissem Hexan umkristallisiert wurde und die Titel-Verbindung als farblose weisse Kristalle ergab. Fp. 56 °C, Ausbeute 21,1 g (82,2%).

Beispiel5

Methyl-4- ( 3- Thienyl)phenyl-a-methylacetat

In Beispiel 4 kann 4-(3-Thienyl)phenylessigsäure durch 4-(3-Thienyl)phenyl-a-methylessigsäure ersetzt werden.

Wenn dies gemacht wurde, war das Reaktionsprodukt Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-a-methylacetat. Es wurde aus Hexan umkristallisiert und hatte einen Fp. von 54 °C. Ausbeute 80,0%.

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Beispiel 6

n-0ctyl-4-( 3-Thienyl) phenyl-a-methylacetat

Eine Lösung von 4-(3-Thienyl)phenyl-a-methylessigsäure (2,32 g; 0,01 Mol) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Na-triumhydrid (0,26 g; 0,011 Mol) in Dimethylformamid (10 ml) gegeben. Nach Aufhören der Reaktion (15 min.) wurde n-Octyljodid (2,40 g; 0,01 Mol) bei Raumtemperatur zugegeben und das Rühren achtzehn Stunden fortgesetzt. Dimethylformamid wurde teilweise bei vermindertem Druck entfernt und das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Benzol extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet über Na2S04 und durch eine Dünnschicht von Silikagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und es ergab sich n-Octyl-4-(3-Thienyl)phenyl-a-methylacetat als viskoses Öl. Ausbeute 2,5 g (72,7%).

Beispiel 7

N,N-Diethylaminoethyl-4-(3-Thienyl)phenyl-a-methylacetat Eine Mischung von Kalium-4-(3-Thienyl)phenyl-a-me-thylacetat (4,05 g; 0,015 Mol), N, N-Diethylamminoethyl-chlorid (2,71 g; 0,02 Mol) und 18-Kronenäther-6 (0,264 g; 0,001 Mol) in trockenem Dimethylformamid/20 ml wurde 20 Stunden bei 80 °C gerührt. Dimethylformamid wurde teilweise bei vermindertem Druck entfernt, die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SÖ4 getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Es ergab sich das Rohprodukt, welches der Säulenchromatographie auf Silikagel unter Benutzung von Benzol als Elutionsmittel unterworfen wurde. Es ergab sich reines N,N-Dimethylaminoethyl-4-(3-Thie-nyl)phenylmethylaeetat als viskoses Öl. Ausbeute 3,2 g (64,45%).

Beispiel 8

Natrium-4- ( 3- Thienyl) phenyl-a-methylacetat

4-(3-Thienyl)phenyl-a-methylessigsäure (0,1 Mol) wurde gelöst in einer Lösung von Natriumbi-Karbonat (0,1 Mol) in 100 ml Wasser. Das Wasser wurde vollständig unter vermindertem Druck entfernt. Es ergab sich die Titelverbindung in 98%iger Ausbeute.

Beispiel 9

4- (3-Thienyl)phenyl-a-methyl-acethydroxamsäure

Zu einer Suspension von Hydroxylamindhydrochlorid (6,95 g; 0,1 Mol) in Methanol (40 ml) wurde eine Lösung von Natrium (2,3 g; 0,1-g-Atom) in Methanol (40 ml) gegeben. Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-a-methylacetat (24,6 g; 0,1 Mol) wurde portionsweise zugegeben, gefolgt von einer weiteren Zugabe einer Lösung von Natrium (2,1 g; 0,09 g-Atom) in Methanol (40 ml), und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.

Die Reaktionsmischung wurde vorsichtig mit Konz. HCl sauer gemacht und das ausgefällte Natriumchlorid unter Absaugen filtriert. Das Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert und zweimal aus Essigester umkristallisiert. Es ergab sich die Titelverbindung. Fp. 164-66 C, Ausbeute 12,14 g (49,15%).

Beispiel 10

2- [4-(3-Thienyl)phenyl]-propanol

Eine Lösung von Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-a-methyl-acetat (12,3 g; 0,05 Mol) in trockenem Ether (400 ml) wurde in einem 2 1-Rundbodenkolben überführt und eine Lösung von Lithium-Aluminiumhydrid (5,7 g; 0,15 Mol) in trockenem Ether (250 ml) wurde tropfenweise mit dauerndem Rühren zugegeben, so dass ein sanfter Rückfluss entstand. Nach Vollendung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und dann sorgsam mit wässrigem Natriumtartrat unter externer Kühlung zersetzt. Die organische Schicht *) wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Ether extrahiert. Der kombinierte Ether-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt, das nach Entfernen des Ethers erhalten wurde, wurde aus Ether/ Hexan umkristallisiert und ergab 2-[4-(3-Thienyl)phenyl] propanol. Fp. 93 °C, Ausbeute 9,1 g (83,49%).

Beispiel 11 2- [4-(3-Thienyl)phenyl] propionamid

Zu einer Lösung von 4-(3-Thienyl)phenyl-a-methylaceto-nitril (10,7 g; 0,05 Mol) und Tetrabutylammonium-Hydro-gensulfat (1,74 g; 0,05 Mol) in Dichlormethan (30 ml) wurde unter Rühren 30%-iges Wasserstoffperoxid (30 ml), gefolgt von 10%iger wässriger NaOH (30 ml) bei 0-5% zugegeben. Danach wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, die organische Schicht abgetrennt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde durch eine dünne Schicht von Silikagel filtriert und abgedampft und ergab reines 2-[4-(3-Thienyl)phenyl] propionamid. Fp. 184 °C, Ausbeute 5,0 g (43,3%).

Die pharmakologischen Eigenschaften einiger Verbindungen der Erfindung sind mittels wohlbekannter Standard-Prozeduren untersucht worden, und die folgende Tabelle I legt ihre akute Toxizität (LD50) und entzündungshemmende Wirkung dar.

In der folgenden Tabelle II haben wir die pharmakologischen Eigenschaften der typischen Verbindung der Tabelle I mit ähnlichen Eigenschaften einiger der im Handel erhältlichen nicht-steriodalen entzündungshemmenden Mittel wie Phenylbutazon und Indomethacin verglichen. Die antipyretischen Wirkdaten von Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-a-me-thylacetat sind in Tabelle III angegeben.

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Tabelle I

Akute Toxizität & entzündungshemmende Wirkungen von 4-(3-Thienyl)phenylalkancarbon-säure-Derivaten

S1

No. Name der Verbindung

1 ) 4-(3-Thienyl)phenyl-essigsäure

2) 4-(3-Thienyl)phenyl-a-methylessig-säure

3) 5-[4-(3-Thienyl)benzyltetrazol

4) Methyl-4-(3-Thienyl)phenylacetat

5) Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-a-me-thylacetat

6) Natrium-4-(3-Thienyl)phenyl-a-me-thylacetat

7) 4-(3-Thienyl)phenyl-a-methyl-acet-hydroxamsäure

8) 2-[4-(3-Thienyl)phenyl] propanol

9) 2-[4-(3-Thienyl)phenyl] propionamid

10) Natrium-4-(3-Thienyl)phenylacetat

11) Ethyl-4-(3-Thienyl)phenyl-a-me-thylacetat

*) LDO

**) Einzeldosis-7 Tage-Beobachtung

Carregeenin-induziertes Akute LD50 Rattenpfotenödem mg/kg p.o. (Mäuse, 24 Std., Beobachtung)

mg/kg p.o.

Prozenthemmung

681

4,0

25,0

8,0

36,9

25,0

48,3

50,0

66,9

2275

1,0

22,29

4,0

40,0

16,0

67,5

32,0

71,3

>1000*

200,0

14,23

>1000*

200,0

69,9

5010

2,0

26,0

3690**

4,0

38,7

8,0

51,4

16,0

59,4

1710

2,5

24,68

10,0

56,96

40,0

56,34

160,0

75,96

>1000*

25,0

27,43

50,0

32,61

100,0

39,78

200,0

27,9

>1000*

2,0

25,6

4,0

30,5

8,0

40,0

16,0

71,0

>1000*

200,0

46,15

>1000*

200,0

80,92

>1000*

2,0

26,06

4,0

25,61

8,0

43,215

16,0

51,62

Tabelle II

Entzündungshemmende Wirkung von Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-a-methylacetat, Phenylbutazon und Indomethacin

Verbindung Carrageenin Eialbumin

ED50 mg/kg p.o.

(1) (2)

Methyl-4-(3- 7,6 Thienyl)-phe-nyl-a-me-thylacetat

Phenylbutazon 45,6

Indomethacin 2,6

(3) 100,0

100,0

mung

(3a) 35,4

35,4

Kaolin

Test (Ratten, Dosis p.o. % Hern- Dosis p.o.

(4) 100,0

100,0

Dextran

% Hern- Dosis mung p.o.

(4a) 54,9

68,6

Andere philogestische Wirkstoffe bei Ratten

(5) 100,0

100,0

(5a) 70,7

81,7

Bradykinin

% Hem- Dosis mung p.o.

(6) 100,0

100,0

% Hemmung

(6a) 21,6

11,9

Baumwollkügelchen Granulom bei Ratten % Hem-Dosis mung p.o.

(7) 25,0 50,0 100,0

50,0 100,0 1,5 3,0

(7a)

19.4 25,7 24,7

12.7

28.8

19.5 39,0

9

672 128

Tabelle II

Antiarthritische, ulcerogene und analgetische Wirkung von Methyl -4-(3- Thienyl)phenyl -a-methylacetat, Phenylbutazon und Indomethacin

Verbindung

Methyl-4-(3-Thienyl) phenyl-a-methylacetat Phenylbutazon Indomethacin

Adjuvans-Arthri-tis (etabliert) bei Ratten, ED50 mg/kg p.o.

(8)

4,0

32,5 1,23

ulcerogene Dosis bei männl. Ratten mg/kg p.o.

(9)

180

77,5 6,0

Analgetische Wirkung Essigsäure-induziertes «Writhing» bei Ratten, ED50

mg/kg p.o.

(10)

30,2

37,5 1,6

Phenylchinon-indu-ziertes «Writhing» bei Ratten, ED50 mg/kg p.o.

(11)

5,75

31,25 2,48

NB: «Writhing» ist eine Art Krümm- und Rückendreh-Reflex Tabelle III

Antipyretische Wirkung von Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-a-methylacetat

Verbindung

Dosis mg/kg

Anzahl der Tiere

Grad der Pyrexie 240 Minuten nach

% Verminderung

p.o.

Verordnung

Kontrolle

20

+ 1,22° ± 0,42

-

Methyl-4-(3-

1,25

10

+ 1,26° ± 0,17

-

Thienyl)phe-

nyl-a-

2,5

10

+ 0,61° ± 0,11

50,0

methylacetat

5,0

10

+ 0,50° ± 0,19

59,0

10,0

10

+ 0,44° db 0,12

67,0

20,0

10

+ 0,11° ± 0,030

91,0

C

Claims

672128

PATENTANSÜRÜCHE 1. 4-(3-Thienyl)-phenylalkancarbonsäuren und deren Derivate mit der allgemeinen Formel I,

(I)

in der Rj Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe von 1-4 Kohlenstoffatomen ist; Y eine -COOR2 Gruppe darstellt worin R2 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen-Kette von 1-10 Kohlenstoff-Atomen oder eine Aralkylgruppe oder eine Di- (niederalkyl) aminoniederal-kyl-Gruppe oder ein pharmazeutisch ungiftiges Ion sowie deren Salzen mit den biologisch akzeptablen organischen Basen oder Y eine Amid, Hydroxamsäure, Tetrazolyl oder Hydroxymethyl Gruppe darstellt.
2. 4- (3-Thienyl)phenylalkancarbonsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1:

a) 4-(3-Thienyl)-phenylessigsäure b) 4-(3-Thienyl)-phenyl-a-methyl-essigsäure c) 5-[4-(3-Thienyl)-benzyl]-tetrazol d) Methyl-4-(3-Thienyl)phenylessigsäureester e) Methyl-4-(3-Thienyl)phenyl-cc-methyl-essigsäureester f) n-Octyl-4-(3-Thienyl)phenyl-a-methyl-essigsäureester g) N, N-Diethylaminoethyl-4-(3-thienyl)phenyl-a-me-thylessigsäureester h)Natrium-4-(3-Thienyl)phenyl-a-methylacetat i) 4-(3-Thienyl)-phenyl-a-methyl-acethydroxamsäure k) 2-[4-(3-Thienyl)phenyl]-propanol

1) 2-[4-(3-Thienyl)phenyl]-propionamid.
3. Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Thienyl)phenylal-kancarbonsäuren der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(3-Thienyl) phenylalkylnitril der Formel

Lösungsmittel behandelt und das so erhaltene 4-(3-Thienyl)-benzylbromid mit KCN oder Na CN in einem geeigneten organischen Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Phasentransferkatalysators behandelt, s 6. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Reaktion zwischen N-Bromsuccinimid und der Verbindung der Formel II in Gegenwart von aromatischem Kohlenwasserstoff oder ha-logeniertem Kohlenwasserstoff wie CC14 als besagtes nichtpolares Lösungsmittel ausgeführt wird.

10 7. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Verbindung der Formel III (Ri=H, X=Br) mit KCN oder Na CN (I) in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln wie aromatischen Kohlenwasserstoffen wie z.B. Benzol; oder niederen aliphatischen Alkoholen wie z.B. EtOH, oder halogenierten Kohlen-15 Wasserstoffen, wie z.B. CH2C12 oder Alkylnitrilen, z.B. CH3CN in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators wie einem Tetraalkylammonium-Halogenid oder einem Hydrogensulfat oder einem Bezyltrialkylammoniumhalogenid oder Kronenethern oder (II), bei Rückflusstemperatur in Gegen-20 wart von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln wie z.B. wässrigem EtOH, wässrigem Dioxan, wässri-gem Aceton oder polaren aprotischen Lösungsmitteln wie DMF in Abwesenheit eines Phasentransfer-Katalysators eingesetzt wird.

25 8. Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Thienyl)-phenyl alkylnitril der Formel

CT

30 SS-

■{°K

X

(III)

CT

(Iii)

worin R] Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und X CN ist hydrolisiert, um Verbindungen der Formel (I), worin R2 Wasserstoff besteht, zu erhalten.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin die besagte Hydrolyse des 4-(3-Thienyl)phenylalkylnitrils ausgeführt wird, indem man entweder (I) mit Mineralsäuren in Essigsäure und/ oder Wasser oder (II) mit starken Alkalien in wässrigalkoho-lischem Medium am Rückfluss kocht.
5. Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Thienyl)-phenyl-acetonitril der Formel

CT

m:

(III)

worin R] Wasserstoff und X CN ist, als Ausgangsmaterial für das Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(p-Tolyl)-thiophen der Formel

CT

(II)

mit N-Bromsuccinimid in einem nicht-polaren organischen worin R[ eine niedere Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und X CN ist, als Ausgangsmaterial für das Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 35 Verbindung der Formel (III) worin Rj Wasserstoff besteht gemäss dem Verfahren nach Anspruch 5 herstellt und die so erhaltene 4-(3-Thienyl) phenylacetonitril zur Alkylierung mittels geeigneter Alkylhalogenide in Gegenwart eines Ein-phasen- oder Zweiphasen-Lösungsmittel-Systems, das ein 40 organisches Lösungsmittel enthält, in Gegenwart geeigneten Katalysators unterwirft.
9. Verfahren nach Anspruch 8, worin das 4-(3-Thienyl) phenylacetonitril besagter Alkylierung in Gegenwart von Dialkylcarbonat wie z.B. Dimethylcarbonat unterworfen

45 wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8, worin die Alkylierung der 4-(3-Thienyl) phenylacetonitril in Gegenwart eines Pha-sentransfer-Katalysator wie einem Tetraalkylammonium-Halogenid oder einem Hydrogensulfat unterworfen wird.

50 11. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, sowie pharmazeutisch akzeptable Träger, Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
12. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zu-55 bereitungen nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) mit Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen vermischt und anschliessend das Gemisch zu pharmazeutischen Zubereitung verarbeitet.

60