DE2328060B2 - 5-substituierte 3-Methylbenzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zuthienyl (2)-essigsauren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
5-substituierte 3-Methylbenzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zuthienyl (2)-essigsauren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Description
in der R Wasserstoff, eine Dimethylaminoäthyl-
oder Dimeihylamino-n-propylgruppe oder einen
C1—Ci-Alky'.rest bedeutet und R1 ein Fluor,
Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe darstellt, und deren pharmazeutisch brauchbare
Säureadditions-, Alkali- und Ammoniumsalze.
2. 3-Methyl-5-chlor-benzo[b]-thienyl(2)-essigsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Alkali-
und Ammoniumsalze.
3. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend als aktiven Bestandteil ein Benzo[b]-thiophenderivat
nach Anspruch 1 oder 2 oder dessen pharmazeutisch brauchbares Säureadditions- oder Alkali-
oder Ammoniumsalz in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger.
4. Verfahren zur Herstellung eines Benzo[b]-thiophenderivats nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein 2-Acetylbenzo[b]thiophcn
der allgemeinen Formel
R1
CH3
-CH.,
35
ir. der R1 die angegebene Bedeutung hat, in an sich
bekannter Weise
40
a) mil Schwefel und einem primären oder sekundären
Amin erhitzt und das erhaltene Thioamid
zu der entsprechenden Benzo[b]thienyl-(2)-essigsäure der allgemeinen Formel I hydrolysiert
und diese gegebenenfalls mit einer geeigneten Base in ein pharmazeutisch brauchbares
Alkali- oder Ammoniumsalz umwandelt oder
b) mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin erhitzt und das erhaltene Thioamid
zu der Benzo[b]thienyl(2)-cssigsäure hydrolysiert,
die als Säure oder als Säurechlorui mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
R2 OH
in der R1 für eine Dimethylaminoäthylgruppe oder Dimethylamino-n-propylgruppe oder einen
C1 CVAlkylrcst sieht, zu einer Verbindung der
allgemeinen Formel I. in der R für einen anderen Rest als Wasserstoff steht, umse'.zt und den erhaltenen
Lister, wenn R2 für eine Dimclhylammoäthyl- oder Dimethylamino-n-propylgruppe steht,
gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeutisch brauchbares
Säure-Additionssal/ überführt.
55
Die erfindungsgemäßen 5-substituierten 3-Methylbenzo[b]thienyl(2)-essigsäuren
und deren Derivate können durch die folgende aligemeine Formel dargestellt
werden
CH1-COOR (I)
In dieser Formel steht R für Wass- olT, eine Dimethylaminoäthylgruppe
oder Dimethylamino-n-propylgruppe oder einen C1-C2-Alkylrest und R1 für
Fluor, Chlor oder Brom oder die Methoxygruppe.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch brauchbaren Säure-Additionssalze von Verbindungen
der allgemeinen Formel I, bei denen R für die Dimethylaminoäthylgruppe oder Dimethylamino-n-propylgruppe
steht, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Aikalisalze, z. B. Kalium- oder Natriumsalzc
und das Ammoniumsalz von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R für Wasserstoff steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, boi
denen R für Wasserstoff steht, können gemäß der Willgerodt-Kindler-Reaktion (s. »Organic Reactions«.
Bd. Ill, 1949, S. 83IT.) hergestellt werden; hierbei wird
ein 2-Acetyl-benzo[b]thiophen derallgemeinen Formel
R1
V-COCH.,
(U)
in der R' die angegebene Bedeutung besitzt, mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin,
z. B. Methylamin oder Morpholin, erhitzt und das erhaltene Thioamid zu der gewünschten Bcnzo[b]-thienyl(2)-essigsäure
hydrolysiert, die, falls erwünscht, mit einer Base in ein pharmazeutisch brauchbares
Alkali- oder Ammoniumsalz umgewandelt werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R für einen anderen Rest als Wasserstoff steht,
werden hergestellt, indem, man die entsprechende Benzo[b]thienyl(2)-cssigsäure der allgemeinen Formel
I oder deren Chlorid mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
R C) 11
in der R2 für eine Dimethylaminoäthylgruppe oder einen Alkylresl steht, wobei jeder Alkylrest gerad-
oder verzweiglkcttig ist und I bis 4 KohlcnstolT-atome
enthält, zu der gewünschten Verbindung umsetzt, die wenn R1 für eine Dialkylaminoalkylgruppe
steht gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure zu dem pharmazeutisch
brauchbaren Säurc-Addilionssalz umgesetzt werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il können durch direkte rriedel-Crafts-Acctylierung eines
Ben/o|hllhiophens der allgemeinen Formel
R1
CH,
(Ul)
in der R' die angegebene Bedeutung besitzt, hert;
werden.
werden.
-stell
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ii! sind jekannt und werden durch Verfahren erhalten, die
η »J. Chem. Soc.«, 518 (1%8). und in der GB-PS 11 77 338 beschrieben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr ame pharmakologische Eigenschaften und üben insbesondere
einen deutlichen antiarthritischen Effekt sowie gute entzündungshemmende und antipyretische
Wirkungen aus.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen antiarthritisch wirken, wenn sie auf
enteralem Wege in Dosierungen von 0,25 mg. kg Körpergewicht zur Behandlung von experimentell
bei Tieren erzeugter Arthritis angewandt werden.
Es gibt bereits zahlreiche Substanzen, die antiarthritisch und entzündungshemmend wirken. Viele
dieser Substanzen liefern zwar zufriedenstellende Ergebnisse, sind jedoch nicht frei von unerwünschten
Nebenwirkungen. So ist z. B. bekannt, daß die Corticosteroide eine gute Wirksamkeit gegenüber arthritisehen
Erkrankungen oder Entzündungen zeigen, jedoch nicht immer zufriedenstellend sind. Die bei
Verwendung dieser Mittel auftretenden Nebenwirkungen sind zahlreich und können keineswegs vernachlässigt
werden (vgl. H. Kaiser, Cortisonderivatc
in Klinik und Praxis, Thieme-Verlag. Stuttgart). Die Suche nach einem nichtsteroiden, antiarthritisch
und entzündungshemmend wirkenden Mittel ist daher von größter Bedeutung.
Unter den nichtsteroiden Verbindungen mit antiarthritischer und entzündungshemmender Wirksamkeit
ist Indometacin wahrscheinlich die stärkste und am häufigsten angewandte Verbindung. Indometacin
•fiifi jedoch oft ebenfalls unerwünschte Nebenwirkungen
hervor, wie z. B. Übelkeit, epigastrische Bcschwerden
und möglicherweise sogar Ulcusbildungen im Verdauungstrakt.
Es wurde nun gefunden, daß sich diese Nachteile durch Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
und insbesondere der bevorzugten Verbindung, nämlich 3 - Methyl - 5 - chlor - benzo - [b] - thienyl(2)-essigsäure
und ihrer pharmazeutisch brauchbaren Salze, vermeiden oder wenigstens verringern lassen.
Obgleich die erfindungsgemäßen Verbindungen eine etwas geringere Wirksamkeit besitzen als Indometacin.
wirken sie andererseits wesentlich weniger ulcusfördernd
als Indometacin und weisen auch eine geringere Toxizilät auf. Die erfindungsgemäße bevorzugte
Verbindung kann daher in höheren Dosierungen und über längere Zeiträume verabreicht werden als
Indometacin, ohne daß unerwünschte Nebenwirkungen festzustellen sind.
Hieraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen wertvollen Beitrag für die Behandlung
arthritischer und entzündlicher Hrkranklingen darstellen.
Die erlindungsgemäßen Verbindungen haben sich
als wirksame antiarthiitischc Mittel, insbesondere für die lokale Oberflächenbehandlung, erwiesen. Sie
sind wesentlich wirksamer als die bekannten, normalerweise für diese Anwendungsform verwendeten antiarthritischen
Mittel.
Bei lokaler Anwendung wird die antiarthrilische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im
allgemeinen bereits bei Konzentrationen von 0.15"..
deutlich.
Auf Grund dieser Eigenschaften sind die erfindungsuemäßen
Verbindungen, insbesondere bei lokaler Anwendung, sehr gut zur Behandlung von arthritischen
oder rheumatischen Erkrankungen verschiedenen Ursprungs geeignet, z. B. in Fällen von akutem Gelenkrheumatismus,
chronischer progressiver Polyarthritis, Fibrositis, Myositis und Myalgie.
LJm die antiarthritischen, entzündungshemmenden und antipyretischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen
Verbindungen nachzuweisen, wurde eine Reihe von pharmakologischen Versuchen durchgeführt.
Die antiarthritische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Ratten nach Erzeugung
einer Adjuvans-Arthritis gemäß dem Verfahren von Freund studiert (vgl. C. A. W i η t e r und G. W.
Nuss »Arthritis and Rheumatism«, 9, S. 393 bis
404 [1966]).
Bei diesem Verfahren wurde am ersten Tag des Versuches das Volumen der Hinlerpfoten der Tiere
gemessen. Dann wurden 0,05 cm3 einer 0,5%igen Suspension von Mycobacterium butyricum in reinem
Paraffinöl in die rechte Hinterpfote injiziert. Am siebten Tage konnte das Einsetzen einer arthritischen
Reaktion in der rechten Hinterpfote beobachtet werden, die sich auf die andere Hinterpfote ausbreitete.
Das Volumen der Pfoten wurde gemessen, und die Tiere wurden in vier jeweils zehn Tiere umfassende
Gruppen aufgeteilt. Dann wurde den Tieren an i 1 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine Dosis der
zu prüfenden Verbindung intragastrisch verabreicht, wobei jede der folgenden Gruppe eine höhere Dosis
erhielt als die vorhergehende Gruppe. Die als Kontrollgruppe dienende Gruppe erhielt nur 1 cm3 einer
9%igen wäßrigen NaCI-Lösung pro 100 g Körpergewicht,
und bei dieser Gruppe konnte festgestellt werden, daß die rechte Hinterpfote um etwa 200%
anschwoll, während die Größe der anderen Hinterpfote um etwa 80% zunahm.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen erwies sich 3-Methyl-5-chlor-benzo[b]thienyl(2)-essigsäure
nachstehend als bevorzugte Verbindung bezeichnet als besonders wertvolles antiarthritisches Mittel.
Nachstehende Ergebnisse wurden am Tag nach der letzten Verabreichung der zu prüfenden Verbindung
ermittelt:
Dosierung der | .■rbindung | Verringerung des Vi | llunicns. |
bevorzugten V< | ausgedrückt iii % | ||
iniektionsoil | |||
[ms! kgl | rechte MinterplOlc | linke | |
0,25 | Hinterpfote | ||
Gruppe 1 | 0,50 | 45 | 39 |
Gruppe 2 | 1,00 | 50 | 45 |
Gruppe 3 | 5,00 | 76 | 65 |
Gruppe 4 | 100 | 70 | |
Weitere Versuche wurden durchgeführt, um dei AD50-Wert der als antiarthritisches Mittel bevorzugtet
Verbindung im Vergleich zu den ADS0-Werten bc
kannter antiarthrilischcr Mittel zu bestimmen.
Unter »AD50« ist die Menge eines Wirkstoffs z.i
verstehen, die benötigt wird, um eine Verringeruni des Volumens der Pfotenschwellung auf die Hälft
im Vergleich zu den Pfoten der Kontrollticrc am Tag nach der letzten Verabreichung des Mittels zu be
wirken. Nachstehend wird der A D50-Wert der be
vorzugten Verbindung den AD5Ü-Werten von Indometacin.
Phenylbutazon und Äcetylsalicylsäure gegenübergestellt:
Bevorzugte Verbindung
Indometacin
Phenylbutazon
Äcetylsalicylsäure
Indometacin
Phenylbutazon
Äcetylsalicylsäure
AD51, in mg kg
; ljek'.ionson
; ljek'.ionson
rechte
Hinterpfote
Hinterpfote
0.5
0.2
2.5
50.0
'unke
Hinterpfote
Hinterpfote
0.75
0.30
5.00
300.00
"5
Ein ähnlicher Versuch wurde auch an den Schwänzen der Ratten durchgeführt.
Zu diesem Zweck wurde 0.1 cms einer l'Oigen
Suspension des Mycobacterium butyricum in reinem Paraffinöl in das subcutane Gewebe des Rattenschwanzes
injiziert.
Nach etwa 7 Tagen konnte eine arthritische Reaktion
in den beiden Hinterpfoten beobachtet werden, die anschwollen und etwa am 20. Tag die maximale
Größenzunahme von 80 bis 100% zeigten.
Am 21. Tag wurden die Tiere in homogene Gruppen aufgeteilt und erhielten an sieben aufeinanderfolgenden
Tagen die zu prüfende Verbindung ntragastrisch verabreicht, wobei jede Gruppe eine höhere Dosis
erhielt als die vorhergehende Gruppe. Die Kontrolltore
erhielten wiederum nur 1 cm3 einer 9%igen wäßrigen NaCl-Lösung pro 100 g Körpergewicht.
Die Versuche wurden auch mit Indometacin. Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure durchgeführt, um
die ADS0-Werte dieser Verbindungen mit dem AD50-Wert
der bevorzugten Verbindung zu vergleichen.
Das Ergebnis dieser Versuche wurde am Tage nach der letzten Verabreichung der Wirkstoffe festgestellt
und ist der folgenden Tabelle zu entnehmen:
Verbinduni!
Bevorzugte Verbindung
Indometacin
Phenylbutazon
Äcetylsalicylsäure
Indometacin
Phenylbutazon
Äcetylsalicylsäure
Diese Ergebnisse zeigen, daß Ir
stärkeres antiarthritischcs Mittel ist als die bevorzugte Verbindung, während Phenylbutazon und insbesondere Acetylsalicylsäure wesentlich weniger wirksam sind.
stärkeres antiarthritischcs Mittel ist als die bevorzugte Verbindung, während Phenylbutazon und insbesondere Acetylsalicylsäure wesentlich weniger wirksam sind.
Andererseils wurde gefunden, daß die eriindungsgemäßen
Verbindungen weniger toxisch sind, als Indometacin, was auch aus den folgenden Angaben
hervorgeht. Sie können also in höheren Dosierungen und über längere Zeiträume verabreicht weiden ;«ls
Indometacin.
Bei weiteren Versuchen wurden Ratten auf eine Hungerdiät gesetzt, um zu bestimmen, in welchem
Maße die geprüften Verbindungen zur Bildung von Magengeschwüren führten.
Diese Versuche ergaben, daß bei ir.lragastrischer Verabreichung von lijdomclacin im Durchschnitt
5 mg kg benötigt wurden, um die Ulcusbildung zu fördern, während die entsprechende Dosis für die
bevorzugte Verbindung 20 mg/kg betrug.
In weiteren Versuchen wurde die antiarthritische Wirksamkeit der bevorzugten Verbindung bei lokaler
Anwendung bewiesen.
Zu diesem Zweck wurde wiederum das oben beschriebene Verfahren von Freund an einer Hinterpfote
und an den Schwänzen der Ratten angewandt. Sobald das Mycobacterium butyricum in die Pfote
injiziert worden war, wurde 11 Tage lang einmal pro Tag eine die zu prüfende Verbindung enthaltende
Salbe auf die Pfote, in die die Injektion vorgenommen worden war, aufgebracht. Wurde das Mycobacterium
in den Schwanz injiziert, wo wurde die gleiche Salbe 8 Tage lang täglich angewandt.
1. Mycobacterium butyricum, in die Pfote injiziert
Kon/enlr;itu nc*or/ugten ni der Siilbe |
in der Verbindung |
Verringerung des Volumens, ausgedrückt in % Injektionsort |
linke Hiiilerpfnte |
rechte Hinterpfote | 15 | ||
Gruppe 1 | 0.1 | 54 | 56 |
Gruppe 2 | 0.25 | 61 | 65 |
Gruppe 3 | 0.5 | 81 | 77 |
Gruppe 4 | 1.0 | KK) |
Der AD50-WeTt der bevorzugten Verbindung bei
diesem Test beträgt somit 0,1% für die rechte Hinterpfote und 0.2% für die linke Hinterpfote.
Bei Vergleichsversuchcn mit Phenylbutazon ergab sich ein AD50-WCrI von 1 % für die rechte Hinterpfote
und von 2"» für die linke Hinterpfote.
2.Mycobacterium butyricum, in den Schwanz injiziert
ΛIX,. | 45 | konzentration | erhindiini: | 0.25 | Verringerung des Volumen |
in tin1 κμ | bevorzugten V | öl | 0.5 | ausgedrückt in % | |
111 der Salbe I" | 1.0 | ||||
2,5 | |||||
2.5 | Ciruppe 1 | 41 | |||
1.5 | 50 | Gruppe 2 | 55 | ||
50.0 500.0 |
Gruppe 3 | 46 | |||
lctacin ein | Gruppe 4 | 49 | |||
bevorzuute | |||||
55 | |||||
60
Bei diesem Versuch betrug der AD50-WcIl der
bevorzugten Verbindung 0,5%, während Phenylbutazon einen AD50Wert von 5% zeigte.
Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Wirksamkeit der bevorzugten Verbindung bei äußerlicher
Anwendung in Form einer Salbe zehnmal so stark ist wie die Wirksamkeit von Phenylbutazon.
Versuche, die unter den gleichen Bedingungen mit Bufexamac - [2 - (4 - Butoxy - phenyl) - aeethydroxam-
säure] durchgeführt wurden, ergaben, daß diese
Verbindung bei einer Konzentration von 5% praktisch
unwirksam ist.
Die entzündungshemmende Wirkung der erlindungsgemäßen
Verbindungen wurde in Verglcichsversuchen ermittelt. Hierbei wurde die Inhibicrung
eines lokalen, durch Carrageenin hervorgerufenen Ödems in den Pfoten von Ratten festgestellt, die auf
eine Hungerdiät gesetzt worden waren (vgl. J a η s se η »J. Pharm. Pharmacol.«, 16, S. 810 bis 816
[1964]). Das Carrageenin wurde 1 Stunde nach per os Verabreichung der zu prüfenden Verbindung in die
Plantar-Aponcurosis der Hinterpfoten von weiblichen Ratten injiziert. Die Größe der so behandelten Pfoten
wurde vor und 3 Stunden nach Injektion des Carragcenins
mit einem Plethysmograph gemessen. Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde als prozentuale
Verringerung des so gebildeten Ödems aufgezeichnet, ebenso wie für die Kontrolltiere, die die
gleiche Dosis an Carrageenin ohne entzündungshemmendes Mittel erhalten hatten.
Der AD50-Wcrt gibt die Menge an Verbindung an.
die benötigt wird, um eine 50%ige Verringerung des Ödems zu bewirken
Die nachstehenden Verbindungen erwiesen sich als besonders brauchbare entzündungshemmende
Mittel:
R,
CH,
CH1-COOR
-S'
Für diese Verbindungen und für die Vergleichsverbindungen wurden folgende AD5()-Werte ermittelt:
Cl | K |
Br | H |
Cl | cn, |
C H, O | Hi |
Cl | C2H5 |
Cl | CH2CH2N(CH1), |
Cl | CH2CH2CH2N(CH,), |
F | Il |
Bezeichnung als PriifsubsLtn/ | Λ1)ν, in nig kg |
Bevorzugte Verbindung | 23 |
A | TT |
B | 24 |
C | 25 |
D | 27 |
F (als Hydrochlorid) | 50 |
F (als Hydrochlorid) | 50 |
G | 80 |
Indometacin | 4 |
Acetvlsalicvlsäure | IK) |
Verbindung
LDy, in mg kg
Bevorzugte Verbindung
120
120
170
500
120
170
500
Diese Werte zeigen, daß Indometacin ein stärkeres entzündungshemmendes Mittel ist als die erfindungsgemäßen
Verbindungen.
Schließlich wurde auch noch die antipyretische Wirksamkeil der erfindungsgemäßen Verbindungen
gemäß dem Verfahren von Winter Nuss (vgl.
»Toxicolygy and Applied Pharmacology«, 5. S. 247 bis 256 [1937) an Ratten untersucht.
Bei diesem Verfahren wird durch intraperitoneale Verabreichung von 0..'5 mg kg Lipopolysaccharid. hergestellt
aus Hseheriehia CoIi. eine Hyperthermie
erzeugt. 3 Stunden nach der Injektion wurde eine Dosis der zu prüfenden Verbindung intragastrisch
verabreicht, und 4 Stunden danach wurde die Abnahme der Hyperthermie gemessen.
Bei einem Versuch mit der bevorzugten Verbindung wurde gefunden, daß eine Dosis von 20 mg kg zu
einer 50" nigen Abnahme der Hyperthermie, verglichen
mit den Kontrolltieren, führte; von Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure wurden 50 mg/kg benötigt,
um das gleiche Ergebnis zu erzielen.
Abschließend wurden Toxizitätsversuche mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt. Diese
mit Ratten auf intragastnschem Wege durchgeführten Versuche ergaben nach einer Beobachtungszeit von
7 Tagen folgende LD.i0-Werte:
Wurde die bevorzugte Verbindung den Ratten intraperitoneal gegeben, so betrug ihr LD50 nach einer
Beobachtungszeit von 7 Tagen 180 mg· kg.
Hei Mäusen betrugen die LD50-Werte der bevorzugten
Verbindung 85 bzw. 300 mg kg bei intrapcritonealcr
bzw. inlragastrischer Verabreichung nach einer Bcobachtungsdaucr von 7 lagen.
Diese Werte sind wesentlich günstiger als bei Indometacin. Indometacin zeigt bei intragaslrischer
Verabreichung bei Ratten einen LD5,,-Wer! von
22,5 mg/kg und bei Mäusen einen LD50 von 80 mg kg.
und die intraperitonealc Verabreichung lieferte bei Mäusen einen LD50 von 60 mg kg.
Aus den oben angegebenen AD50- und LD5n-Werten
kann der therapeutische Index I50 nach folgender
Beziehung berechne', werden:
55
60 , _ LD,(I
50 " AD50 ·
50 " AD50 ·
Für die erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung indomethacin werden folgende I50-Werte bei den
verschiedenen Anwendungsformen erhalten.
Antiarthritischc Wirksamkeit, intragastrisch
Auf die injizierte Pfote der Ratte
Auf die injizierte Pfote der Ratte
Bevorzugte Verbindung I5n = 240
Indomethacin I50 = 112,5
Auf die gegenüberliegende Pfote der Ratte
Bevorzugte Verbindung I50 = 160
Indomethacin I50 = 75
509 520/401
Auf den Schwanz der Ratte
Bevorzugte Verbindung !50 =
Indomethacin I50 =
Entzündungshemmende Wirkung, oral
Bevorzugte Verbindung I50 =
Indomethacin I50 =
so erhaltene Lösung wurde mit einer verdünnten
Salzsäure angesäuert, wodurch 3- Methyl-5-chlorbenzo[b]thien(2)
- yl - essigsäure ausgefällt wurde.
Das so erhaltene Produkt wurde filtriert, gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch aus Benzol und
Äthanol umkristallisiert. In dieser Weise wurden
5,2 359,4 g der Säure (F. 178"C) erhalten, was einer Aus-
5,6 beute von 70% der Theorie entsprach.
Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen normalerweise in Form eines
pharmazeutischen Präparates angewendet, das als Wirkstoff wenigstens eine der erfindungsgemäßen
Verbindungen enthält und darüber hinaus übliche pharmazeutische Trägermaterialien umfaßt.
Das Präparat kann oral, rektal, lokal oder parenteral gegeben werden, und seine Form kann dem jeweiligen
Verabreichungsmodus angepaßt werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
3-Methyl-5-chlor-benzo[b]thieny!(2)-cssigsäure
3-Methyl-5-chlor-benzo[b]thieny!(2)-cssigsäure
a) 2-Acetyl-3-methyl-5-chlor-benzo[b]thiophen
Es wurden 660 g (3,62 Mol) 3- Methyl-5-chlorbenzo[b]thiophen
und 285 g (3,62 Mol) Acelylchlorid in 4,5 1 trockenes Benzol gegeben. Das Gemisch wurde
auf 0 C abgekühlt und auf dieser Temperatur gehalten, während eine Lösung von 943 g (3,62 Mol) Zinntetrachlorid
in 1.5 1 trockenem Benzol tropfenweise zugegeben wurde. Anschließend wurde die Lösung
1 Stunde bei OC und dann weitere 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Während des Abkühlcns
wurde der so erhaltene Komplex mit einer 5%igen Salzsäure zersetzt. Die organische Phase wurde mit
Wasser, mit einer Lösung von Natriumbicarbonat und erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Benzo!
entfernt, worauf der Rückstand rasch kristallisierte.
Nach der Umki istallisation aus absolutem Äthanol wurden 637,7 g reines 2-ACeIyI^-InCtIIyI-S-ChIOrbcnzo[b]thiophen
(F. 113 bis 115 C) erhalten, was einer Ausbeute von 78% der Theorie entsprach.
b) 3-Mcthy!-5-chIor-benzo[b]thienyl(2)-essigsäurc
Ein Gemisch aus 637.7 g (2.83 Mol) 2-Acelyl-3-mcthy!-5-chlor-benzo[b]lhiophen.
136 g (4.25 Mol) Schwefel und 37Og (4,25 MoI) Morpholin wurde
7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 6 1 einer 5%igen Salzsäure zugesetzt.
Das Reaktionsmedium wurde heftig gerührt, bis die feste Masse am Boden des Kolbens dispergiert worden
war. Dann wurde das 3-Methyl-5-chlor-benzo[b]-thienyl(2)-acetylthiomorpholid abfiltriert, gewaschen,
getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Es wurden 692,2 g Produkt (F. 174°C) erhalten, was einer Ausbeute
von 74% der Theorie entsprach.
Die so erhaltenen 692,2 g (2,12 Mol) Thiomorpholid
wurden mit einer Lösung von 350 g (8,75 Mol) Natriumhydroxid in 3150 cm3 Äthanol und 350 cm3
Wasser 6 Stunden sanft zum Sieden erhitzt Der größte Teil des Äthanols dampfte ab. Dann wurde
die zur vollständigen Lösung des Natriumsalzes der Säure erforderliche Menge an Wasser zugegeben. Die
3-Methyl-5-chlor-benzo[b]thicnyl(2)-essigsäurcäthylester
Ein Gemisch aus 25 g (0,10 MoI) 3-Melhyl-5-chlorbenzo[b]thienyl(2)
- essigsäure (hergestellt auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise), 500 cm3 absolutem
Äthanol und 2 cm3 Schwefelsäure wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das meiste Äthanol dampfte
ab, und die Lösung durfte sich abkühlen. Dann wurde Fiswasser eingegossen und die Lösung mit Äther
extrahiert sowie zweimal mit einer Lösung von Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen.
Die Ätherschichl. wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther abgedampft.
Der so erhaltene ölige Rückstand wurde destilliert und lieferte 18,5 g des gewünschten Produktes
(Kp.,, 0I : 132 bis 136"C), was einer Ausbeute von 66% der Theorie entsprach. Das Produkt verfestigte sich
und besaß einen Schmelzpunkt von 47 bis 49'C.
3-Melhyl-5-chlor-benzo[ b jlhienyl^l-essigsäureäthvlcster
Ein Gemisch aus 25 g (0.10 Mol) 3-Mclhyl-5-chlorbenzo[b]lhienyl(2)
- essigsäure, 100 cm3 Thionylchlorid und 200 cm3 Hexan wurde 2 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Dann wurde di<s Hexan, zusammen
mit dem überschüssigen Thionylchlorid, abgedampfi:. Das so erhaltene rohe Säurcchlorid wurde in 300 cmJ
absolutes Äthanol gegeben. Diese Lösung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend
in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wurde abgedampft. Der so
erhaltene ölige Rückstand wurde destilliert und lieferte 26,8 g des gewünschten Produktes (Kp.oo, : 133 bis
140 C). was einer Ausbeute von 96% der Theorie entsprach. Das Produkt wurde fest und besaß einen
Schmelzpunkt von 47 bis 49"C.
Die obigen Beispiele wurden unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaierialien wiederholt, und
es wurden folgende Verbindungen der Formel I erhallen:
3-Melhyi-5-chlor-benzo[b]thienyl(2)-essigsäuremethvlester,
F. 77 C.
3-Methyl-5-brom-ben?.o|"b]thienyl(2)-essi?säure,
3-Methyl-5-brom-ben?.o|"b]thienyl(2)-essi?säure,
F. 185 bis 187° C (aus Benzol). 3- M ethy l-5-fluor-benzo[ b] thieny l(2)-essigsäure,
F. 166 bis 167° C (aus Benzol).
3-Methyl-5-methoxy-benzo[b]thienyl(2)-essigsäure
F. 125 bis 127" C (aus Benzol/Hexan).
r 11 12
Beispiel 4 Mittel 1
Durch Granulieren und Pressen der nachfolgender
Dimethylaminoäthyl-3-methyl-5-chlor-benzo[b]- Komponenten wurden unter Anwendung bekannte
thienyl(2)-acetat und sein Hydrochlorid pharmazeutischer Methoden Tabletten hergestellt:
Hin Gemisch aus 10 g(0,041 Mol)3-Methyl-5-chlor- Komponenten
benzo[b]thienyl(2)-essigsäure, 40 cm3 Thionylchlorid 3-Mcthyl-5-chlor-benzo[b]-
und 80 cm'1 Hexan wurde 2 Stunden unter Rückfluß thienyl(2)cssigsäure 50 mg
erhitzt, worauf das Hexan und überschüssiges Thionyl- Milchzucker 120 mg
chlorid abgedampft wurden. Das so erhaltene rohe io Getreidestärke 56 mg
Säurechlorid wurde in 50 cm3 Chloroform und 25 cm' Polyvinylpyrrolidon 5 mg
wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wurde tropfen- Nalriumcarboxymethylstärkc 8 mg
weise in eine Lösung von 3,7 g(0,041 Mol) 2-Dimelhyl- Talkum 7 mg
aminoüthanol in 50 cm3 Chloroform und 25 ein1 Kolloidales Siliciumdioxid 2 mg
wasserfreiem Äther gegeben, während die Temperatur κ5 Magnesiumstearat 2 mg
auf 25 C gehalten wurde. Danach wurde die Lösung ^50 mg~
12 Stunden bei 25"C gerührt, mit 100 cm3 5%iger '
Salzsäure extrahiert, alkalisch gemacht und der Ester Mittel _
mit Äther extrahiert. Die so erhaltene Lösung wurde Die nachstehenden Komponenten wurden unte
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der 5:0 Anwendung bekannter pharmazeutischer Methodei
Äther abgedampft. Der ölige Rückstand lieferte nach zu einer Creme verarbeitet:
der Destillation 5,4 g des gewünschten Produktes „
(Kp-O01 : 160 bis 165 C), was einer Ausbeute von 37% komponenten
der Theorie entsprach. 3-Melhyl-5-chlor-benzo[b]-
Die so erhaltene Verbindung wurde dann in wasser- i$ thienyl(2)-essigsäure Ig
freiem Äther gelöst und eine Lösung von Chlor- Stearinester von Glycerin und
wasserstoff in Äther zugegeben. Die gebildete Aus- Polyoxyäthylenglykol 15 g
fällung wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Cerylalkohol 2 g
absolutem Äthanol und wasserfreiem Äther umkri- Spermacet (Walrat) 2 g
stallisicrt. wodurch 4,2 g des entsprechenden Hydro- 30 Palmitinsäure-i-propylester 5 g
chlorids (F. 166 C) erhalten wurden. Triälhanolamin 0,75 g
Das oben beschriebene Verfahren wurde mit andc- Salzsäure /? bis zu pH = 6
rem Ausgangsmatci ial wiederholt und lieferte die Polyäthylenglykol 400 5 g
folgende Verbindung: p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,13 g
35 p-Hydroxybenzoesäure-n-propyl-
Dimethylamino-n-propyW-melhyl-S-chlor- ester 0,02 g
benzo[b]lhienyl(2)-acelathydroch!orid. F. 14! C. Destilliertes Wasser, auf 100 g
Claims (1)
1. 5-substituierte 3-Methyl-benzo[b]-thienyl-(2)-essigsäuren
und deren Derivate der allgemeinen Formel
(I)
V- CH,- COOR
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