NO136889B - Analogifremgangsm}te for fremstilling av nye, farmakologisk aktive benzo(b)tiofenderivater. - Google Patents

Description

Søknaden angår fremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive benzo[b]tiofenderivater.

Fra dansk patent 123.102 er det kjent er serie benzo[b]-tiofen-eddiksyrer med antiinflammatoriske egenskaper. Blant disse derivater er imidlertid den eneste 2-benzotienyl-eddiksyre som er beskrevet, en av de minst aktive forbindelser. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, som er 2-benzotienyl-eddiksyre-derivater, er imidlertid funnet å være meget aktive, hvilket gjør dem særlig egnet for behandling av betennelser av forskjellige typer.

De benzo[b]tiofenderivater som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er de forbindelser som er representert ved den generelle formel:

hvor R, betyr hydrogen, et metyl- eller etylradikal eller en dimetylamino-alkylgruppe hvor alkylradikalet inneholder 1 til 3 karbonatomer, og betyr et fluor-, klor- eller bromatom eller en metoksygruppe.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter også fremstilling av de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I der betyr en dimetylaminoalkylgruppe, så vel som de farmasøytisk akseptable alkalimetallsalter, eksempelvis kalium- eller natriumsalter, og ammoniumsaltet av forbindelsene med formel I, der R^ betyr hydrogen.

Forbindelsene med formel I, der R^ betyr hydrogen, kan fremstilles ved Kindler-modifikasjonen av Willgerodt-reaksjonen (se Organic Reactions, Vol. III, 83 og følgende sider, publisert i 1949 av J. Wiley and Sons, London), hvor et acetylderivat av benzo[b]tiofen representert ved den generelle formel II:

hvor R2 har samme betydninger som i formel I, oppvarmes med svovel og et primært eller sekundært amin, som f.eks. metylamin eller morfolin, og det resulterende tioamid hydrolyseres til den ønskede benzo[b]tienyl-eddiksyre som eventuelt omdannes til et farma-søytisk akseptabelt alkalimetall eller ammoniumsalt derav ved omsetning med en passende base. Forbindelsene med formel I der R^ er annet enn hydrogen, kan fremstilles ved å omsette den passende benzo[b]tienyleddiksyre .med formel I eller kloridet av nevnte syre, dvs. en forbindelse med den generelle formel III: hvor R2 har de samme betydninger som i formel I, og R^ betyr hydroksyl eller klor, med en alkohol med den generelle formel:

hvor R^ betyr et metyl- eller etylradikal eller en dimetylamino-alkylgruppe hvor alkylradikalet inneholder 1 til 3

karbonatomer, for å oppnå den ønskede forbindelse som, når R^ betyr en dimetylaminoalkylgruppe, eventuelt kan behandles med en passende organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Forbindelsene med formel II kan fremstilles ved direkte ace-tylering ved Priedel-Crafts-reaksjon av et benzo/b_7tiofenderivat med den generelle formel IV:

Hvori Rp har de samme betydninger som i formel I.

Forbindelsene representert ved formel IV, er kjente og kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i J.Chem.Soc. 518 (1968) og 'i britisk patent nr. 1 177 338.

Forbindelsene fremstilt ved analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er blitt funnet å ha meget nyttige farmakologiske egenskaper og spesielt en tydelig antiartritisk effekt sammen med verdifull anti-inflammatorisk og anti-pyretisk aktivitet.

Det har mere spesielt blitt funnet at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, utøver en anti-artritisk virkning som blir tydelig ved enteral dosering i doser på 0,25 mg/kg på artritt som er eksperimentelt påført på dyr.

Det er for tiden mange substanser som kan frembringe en anti-artritisk og anti-inflammatorisk effekt. Selv om mange av disse substanser gir tilfredsstillende resultater, er de ikke frie for uønskede bivirkninger. Det er f.eks. kjent at kortikosteroidene, selv om de er aktive mot mange sykdommer av artritisk eller inflammatorisk opprinnelse, ikke nødvendigvis er det ønskelige medikament eller tilfredsstillende i ethvert tilfelle. De uønskede bivirkninger som følger bruken av disse substanser, er mange og langt fra neglisjerbare, siden de påvirker visse sekretaktiviteter i de pitui-tære og suprarenale kjertler. Slike sekundære virkninger kan påvirke vevene og f.eks. forårsake hud- og muskelatrofi eller minske hudens motstandsevne mot bakterie-infeksjon og således skape en større fare for overinfeksjon. Disse bivirkninger kan også være kardio-vaskulære i karakter bg forårsake slike tilstander som høyt trykk,eller de kan frembringe neurofysiske forstyrrelser som f.eks. opphisselse eller

depresjon. Det er derfor viktig å overvåke pasienten nøye når han

behandles med kortisonderivater for så vidt mulig å unngå at slike uønskede bivirkninger skal opptre når disse substanser administreres i overskudd. Det kan således konkluderes med at letin-

gen etter et ikke-steroid anti-artritisk og anti-inflammatorisk middel er en sak av største viktighet.

Blant de ikke-steroide forbindelser som har en anti-artritisk og anti-inflammatorisk aktivitet, er antagelig indometacin en av de kraftigste og mest brukte. Indometacin har imidlertid uønskede bivirkninger som f.eks. kvalme, magesmerter og muligens sårdannelse i fordøyelseskanalen.

Disse uønskede bivirkninger som grunnes den kraftige sårdannende virkning av indometacin, tvinger noen ganger klinikeren til å avbryte behandlingen med dette stoff eller også å forby det i tilfeller der pasienter har magesår.

Det er nå blitt funnet mulig å unngå disse ulemper eller

i det minste å mildne dem ved hjelp av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, og spesielt den foretrukne forbindelse, nemlig: (5-klor-3-metyl-benzo/b_7tien-2-yl)-eddiksyre og dens farmasøytisk akseptable salter.

Selv om forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, har blitt funnet å være noe mindre aktive enn indometacin, har de på den annen side en sårdannende virkning som er markert mindre enn indometacinets så vel som en lavere grad av giftighet. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ,. kan,, derfor administreres i høyere doser og over lengre perioder enn indometacin uten toksiske virkninger eller irritasjon.

Fra dette synspunkt sett, representerer forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, et verdifullt tilskudd til fremme av den anti-artritiske og anti-inflammatoriske terapi.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, har mere spesielt vist seg å være kraftige anti-artritiske midler ved lokal administrasjon. De har blitt funnet å være meget mere aktive enn de anti-artritiske midler som vanligvis administreres på denne måten.

Ved lokaladministrasjon blir vanligvis den anti-artritiske

aktiviteten merkbar ved en konsentrasjon av 0,15$.

Disse egenskaper gjør forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, spesielt nyttige, og mere spesielt ved lokaladministrasjon, ved behandling av artritiske og reumatiske tilstander av forskjellig opprinnelse, f.eks. i tilfeller av akutt artikulær reumatisme, kronisk progressiv polyartritt, fibrositt, myositt og myalgi.

Endelig skal det bemerkes at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, skaffer verdifull erstatningsmedikasjon. Det skjer ofte, særlig når det samme medikament administreres i en lengre tidsperio-de, at doktoren foretrekker, av psykologiske eller andre grunner,

å forandre middel og bruke et annet medikament med de samme tera-peutiske indikasjoner.

Under slike omstendigheter kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, ventes å representere meget verdifulle erstatnings-medikamenter.

Parmakologieske tester har blitt foretatt med hensyn på å demonstrere den anti-artritiske, anti-inflammatoriske og anti-pyretiske virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Den antiartritiske virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, ble studert på rotter ved kronisk administrasjon ifølge Preunds teknikk.

Ved utførelsen av denne fremgangsmåte ble størrelsen på baklabbene til dyrene målt på forsøkets første dag, og så ble 0,05 ml av en 0,5$ suspensjon av Mycobakterium butyricum injisert i den høyre baklabben. På den syvende dag kunne det observeres begynnende artritisk reaksjon som fordelte seg på den injiserte labben så vel som på den andre baklabben. Størrelsen på labbene ble målt, dyrene ble delt i fire homogene grupper, og så ble elleve påfølgende daglige doser av forbindelsen som skal testes, administrert gjennom magen på en slik måte at hver gruppe fikk en høyere dose enn den foregående gruppe. Den gruppen som utgjorde kontrollgruppen, fikk bare 1 ml/100 g av fysiologisk oppløsning, og i denne gruppe ble det observert at volumet av den injiserte baklabben økte med ca. 200$, mens den motsatte baklabben økte med bare ca. 80$.

Blant forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, ble (5-klor-]3-metyl-benzo/b_7tien-2-yl)-eddiksyre, heretter referert til som den foretrukne forbindelse, funnet å være spesielt verdifull som et anti-artritisk middel. Resultatene som oppnåddes i ovenstående test, er gjengitt nedenfor. Disse resultater ble bestemt på den dag som fulgte etter den siste administrasjon av forbindelsen som skulle testes.

Andre tester ble utført for å bestemme AD™ for den fore-50 trukne forbindelse som antiartritisk middel, sammenlignet med AD™ for kjente anti-artritiske substanser.

AD™ representerer den mengde av forbindelsen som behøves for å sikre en 50$ reduksjon av økningen av størrelsen på labbene sammenlignet med kontrolldyrene på dagen etter den siste administrasjon. AD™ for den foretrukne forbindelsen er gitt nedenfor i sammenligning med det tilsvarende AD™ for indometacin, fenylbutazon og acetylsalisylsyre:

En liknende test som den ovenfor ble utført på rottehaler.

For dette formål ble 0,1 ml av en 1$ suspensjon av Mycobakterium butyricum injisert i det subkutane vev i halen hos rot-tene.

Etter ca. syv dager ble det observert en artritisk reaksjon

i de to baklabbene som økte i størrelse og nådde sitt maksimum, dvs. en 80-100$ økning på omtrent den tyvende dagen.

På den enogtyvende dagen ble dyrene delt i homogene grupper, og syv daglig påfølgende intragastriske doser av forbindelsen som skal testes, ble administrert på en slik måte at hver gruppe mottok en høyere dose enn den foregående gruppen. Kontrolldyrene fikk i denne testen bare 1 ml/100 g fysiologisk oppløsning.

Forsøk ble også utført med indometacin, fenylbutazon og acetylsalisylsyre for å sammenligne AD™ for hver av disse forbindelser med den foretrukne forbindelse.

Resultatene som ble oppnådd i disse forsøkene, ble bestemt på dagen etter den siste administrasjonen av den substans som under-søktes, og er gjengitt nedenfor:

Disse resultater viser at indometacin er et kraftigere anti-artritisk middel enn den foretrukne forbindelsen, mens fenylbutazon og mere spesielt acetylsalisylsyre er betydelig mindre aktive enn den foretrukne forbindelse.

Det er imidlertid blitt funnet at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er mindre toksiske enn indometacin, noe som betyr at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan administreres i høyere doser og over lengre perioder enn indometacin.

Ytterligere prøver ble utført på fastende rotter for å bestemme i hvilken grad de undersøkte forbindelser frembrakte mage-

sår i de således behandlede dyr.

Disse forsøk viste at gjennomsnitts sår-produserende dose

for indometacin var 5 mg/kg når denne forbindelse ble administrert intragastrisk til rotter, mens den tilsvarende sår-frembringende dose av den foretrukne forbindelse var 20 mg/kg.

Disse resultater viser at indometacin er fire ganger så irriterende som den foretrukne forbindelse.

Andre forsøk ble også utført for å demonstrere den anti-artritiske virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ved lokalapplikasjon.

For dette formål ble Freunds teknikk, beskrevet ovenfor, brukt på en baklabb og også på halen til rotter. Når Mycobakterium butyricum ble injisert i labben, ble salven inneholdende for-søksforbindelsen, påført på labben som var behandlet, en gang pr. dag i elve påfølgende dager. Når Mycobakterium ble injisert i halen, ble det utført åtte daglige applikasjoner av den samme salven.

Resultatene som ble oppnådd med den foretrukne forbindelsen sammenlignet med fenylbutazon, er angitt nedenfor.

1. Mycobakterium Injisert i labben

AD™ for den foretrukne forbindelsen er i denne testen så-50

ledes 0,1$ i den injiserte baklabb og 0,2$ i den motsatte baklabb.

I sammenligningsforsøk utført under samme betingelser viste fenylbutazon en AD™ på 1$ i den injiserte baklabb og 2$ i den motsatte baklabb.

2. Mycobakterium butyricum injisert i halen.

, AD™ for den foretrukne forbindelse er i denne test 0,5$,

■mens den for fenylbutazon ble funnet å være 5$.

Fra disse resultatene kan det konkluderes med at den foretrukne forbindelsen er ti ganger så aktiv som fenylbutazon ved lokaladministrasjon med en salve.

Forsøk utført under de samme betingelser med bufexamac har vist at denne forbindelse er praktisk talt inaktiv ved den samme konsentrasjon på 5$. Bufexamac er 2-(4-butoksyfenyl)acethydroksamidsyre

Den anti-inflammatoriske virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, ble demonstrert ved sammenlikningsforsøk omfattende inibering av lokalt karragen-indusert ødem.i labbene på fastende rotter etter metoden beskrevet av Janssen i J. Pharm. Pharmacol. 1964, 16, 8l0-8l6.

Karragenet ble injisert i plantar aponeuroses i baklabben

hos en gruppe hunrotter en time etter at forsøksforbindelsen hadde blitt administrert oralt. Størrelsen av de således behandlede lab-

bene ble målt med pletysmograf både før og tre timer etter administrasjonen av karragenet. Den anti-inflammatoriske aktiviteten ble beregnet som prosent reduksjon av det resulterende ødem sammen-

lignet med kontrolldyrene som hadde mottatt samme dose karragen uten noe anti-inflammatorisk middel.

AD™ ble beregnet som den mengde forbindelse som behøvdes

for å sikre en 50$ reduksjon av ødemet.

De følgende forbindelser ble funnet å være spesielt nyttige

som anti-inflammatoriske midler:

(5-klor-3-metyl-benzo/b_7tien-2-yl)-eddiksyre (foretrukket forbindelse)

(5-brom-3-metyl-benzo/b_7tien-2-yl)-eddiksyre (forbindelse A)

Metyl (5-klor-3-metyl-benzo//b_7tien-2-yl)-acetat (forbindelse B)

(5-metoksy-3-metyl-benzo/b_7tien-2-yl)-eddiksyre (forbindelse C) Etyl(5-klor-3-metyl-benzo/b_7tien-2-yl)-acetat (forbindelse D) Dimetylaminoetyl(5-klor-3-metyl-benzo/<b_>y'tien-2-yl)-acetat-hydroklorid (forbindelse E)

Dimetylamino-n-propyl-(5-klor-3-metyl-benzo/b_7tien-2-yl)-acetat-hydroklorid (forbindelse F)

(5-fluor-3-metyl-benzo/b_7tien-2-yl)-eddiksyre (forbindelse G)

AD,-0 registrert for disse forbindelser så vel som for de substanser som er anvendt for sammenlikningsformål, var som følger:

Disse tallene viser at indometacin er et kraftigere anti-inf lammatorisk middel enn forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Da imidlertid forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er mindre toksiske enn indometacin, har de en større sikkerhets-margin som gjør det mulig å administrere dem i større doser og for

lengre tidsrom.

Endelig ble den anti-pyretiske aktiviteten for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, demonstrert på rotter ved teknikken til Winter og Nuss beskrevet i Toxicology and Applied Pharmacology, 1963, 5, 247-256.

Denne fremgangsmåte består i å frembringe hypertermi ved intraperitoneal administrasjon av 0,5 mg/kg lipopolysakkarid fra Escherichia coli. Tre timer etter injeksjonen ble en dose av for-søksforbindelsen administrert intragastrisk, og reduksjonen av hypertermi ble målt fire timer etter administreringen av testforbindelsen.

I et forsøk som ble utført med den foretrukne forbindelsen, ble det funnet at en dose på 20 mg/kg av denne forbindelse forårsa-ket en 50$ reduksjon av hypertermi sammenliknet med kontrolldyrene, mens 50 mg/kg fenylbutazon eller acetylsalisylsyre var nødvendig for å oppnå det samme resultat.

Endelig ble det foretatt toksisitetsforsøk med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Forsøk utført på rotter, avslørte de følgende LD™ ved intragastritisk administrering etter en syv dagers observasjonsperiode:

LD™ for den foretrukne forbindelse administrert peritonealt i rotter, ble funnet å være l80-mg/kg etter en syv dagers observasjonsperiode.

I mus er LD^0 ^or c*en foretrukne forbindelse 85 mg/kg og 300 mg/kg ved intraperitoneal og intragastrisk administrering respektive etter en syv dagers observasjonsperiode. ;Disse tall er fordelaktige sammenliknet med de som oppnås med indometacin, hvor LD™ for rotter ved intragastisk administrering ble funnet å være 22,5 mg/kg. I mus ble LD™ for denne samme substans ved intragastrisk administrering funnet å være 80 mg/kg og ved intraperitoneal administrering 60 mg/kg. ;For terapeutisk anvendelse vil forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, vanligvis bli administrert i form av et farmasøytisk preparat omfattende som en nødvendig aktiv ingrediens en av forbin-deisene fremstilt ifølge oppfinnelsen i forbindelse med en farmasøy-tisk bærer for den. Bæreren kan være et fast fortynningsmiddel eller bindemiddel av det slaget som vanligvis anvendes ved fremstilling av medikamenter ferdig til bruk. Slike fortynnings- eller bindemidler kan f^eks. være en eller flere av de følgende substan- ;ser: Melkesukker, maisstivelse, polyvinylpyrrolidon, natriumkarboksy-metylstivelse, talk, kolloidalt silisiumdioksyd, magnesiumstearat, "Gelot 64" (en blanding av stearinsyreestere av glyserol og poly-oksyetylenglykol), cetylalkohol, spermasett, isopropylpalmitat, trietanolamin, polyetylenglykol 400, metyl- eller propyl-p-oksy-benzoat, destillert vann. ;Preparatet kan lages i en form som er egnet for den ønskede administreringsmåte som kan være oral, rektal, lokal eller parente-ral. ;For klinisk bruk lages preparatet fordelaktig i en doserings-enhetsform som er tilpasset den ønskede administreringsmåte. Dose-ringsenheten kan eksempelvis være en tablett, pille, pakket pulver, kapsel, sirup for oral administrering, en krem, en salve for lokal administrering, en oppløsning eller suspensjon for injeksjon eller et suppositorium for rektal administrasjon. Mengden aktiv ingredi- ;ens i hver doseringsenhet vil være slik at en eller flere enheter er nødvendig for hver terapeutisk administrering. ;De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. ;Eksempel ;( 5- klor- 3- metyl- benzo/ b_ 77tien- 2- yl)- eddiksyre ;a) 2- agetyl- 5- klor- 3- metyl- benzo/ b_ 7- tiofen. ;666 g (3,62 mol) 5-klor-3-metyl-benzoj/b_7tiofen og 285 g ;(3,62 mol) acetylklorid ble plassert i 4,5 liter tørr benzen. Blandingen ble avkjølt til 0°C og holdt ved denne temperatur mens en oppløsning av 943 g (3,62 mol) tinntetraklorid i 1,5 liter tørr benzen ble tilsatt dråpevis. Ved slutten av operasjonen ble opp-løsningen omrørt i en time ved 0°C og så i ytterligere 24 timer ved romstemperatur. Under kjøling ble det komplekset som var dannet, spaltet med en 5$ oppløsning av saltsyre. Den organiske fase ble vasket med vann, så med en oppløsning av natriumbikarbonatet og igjen med vann. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble benzenet eliminert hvoretter den oppnådde rest raskt krystalliserte. ;Etter omkrystallisasjon fra absolutt etanol oppnåddes 637,7 g rent 2-acetyl-5-klor-3-metyl-benzo/b_7tiofen, som smeltet ved 113-115°C og som representerte et utbytte på 78$ av det teoretiske. ;b) (5-klor-3-metyl-benzo/b_7tien-2-yl)-eddiksyre ;En blanding av 637,7 g (2,83 mol) 2-acetyl-5-klor-3-metyl-benzo/b_7tiofen, 136 g (4,25 mol) svovel og 370 g (4,25 mol) morfolin ble refluksert i 7 timer. Etter avkjøling ble 6 liter av en 5$ oppløsning av saltsyre tilsatt. Reaksjonsmediet ble omrørt kraf-tig inntil den faste masse på bunnen av kolben var dispergert. ;(5-klor-3-metyl-benzo/b_7tien-2-yl)-acetyl-tiomorfolidet ble så filtrert fra, vasket, tørket og omkrystallisert fra benzen. På denne måten oppnåddes 692,2 g som smeltet ved 174°C og representerte et utbytte på 74$. ;De 692,2 g (2,12 mol) tiomorfolid som var oppnådd på denne måten, fikk småkoke svakt i 6 fcimer med en oppløsning av 350 g (8,75 mol) natriumhydroksyd i 3150 ml etanol og 350 ml vann. Det meste av etanolen ble fordampet, og mengden vann som behøvdes for å sikre fullstendig oppløsning av natriumsaltet av syren, ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble surgjort med en fortynnet oppløsning av saltsyre for å få (5-klor-3-metyl-benzo/b_7tien-2-yl) eddiksyre til å,falle ut. Det således oppnådde produkt ble filtrert, vasket, tørket og omkrystallisert fra en blanding av benzen og etanol. På denne måte ble det oppnådd 359 >4 g av syren, som smeltet ved 178°C og representerte et utbytte på 70$. ;Eksempel 2 ;Etyl(5-klor-3-metyl-benzo/b_7tien-2-yl)-acetat ;En blanding av 25 g (0,10 mol) (5-klor-3-metyl-benzo/b_7tien-2-yl)-eddiksyre (fremstilt ifølge framgangsmåten beskrevet i eksempel 1), 500 ml absolutt etanol og 2 ml svovelsyre ble refluksert i 20 timer. Det meste av etanolen dampet av, og oppløsningen fikk lov til å kjøle ned. Isvann ble helt i, og oppløsningen ekstrahert med eter, vasket to ganger med en oppløsning av natriumbikar-bonat og til slutt med vann. Eterlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og eteren dampet av. Oljeresten som oppnåddes, ble destillert og gav 18,5 g av det ønskede produkt som kokte ved 132-136°C ved 0,01 mm Hg og representerte et utbytte på 66$. Produktet ble deretter fast og hadde et smeltepunkt på 47-49°C. ;Eksempel 3 ;Ety l( 5- klor- 3- metyl- benzo/ b_ 7tien- 2- yl)- acetat ;En blanding inneholdende 25 g (0,10 mol) (5-klor-3-metyl-benzo/b_7tien-2-yl)-eddiksyre, 100 ml tionylklorid og 200 ml heksan ble refluksert i 2 timer. Heksanet ble så dampet av sammen med overskudd på tionylklorid. Det resulterende rå syreklorid ble plassert i 300 ml absolutt etanol. Denne oppløsning ble omrørt i 24 timer ved romstemperatur, hvoretter den ble helt over i isvann og ekstrahert med eter. Det organiske laget ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat,og eteren ble dampet av. 01je-resten som oppnåddes, ble destillert og ga 26,8 g av det ønskede produkt som kokte ved 133-l40°C ved 0,01 mm Hg og representerte et utbytte på 96%. Produktet ble deretter fast og hadde et smeltepunkt på 47-49°C. ;Ved å bruke de metoder som er beskrevet i de foregående eksempler og ved å bruke passende startmaterialer, ble de følgende forbindelser av formel I fremstilt: ;Eksempel 4 ;Dimetylaminoetyl (5-klor-3-metyl-benzo/b_7tien-2-yl)-acetat og dets hydroklorid. ;En blanding inneholdende 10 g (0,04l mol) (5-klor-3-metyl-benzo/b_7tien-2-yl)-eddiksyre, 40 ml tionylklorid og 80 ml heksan ble refluksert i 2 timer hvoretter heksanet og overskudd tionylklorid ble dampet av. Det rå syrekloridet som således ble oppnådd, ble oppløst i 50 ml kloroform og 25 ml vannfri eter. Den resulterende oppløsning ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3*7 g (0,041 mol) 2-dimetylaminoetanol i 50 ml kloroform og 25 ml vannfri eter mens temperaturen ble holdt på 25°C. • Ved slutten av denne operasjon ble den resulterende oppløsning omrørt i 12 timer ved 25°C ekstrahert med 100 ml av en 5$ saltsyreoppløsning, alkalisert og esteren ekstrahert med eter. Den resulterende oppløsning ble tørket over vannfritt natriumsulfat, og eteren dampet av. Oljeresten ble destillert og gav 5>4 g av den ønskede forbindelse som kokte ved l60-l65°C ved 0,01 mm Hg og representerte et utbytte på 37$.

Den oppnådde forbindelse ble så oppløst i vannfri eter,og en saltsyreoppløsning i eter ble tilsatt. Den resulterende utfeiningen ble filtrert av og omkrystallisert fra en blanding av absolutt etanol og vannfri eter og gav 4,2 g av det tilsvarende hydroklorid som smeltet ved l66°c.

Ved å bruke den metode som er beskrevet i det foregående

eksempel med passende utgangsmaterlale, ble følgende forbindelse fremstilt: Dimetylamino-n-propyl(5-klor-3-metyl-benzo/b_7tien-2-yl)-acetat-hydroklorid, sm.p. 141°c.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et farmakologisk aktivt benzo[b]tiofenderivat med den generelle formel

hvor betyr hydrogen, et metyl- eller etylradikal eller en dimetylaminoalkylgruppe hvor alkylradikalet inneholder 1-3 karbonatomer, og R ? betyr et fluor-, klor- eller bromatom eller en metoksygruppe, og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, alkalimetallsalter og ammoniumsalter derav,karakterisert ved at et acetylderivat av benzd[b]tiofen med den generelle formel: hvor R2 har den ovenfor angitte betydning, oppvarmes med svovel og et primært eller sekundært amin, og det resulterende tioamid hydrolyseres for å danne den ønskede benzo[b]tienyl-eddiksyre med formel I, som eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt alkalimetall- eller ammoniumsalt derav ved omsetning med en passende base, eller som eventuelt omsettes i syre- eller kloridform med en alkohol med den generelle formel: hvor R. betyr et metyl- eller etylradikal eller en dimetylamino-alkylgruppe hvor alkylradikalet inneholder 1-3 karbonatomer, for å danne den ønskede forbindelse med formel I hvor er forskjellig fra hydrogen, som når R^ betyr en dimetylaminoalkylgruppe, eventuelt kan behandles med en passende organisk eller uorganisk syre for å danne et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes et utgangs-materiale med formel II hvor R^ er klor, og den dannede benzo[b]-tienyl-eddiksyre omdannes eventuelt til et farmasøytisk akseptabelt alkalimetall- eller ammoniumsalt derav.