DE2328060C3 - 5-substituierte 3-Methylbenzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu thienyl (2)-essigsauren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

5-substituierte 3-Methylbenzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu thienyl (2)-essigsauren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE2328060C3
DE2328060C3 DE2328060A DE2328060A DE2328060C3 DE 2328060 C3 DE2328060 C3 DE 2328060C3 DE 2328060 A DE2328060 A DE 2328060A DE 2328060 A DE2328060 A DE 2328060A DE 2328060 C3 DE2328060 C3 DE 2328060C3
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Description

in der R Wasserstoff, eine Dimethylaminoäthyl- oder Dimethylamino-n-propylgruppe oder einen C1—C2-Alkylrest bedeutet und R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe darstellt, und deren pharmazeutisch brauchbare Säureadditions-, Alkali- und Ammoniumsalze.
2. 3-Methyl-5-chlor-benzo[b]-thienyl(2)-essigsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Alkali- - und Ammoniumsalze.
3. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend als aktiven Bestandteil ein Benzo[b]-thiophenderivat nach Anspruch I oder 2 oder dessen pharmazeutisch brauchbares Säureadditions- oder Alkali- oder Ammoniumsalz in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger.
4. Verfahren zur Herstellung eines Benzo[b]-thiophenderivats nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Acetylbenzo{b]'thiophen der allgemeinen Formel
C-CH,
(Π)
in der R1 die angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise
40
a) mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin erhitzt und das erhaltene Thioamid zu der entsprechenden Benzo[b]thienyl-(2)-esstgsäure der allgemeinen Formel 1 hydrolysiert und diese gegebenenfalls mit einer geeigneten Base in ein pharmazeutisch brauchbares Alkali- oder Ammoniumsalz umwandelt oder
b) mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin erhitzt und das erhaltene Thioamid zu der BenzoP*{ttiienyl(2)-essigsäure hydrolysiert, die als Säure oder als Säurechlorid mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
R2- OH
in der R2 für eine Dimethylaminoäthylgruppc oder Dimethylamino-n-propylgruppe oder einen C1 C2-Alkylrest steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R für einen anderen Rest als Wasserstoff steht, umsetzt und den erhaltenen Ester, wenn R2 für eine Dimcthylaminoäthyl- oder Dimethylamino-n-propylgruppe steht, gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeutisch brauchbares Säure-Additionssalz überfuhrt.
Die erfinduniisuemaßen 5-substituierten 3-Methylbenzo[b]thienyU2)-essigsäuren und deren Derivate können durch die folgende allgemeine Fonnel dargestellt werden
R1
CH3
CH1-COOR
55
60 In dieser Formel steht R für Wasserstoff, eine Dimethylaminoäthylüruppe oder Dimethylamino-n-propylaruppe oder einen C1- C2-Alkylrest und R1 für Fluor, Chlor oder Brom oder die Methoxygruppe.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch brauchbaren Säure-Additionssalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R für die Dimelhylaminoäthylgruppe oder Dimethylamino-n-propyliiruppe steht, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Alkalisalze, z. B. Kalium- oder Natriumsalze und das Ammoniumsalz von Verbindungen der allgemeinen Formel I. bei denen R für Wasserstoff steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R Pur Wasserstoff steht, können gemäß der Willgerodt-Kindler-Reaktion (s. »Organic Reactions«, Bd. III. 1949, S. 83ff.) hergestellt werden; hierbei wird ein 2-Acetyl-benzo[b]thiophenderallgemeinen Formel
COCH3
(II)
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin. z. B. Methylamin oder Morpholin, erhitzt und das erhaltene Thioamid zu der gewünschten Benzo[b]-thienyl(2)-essigsäure hydrolysiert, die, falls erwünscht, mit einer Base in ein pharmazeutisch brauchbares Alkali- oder Ammoniumsalz umgewandelt werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R Tür einen anderen Rest als Wasserstoff steht, werden hergestellt, indem man die entsprechende Benzo[b]thienyl(2)-essigsäure der allgemeinen Formel I oder deren Chlorid mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
R OH
in der R2 für eine Dimethyiaminoäthylgruppe oder einen Alkylrest steht, wobei jeder Alkylrest gerad- oder verzwcigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, zu der gewünschten Verbindung umsetzt, die wenn R3 Tür eine Dialkylaminoalkylgruppe steht gegebenenfalls mit einer organischen oder anorganischen Säure zu dem pharmazeutisch brauchbaren Säure-Additionssalz umgesetzt werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 11 können durch direkte Friedel-Crafts-Acetylierung eines Benzo[b]thiophens der allgemeinen Formel
R1
CH,
-s-
(III)
in der R1 die angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel !Il sind bekannt und werden durch Verfahren erhalten, die in »J. Chem. Soc«, 518 (1968). und in der GB-PS 11 77 338 beschrieben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sehr gute pharmakologische Eigenschaften und üben insbesondere einen deutlichen antiarthritischen Effekt sowie gute entzündungshemmende und antipyretische Wirkungen aus.
Es wurde gefunden, daß die errindungsgemäüen Verbindungen antiarthritisch wirken, wenn sie auf enteralem Wege in Dosierungen von 0.25 mg kg Körpergewicht zur Behandlung von experimentell bei Tieren erzeugter Arthritis angewandt werden.
Es gibt bereits zahlreiche Substanzen, die antiarthritisch und entzündungshemmend wirken. Viele dieser Substanzen liefern zwar zufriedenstellende Ergebnisse, sind jedoch nicht frei von unerwünschten Nebenwirkungen. So ist z. B. bekannt, daß die Corticosteroide eine gute Wirksamkeit gegenüber arthritisehen Erkrankungen oder Entzündungen zeigen, jedoch nicht immer zufriedenstellend sind. Die bei Verwendung dieser Mittel auftretenden Nebenwirkungen sind zahlreich und können keineswegs vernachlässigt werden (vgl. H. Kaiser. Cortisonderivate in Klinik und Praxis. Thicmc-Verlag, Stuttgart). Die Suche nach einem nichtsteroiden. antiarthritisch und entzündungshemmend wirkenden Mittel ist daher von größter Bedeutung.
Unter den nichtsteroiden Verbindungen mit antiarthritischer und entzündungshemmender Wirksamkeit ist Indometacin wahrscheinlich die stärkste und am häufigsten angewandte Verbindung. Indometacin ruft jedoch oft ebenfalls unerwünschte Nebenwirkungen hervor, wie z. B. Übelkeit, epigastrische Beschwerden und möglicherweise sogar Ulcusbildungen im Verdauungstrakt.
Es wurde nun gefunden, daß sich diese Nachteile durch Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere der bevorzugten Verbindung, nämlich 3 - Methyl - 5 - chlor - benzo - [b] - thienyl(2)-essigsäure und ihrer pharmazeutisch brauchbaren Salze, vermeiden oder wenigstens verringern lassen. Obgleich die erfindungsgemäßen Verbindungen eine etwas geringere Wirksamkeit besitzen als Indometacin, wirken sie andererseits wesentlich weniger ulcusfordernd als Indometacin und weisen auch eine geringere Toxizität auf. Die erfindungsgemiiße bevorzugte Verbindung kann daher in höheren Dosierungen und über längere Zeiträume verabreicht werden als Indometacin, ohne daß unerwünschte Nebenwirkungen festzustellen sind.
Hieraus ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen wertvollen Beitrag für die Behandlung arthritischer und entzündlicher Erkrankungen darstellen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als wirksame antiarthritische Mittel, insbesondere für die 'okale Oberflächenbehandlung, erwiesen. Sie sind wesentlich wirksamer alsdie bekannten, normalerweise für diese Anwendungsform verwendeten antiarthritischen Mittel.
Bc! lokaler Anwendung wird die antiarthritische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen bereits bei Konzentrationen von 0,15% deutlich.
Auf Grund dieser Eigenschaften sind die erfindungsgcmälkn Verbindungen, insbesondere hei lokaler Anwendung, sehr gut zur Behandlung von arthritischen oder rheumatischen Erkrankungen verschiedenen Ursprungs geeignet, z. B. in Fällen von akutem Gelenkrheumatismus, chronischer progressiver Polyarthritis, Fibrositis, Myositis und Myalgie.
Um die antiarthritischen, entzündungshemmenden und antipyretischen Eigenschaften der erfindungsgemä(3en Verbindungen nachzuweisen, wurde eine Reihe von pharmakologischen Versuchen durchgeführt.
Die antiarthritische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Ratten nach Erzeugung einer Adjuvans-Arthritis gemäß dem Verfahren von Freund studiert (vgl. C.A.Winter und G. W.
Nuss »Arthritis and Rheumatism«, 9, S. 393 bis 404 [1966]).
Bei diesem Verfahren wurde am ersten Tag des Versuches das Volumen der Hinterpfoten der Tiere gemessen. Dann wurden 0,05 cms einer 0,5%igen
jo Suspension von Mycobacterium butyricum in reinem Paraffinöl in die rechte Hinterpfote injiziert. Am siebten Tage konnte das Einsetzen einer arthritischen Reaktion in der rechten Hinterpfote beobachtet werden, die sich auf die andere Hinterpfote ausbreitete.
Das Volumen der Pfoten wurde gemessen, und die Tiere wurden in vier jeweils zehn Tiere umfassende Gruppen aufgeteilt. Dann wurde den Tieren an 11 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine Dosis der zu prüfenden Verbindung intragastrisch verabreicht,
wobei jede der folgenden Gruppe eine höhere Dosis erhielt als die vorhergehende Gruppe. Die als Kontrollgruppe dienende Gruppe erhielt nur 1 cm3 einer 9%igen wäßrigen NaCl-Lösung pro 100 g Körpergewicht, und bei dieser Gruppe konnte festgestellt
werden, daß die rechte Hinterpfote um etwa 200% anschwoll, während die Größe der anderen Hinterpfote um etwa 80% zunahm.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen erwies sich 3 - Methyl- 5 -chlor-benzo[b]thienyl(2)-essigsäurc
nachstehend als bevorzugte Verbindung bezeichnet — als besonders wertvolles antiarthritisches Mittel. Nachstehende Ergebnisse wurden am Tag nach der letzten Verabreichung der zu prüfenden Verbindung ermittelt:
Dosierung der 0,25 Verringerung des Volumens. linke
0,50 ausgedrückt in % Hinterpfote
bevorzugten Verbindung 1,00 Injeklionsorl 39
5,00 rechte Hinterpfote 45
5° (mg kg) 65
45 70
Gruppe 1 50
55 Gruppe 2 76
Gruppe 3 100
Gruppe 4
Weitere Versuche wurden durchgeführt, um den AD50-Wert der als antiarthritisches Mittel bevorzugten Verbindung im Vergleich zu den ADS()-Werten bekannter antiarthritischer Mittel zu bestimmen.
Unter »AD50« ist die Menge eines Wirkstoffs zu verstehen, die benötigt wird, um eine Verringerung des Volumens der Pfotcnschwcllung auf die Hälfte im Vergleich zu den Pfoten der Kontrolltiere am Tage nach der letzten Verabreichung des Mittels zu bewirken. Nachstehend wird der AD5n-Wcrt der be-
vorzugten Verbindung den AD50-Werten von lndometacin, Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure gegenübergestellt:
Verbindung AD511 in mg kg linke
Injektionsort Hinter
rechte pfote
Hinterpfote 0,75
0,30
Bevorzugte Verbindung 0,5 5,00
Indometacin 0,2 300,00
Phenylbutazon 2,5
Acetylsalicylsäure 50,0
Ein ähnlicher Versuch wurde auch an den Schwänzen der Ratten durchgeführt.
Zu diesem Zweck wurde 0,1 cm3 einer l%igen Suspension des Mycobacterium butyricum in reinem Paraffinöl in das subeutane Gewebe des Rattenschwanzes injiziert.
Nach etwa 7 Tagen konnte eine arthritische Reaktion in den beiden Hinterpfoten beobachtet werden, die anschwollen und etwa am 20. Tag die maximale Größenzunahme von 80 bis 100% zeigten.
Am 21. Tag wurden die Tiere in homogene Gruppen aufgeteilt und erhielten an sieben aufeinanderfolgenden Tagen die zu prüfende Verbindung inlragastrisch verabreicht, wobei jede Gruppe eine höhere Dosis erhielt als die vorhergehende Gruppe. Die Kontrolltiere erhielten wiederum nur 1 cm3 einer 9%igen wäßrigen NaCl-Lösung pro 100 g Körpergewicht.
Die Versuche wurden auch mit Indometacin, Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure durchgeführt, um die ADS0-Werte dieser Verbindungen mit dem AD50-Wert der bevorzugten Verbindung zu vergleichen.
Das Ergebnis dieser Versuche wurde am Tage nach der letzten Verabreichung der Wirkstoffe festgestellt und ist der folgenden Tabelle zu entnehmen:
Verbindung
AD50
in mg/kg
Bevorzugte Verbindung
Indomelacin
Phenylbutazon
Acetylsalicylsäure
2,5
1,5
50,0
500,0
Diese Ergebnisse zeigen, daß Indometacin ein stärkeres antiarthritisches Mittel ist als die bevorzugte Verbindung, während Phenylbutazon und insbesondere Acetylsalicylsäure wesentlich weniger wirksam sind.
Andererseits wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen weniger toxisch sind als Indometacin, was auch aus den folgenden Angaben hervorgeht. Sie können also in höheren Dosierungen und über längere Zeiträume verabreicht werden als Indometacin.
Bei weiteren Versuchen wurden Ratten auf eine Hungerdiät gesetzt, um zu bestimmen, in welchem Maße die geprüften Verbindungen zur Bildung von Magengeschwüren führten.
Diese Versuche ergaben, daü bei intragastrischer Verabreichung von Indometacin im Durchschnitt 5 mg/kg benötigt wurden, um die Ulcusbildung zu fördern, während die entsprechende Dosis für die bevorzugte Verbindung 20 mg/kg betrug.
In weiteren Versuchen wurde die antiarthritische Wirksamkeit der bevorzugten Verbindung bei lokaler Anwendung bewiesen.
Zu diesem Zweck wurde wiederum das oben beschriebene Verfahren von Freund an einer Hinterpfote und an den Schwänzen der Ratten angewandt. Sobald das Mycobacterium butyricum in die Pfote injiziert worden war, wurde 11 Tage lang einmal pro Tag eine die zu prüfende Verbindung enthaltende Salbe auf die Pfote, in die die Injektion vorgenommen worden war, aufgebracht. Wurde das Mycobacterium in den Schwanz injiziert, wo wurde die gleiche Salbe 8 Tage lang täglich angewandt.
1. Mycobacterium butyricum, in die Pfote injiziert
Konzentration der Verringerung des Vo lumens.
bevorzugten Verbindung ausgedrückt in %
in der Salbe 1%)
Injeklionsort
rechte Hinterpfote linke
Hinterpfote
Gruppe 1 0,1 54 15
Gruppe 2 0,25 61 56
Gruppe 3 0,5 81 65
Gruppe 4 1,0
100
77
Der AD50-Wert der bevorzugten Verbindung bei diesem Test beträgt somi1 0,1 % für die rechte Hinterpfote und 0,2% Tür die linke Hinterpfote.
Bei Vergleichsversuchen mit Phenylbutazon ergab sich ein AD50-Wert von 1 % für die rechte Hinterpfote und von 2% für die linke Hinterpfote.
2.Mycobacterium butyricum, in den Schwanz injiziert
Konzentration
bevorzugten Verbindung
in der Salbe (%)
Verringerung des Volumens,
ausgedrückt in %
Gruppe 1
Gruppe 2
Gruppe 3
Gruppe 4
0,25
0,5
1,0
2,5
41
55
46
49
Bei diesem Versuch betrug der AD50-Wert der bevorzugten Verbindung 0,5%, während Phenylbutazon einen AD50-Wert von 5% zeigte.
Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die Wirksamkeit der bevorzugten Verbindung bei äußerlicher Anwendung in Form einer Salbe zehnmal so stark ist wie die Wirksamkeit von Phenylbutazon. Versuche, die unter den gleichen Bedingungen mit Bufexamac - [2 - (4 - Butoxy - phenyl) - acethydroxamsäure] durchgeführt wurden, ergaben, daß diese Verbindung bei einer Konzentration von 5% praktisch unwirksam ist.
Die entzündungshemmende Wirkung der crlindungsgemäßen Verbindungen wurde in Vergleichsversuehen ermittcll. Hierbei wurde die Inhibicrung eines lokalen, durch Carrageenin hervorgerufenen Ödems in den Pfoten von Ratten festgestellt, die auf eine Hungerdiiil gesetzt worden waren (vgl. J a η s s e η »J. Pharm. Pharmacol.«, 16, S. 810 bis 816 [1964]). Das Carrageenin wurde 1 Stunde nach per os Verabreichung der zu prüfenden Verbindung in die Plantar-Aponcurosis der Hinterpfoten von weiblichen Ratten injiziert. Die Größe der so behandelten Pfoten wurde vor und 3 Stunden nach Injektion des Carragccnins mit einem Plethysmograph gemessen. Die entzündungshemmende Wirksamkeit wurde als prozentuale Verringerung des so gebildeten Ödems aufgezeichnet, ebenso wie für die Kontrolliere, die die
gleiche Dosis an Carrageenin ohne entzündungshemmendes Mittel erhalten hatten.
Der ΛD50-Wert gibt die Menge an Verbindung an, die benötigt wird, um eine 50%ige Verringerung des Ödems zu bewirken.
Die nachstehenden Verbindungen erwiesen sich als besonders brauchbare entzündungshemmende Mittel:
R1 _ CH3
CH2-COOR
Für diese Verbindungen und für die Vergleichsverbindungen wurden folgende AD50-Werte ermittelt:
R' R Bc/cichnung als l'rüfsubslanz AI)5n in mg/kg
Cl Il Bevorzugte Verbindung 23
Br H A 22
Cl CHj B 24
CH3O H C 25
Cl C2H5 D 27
Cl CH2CH2N(CH3J2 E (als Hydrochlorid) 50
Cl CH2CH2CH2N(CH3I2 F (als Hydrochlorid) 50
F H G 80
Indometacin 4
Acetylsalicylsäure 110
Diese Werte zeigen, daß Indometacin ein stärkeres entzündungshemmendes Mittel ist als die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Schließlich wurde auch noch die antipyretischc Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß dem Verfahren von Winter — Nuss (vgl. »Toxicolygy and Applied Pharmacology«, 5, S. 247 bis 256 [1963]) an Ratten untersucht.
Bei diesem Verfahren wird durch intraperitoneale Verabreichung von 0,5 mg/kg Lipopolysaccharid, hergestellt aus Escherichia CoIi, eine Hyperthermie erzeugt. 3 Stunden nach der Injektion wurde eine Dosis der zu prüfenden Verbindung intragastrisch verabreicht, und 4 Stunden danach wurde die Abnahme der Hyperthermie gemessen.
Bei einem Versuch mit der bevorzugten Verbindung wurde gefunden, daß eine Dosis von 20 mg kg zu einer 50%igen Abnahme der Hyperthermie, verglichen mit den Kontrolkieren, führte; von Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure wurden 50 mg/kg benötigt, um das gleiche Ergebnis zu erzielen.
Abschließend wurden Toxizitätsversuchc mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt. Diese mit Rallen auf intragastrischem Wege durchgeführten Versuche ergaben nach einer Beobachtungszeit von 7 Tagen folgende LD50-Werte:
Verbindung 1 Dvnm mc kg
Bevorzugte Verbindung 120
A 120
B 170
G 500
Wurde die bevorzugte Verbindung den Ratten intraperitoneal gegeben, so betrug ihr LD50 nach einer Beobachtungszeit von 7 Tagen 180 mg/kg.
Bei Mäusen betrugen die LD50-WCrIe der bevorzugten Verbindung 85 bzw. 300 mg/kg bei intraperitonealcr bzw. inlragastrischer Verabreichung nach einer Bcobachtungsdaucr von 7 Tagen.
Diese Werte sind wesentlich günstiger als bei Indometacin. Indometacin zeigt bei intragastrischer Verabreichung bei Ratten einen LD50-Wert von 22,5 mg/kg und bei Mäusen einen LD50 von 80 mg/kg, und die intraperitoneale Verabreichung lieferte bei Mäusen einen LD50 von 60 mg/kg.
Aus den oben angegebenen AD50- und LD50-Werten kann der therapeutische Index I50 nach folgender Beziehung berechnet werden:
LD5,
5U AD50"
Für die erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung Indomethacin werden folgende I50-Werte bei den verschiedenen Anwendungsformen erhalten.
Antiarthritische Wirksamkeit, intragastrisch
Auf die injizierte Pfote der Ratte
Bevorzugte Verbindung I50 = 240
Indomethacin I50 = 112,5
Auf die gegenüberliegende Pfote der Ratte
Bevorzugte Verbindung I50 = 160
Indomethacin I50 = 75
509 682/295
9 ίο
Auf den Schwanz der Ratte so erhaltene Lösung wurde mit einer verdünntei
„ ., ,. . Salzsäure angesäuert, wodurch 3-Methyl-5-chlor
Bevorzugte Verbindung I50 = 48 bcnzo[b]thicn(2) - yl - essigsäure ausgefällt wurde
Indomethacin IM, = 15 Das so erhaltcne Produkt wurde filtriert, gewaschen
Entzündungshemmende Wirkung, oral 5 getrocknet und aus einem Gemisch aus Benzol um
., ,WU-J . Äthanol umkristallisierl. In dieser Weise wurdet
Bevorzugte Verb.ndung \ = 5.2 359,4 g der Säure (F. 178" C) erhalten, was einer Aus
Indomethacin I5,, = 5,6 beute von 70% der Theorie entsprach.
Für therapeutische Zwecke werden die erlindungs- 10
gemäßen Verbindungen normalerweise in Form eines Beispiel 2
pharmazeutischen Präparates angewendet, das als
Wirkstoff wenigstens eine der erfindungsgemäßen -'-Methyl-S-chlor-benzotbjthienyl^J-cssigsäure-
Verbindungen enthält und darüber hinaus übliche äthylestcr
pharmazeutische Trägematerialien umfaßt. ,5 Ein Gemisch aus 25 g (0,10 Mol) 3-Methyl-5-chlor
Das Präparat kann oral, rektal, lokal oder parenteral benzo[b]thienyl(2) - essigsäure (hergestellt auf di.
gegeben werden, und se.ne Form kann dem jeweiligen im Beispiel 1 beschriebene Weise 5(X) cm" absoluter,
Verabreichungsmodus angepaßt werden. Äthanol und 2 cm3 Schwefelsäure wmT 20 sTundei
der FCrfinCdni ? """ hrlaUtcrune ™ter Rückfluß erhitzt. Das meiste Äthanol dampft.
S- 20 ab· und die Lösung durfte sich abkühlen. Dann wurd«
„„■„■, , Eiswasser eingegossen und die Lösung mit Äthei
p c ' extrahiert sowie zweimal mit einer Lösung vor
3-Methyl-5-chlor-benzo[b]thienyl(2)-essigsäure Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser ge
waschen. Die Ätherschicht wurde über wasserfreien
a) 2-Acetyl-3-methyl-5-chlor-benzo[b]thiophen 25 Natriumsulfat getrocknet, und der Äther abgedampft
Es wurden 660 g (3,62 Mol) 3-Methyl-5-chlor- un'd ifmfTsV^H ***«*?* Γ^ ^f t"
benzo[b]thiophen und 285 g (3,62 Mol) Allylchlorid (Kp0 I32 bi s 136°C> L geWUnf hl.en , Produ,k'£
in 4,5 1 trockenes Benzol gegeben. Das Gemisch wurde der Theorie enLnrLh η p"^ ^r V°," I
auf0'CabgekühHundaufdieserTemperaturgeha..en,3o und^ΐ eta^m^u^voi^iVc
wahrend eine Losung von 943 g (3,62 Mol) Zinn- ^»"ici^punKi von 4/ Dis 4V L
tetrachlorid in 1,5 1 trockenem Benzol tropfenweise
zugegeben wurde. Anschließend wurde die Lösung R · , ,
1 Stunde bei 00C und dann weitere 24 Stunden bei piu
Zimmertemperatur gerührt. Während des Abkühlens 35 3'Methy|-5-cn'or-benzo[b]thienyl(2)-essigsäurc-
wurde der so erhaltene Komplex mit einer 5%igen äthylester
Salzsäure zersetzt. Die organische Phase wurde mit Ein Gemisch aus 25 g (0 10 Mol) S-Methvl-S-chlor-
Wasser, mit einer Losung von Natriumbicarbonat benzo[b]thienyl(2) - essiosäm-Γ irm? 3TY TuWl
und erneut mit Wasser gewaschen. Nach dem Trock- chlorid und 200 JL^L8 ' J ■> c J Thlony|·
nenüberwasserfreiemNatriumsulfatwurdedasBenzol 4o Rückfluelm Dan ?™h T η2 Stunden unta
entfernt, worauf der Rückstand rasch kristallisierte mit dem übe chüs^P τι, ? ■\"™^™™mm™
Nach der Umkristallisation aus absolutem Äthanol Sas soerhakenroh! U hl0,7Ic.hOr.d abgedampft
wurden 637,7 g reines 2-Acetyl-3-methyl-5-chlor- absolute^ Ä häno^eSh echl°nd w«rde ■" 300 crn-
benzo[b]thiophen (F. 113 bis 115°C) erhalten, was 24StündenSSL Γ* ^u^ T
einer Ausbeute von 78°/o der Theorie entsprach. 45 schließend" ίΑ^ ^ΙΓαιΕ
extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wassei
b,3-Methyl-5-ch,or-benzo[b]th,eny,(2)-esSigSäure ^^X^^^
Ein Gemisch aus 637,7 g (2,83 Mol) 2-Acetyl- 5o ^g^gSSÄ Wl??^ ^«Y
3-methyl-5-chlor-benzo[b]thiophen, 136 g (4,25 Mol) 140°C, LT^n α u Produktes (KP-o.oi : '33 bis
Schwefel und 370 g (4,25 Mol) Morpholin wurde emsp^h Das PrU^^H^r" %%j f V
7 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Ab- ScEzpunkt voj 4?ΐ s^C "
kühlen wurden 6 I einer 5%igen Salzsäure zugesetzt. Die obieen Ζη,ι ^-
Das Reaklionsmedium wurde heftig gerührt, bis die ,. entsDrechenH.r δ P WUrde" Unter Verwendun£
feste Masse am Boden des Kolbens divergier worden " TlurdSTo^T^^T^ wiederholt' un<|
war. Dann wurde das ^Methyl-S-chlor-benzoCb]- "haTten g Verbindungen der Formel I thienyl(2)-acetylthiomorpholid abfiltriert, gewaschen,
getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Es wurden
692,2 g Produkt (F. 174°C) erhalten, was einer Aus- 60
beute von 74% der Theorie entsprach. F 77° C
DiesoerhaItenen692,2g(2,12Mol)Thiomorpholid 3-Methvl-5-brom hnn* γκτι,- u-,\ ■ ■■
wurden mit einer Lösung von 350 g (8,75 Mol) Na- 1^6 '^1 /> br°m-benzo[b]thienyl(2)-esSigsaure,
triumhvdroxid in 3150cm3 Äthanol und 350cm3 3-Me hyl S-fluor ίίΛΧΛ
Wasser 6 Stunden sanft zum Sieden erhitzt. Der 65 F 166 bis
größte Teil des Äthanols dampfte ab. Dann wurde S-MetSlSmeAoxvh^^M.t ,n>
die zur vollständigen Lösung des Natriumsalzes der essigsäure ethoXy"benzo£b]thien-vl(2)-
Säure erforderliche Menge an Wasser zugegeben. Die F. 125 bis 127°C (aus Benzol/Hexan).
11 12
Beispiel 4 Mittel I
Durch Granulieren und Pressen der nachfolgender
Dimclhylaminoiithyl-3-methyl-5-chlor-benzo[b]- Komponenten wurden unter Anwendung bekanntei
thicnyl(2)-acetat und sein Hydrochlorid pharmazeutischer Methoden Tabletten hergestellt:
liin Gemisch aus IO g (0,041 Mol) S-Methyl-S-ehlor- Komponenten
benzo[b]thicnyl(2)-cssigsäure, 40 cm' Thionylchlorid 3-Methyl-5-chlor-benzo[b]-
und 80 cm3 Hexan wurde 2 Stunden unter Rückfluß thienyl(2)-essigsäure 50 mg
erhitzt, worauf das Hexan und überschüssiges Thionyl- Milchzucker 120 mg
chlorid abgedampft wurden. Das so erhaltene rohe io Getreidestärkc 56 mg
Säurechlorid wurde in 50 cm' Chloroform und 25 cm3 Polyvinylpyrrolidon 5 mg
wasserfreiem Äther gelöst. Die Lösung wurde tropfen- Nalriumcarboxymethylstärke 8 mg
weise in eine Lösung von 3,7 g(0,041 Mol)2-Dimethyl- Talkum 7 mg
aminoäthanol in 50 cm3 Chloroform und 25 cm3 Kolloidales Siliciumdioxid 2 mg
wasserfreiem Äther gegeben, während die Temperatur 15 Magnesiumslcarat 2 mg
auf 25" C gehalten wurde. Danach wurde die Lösung 250 mg
12 Stunden bei 25°C gerührt, mit 100 cm3 5%iger Mi?
Salzsäure extrahiert, alkalisch gemacht und der Ester Mittel 2
mit Äther extrahiert. Die so erhaltene Lösung wurde Die nachstehenden Komponenten wurden unte
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der 20 Anwendung bekannter pharmazeutischer Methodei
Äther abgedampft. Der ölige Rückstand lieferte nach zu einer Creme verarbeitet:
der Destillation 5,4 g des gewünschten Produktes K
(Kp.o.0, : 160 bis 165°C), was einer Ausbeute von 37% komponenten
der Theorie entsprach. 3-Methyl-5-chlor-bcnzo[b]-
Dic so erhaltene Verbindung wurde dann in wasser- 25 thienyl(2)-essigsäure Ig
freiem Äther gelöst und eine Lösung von Chlor- Stearinester von Glycerin und
wasserstoff in Äther zugegeben. Die gebildete Aus- Polyoxyäthylenglykol 15 g
fällung wurde abfiltriert und aus einem Gemisch aus Cetylalkohol 2 g
absolutem Äthanol und wasserfreiem Äther umkri- Spermacet (Walrat) 2 g
stallisiert, wodurch 4,2 g des entsprechenden Hydro- 30 Palmitinsäure-i-propylester 5 g
chlorids (F. 166"C) erhallen wurden. Triälhanolamin 0,75 g
Das oben beschriebene Verfahren wurde mit ande- Salzsäure η bis zu pH = 6
rem Ausgangsmaterial wiederholt und lieferte die Polyäthylenglykol 400 5 g
folgende Verbindung: p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0.13 g
35 p-Hydroxybenzoesäure-n-propyl-
Dimethylamino-n-propyl-S-methyl-S-chlor- ester 0,02 g
benzo[b]thienyl(2)-acetathydrochlorid, F. 141 C. Destilliertes Wasser, auf 100 g

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. 5-substituierte 3-Methyl-betizo£b]-thieny 1-(2)-essigsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel
    (D
    ^CH2-COOR
DE2328060A 1972-06-01 1973-06-01 5-substituierte 3-Methylbenzo eckige Klammer auf b eckige Klammer zu thienyl (2)-essigsauren, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE2328060C3 (de)

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