DE2328060A1

DE2328060A1 - Benzo- eckige klammer auf b eckige klammer zu -thiophenderivate und verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2328060A1
Application number: DE2328060A
Authority: DE
Inventors: Etienne Van Durme; Marcel Escamps
Original assignee: Labaz SA
Current assignee: Labaz SA
Priority date: 1972-06-01
Filing date: 1973-06-01
Publication date: 1973-12-13
Also published as: ZA732943B; AU465332B2; GB1382282A; AT323732B; BE799719A; DE2328060C3; JPS4942665A; AU5619573A; FI55337B; NL7306597A; DK131630B; FI55337C; CA1000284A; IE38010B1; DK131630C; CH572051A5; SE395004B; NO136889C; HU165214B; DE2328060B2

Description

PATENTANWÄLTE

dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberg

k · dr. P. Weinhold · dr. D. Gudel

6 FRANKFURTAM MAIN Wd/Eh

CR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

Br 11 β

LABAZ

39, avenue Pierre 1er de Serbie

Paris 8e, Frankreich

Benzo-/b_7-thiophenderivate und "Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf heterocyclische Verbindungen, und sie betrifft insbesondere neue Benzo-£b/~ thiophenderivate mit pharmakologischer Wirksamkeit, pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zur Herstellung der Benzo-£|j7--thiophenderivate.

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232806α ■

Die erfindungsgemässen Benz0-^/^7-thiοphenderivate können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt Werdens

CH₂-COOR₁

In dieser Formel steht R₁ für Wasserstoff, eine Dialkylaminor"Jcylgruppe oder einen Alkylrest, wobei jeder Alkylrest eine gerade oder verzweigte Kette ist und. 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist·, Rp steht für Fluor, Chlor oder Brom oder eine llethoxygruppe« ■■

Die vorliegende Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch brauchbaren Säure-Additionssalze von Verbindungen der Formel I₉ bei denen R₁ für eine Dialkylaminogruppe steht, sowie die pharmazeutisch brauchbaren Alkalisalze, z,B. Kalium- oder Uatriumsalse, und das Ammoniumsalz von Verbindungen der Formel I, bei denen R₁ für Wasserstoff steht.

Die Verbindungen der Formel I, bei denen R₁ für V/asserstoff steht, können gemäss der Kindler-Modifizierung der Willgerodt-Reaktion (siehe "Organic Reactions", Band III, Seite 83ff| herausgegeben 1949 von J. Wiley and Sons, London) hergestellt werden; hierbei wird ein Acety!derivat von Benzo-^läJ--thiophan der allgemeinen Formelf

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in der H₂ ^die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel I, mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin, z.B. Methylamin oder Morpholin, erhitzt, und das erhaltene Thioamid wird zu der gewünschten Benzo-^B7-thienylessigsäure hydrolysiert, die, falls erwünscht, mit einer geeigneten Base in ein pharmazeutisch "brauchbares Alkali- oder Aminoniumsalz umgewandelt werden kann.

Die "Verbindungen der Formel I₅ bei denen R* für einen anderen liest als Y/ass.erstoff steht, werden hergestellt, indem man die entsprechende Benzo-^bJ-thienylessigsäure der Formel I oder das Chlorid dieser Säure, d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formelϊ

III

in der R₂ die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel 1 und R^ für eine Hydroxylgruppe, oder Chlor steht, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel: . '

R₄-OH
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in aer Ra für eine Dialkylaminoalkylgruppe oder einen Alkylrest steht, wobei jeder Alkylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,- zu der gewünschten Verbindung umsetzt, die — wenn "JR. für eine Dialkylaminoalkylgruppe steht — gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure zu dem pharmazeutisch brauchbaren Säure-Additionssalz umgesetzt werden kann.

Die Verbindungen aer Formel II können durch direkte Acetylierung durch die Friedel-Urafts-iteaktion eines J3enzo-^B/-thiophenderivates der allgemeinen Formel:

in der R^ die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel I, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt und werden durch Verfahren erhalten, die in "J.Chem.Soc.", 51b (I9.60), und in der britiscnen Patentschrift 1 177 338 beschrieben werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen sehr gute pharmakologische Eigenschaften und üben insbesondere einen deutlichen anti-arthritiscnen iDffeiet sowie gute entzündungshemmende und an-fci-pyretische v/irkungen aus.

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. . ■■".'■ 23280BÖ

Es" wurde gefunden$ dass die erfindungsgemässen Verbindungen äüti-arthritiscli wirken* wenn sie auf enterälem v/ege in Dosierungen von 0 i 25 mg/kg Körpergewicht, zur Behandlung von experiffienteii bei Tiereri erzeugter Arthritis verwendet werden.

Es gibt bereits zahlreichi Substanzen, die alati-äithri tisch .und entzündungshemmend wirken. Viele dieser Substanzen liefern zwar zufriedenstellende' Ergebnisse, sind jedoch nicht frei von unerwünschten ITebenwirkürigen. So ist z.B. bekannt j dass dia Cörtico-Steröide eine gute Wirksamkeit gegenüber arthritischen Erkrankungen oder Entzündungen zeigen, jedoch nicht in allen Fällen gewählt werden können und auch nicht immer zufriedenstellend sind. Die bei Verwendung dieser Mittel auftretenden Nebenwirkungen sind zählreich und können keineswegs vernachlässigt werden, da sie die Sekretion der Hypophyse und der

in bestimmter Weise
Nebennieren/beeinflussen. Derartige jffebenwirkungen können das Gewebe betreffen und z.B* zu einer emtaneii und muskulären Atrophie führen oder die Widerstandsfähigkeit der Haut gegenüber bakteriellen Infektionen herabsetzen Und somit das Hisiko einer Superinfektion erhöhen* Es können auch cardio-vasculäre Nebenwirkungen auftreten und z.B. eine Hypertension bewirken, oder es kann zu neüropsychischen Störungen, wie Erregbarkeit oder Depressionen *kommen. Der mit Cortisonderivaten behandelte Patient muss datier ständig gut überwacht werden, um das Auftreten dieser unerwünschten Nebenwirkungen soweit wie möglich zu ver-

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hindern^ wenn die Mittel in grosseh Mengen gegeben werden« Die / Stiche nach einem nicht-steroiden, anti-arthritisch und enftzüii«-ldungshemmend vrirkehden Mittel ist daher von grosster Bedeutung ,r-

Unter den nicht-Steroiden Verbindungen mit anti-arthritiseher und entzündungshemmender Wirksamkeit ist Indomethacin Wahrscheinlich die stärkste und am häufigsten verwendete Verbindung? Indomethacin ruft jedoch oft ebenfalls unerwünschte iTebenv/irkungen hervor, wie z.B. Übelkeit, epigästrische Bescüwerden lind möglicherv/eise sogar Flcusbildungen im Terdauungstrakt ί

Diese unerwünschten Nebenwirkungen, die auf die starke, die Ulcusbildüng fördernde wirkung des Indomethacine zurückzuführen sind, veranlassen den behandelnden Arzt in vielen Fällen, die Behandlung mit diesem Mittel abzusetzen oder bei Patienten sogar zu verbieten, wenn ein Magengeschwür in der Krankengeschichte, auftaucht. ^v

Es würde nun gefunden, dass sich diese ETachteile durch Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen und insbesondere der bevorzugten Verbindung, nämlich (5-Chlor-3-methylbenzo-^B7-thien-2-yl)-essigsäure und ihrer pharmazeutisch brauchbaren Salze, vermeiden oder wenigstens verringern lassen.

Obgleich die erfindungsgemässen Verbindungen eine etwas geringere Wirksamkeit besitzen als indomethacin, wirken sie andererseits wesentlich weniger ulcüs-fordernd als Indomethacin und

weisen auch einen geringeren Toxizitätsgrad auf. Die erfincmngsgemäs se, „Verbindung kann daher in höheren Dosierungen und über längere Zeiträume verabreicht werden als Indomethacin, ohne dass toxische oder reizende . Effekte festzustellen sind.

Hieraus ergibt sich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen einen wertvollen Beitrag für die Behandlung arthritischer und entzündlicher Erkrankungen darstellen.

Die erfindungsgemässen-Verbindungen hauen sich als wirksame anti-arthritische Mittel, insbesondere für die lokale Oberflächenbehandlung, erwiesen. Sie sind wesentlich wirksamer als die bekannten, normalerweise für diese Anwendungsform verwendeten antiarthritischen Mittel. .

Bei lokaler Anwendung . wird die anti-arthritische V/irkung der erfindungsgemässen Verbindungen im allgemeinen bereits bei Konzentrationen von 0,15 % deutlich.

■v

Aufgrund dieser eigenschaften sind die erfinaungsgemässen Ver-'windungen, insbesondere bei lokaler Anwendung, sehr gut zur Behandlung von .arthritischen oder rheumatischen Erkrankungen verschiedenen Ursprungs geeignet, z.B. in Fällen von akutem Gelenkrheumatismus, chronischer progressiver Polyarthritis, l'ibrositis, Myositis^und Hyalgie.

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Ausserdem sind die eri'indungsgemässen Verbindungen wertvolle Austauschmedikamente. Wird das gleiche Medikament über längere Zeiträume gegeben, so zieht es der Arzt aus psychologischen oder anderen Gründen häufig vor, das verwendete Medikament gegen ein anderes mit gleicher therapeutischer Indikation auszutauschen.

In diesen Fällen sind die erfindungsgemässen Verbindungen, wie bereits oben ausgeführt, außerordentlich gute Austausch-Medikamente» ' -

Um die anti-arthritischen, entzündungshemmenden und anti-pyretischen eigenschaften der -erfindungsgemässen Verbindungen zu beweisen, wurde eine iieihe von pharmakologischen Versuchen durchgeführt.

Die anti-arthritisohe Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde an Hatten bei chronischer Verabreichung gemäss dem Verfahren von Freund studiert.

Bei diesem Verfahren wird am ersten Tag des Versuches die Grösse der Hinterpfoten der Tiere gemessen, und dann wurden ü,u5 ecm einer· 0,5 ^igen Suspension von Mycobacterium butyricum in üie rechte Hinterpfote injiziert. Am siebten Tage konnte das Einsetzen einer arthritischen Reaktion beobachtet werden , die in der injizierten Pfote stattfand und sich auf die andere Hinterpfote ebenfalls ausbreitete. Die urösse der Pfoten wurde

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gemessen, und die Tiere wurden in vier homogene Gruppen aufgeteilt; dann wurae den Tieren an 11 auf einander!'oigenden i'agen täglich eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung inträgastrisch verabreicht, wobei jede der Gruppen eine höhere Dosis erhielt als die vorhergehende gruppe. Die als Kontrollgruppe dienende Gruppe erhielt nur 1 ecm der pnysiologisenen Lösung pro 100 g Körpergewicht.» und bei dieser Gruppe .nannte festgestellt werden, dass die injizierte Hinterpfote um etwa 200 fo anschwoll, während die ö-rösse der anderen Hinterpfote um etwa 80 fo zunahm. '

Von den erfindungsgemässen Verbindungen erwies sich (5-0hlor-3-methylbenzo-^b7-thien-2-yl)-essigsäure —nachstehend als bevorzugte Verbindung bezeichnet — als besonders wertvolles antiarthritischesMittel. Die bei dem oben beschriebenen Test mit der bevorzugten Verbindung erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend zusammengefasst. Diese Ergebnisse wurden am Tag nach der letzten Verabreichring der zu untersuchenden Verbindung ermittelt. '

Dosierung der bevor- Reduzierung der Arthritis, a Dosierung der bevor- drückt in ⁰U

	Injizierte Pfote	Andere Pfote
0,25	45	39
0,50	50	45
1,00	76	65
5,00	100	70
	3 09 8513/1281

Weitere Versuche wurden durchgeführt, um den AD™ der als anti arthritisehes Mittel .bevorzugten Verbindung im Vergleich zum ₀ bekannter anti-arthritischer Mittel zu bestimmen.

Unter "AD™" ist die Menge an Verbindung zu verstehen, die benötigt wird, iim eine 50 folge Reduzierung der Pfotenschwellung im Vergleich zu den Pfoten der Kontrolltiere am Tage nach der letzten Verabreichung des Mittels zu bewirken. Nachstehend wird der AD™ der bevorzugten Verbindung dem AD₁-Q von Indomethacin, Phenylbutazon und Aeetylsalicylsäure gegenübergestellti

AD₅₀ in mg/kg

Verbindung	Injizierte Pfote	Andere Pfote
Bevorzugte Verbindung	0,5	υ,75
Indomethacin	0,2	0,30
'Phenylbutazon	2,5	5,υο
Aeetylsalicylsäure	50,0	300,00

Ein ähnlicner Versuch wurde auch an den Schwänzen der Ratten durchgeführt.

Zu diesem Zwecke wurde 0,1 ecm einer 1 Jtdgen Suspension des Mycobacterium butyricum in das subcutane Gewebe des Rattenschwanzes injiziert.

Hach etwa 7 3?agen konnte eine arthritische Reaktion in den beiden Hinterpfoten beobachtet werden, die anschwollen und etwa

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am zwanzigsten Tag die maximale Grössenzunahme von 80 fo bis 100 fo zeigten. . -

Am ά'\. Tag wurden die Tiere in homogene Gruppen aufgeteilt und erhielten an sieben aufeinanderfolgenden Tagen die zu untersuchende Verbindung intragastrisch verabreicht, wobei jede Gruppe eine höhere Dosis erhielt als die vorhergehende Gruppe. Die Jiontrolltiere erhielten wiederum nur 1 ecm der physiologischen Lösung pro 100 g Körpergewicht.

Die Versuche wurden aucn mit .Indomethacin, Phenylbutazon und. Acetylsalicylsäure durchgeführt, unT den ADcq dieser Verbindungen mit dem AD₁-Q der bevorzugten Verbindung zu vergleichen»

Das Ergebnis dieser Versuche wurde am Tage nach der letzten Verabreichung der zu unterstehenden Mittel festgestellt und ist der folgenden Tabelle zu entnehmen:

Verbindung	AD₅₀ in mg/kg
Bevorzugte Verbindung	ü,5
Ind oine thac in	1,5
Phenylbutazon	t>0,0
Aeetylsaiicylsäure	500,0

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Diese Ergebnisse zeigen, dass Indomethacin ein stärkeres antiarthritisches Mittel ist als die bevorzugte Verbindung, während Phenylbutazon und insbesondere Acetylsalicylsäure jedoch wesentlich weniger wirksam, sind als die bevorzugte Verbindung.

Andererseits wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen weniger toxisch sind als Indomethacin, so dass sie in höheren Dosierungen und über längere Zeiträume verabreicht werden können als Indomethacin.

Bei weiteren Versuchen wurden Hatten auf eine Hungerdiät gesetzt, um zu bestimmen, in welchem Masse die untersuchten Verbindungen zur Bildung von Magengeschwüren führten.

Diese Versuche ergaben, dass bei intragastrischer Verabreichung von Indomethacin im Durchschnitt 5 mg/kg benötigt wurden, um die Ulcus-Bildung zu fördern, während die entsprechende Dosis für die bevorzugte Verbindung 20 mg/kg betrug.

Diese Ergebnisse zeigen, dass Indomethacin eine viermal stärkere Reizwirkung ausübt als die bevorzugte Verbindung.

In weiteren Versuchen wurde die anti-arthritische Vfirksamkeit der bevorzugten Verbindung bei lokaler Anwendung bewiesen.

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Zu diesem Zwecke wurde wiederum das oben beschriebene Verfahren von Preund an einer Hinterpfote und an den Schwänzen der faxten angewendet. Sobald das Mycobacterium butyricum in die Pfote injiziert worden war, wurde 11 Tage lang einmal pro Tag eine die zu untersuchende Verbindung enthaltende Salbe auf die in;::sierte Pfote aufgebracht, wurde das Mycobacterium In den Schwanz injiziert, so wurde die gleiene Salbe 8 Tage lang täglich angewendet.

Im Vergleich zu Phenylbutazon wuruen folgende Ergebnisse, erzielt:

1. Mycobacτerium butyricum» in die Pfote injiziert

	Reduzierung „der	Arthritis in %
in der Salbe, %'	Injizierte Pfote	; Andere Pfote
0,1	54 '	15
0,25	61	56
0,5	81	65
1,0	100	77

Der ADcq der bevorzugten Verbindung bei diesem Test beträgt * somit 0,1 ?S für die injizierte Hinterpfote und 0,2 # für die andere Hinterpfote, /

Bei Vergleichsversuchen, die unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wurden, ergab sich für Phenylbutazon ein ADcq von 1 5& für die injizierte Hinterpfote und von 2 $> für die andere Hinterpfote.

3098&07Λ26Ϊ

2328080

2. Mycobacterium butyricura, in den Schwanz injiziert Konzentration der bevorzugten Reduzierung der Arthritis Verbindung in der Salbe, jo ■ in % ^ ^__

0,25 41

0,5 55

1,0 46

2,5 · 49

Bei diesem Versuch betrug der ADc₀ der bevorzugten Verbindung 0,5 5&» während Phenylbutazon einen AD₁-Q von 5 $ zeigte.

Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, dass die Wirksamkeit der bevorzugten Verbindung bei äusserlicher Anwendung in 3?or£.< einer Salbe zehnmal stärker ist als die Wirksamkeit von Phenylbutazon.

Versuche, die unuer den gleichen Bedingungen mit Bufexamac durchgeführt wurden, ergaben, dass diese Verbindung bei einer Konzentration von 5 i» praktisch unwirksam ist.

Die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde in Vergleichsversuchen ermittelt; hierbei wurde die Inhibierung eines lokalen, durch Carragheenin hervorgerufenen Oedems in den Pfoten von Ratten festgestellt, die auf eine Hungerdiät gesetzt worden waren. Das Verfahren wird von Janssen in "J.Pharm»Pharmacol." 1964, 16, Seiten ö1ü-B16_f beschrieben.

30-885071261

Das Carragheenin vmrde 1 Stunde nach Verabreichung der¹ zu untersuchenden Verbindung auf oralem \7ege in die Plantar-Aporieurosis der Hinterpfoten von weiblichen Hatten injiziert. Die Grosse der so behandelten Pfoten wurde vor und 3 Stunden nach Injektion des Carragheenins mit einem Plethysmograph geraessen. Die entzündungshemmende Y/irksaiakeit wurde als prozentuale Reduzierung des so gebildeten Oedems aufgezeichnet, verglichen mit den Kontrolltieren, die die gleiche Dosis an Carragheenin ohne entzündungshemmendes Mittel erhalten hatten.

Dei* ADj-Q ist die Menge, an Verbindung, die benötigt wird, um eine 50 foige Reduzierung des Oedems zu bewirken.

Die nachstehenden Verbindungen erwiesen sich als besonders brauchbare entzündungshemmende-Mittels (S-Chlor^-methyl-benzo-^IJJ-thien^-yl)-essigsaure (bevorzugte

Verbindung), '

(5-Brom-3-methyl-benzo-/b7-thien-2-yl)-essigsaure (Verbindung

Methyl-(5-chlor-3-methyl-benzo-^J-^iön-S-ylJ-acetat (Verbindung B),

(5-Hethoxy-3-methyl-benzo-^bj—thien-2-yl)-essigsaure (Verbindung C), - - ,

Äthyl-(b-chlor-3-methyl-benzo-_</b7-thien-2-yl)-acetat (Verbin dung D),

Dirne tliylaminoäthyl-( 5-clilor-3-methyl-benzo-_</b7-"tl¹ien-2-yl)-acetathydrochlorid (Verbindung E),

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Dimethylamino-n-propyl-C5-chlor-j5-methyl-benzo-^B7-tliien-2-yl)-acetathydrochlorid (Verbindung P) und

(5-Ji¹IuOr-Ji-IiIetliyl-ben2/O-/b7~thien-2-yl)-essigsaure (Verbindung G). '

Pur diese Verbindungen und für die Vergleiehsverbindungen wurde folgender AD₁-Q ermittelt:

Verbindung ADcq in mg/kg

Bevorzugte Verbindung 23

A 22

B 24

G . 25

D 27

E 50

P 50

G öO

Indomethacin 4

Acetylsalicylsäure 110

Diese Werte zeigen, dass indomethacin ein stärkeres entzündungs hemmendes Mittel ist als die erfindungsgemässen Veroindungen.

Da jedoch die erfindungsgemässen Verbindungen weniger toxisch sind als Indomethacin, besitzen sie -einen grösseren Sicherheits-Spielraum und können in höheren Dosierungen und über längere Zeiträume gegeben werden.

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Schliesslich wurde auch, noch die anti-pyretische Y/irksarnkeit der erfiiidungsgemässen Verbindungen gemäss dem Verfahren von Y/inter und liuss aus "Toxicology and Applied Pharmacology", I9fc>3» 5, Seiten 247-^56, an Hatten untersucht.

Bei diesem Verfahren wird durcn intraperitoneale Verabreichung von 0,5 mg/kg Lipopolysaccharid, hergestellt-aus Escherichia CoIi, eine Hyperthermie erzeugt« Drei Stunden nach der Injektion wurde eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung intragastrisch, verabreicht, und vier Stunden danach wurde die Reduzierung der'Hyperthermie-gemessen.

Bei einem Versuch, mit der bevorzugten Verbindung wurde gefunden, dass eine Dosis von 20 mg/kg zu einer 50 5frLgen .Reduzierung der. Hyperthermie, verglichen mit αen Kontrolltieren, rührte; bei Phenylbutazon und Acetylsalicylsäure wurden 50 mg/kg benötigt, um aas gleiche Ergebnis zu erzielen.

Abschliessend wurden Toxizitätsversuche mit .den erfindungsgemassen Verbindungen aurchgeführt. Diese mit hatten auf intragastrischem Wege durchgeführten Versuche ergaben nach einer Beobachtungszeit von 7 Tagen den folgenden

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Verbindung

Bevorzugte Verbindung ■ A . B

g-

LDr-n in

1üO

170 500

Wurde die bevorzugte Verbindung den matten intraperitoneal gegeben, so betrug ihr LDcn nach einer Beobachtungszeit von 7 Tagen 180 mg/kg.

Bei Mäusen betrug der IDc₀ der bevorzugten Verbindung 85 mg/kg bezw. 300 mg/kg bei intraperitonealer bezw, intragastrisener Verabreichung nach einer Beobachtungsdauer von 7 Sagen.

Diese V/erte sind wesentlich günstiger als bei Indomethacin. Indomethacin zeigt bei intragastrischer Verabreichung bei iiatten einen EDeq ^von 22,5 mg/kg und bei Mäusen einen ΙΈ50 von 80 mg/kg , und die intraperitoneale Verabreichung lieferte bei Mäusen einen LDeq von 60 mg/kg.

Pur therapeutische Zwecke v/erden die erfindungsgemässen Verbindungen normalerweise in Form eines pharmazeutischen Präparates angewendet, das als Wirkstoff wenigstens eine der erfindungsgemässen Verbindungen'enthält und darüberhinaus pharmazeutische Trägermaterialien umfaßt.. Es können alle Verdünnungsmittel oder Träger angewendet werden, die zur Herstellung von

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Medikamenten geeignet sind, wie z.B. eine oder mehrere der folgenden Substanzen: Milchzucker, Getreidestärke ,Polyvinylpyrrolidon, liatriumcarboxymethylstärke, Talkum, kolloidales Siliziumoxyd, Magnesiumstearat, Gelot 64 (eine Mischung aus Stearinsäureestern von Glycerin und Polyoxyäthylenglykol), Cetylalkohol, Spermazet , Isopropylpalniitat, Triäthanolamin, PoIyäthylenglykol 400, Methyl- oder Propyl-p-oxybenzoat und destilliertes i/asser.

Das Präparat kann oral, rektal, lokal oder parenteral gegeben v/erden, und seine -!Form kann dem jeweiligen Verabreichungsmodus angepasst.werden.

Für klinische Verwendung werden die Präparate vorzugsweise in Dosierungseinheiten hergestellt, die der Form der Verabreichung angepaßt sind. Für die orale Verabreichung eignen sich Tabletten,

Pillen, abgepackte Pulver, Kapseln oder ein Syrup; für die lokale Anwendung Cremes oder Salben; für Injektionszwecke Lösungen oder Suspensionen, und zur rektalen Verabreichung Suppositoryen. Die Menge des Wirkstoffes in jeder Dosierungseinheit wird so bemessen, dass ein oder mehrere Einheiten zur therapeutischen Behandlung benötigt werden.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur ürläuterung der vorliegenden Erfindung,

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Beispiel 1: (5-Chlor-3-methyl-benzo-/b*7-thien-2-yl) -essigsäure

(a) ²z^22i£iz5z2i}i2£z2zB2i
Es wurden b6O g (3,6k! Mol) S-

und 285 g (3,62 Mol)" Acetylchlorid in 4,5 1 trockenes Benzol gegeben. Die Mischung wurde auf 0° abgekühlt und auf dieser Temperatur gehalten, während eine Lösung von 943 g (3,62 Mol) Zinntetrachlorid in 1,5 1 trockenen Benzol tropfenweise zugegeben wurde. Anschlxessend wurde die Lösung 1 Stunde bei 0° und dann weitere 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Während des Abkühlens wurde der so erhaltene Komplex mit einer 5 %igen verdünnten Salzsäure zersetztßie organiscne Phase wurde mit wasser, mit einer Lösung .von Natriumbicärbonat und erneut mit 'wasser gewaschen. Fach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Benzol entfernt, worauf der .Rückstand rasch kristallisierte.

llaoh der TJmkristailisätion aus absolutem Äthanol wurden 637,7 g reines 2-Aeetyl-5-chlor-5-metnyl-benzo-/fj7-thiophen (F = 113-115^OJ erhalten, was einer Ausbeute von 78 fo der Theorie entsprach.

Eine Mischung aus 637,7 g (2,83 Mol) 2-Acetyl-b-chlor-3-methylbenzo-/b7-thiophen, 136 g (4,25 Mol) Schwefel und 370 g (4,^5 Mol; Morpholin wurde '( Stunden unter Rückfluss erhitzt. Fach dem Abkühlen wurden 6 1 einer 5 folgen verdünnten Salzsäure

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zugesetzt. Das iieaktionsmedium wurde heftig gerührt, bis die feste Masse am Boden des Kolbens dispergiert worden war. Dann wurde das (5-Chlor-3-methyl-benzo-_</b/-thien-2-ylJl -acetylthiomorpholid abriltriert, gewaschen, getrocknet und aus Benzol uinkristallisiert. Es wurden 692,2 g Produkt (]? =' 174°) erhalten, was einer Ausbeute von 74.% der 'l'heorie entsprach.

Die so erhaltenen 692,2 g (2,12 Mol; Thiomorpholid wurden mit einer Lösung von 350 g "(8,75 Mol) ITatriumhydroxyd in 3150 ecm Äthanol und 350 ecm wasser 6 Stunden samt zum Sieden ernitzt. Der grösste Teil des Äthanols dampfte ab, und es wurde die zur vollständigen Lösung des Uatriumsalzes der Säure erl'orderliche Menge an i/asser zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde mit einer verdünnten Salzsäure angesäuert, wodurch (5-Chlor-^-methyl-benzo—^b/-thieii-2-yi;-essigsäure ausgefällt wurde. Das so ernaltene Produkt wurde filtriert, gewascnen, getrocknet und aus einer Mischung von Benzol und Äthanol umkristallisiert. In dieser Weise wurden 359,4 g der Säure (P = 178 ) erhalten, was einer Ausbeute von 70 fr der i'heorie entsprach.

Beispiel 2: Äthyl-(5~chlor-3-methyl-oenzo-/b7-thien—2-yl)-acetat

Eine Mischung aus 25 g (0,10 Mol) (S
"uhieh-2-yl)-essigsäure (hergestellt auf die in Beispiel 1 beschriebene V/eise), i?00 ecm absolutem Äthanol und 2 ecm Schwefelsäure wurde 20 Stunden unter Äücicfluss erhitzt. Das meiste

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Äthanol dampfte ab,'und die Lösung durfte sich abkühlen. Dann wurde Eiswasser eingegossen und die Lösung mit Äther extrahiert sowie zweimal mit einer Lösung von Natriumbicarbonat und schiiesslich mit Vfasser gewaschen. Die Äther-Schicht wurae über wasserfreiem JMatriumsulfat getrocknet, und der Äther abgedampft. Der so ernaltene ölige .Rückstand v/urde destillxert und lieferte 18,!? g ues gewünschten Produktes (Kp,, q-j*= 132-136 ), was einer Ausbeute von 66 -fo der Theorie entsprach. Das Produkt verfestigte sich una besass einen Schmelzpunkt von 47-49°.

Beispiel 3: Äthyl-( 5-chlor-5-me thyl-benzo-/b"7-thien-2-yl) -acetat

Eine Mischung aus 25 g (0,10 Mol) (5-Chlor-3-methyl-benzo-^b7-thien-2-yl)-essigsäure, 100 ecm Thionylchlorid und 200 ecm Hexan wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann v/urde das Hexan, zusammen mit dem überschüssigen Thionylchlorid, abgedampft. Das so erhaltene rohe Säurechlorid v/urde in 300 ecm absolutes Äthanol gegeben. Diese Lösung wurde ZA Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht v/urde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther v/urde abgedampft. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde destilliert und lieferte 26,8 g des gewünschten Produktes (Kp_{Q 0}1 *^{= 1}-^3-140^o), was einer Ausbeute von 96 % der Theorie entsprach. Das Produkt v/urde fest und besass einen Schmelzpunkt von 47-49 ·

* Siedepunkt bei 0,01 mm Hg

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Die obigen Beispiele wurden unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien wiederholt, und es wurden folgende Verbindungen der Formel I. erhalten:

thien-2-yl)-äcetat ' P = 77°

Methyl-(5-ehlor-3-methyl-benzo-/b7-thien-2-yl)-äcetat

(5-Brom-3-methyl-benzo-^b7-thien-2-yl)-

essigsäure ■ F = 185-187°

(aus Benzol)

(5-Fluor-3-methyl-benzo-£b7-thien-2-yl)-

essigsäure i¹ = 166-167

(aus, Benzol)

(5-Methoxy-3-methyl-benzo-_</b7-thien-2-yl) -

(aus Benzol/Hexan)

essigsaure P= 125-127°

Beispiel 4: Dimethylaminoäthyl-(5-chlor-3-methyl-benzo-/b7-thien-2-yl)-acetat und sein Hydrochlorid

Eine Mischung aus 10 g.> (0,041 Mol) (5-Chlor-3-methyl-l»enzo- _</b7-thien-2-yl)-essigsaure, 40 ecm Thionylchlorid und 80 ecm Hexan wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, woraur das
Hexan und überschüssiges Thionylchlorid abgedampft wurden. Das so erhaltene rohe Säurechlorid wurde in i>0 ecm Chloroform und 25 ecm wasserfreiem ilither gelöst. Die Lösung wurde tropfenweise in eine Lösung von 3,7 g (0,041 Hol) 2-Dimethylaminoäthanol in 50 ecm Chloroform und Zb ecm wasserfreiem Xther gegeben, während die Temperatur auf 25° gehalten wurde. Danach wurde die Lösung 12 Stunden bei k?5 gerührt, mit 100 ecm -5 %iger verdünnter Salzsäure extrahiert, alkalisch gemacht und der

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Ester mit Äther extrahiert. Die so ex-naltene Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther abgedampft. Der ölige Rückstand lieferte nach der Destillation 5,4g des gewünschten Produkten (Κρ_{υ 01} = 160-165°), was einer Ausbeute von 37 /£ der i'heorie entsprach.

t Die so erhaltene Verbindung wurde dann in Wasserfreiem Äther gelöst, und es wurde eine Lösung von Chorwasserstoff in Äther zugegeben. Die gebildete Ausfällung wurde abfiltriert und aus einer Mischung von absolutem A'thanol und wasserfreiem A'ther umkristallisiert, wodurch 4,2 g des entsprechenden Hydrochloride (P = 166 ) erhalten wurden.

Das oben beschriebene Verfahren wurde mit anderem Ausgangsiiiaterial wiederholt und lieferte die folgende Verbindung:

Dimethylamino-n-propyl-(5-chlor-3-ne thyl-benzo-/b7-thien-2-yi;-aeetathydrochlorid ' J = 141°

Beispiel 5

Durch Granulieren und Pressen der nachfolgenden Komponenten wurden unter Anwendung bekannter pharmazeutischer Methoden Tabletten hergestellt:

Komponenten mg

(•5-Ghlor-3-methyl-benzo-_</b7-thien-2-yl)-

essigsäure ~ 50

Milchzucker · 120

Getreidestärke 56

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Komponenten (,Portsetzring) mg

Polyvinylpyrrolidon 5

Hatriumcarboxymethylstärke 8

Talkum · 7

kolloidales Siliziumoxyd ' .2

Magnesiumstearat· 2

. 250

Beispiel 6

Die nachstehenden Komponenten wurden unter Anwendung bekannter

'pharmazeutischer Methoden zu einer Creme verarbeitet:

Komponenten	ff
(b-Chlor-^-methyl-benzo-^bJ-thien-
2-yl)-essigsäure	1
Gelot 64-	15
Cetylalkohol	2
Spermazet	2
Isopropylpalmitat	5
Triäthanolamin	0,75
Salzsäure η	bis zvL pH = 6
Polyäthylenglykol 400	5
Methyl-p-oxybenzoat	0,13
Propyl-p-oxybenzoat	0,02
destilliertes Wasser	auf 100 g

- Patentansprüche —

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Claims

Patent an s ρ r ü c η e

H. / Benzo-/b/-thiophenderivate der allgemeinen■Formel '—--

CH₂-COOR₁

und die pharmazeutisch brauchbaren Säureadditions-, Alkali- und Ammoniumsalze derselben, in welcher R^ Wasserstoff, eine Dialkylaninoalkylgruppe oder einen Alkylrest bedeutet, wobei ,jeder Alkylrest geradkettig.' oder verzweigtkettig ist und etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und Rp ein Fluor-, Chlor- oder Brornatom oder eine Ilethoxygruppe bedeutet.
2. C5-Chlor-3-methyl-benzo-/"b7-thien-2-yl)essigsäure und

die pharmazeutisch brauchbaren Alkali- und Ammoniumsalze derselben.
3. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil ein Benzo-/b7-thiophenderivat nach Anspruch 1-2 oder pharmazeutisch brauchbare Säureadditions- oder Alkali-· oder Ammoniumsalze davon in Verbindung mit. einem pharmazeutischen Träger dafür umfaßt.
4. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosiseinheiten in einer der gewünschten Art der Verabreichung entsprechenden Form vorliegen.'
5. Präparat nach Anspruch 3? dadurch gekennzeichnet, dai3 die Dosiseinheiten in einer für lokale Verabreichung geeigneten

.Form vorliegen.

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6. Verfahren zur Herstellung eines Benzo-/1^-thiophenderivats nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Acetylderivat des Benzo-/b7-thiophens der allgemeinen Formel

in welcher Rp die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,

a) mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin

■ erhitzt und das erhaltene Thioamid zu der gewünschten Benzo-/b7-thienylessigsäure von Formel I hydrolysiert wird, die.gegebenenfalls mit einer geeigneten Base in ein pharmazeutisch brauchhea°es Alkali.- oder Ammoniumsalz umgewandelt werden kann; bzw.

b) mit Schwefel und einem primären oder sekundären Amin erhitzt und das erhaltene Thioamid zu der Benzo-/b7-thienylessigsäure hydrolysiert wird, die in Form äse Säure oder des QiLo rids mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

R₄- OH

in der R^ für eine Dialkylaminoalkylgruppe oder einen Alkylrest steht, wobei jeder Alkylrest gerad- oder verzweigtkettig istund etera 1 - 4 " Kohlenstoff atome enthält, zu der gewünschten Verbindung der Formel I,. in welcher R^ für einen anderen Rest als Wasserstoff steht, umsetzt, die.^- wenn R^ für eine Dialkylaninoalkylgruppe steht,-gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure zu eines pharmazeutisch brauchbaren Säure-Additionssalz umgesetzt werd~en kann.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet," daß als primäres oder sekundäres Amin Methylamin odj Morpholin verwendet wird.

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