NO152128B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-3-benzoylfenylacetamider - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-3-benzoylfenylacetamider Download PDFInfo
- Publication number
- NO152128B NO152128B NO802834A NO802834A NO152128B NO 152128 B NO152128 B NO 152128B NO 802834 A NO802834 A NO 802834A NO 802834 A NO802834 A NO 802834A NO 152128 B NO152128 B NO 152128B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- formula
- mol
- compound
- phenylacetamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- -1 2-AMINO-3-BENZOYLPHENYL ACETAMIDES Chemical class 0.000 title claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 14
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FPRGALQPEHLMNK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoylphenyl)-2-methylsulfanylacetamide Chemical compound CSC(C(N)=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N FPRGALQPEHLMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYWOBAQCODTFCM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1N QYWOBAQCODTFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical class NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 6
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N Amide-Phenylacetic acid Natural products NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000002977 hyperthermial effect Effects 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- OJEGAMHXVWSGDH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-methylsulfanylacetamide Chemical compound CNC(=O)CSC OJEGAMHXVWSGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- XJDQUPFWVIUWNZ-UHFFFAOYSA-N o-ethyl propanethioate Chemical compound CCOC(=S)CC XJDQUPFWVIUWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- FKWRGEMOTJECSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoylphenyl)-2-methylsulfanyl-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(N)C=1C(SC)C(=O)N1CCOCC1 FKWRGEMOTJECSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLSSJIOMMQAYDS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(2,4-difluorobenzoyl)phenyl]-2-phenylsulfanylacetamide Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C(N)C=1C(C(=O)N)SC1=CC=CC=C1 ZLSSJIOMMQAYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBBWTEGVCMKKAK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)phenyl]-2-phenylsulfanylacetamide Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(N)C=1C(C(=O)N)SC1=CC=CC=C1 GBBWTEGVCMKKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAARRDGAECXQPW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-fluorobenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1N XAARRDGAECXQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKDWSXNNSNMWES-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-methylbenzenecarbothioyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=S)C1=CC=CC(CC(N)=O)=C1N UKDWSXNNSNMWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOBICNVZBJRNAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-[4-(trifluoromethyl)benzoyl]phenyl]-2-phenylsulfanylacetamide Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C(N)C=1C(C(=O)N)SC1=CC=CC=C1 GOBICNVZBJRNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANRNFVBVFMPKIR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-benzoyl-2-(methylamino)phenyl]-2-methylsulfanylacetamide Chemical compound CNC1=C(C(SC)C(N)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ANRNFVBVFMPKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJXBHFANXQMZBF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethioamide Chemical compound NC(=S)CC1=CC=CC=C1 CJXBHFANXQMZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical class NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LYDAHNXGYJRKLL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-methylsulfanylacetamide Chemical compound CSCC(=O)N(C)C LYDAHNXGYJRKLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- NRAJMXHXQHCBHO-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(2-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F NRAJMXHXQHCBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APHLSUBLNQBFTM-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 APHLSUBLNQBFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFFXIQFESQNINT-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FFFXIQFESQNINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUFFXPLJIMJGDY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoyl-5-chlorophenyl)-2-methylsulfanylacetamide Chemical compound CSC(C(N)=O)C1=CC(Cl)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N DUFFXPLJIMJGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZTNRIZCEQXHCX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoyl-5-chlorophenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC(Cl)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N JZTNRIZCEQXHCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNUTYMOAQFOMEB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoyl-5-chlorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC(Cl)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N BNUTYMOAQFOMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPDBTKMOHMUCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoylphenyl)-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(N)=C1CC(=O)N1CCOCC1 ZDPDBTKMOHMUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMXHTAHXORDBD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoylphenyl)-n,n-dimethyl-2-methylsulfanylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(SC)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N SUMXHTAHXORDBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDVPOKBVAEIMF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoylphenyl)-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N CBDVPOKBVAEIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAQARSOLIPKSCK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoylphenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N GAQARSOLIPKSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTVAFRHOUCYXHY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-benzoylphenyl)acetamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1)CC(=O)N)C(C1=CC=CC=C1)=O XTVAFRHOUCYXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHZANKPQPBORBP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)sulfanylacetamide Chemical compound NC(=O)CSC1=CC=C(Cl)C=C1 YHZANKPQPBORBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AETYKGYTWDBKKL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(2,4-dichlorobenzoyl)phenyl]-2-phenylsulfanylacetamide Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C(N)C=1C(C(=O)N)SC1=CC=CC=C1 AETYKGYTWDBKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSKTWHGUQYMEDV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(2,4-dichlorobenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=C1N HSKTWHGUQYMEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQHPOZQTVGWMBK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(2,4-difluorobenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1N CQHPOZQTVGWMBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMVMESHNQFQHDZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(2-fluorobenzoyl)phenyl]-2-phenylsulfanylacetamide Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)F)=C(N)C=1C(C(=O)N)SC1=CC=CC=C1 HMVMESHNQFQHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDJLJVRESHRIBY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(2-fluorobenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)F)=C1N QDJLJVRESHRIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNWIYGLXIXTHKG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)-5-fluorophenyl]acetamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(C1=CC=C(C=C1)Cl)=O)F)CC(=O)N QNWIYGLXIXTHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDPTZAIEAWZIAZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-fluorobenzoyl)-5-methylphenyl]acetamide Chemical compound CC1=CC(CC(N)=O)=C(N)C(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 DDPTZAIEAWZIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVARPHBOLNOERP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-fluorobenzoyl)phenyl]-2-propylsulfanylacetamide Chemical compound CCCSC(C(N)=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1N PVARPHBOLNOERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPYKIKWWPFNVKP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-[4-(trifluoromethyl)benzoyl]phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1N LPYKIKWWPFNVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAPDYIIGMNJHNL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-5-methyl-3-(4-methylsulfanylbenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C(=O)C1=CC(C)=CC(CC(N)=O)=C1N XAPDYIIGMNJHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKICJZJTTGUDBP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-benzoyl-2-(dimethylamino)phenyl]acetamide Chemical compound CN(C)C1=C(CC(N)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QKICJZJTTGUDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIINHZUDBRVEDD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-benzoyl-2-(methylamino)phenyl]acetamide Chemical compound CNC1=C(CC(N)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QIINHZUDBRVEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylacetamide Chemical class NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 KIYRSYYOVDHSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBRJQEVSKVOLNR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylacetamide Chemical compound NC(=O)CSC1=CC=CC=C1 KBRJQEVSKVOLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTBMGFDYMZMTC-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylsulfanylacetamide Chemical compound CC(C)SCC(N)=O NBTBMGFDYMZMTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZQILWIIDUJZBN-UHFFFAOYSA-N 2-propylsulfanylacetamide Chemical compound CCCSCC(N)=O DZQILWIIDUJZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTMLLKRWCFUOAP-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2,3-diphenylpropanamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)C(=O)C1=CC=CC=C1 NTMLLKRWCFUOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- XQGLNUVQVKZRRR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-3-benzoylphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N XQGLNUVQVKZRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- FFXIGVUMVPUWDK-UHFFFAOYSA-N pentanethioamide Chemical compound CCCCC(N)=S FFXIGVUMVPUWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N propanethioamide Chemical compound CCC(N)=S WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter ved fremstilling av visse nye 2-amino-3-benzoylfenylacetamider og heterocycliske derivater derav med anti-inflammatorisk, antipyretisk, analgetisk og blodplateaggregerings-inhiberende virkning, som oppviser minimale uønskede bivirkninger av gastrisk irritasjon ved oral administrasjon til levende dyr.
2-amino-3-benzoylfenyleddiksyrer, estere og metallsalter derav med anti-inflammatorisk aktivitet og blodplateaggreger-ingsinhiberende egenskaper er kjent fra U.S. patent 4 045 576.
Sydafrikansk patent 68/4682 angår benzoylfenylacetamider generisk med en rekke substituenter i forskjellige still-inger på fenylgruppen. Ingen av de spesifikt angitte forbindelser er aminofenylacetamider.
Stort sett har tidligere sterkt anti-inflammatoriske droger vist seg å ha alvorlige bivirkninger med hensyn til gastrisk blødning og ulcerering når administrert oralt til dyr i det effektive område. Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, har vist seg å ha den fordel at de har ekstremt lave forekomster av gastrisk irritasjon når administrert i området effektivt for å redusere inflammasjon sammenlignet med indomethacin og de mindre irriterende 2-amino-3-benzoylfenyleddiksyrer angitt i U.S. patent 4 045 576.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er 2-amino-3-benzoylfenylacetamider med den generelle formel:
hvor
R er hydrogen eller lavere alkyl,
R 1 og R 2er hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl, fenyl eller fenyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen,
1 2
nitro og/eller trifluormethyl, eller R og R kan sammen med det tilstøtende nitrogen danne en heterocyclisk gruppe,
X er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl,
Y er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, trifluormethyl, lavere alkylthio, lavere alkyloxythio eller lavere alkyldioxythio,
Am er primær amino (-NH2), methylamino eller dimethylamino, og n er 1, 2 eller 3,
De nye forbindelser med formel I har verdifulle farma-kologiske egenskaper og er nyttige når de administreres innvendig i effektiv mengde til å lindre inflammasjon, lindre smerte i dyr som lider av smerte, inhibere blodplateaggregering og bekjempe temperaturstigning i levende dyr,
men med minimale bivirkninger sammenlignet med noen andre sterke anti-inflammasjonsmidler. Illustrerende for den anti-inf lammatoriske aktivitet med minimale bivirkninger er forbindelsen ifølge eksempel 3; dvs. 2-amino-3-(4-klorbenzoyl)-fenylacetamid som ble funnet å ha omtrent samme styrke som indomethacin, men oppviste omtrent bare 1/100 så meget irritasjon på maven som indomethacin. Ennvidere ble forbindelsen ifølge eksempel 2, nemlig 2-amino-3-benzoylfenylacetamid, funnet å være 8 ganger mer aktiv som anti-inf lammatorisk middel enn det tilsvarende 4-amino-3-benzoylfenylacetamid samtidig som den utviste bare 1/10 av den mageirritasjon som det tilsvarende ethyl-2-amino-3-benzoyl-fenylacetat.
Den anti-inflammatoriske aktivitet ble påvist i labora-toriedyr under anvendelse av en modifikasjon av Evans-Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay of Sancilio, L. F.,
J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199-204 (1969).
Forbindelsene med formel I oppviser inhibering av plateaggregering i forsøksmetoden beskrevet av Born, J. of Phys. 162, 67-68 p. (1962) og Evans et al., J. of Expt. Med. 128, 877-894 (1968). Forsøksdrogene administreres til rotter, og efter 2 timer tappes blod fra rottene, og et platerikt plasma erholdes. Collagen ble tilsatt til det platerike plasma for å indusere plateaggregering, og sammenligninger ble gjort mellom kontrollprøver og prøver fra behandlede dyr.
Forbindelsene med formel I virker også som analgetica som bestemt ved Bradykinin Analgetic Test Method ifølge Dickerson et al., Life Sei. 4, 2063-2069 (1965) som modifisert av Sancilio og Cheung, Fed. Proe. 35, 774 (1976).
Antipyretisk aktivitet av forbindelsene med formel I fremgår av senkningen av den febrile respons i hypertermiske dyr uten å påvirke den rektale temperatur eller normotermiske dyr. Hypertermisk respons bevirket av subcutan injeksjon av Brewer<1>s gjær i rotter overvinnes ved oral administrasjon av så lite som 4-8 mg/kg av forbindelser med formel I, og ingen betydningsfull forandring i rektal temperatur hos normotermiske rotter iakttaes.
De etterfølgende terapeutiske data illustrerer den aktivitet som utvises av de nye forbindelser.
(2) Forbindelsen ifølge eksempel 3 nedsatte effektivt den rektale temperatur i hypertermiske rotter ved en oral dose på 4 mg/kg administrert 3-5 timer etter administrering. (3) Collagenindusert blodplateaggregering ble inhibert ved 4 mg/kg oral dose av:
forbindelse iflg. eks. 2: -66%
forbindelse iflg. eks. 3: -78%
forbindelse iflg. eks. 7: -80%
Det er således et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe nye forbindelser for behandling av levende dyr og særlig pattedyr i den hensikt å lindre inflammasjon og smerte, inhibere blodplateaggregering og behandle febere alt med et minimum av uønskede bivirkninger i det gastriske og intestinale område.
I definisjoner av symboler i formlene og hvor de ellers opptrer i beskrivelsen, har uttrykkene følgende betydninger.
Uttrykket "lavere alkyl" er her anvendt for å omfatte rett-kjedede og forgrenede radikaler med inntil 8 carbonatomer og er eksemplifisert ved slike grupper som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, t-butyl, amyl, isoamyl, hexyl, heptyl og octyl. Uttrykket "lavere alkoxy" har formelen -0-lavere alkyl.
Uttrykket "halogen" er her anvendt for å betegne fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis fluor, klor og brom.
Uttrykket "cycloalkyl" er her anvendt for å omfatte først og fremst cycliske alkylgrupper med 3-12 carbonatomer, og innbefatter slike grupper som cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl og lignende.
Uttrykket heterocyclisk gruppe refererer til radikaler som morfolino, pyrrolidino, piperidino, piperazino og lignende .
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
(a) en forbindelse med formel I hvor R, R 1 , R 2, Am, X og n er som ovenfor angitt, og Y er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl, fremstilles ved å redusere en forbindelse med formelen:
hvor
R<3> er fenyl eller lavere alkyl, eller
(b) en forbindelse med formel I hvor R, R , R , Am, X og n er som ovenfor angitt, og Y er lavere alkylthio, fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel:
1 2
hvor R, R , R og Am er som ovenfor angitt, med en forbindelse med formelen:
NaS-lavere alkyl,
eller
(c) en forbindelse med formel I, hvor Y er lavere alkyloxythio eller lavere alkyldioxythio, fremstilles ved å oxydere en forbindelse-med formelen:
hvor R, R 1 , R 2 og Am er som ovenfor angitt, eller
1 2 (d) en forbindelse med formel I hvor R, R , R , X, Y og n er som ovenfor angitt, og Am er dimethylamino, fremstilles ved å dimethylere en forbindelse med formel I hvor Am er amino.
Fremgangsmåtealternativ (a) kan illustreres ved følg-ende reaksjonsskjerna:
1 2 hvor R, R , R , X, Y og n er som ovenfor angitt. Fremgangsmåtealternativ (b) illustreres ved følgende reak-sjonsrekke: mens fremgangsmåtealternativ (c) illustreres ved følgende reaksjoner:
Forbindelsene med formel I hvor Am er dimethylamino,
kan ifølge fremgangsmåtealternativ (d) fremstilles ved å omsette den tilsvarende 2-aminoforbindelse med natriumcyano-borhydrid, formaldehyd, acetonitril og eddiksyre.
Fremstillingen av mellomprodukter med formel II er mere fullstendig beskrevet i Fremstilling 6-15. I alminnelighet fremstilles disse mellomprodukter ved først å omsette de passende 2-aminobenzofenoner med t-butylhypoklorit og det passende thioacetamid koldt (-60° til -70°C) fulgt av tilsetning av triethylamin.
Mellomproduktene med formel II reduseres med Raney-nikkel til forbindelser med formel I i oppløsningsmiddel unn-tatt når Y er -S-lavere alkyl som tetrahydrofuran og isoleres ved å fjerne oppløsningsmidlet og krystallisere. Forbindelser med formel I fremstilles som illustrert i den foregående ligning på grunn av forstyrrelse av Raney-nikkel på -S-lavere alkyl i reduksjonstrinnet.
Fremstilling 1
4-[ 2-( methylthioacetyl)]- morfolin
En blanding av 40,2 g (0,3 mol) ethyl-methylthioacetat og 130 g (1,5 mol) morfolin ble oppvarmet under tilbakeløp i 70 timer. Fraksjonert destillasjon ved nedsatt trykk ga 45 g (86%) av produktet med kokepunkt 104-105°C/0,05 mm Hg ved annen destillasjon.
Analyse: Beregn, for <C>7H13N02S: C 47,98; H 7,48; N 7,99
Funnet: C 47,55; H 7,59; N 8,18
Fremstilling 2
2- methylthio- N- methylacetamid
En blanding av 134 g (1,0 mol) ethyl-methylthioacetat
og 310 g (10,0 mol) methylamin ble oppvarmet i en bombe ved 150°C i 72 timer. Overskudd av amin og ethanolen dannet ble fjernet ved destillasjon, og den gjenværende tynne sirup ble destillert, hvorved man fikk 112 g (94%) av tittelforbindelsen som en farveløs væske med kokepunkt 76-78°C/0,4 mm Hg. Analyse: Beregn, for C^HgNOS: C 40,31; H 7,61; N 11,75
Funnet: C 39,78; H 7,69; N 11,88
Fremstilling 3
2- methylthio- N, N- dimethylacetamid
En blanding av 134 g (1,0 mol) ethyl-methylthioacetat
og 360 g (8,0 mol) dimethylamin ble oppvarmet i en bombe ved 150°C i 90 timer. Overskudd av amin og ethanolen fremstilt ble fjernet ved destillasjon, og residuet ble destillert, hvorved man fikk 129 g (97%) av tittelforbindelsen som en klar, farveløs væske med kokepunkt 76-77°C/0,5 mm Hg.
Analyse: Beregn, for C^H^NOS: C 4 5,08; H 8,32; N 10,51
Funnet: C 43,88; H 8,41; N 10,60
Fremstilling 4
2-( 2- propylthio)- acetamid
Til en blanding av 4 6,7 g (0,5 mol) 2-kloracetamid i
200 ml absolutt ethanol ble tilsatt i en langsom strøm en oppløsning av 38,1 g (0,5 mol) 2-propanthiol i 100 ml absolutt ethanol og 40 g 50%-ig vandig natriumhydroxyd.
Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og derpå filtrert. Filtratet ble inndampet under nedsatt trykk, residuet ble oppløst i methylenklorid, og oppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble igjen inndampet. Ved henstand krystalliserte det sirupsaktige residuum. Omkrystallisasjon fra isopropylether ga 59,0 g (89%) av hvite små plater som smeltet ved 52-54°C. Analyse: Beregn, for C^H^NOS: C 4 5,08; H 8,32; N 10,51
Funnet: C 45,05; H 8,32; N 10,55
Fremstilling 5
2-( 1- propylthio)- acetamid
Ved å anvende fremgangsmåten i metode 4, men ved å anvende en like stor molarmengde 1-propanthiol istedenfor 2-propanthiol, fikk man 61,2 g (92%) av tittelforbindelsen. De hvite krystaller smeltet ved 49,5-51,0°C.
Analyse: Beregn, for C^H^NOS: C 45,08; H 8,32; N 10,51
Funnet: C 44,97; H 8,24; N 10,40
Fremstilling 6
2- amiho- 3- benzoyl- 5- klor- ct- ( methylthio) - fenylacetamid
Til en kold (-70°C) oppløsning av 12,77 g (0,055 mol) 2-amino-5-klorbenzofenon i 300 ml methylenklorid under nitrogenatmosfære, ble tilsatt 6,0 g (0,0552 mol) t-butylhypoklorit i 20 ml methylenklorid. Efter ytterligere 15 minutters om-røring ble en suspensjon av 5,8 g (0,055 mol) et-(methylthio)-acetamid i 150 ml-methylenklorid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -65°C i 1 time. 5,6 g (0,055 mol) triethylamin ble tilsatt, og oppløsningen fikk lov til å oppvarmes til værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med flere porsjoner vann, og det organiske skikt ble tørret over magnesiumsulfat. Volumet av oppløsningen ble redusert i vakuum til ca. 200 ml, og produktet krystalliserte som et gult, fast stoff med smp. 173,5-174,5°C. Utbytte var 6,86 g (37,3%).
Analyse: Beregn, for C16H15<N>202SC1: C 57,40; H 4,52; N 8,37
Funnet: C 57,38; H 4,50; N 8,51
Fremstilling 7
2- amino- 3- benzoyl- ct- ( methylthio) - fenylacetamid
Til en kold (-70°C) oppløsning av 19,7 g (0,10 mol) 2-amino-benzofenon i 300 ml methylenklorid under nitrogenatmosfære, ble tilsatt en oppløsning av 11,5 g (0,10 mol) 95%-ig t-butylhypoklorit i 30 ml methylenklorid efter 10 minutter fulgt av en oppløsning av 10,5 g (0,1 mol) methyl-thioacetamid i 300 ml tetrahydrofuran. Temperaturen ble holdt ved eller under -55°C under disse tilsetninger. Efter ytterligere 1 time ved -60°C fikk blandingen lov til å oppvarmes til værelsetemperatur, og bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering. Bunnfallet ble oppslemmet i 200 ml methylenklorid, og 11 g (0,11 mol) triethylamin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 5 minutter. Oppløsningen ble vasket to ganger med 100 ml vann, og den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet under nedsatt trykk. Residuet ble vasket med diethylether og tørret, hvorved man fikk 13,0 g (43%) av et lysegult pulver med smp. 153-155°C. Analyse: Beregn, for C16H16<N>2°2S: C 63'98' H 5»37? N 9'33
Funnet: C 63,64; H 5,39; N 9,25
Fremstilling 8
2-amino-3-( 4- klorbenzoyl)- a-( fenylthio)- fenylacetamid
Til en kold (-70°C) oppløsning av 34,6 g (0,15 mol) 2-amino-4'-klorbenzofenon i 500 ml methylenklorid ble tilsatt 17,3 g (0,15 mol) 95%-ig t-butylhypoklorit, fulgt efter 10 minutter av en oppløsning av 25,0 g (0,15 mol) fenylthioacetamid i 400 ml tetrahydrofuran som ble tilsatt i løpet av 20 minutter. Temperaturen ble holdt ved -64°C eller lavere under disse tilsetninger. Efter 2 timer ble 20 g (0,2 mol) triethylamin tilsatt, og blandingen fikk lov til å oppvarmes til værelsetemperatur. Blandingen ble inndampet, og residuet ble fordelt mellom vann og methylenklorid. Materialet som var uoppløselig i begge faser, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 20%-ig vandig ethanoloppløsning og tørret, hvorved man fikk 36 g (61%) lysegult pulver med smp. 189-191°C.
Analyse: Beregn, for C^H^I^O^Cl: C 63,55; H 4,32; N 7,06
Funnet: C 63,73; H 4,36; N 7,16
Fremstilling 9
4-[ 2-( 2- amino- 3- benzoylfenyl)- 2-( methylthio)- acetyl]- morfolin
Til en kold (-65°C) oppløsning av 9/9 g (0,05 mol) 2-aminobenzofenon og 8,8 g (0,05 mol) 4-(a-methylthio)-acetyl-morfolin i 200 ml methylenklorid ble dråpevis tilsatt en opp-løsning av 5,8 g (0,05 mol) 95%-ig t-butylhypoklorit i 20 ml methylenklorid. Efter ytterligere 1 time ved -60°C ble 5,1 g (0,05 mol) triethylamin tilsatt, og blandingen fikk lov til å oppvarmes til værelsetemperatur. Oppløsningen ble vasket to ganger med 100 ml vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet under nedsatt trykk. Residuet ble kromatografert på 600 g silicagel under eluering først med diisopropylether og til slutt med 10% aceton i diisopropylether. Eluatet ble inndampet, residuet oppløst i 150 ml ethanol og oppløs-ningen helt i 400 ml vann. Det uoppløste faste stoff ble oppsamlet og krystallisert fra diethylether og tørret. Utbytte var 12,3 g (62%) gule krystaller med smp. 119-121°C. Analyse: Beregn, for <C>2oH22N2°3S: C 64'84; H 5'99' N 7,56
Funnet: C 65,01; H 5,99; N 7,57
Fremstilling 10
2- amino- 3- benzoyl- 5- klor- a- [( 4- klorfenyl)- thio]- fenylacetamid
Til en kold (-70°C) oppløsning av 20 g (0,0863 mol) 2-amino-5-klorbenzofenon i 500 ml methylenklorid under nitrogen ble tilsatt en oppløsning av 9,48 g (0,088 mol) t-butylhypoklorit i 50 ml methylenklorid. Efter ytterligere omrør-ing i 15 minutter ble en oppløsning av 17,35 g (0,0863 mol), a-(4-klorfenylthio)-acetamid i 500 ml av en 50/50 blanding av tetrahydrofuran og methylenklorid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -70°C i 2 timer, 8,72 g (0,0863 mol) triethylamin ble tilsatt, og den omrørte oppløsning fikk lov til å oppvarmes til værelsetemperatur i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med flere porsjoner vann, og det organiske skikt ble tørret over magnesiumsulfat. Volumet av væsken ble redusert til ca. 500 ml. 500 ml methylenklorid ble tilsatt for å felle produktet som efter filtrering og tørring veiet 16,62 g (44,7%). Det gule, faste stoff smeltet ved 198-200°C.
Analyse: Beregn, for <c>2iHi6N2°2<S>C12: C 58'48; H 3'74' N 6'49
Funnet: C 58,49; H. 3,77; N 6,67
Fremstilling 11
2- amino- 3- benzoyl- 5- klor- ct- ( fenylthio) - fenylacetamid
Til en kold (-70°C) oppløsning av 80,72 g (0,349 mol) 2-amino-5-klorbenzofenon i 1,5 1 methylenklorid, under nitrogen, ble tilsatt 39,1 g (0,360 mol) t-butylhypoklorid i 100 ml methylenklorid. Efter omrøring i 10 minutter ble en oppløsning av 59,1 g (0,354 mol) a-(fenylthio)-acetamid i 1,5 1 tetrahydrofuran tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1,25 timer ved -65°C, 37,5 g (0,371 mol) triethylamin ble tilsatt, og oppløsningen fikk lov til å oppvarmes til værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med flere porsjoner vann, og det organiske skikt ble tørret over vann-fritt natriumsulfat.. Volumet av oppløsningen ble redusert i vakuum, og gult, fast stoff feltes og ble så omkrystallisert fra acetonitril som et gult, krystallinsk, fast stoff med smp. 190-191°C (spaltn.).
Analyse: Beregn, for C21H17<N>2<0>2<S>C1: C 63,55; H 4,32; N 7,06
Funnet: C 63,62; H 4,29; N 7,08
Fremstilling 12
2- amino- 3- benzoyl- a-( fenylthio)- fenylacetamid
Ved å følge fremgangsmåten i metode 11, men ved å anvende ekvimolare mengder av 2-aminobenzofenon istedenfor 2-amino-5-klorbenzofenon, fåes tittelforbindelsen i 57% utbytte. Omkrystallisert fra methylenklorid-diethylether-hexan smeltet forbindelsen ved 153-154°C.
Analyse: Beregn, for <C>21<H>18<N>2<0>2<S:> C 69,59; H 5,01; N 7,73
Funnet: C 69,33; H 5,00; N 7,76
Fremstilling 13
2- amino- 3- benzoyl- a-( methylthio)- N- methylfenylacetamid
En oppløsning av 29,6 g (0,15 mol) 2-aminobenzofenon i 350 ml methylenklorid ble avkjølt til -70°C, og 17,9 g
(0,15 mol) 2-methylthio-N-methylacetamid i 20 ml methylen-
klorid ble tilsatt. Til blandingen ved -70°C ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 17,2 g (0,15 mol) 95%-ig t-butylhypoklorit i 30 ml methylenklorid. Temperaturen ble holdt ved eller under -65°C i 1,5 timer, derpå ble 15,1 g (0,15 mol) triethylamin tilsatt hurtig. Oppløsningen fikk lov til å oppvarmes til værelsetemperatur og ble vasket med vann. Den organiske oppløsning ble inndampet, og residuet krystalliserte når det ble blandet med isopropylether. Det faste stoff ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, hvorved man fikk 31 g (65%) gule nåler med smp. 149,0-150,0°C.
Analyse: Beregn, for <C>17<H>18<N>2°2<S:> C 64'94' H 5'77' N 8'91
Funnet: C 65,24; H 5,83; N 8,99
Fremstilling 14
2- amino- 3- benzoyl- a-( methylthio)- N, N- dimethylfenylacetamid
En oppløsning av 29,6 g (0,15 mol) 2-aminobenzofenon i 350 ml methylenklorid ble avkjølt til -70°C, og 20,0 g
(0,15 mol) 2-methylthio-N,N-dimethylacetamid ble tilsatt.
Til blandingen ved -70°C ble dråpevis tilsatt en oppløsning
av 17,2 g (0,15 mol) 95%-ig t-butylhypoklorit i 30 ml methylenklorid. Temperaturen ble holdt ved eller under -65°C i I, 5 timer, og derpå ble 15,1 g (0,15 mol) triethylamin tilsatt hurtig. Oppløsningen fikk lov til å oppvarmes til værelsetemperatur og ble så vasket med vann. Den organiske oppløsning ble inndampet, og residuet krystalliserte ved blanding med isopropylether. Det faste stoff ble omkrystallisert fra isopropylalkohol, hvilket ga 39,8 g (81%) skarpt gule krystaller med smp. 153-155°C.
Analyse: Beregn, for C18<H>20N2°2S: C 65'83' H 6'14'" N 8'53
Funnet: C 65,87; H 6,15; N 8,52
Fremstilling 15
2- amino- 3-( 4- fluorbenzoyl)- a-( n- propylthio)- fenylacetamid
En oppløsning av 21,5 g (0,1 mol) 4'-fluor-2-aminobenzofenon i 400 ml methylenklorid ble avkjølt til -70°C, og II, 5 g (0,1 mol) 95%-ig t-butylhypoklorit ble tilsatt i
løpet av 15 minutter, idet temperaturen ble holdt under -6 6°C.
Til denne oppløsning ble tilsatt en oppløsning av 13,3 g 2-n-propylthioacetamid i 50 ml methylenklorid i løpet av 10 minutter. Oppløsningen ble omrørt i 1 time ved -65°C til -70°C og fikk så lov til å oppvarmes til 0°C ved hvilken temperatur 10,2 g (0,1 mol) triethylamin ble tilsatt. Oppløs-ningen ble omrørt i 10 minutter og derpå vasket med vann.
Den organiske oppløsning ble tørret over magnesiumsulfat. Efter inndampning under nedsatt trykk ble residuet krystallisert fra isopropylalkohol og tørret, hvilket ga 19,5 g (56%) gule krystaller som smeltet ved 140-142°C.
Analyse: Beregn, for ClgH19N202SF: C 62,41; H 5,53; N 8,09
Funnet: C 62,34; H 5,58; N 8,04
Fremstilling 16
På samme måte som angitt i fremstilling 8, ble 2-amino-3-(2-fluorbenzoyl)-a-(fenylthio)-fenylacetamid, 2-amino-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-a-(fenylthio)-fenylacetamid,
2-amino-3-(2,4-diklorbenzoyl)-a-(fenylthio)-fenylacetamid og 2-amino-3-(2,4-difluorbenzoyl)-a-(fenylthio)-fenylacetamid fremstilt fra fenylthioacetamid, t-butylhypoklorit og 2-amino-2'-fluorbenzofenon,
2-amino-4<1->trifluormethylbenzofenon,
2-amino-2<1>,4'-diklorbenzofenon og
2-amino-2<1>,4'-difluorbenzofenon.
Fremstilling 17
2- amino- 3- benzoyl- 5- klor- a-( methylthio)- N- methylfenylacetamid
Til en oppløsning av 38,3 g (0,166 mol) 2-amino-5-klorbenzofenon i 1 liter methylenklorid avkjølt til -70°C under en nitrogenatmosfære ble tilsatt 18,05 g (0,16 7 mol) t-butylhypoklorit. Oppløsningen ble omrørt i 15 minutter, og derpå ble en oppløsning av 20,3 g (0,171 mol) 2-methylthio-N-methylacetamid i 100 ml methylenklorid tilsatt. Oppløs-ningen ble omrørt ved -70°C i 2 timer, og 25 ml triethylamin ble tilsatt. Under omrøring fikk oppløsningen lov til å oppvarmes til værelsetemperatur fulgt av ekstraksjon med vann og tørring av det organiske skikt med magnesiumsulfat. Volumet av oppløsningen ble redusert til ca. 400 ml, ether ble tilsatt og oppløsningen anbrakt i kjøleskap ved ca. 0°C over natten. Det faste stoff som krystalliserte, ble tørret under høyvakuum i ca. 4 timer ved 50°C. Vekten av produktet var 31,56 g (54,6%) som smeltet ved 170-171°C.
Analyse: Beregn, for C17H17N202SC1: C 58,53; H 4,91; N 8,03
Funnet: C 58,68; H 4,91; N 8,13
Fremstilling 18
3- benzoyl- 2-( N- methylamino)- a-( methylthio)- fenylacetamid
Når i henhold til fremgangsmåten ved fremstilling 7, 2-N-methylaminobenzofenon anvendes i ekvimolar mengde istedenfor 2-aminobenzofenon, fåes tittelforbindelsen.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Eksempel 1
2- amino- 3- benzoyl- 5- klorfenylacetamid
En blanding av 21,34 g (0,0639 mol) 2-amino-3-benzoyl-5-klor-a-(methylthio)-fenylacetamid og overskudd av Raney-nikkel i en blanding av 900 ml absolutt ethanol og 200 ml dimethylformamid ble omrørt ved værelsetemperatur i 45 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" for å fjerne Raney-nikkelet. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk et gult, fast stoff som når det hadde krystallisert, smeltet ved 213,5-215,0°C (spaltn.).
Analyse: Beregn, for ci5H13<N>2°3C1: c 62,40; H 4,54; N 9,70
Funnet: C 62,35; H 4,58; N 9,74
Eksempel 2
2- amino- 3- benzoylfenylacetamid
Til en omrørt oppløsning av 9,7 g (0,032 mol) 2-amino-3- benzoyl-a-(methylthio)-fenylacetamid i 100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 80 g våt Raney-nikkel (vasket 3 ganger med vann og 3 ganger med tetrahydrofuran). Efter 10 minutter ble blandingen filtrert for å fjerne Raney-nikkel, og filtratet ble inndampet under vakuum. Residuet ble krystallisert fra isopropylalkohol, hvorved man fikk 6,0 g (73%) gule nåler med smp. 178,5-180,0°C.
Analyse: Beregn, for C15H14N202: C 70'85' H 5»55; N 11,02
Funnet: C 70,53; H 5,53; N 11,04
Eksempel 3
2- aminc— 3-( 4- klorbenzoyl)- fenylacetamid
Til en omrørt oppløsning av 28,5 g (0,077 mol) 2-amino-3- (4-klorbenzoyl)-a-(fenylthio)-fenylacetamid i 1 liter tetrahydrofuran ble tilsatt 230 g våt Raney-nikkel (vasket 3 ganger med vann og 3 ganger med tetrahydrofuran). Efter
15 minutter ble blandingen filtrert, og filtratet ble inndampet under nedsatt trykk; hvorved man fikk 17,4 g (84%)
gult, krystallinsk, fast stoff. Omkrystallisasjon fra isopropylalkohol fulgt av omkrystallisasjon to ganger fra absolutt ethanol ga gule nåler med smp. 212-215°C.
Analyse: Beregn, for C^<H>^N^Cl: C 62,40; H 4,54; N 9,70
Funnet: C 62,76; H 4,58; N 9,83
Eksempel 4
4- [ 2-( 2- amino- 3- benzoylfenyl)- acetyl]- morfolin
Til en omrørt oppløsning av 18,5 g (0,05 mol) 4-[2-(2-amino-3-benzoylfenyl)-2-(methylthio)-acetyl]-morfolin i 300 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 150 g våt Raney-nikkel. Efter 15 minutter ble blandingen filtrert og filtratet inndampet under nedsatt trykk. Efter omkrystallisasjon av residuet fra isopropylalkohol fikk man 13,3 g (82%) skarpt gule krystaller, med smp. 156,5-158,5°C.
Analyse: Beregn, for c19H2qN2°3: C 70,35; H 6,22; N 8,64
Funnet: C 70,24; H 6,21; N 8,63
Eksempel 5
2- amino- 3- benzoyl- N- methylfenylacetamid
En oppløsning av 22,5 g (0,072 mol) 2-amino-3-benzoyl-ct- (methylthio) -N-methylf enylacetamid i 400 ml tetrahydrof uran ble behandlet med 160 g våt Raney-nikkel (vasket 3 ganger med vann og 3 ganger med tetrahydrofuran) i 10 minutter. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra isopropylalkohol, hvorved man fikk 17,2 g (89%) gule nåler med smp. 145-146°C.
Analyse: Beregn, for <C>16H16N2°2: C 71'62' H 6/°l; N 10,44
Funnet: C 71,76; H 6,05; N 10,52
Eksempel 6
2- amino- 3- benzoyl- N, N- dimethylfenylacetamid
En oppløsning av 33,0 g (0,1 mol) 2-amino-3-benzoyl-a-(methylthio)-N,N-dimethylfenylacetamid i 500 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 240 g våt Raney-nikkel (vasket 3 ganger med vann og 3 ganger med tetrahydrofuran) i 10 minutter. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra isopropylalkohol, hvilket ga 27,2 g (96%) gule nåler, med smp. 123-124°C.
Analyse: Beregn, for C,^<H>lo<N>„<0>o<:> C 72,32; H 6,43; N 9,92
X / lo z z
Funnet: C 72,34; H 6,42; N 9,98
Eksempel 7
2- amino- 3-( 4- fluorbenzoyl)- fenylacetamid
En oppløsning av 24,2 g (0,07 mol) 2-amino-3-(4-fluor-benzoyl) -a- (n-propylthio) -f enylacetamid i 300 ml tetrahydrofuran ble behandlet med 250 g våt Raney-nikkel (vasket 3 ganger med vann og 3 ganger med tetrahydrofuran). Blandingen ble omrørt i 1 time og filtrert. Filtratet ble inndampet under vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra 95%-ig ethylalkohol, hvorved man fikk 14,8 g (78%) gule nåler som smeltet ved 184-186°C.
Analyse: Beregn, for C15H13<N>2<0>2<F:> C 66'17' H 4'81; N 10,29
Funnet: C 66,32; H 4,81; N 10,48
Eksempel 8
På samme måte som angitt i eksempel 2, ble 2-amino-3-(2-fluorbenzoyl)-fenylacetamid,
2-amino-3-(2,4-diklorbenzoyl)-fenylacetamid,
2-amino-3-(2,4-difluorbenzoyl)-fenylacetamid og 2-amino-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-fenylacetamid fremstilt fra
2-amino-3-(2-fluorbenzoyl)-a-(fenylthio)-fenylacetamid, 2-amino-3-(2,4-diklorbenzoyl)-a-(fenylthio)-fenylacetamid, 2-amino-3-(2,4-difluorbenzoyl)-a-(fenylthio)-fenylacetamid og
2-amino-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-a-(fenylthio)-fenylacetamid.
Eksempel 9
En løsning av 6,0 g (0,07 mol) kaliummethylmercaptid i 50 ml dimethylsulfoxyd ble tilsatt til en løsning av 13,6 g (0,05 mol) 2-amino-3-(4-fluorbenzoyl)-fenylacetamid i 100 ml dimethylsulfoxyd. En rød blanding ble erholdt som ble omrørt i 45 minutter og ble deretter helt over i 1,5 1 vann. Et gult, fast materiale ble dannet som ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra 95% ethanol under dannelse av 13,7 g (91,5%) 2-amino-3-[4-methylthio)-benzoyl]-fenylacetamid som et gult pulver med smp. 178-180°C.
2-amino-5-methyl-3-[4-(methylthio)-benzoyl]-fenylacetamid ble erholdt som klare, gule nåler med smp. 187,5-189,5°C fra 2-amino-3-(4-fluorbenzoyl)-5-methylfenylacetamid under anvendelse av den ovenfor beskrevne generelle prosedyre.
Eksempel 10 2- amino- 3-( 4- oxymethylthiobenzoyl)- fenylacetamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å omsette 1 mol 2-amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-fenylacetamid med 1 mol natriummetaperjodat og isolere på passende måte.-
Eksempel 11
2- amino- 3-( 4- dioxymethylthiobehzoyl)- fenylacetamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å omsette 1 mol 2-amino-3-(4-methylthiobenzoyl)-fenylacetamid med 2 mol natriummetaperjodat og isolering på passende måte.
Eksempel 12
2- amino- 3- benzoyl- 5- klor- N- methylfenylacetamid
En oppløsning av 28,33 g (0,081 mol) 2-amino-3-benzoyl-5-klor-a-(methylthio)-N-methylacetamid i 1 liter tetrahydrofuran ble behandlet med overskudd av Raney-nikkel ved værelsetemperatur i 2 timer. Oppløsningen ble filtrert gjennom "Celite". Raney-nikkel-residuet ble vasket med aceton, og vaskevæskene filtrert. De forenede organiske filtrater ble tørret over magnesiumsulfat, og volumet ble redusert til ca. 300 ml. Overskudd av ether ble tilsatt, og oppløsningen fikk lov til å stå ved værelsetemperatur i 1 time fulgt av kjøleskapsavkjøling over natten. Det gule, faste stoff ble oppsamlet og tørret og veiet 20,94 g (85,68%) og smeltet ved 179-180°C.
Analyse: Beregn, for C16H15N202C1: C 63'48? H 4,99; N 9,25
Funnet: C 63,44; H 4,99; N 9,27
Eksempel 13
3- benzoyl- 2-( N- methylamino)- fenylacetamid
Når i fremgangsmåten ifølge eksempel 2, 3-benzoyl-2-(N-methylamino)-a-(methylthio)-fenylacetamid anvendes istedenfor 2-amino-3-benzoyl-a-(methylthio)-fenylacetamid, fåes tittelforbindelsen.
Eksempel 14
3- benzoyl- 2-( N, N- dimethylamino)- fenylacetamid
En oppløsning av 12,7 g (0,05 mol) 2-amino-3-benzoylfenylacetamid i 150 ml acetonitril ble behandlet i 4 timer med 16 ml (0,2 mol) 37%-ig formalin, 6,4 g (0,1 mol) natrium-cyånoborhydrid og 2 ml iseddik med en 15-minutters omrørings-periode mellom hver behandling. Blandingen ble til slutt helt i fortynnet natriumhydroxyd og ekstrahert 3 ganger med diethylether. Etherekstraktene ble forenet, tørret over magnesiumsulfat og inndampet. Produktet ble isolert ved kolonnekromatografi.
Eksempel 15
2-amino-3-(4-klorbenzoyl)-5-fluorfenylacetamid,
smp. 230-233,5°C ble fremstilt fra 2-amino-3-(4-klorbenzoyl)-5-fluor-a-(propylthio)-fenylacetamid under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i eksempel 2.
2- amino-5-fluor-3-(4-fluorbenzoyl)-fenylacetamid,
smp. 220-223°C, ble fremstilt fra 2-amino-5-fluor-3-(4-fluor-benzoyl) -a- (propylthio) -f enylacetamid under anvendelse av prosedyren beskrevet i eksempel 2.
Effektive mengder av en hvilken som helst av de foregående farmakologisk aktive forbindelser kan administreres til levende dyr på forskjellige måter, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile opp-løsninger eller suspensjoner, og i noen tilfelle intravenøst i form av sterile oppløsninger. Ved fremstilling av preparatene inkorporeres den aktive bestanddel i en passende bærer, f.eks. en farmasøytisk bærer. Passende farmasøytiske bærere som er nyttige, innbefatter stivelse, gelatin, glucose, magnesiumcarbonat, lactose, malt og lignende. Flytende preparater kan også anvendes, og passende flytende farmasøytiske bærere innbefatter ethylalkohol, propylen-glycol, glycerol, glucosesirup og lignende.
De farmakologisk aktive forbindelser kan med fordel anvendes i enhetsdoser på fra 0,1 til 250 mg eller mere, av-hengig av størrelsen av dyret. Eksempelvis kan et stort dyr som en hest, kreve tabletter på 500-1000 mg aktiv bestanddel. Enhetsdosen kan gies et passende antall ganger daglig slik at dagsdosen kan variere fra 0,3 til 450 mg. 5 til 25 mg synes å være optimum pr. enhetsdose.
Det er bare nødvendig at den aktive bestanddel utgjør en effektiv mengde, dvs. slik at en passende effektiv dose vil oppnåes i overensstemmelse med den anvendte doseform. De nøyaktige individuelle doser såvel som dagsdosene vil selv-sagt bli bestemt i henhold til standard medisinske prinsipper under avgjørelse av en lege eller veterinær.
De aktive midler kan kombineres med andre farmakologisk aktive midler, eller med puffere, antisyrer eller lignende, for administrasjon, og forholdet av den aktive bestanddel i preparatene kan variere sterkt.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen:
hvor
R er hydrogen eller lavere alkyl,
1 2
R og R er hydrogen, lavere alkyl, cycloalkyl, fenyl eller fenyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen,
nitro og/eller trifluormethyl, eller R 1 og R 2 kan sammen med det tilstøtende nitrogen danne en heterocyclisk gruppe,
X er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl,
Y er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, trifluormethyl, lavere alkylthio, lavere alkyloxythio eller lavere alkyldioxythio,
Am er primær amino (-NI^), methylamino eller dimethylamino, og n er 1, 2 eller 3,
karakterisert ved at 1 2 (a) en forbindelse med formel I hvor R, R , R , Am, X og n er som ovenfor angitt, og Y er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen eller trifluormethyl, fremstilles ved å
redusere en forbindelse med formelen:
hvor
R 3 er fenyl eller lavere alkyl, eller 1 2 (b) en forbindelse med formel I hvor R, R , R , Am, X og n er som ovenfor angitt, og Y er lavere alkylthio, fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel: 1 2
hvor R, R , R og Am er som ovenfor angitt, Eted en forbindelse med formelen: NaS-lavere alkyl,
eller (c) en forbindelse med formel I, hvor Y er lavere alkyloxythio eller lavere alkyldioxythio, fremstilles ved å oxydere en forbindelse med formelen: 1 2
hvor R, R , R og Am er som ovenfor angitt, eller (d) en forbindelse med formel I hvor R, R 1 , R 2, X, Y og n er som ovenfor angitt, og Am er dimethylamino, fremstilles ved å dimethylere en forbindelse med formel I hvor Am er amino.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-amino-3-benzoylfenylacetamid,
karakterisert ved at 2-amino-3-benzoyl-a-(methylthio)-fenylacetamid omsettes med Raney-nikkel.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-amino-3-(4-klorbenzoyl)-fenylacetamid, karakterisert ved at 2-amino-3-(4-klor-benzoyl) -o- (fenylthio) -fenylacetamid omsettes med Raney-nikkel .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7886079A | 1979-09-26 | 1979-09-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802834L NO802834L (no) | 1981-03-27 |
| NO152128B true NO152128B (no) | 1985-04-29 |
| NO152128C NO152128C (no) | 1985-08-07 |
Family
ID=22146633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802834A NO152128C (no) | 1979-09-26 | 1980-09-25 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-3-benzoylfenylacetamider |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5657751A (no) |
| KR (1) | KR840000763B1 (no) |
| AT (1) | AT374170B (no) |
| AU (1) | AU532359B2 (no) |
| BE (1) | BE885393A (no) |
| BR (1) | BR8006042A (no) |
| CA (1) | CA1128512A (no) |
| CH (1) | CH646138A5 (no) |
| CS (1) | CS227012B2 (no) |
| DE (1) | DE3035688A1 (no) |
| DK (1) | DK154136C (no) |
| EG (1) | EG15020A (no) |
| ES (2) | ES8200329A1 (no) |
| FI (1) | FI72967C (no) |
| FR (1) | FR2465710A1 (no) |
| GB (1) | GB2059963B (no) |
| GR (1) | GR70049B (no) |
| HK (1) | HK59383A (no) |
| HU (1) | HU183215B (no) |
| IE (1) | IE50268B1 (no) |
| IL (1) | IL60999A (no) |
| IN (3) | IN151313B (no) |
| IT (1) | IT1133823B (no) |
| KE (1) | KE3307A (no) |
| LU (1) | LU82797A1 (no) |
| MX (1) | MX7159E (no) |
| NL (1) | NL8005346A (no) |
| NO (1) | NO152128C (no) |
| NZ (1) | NZ195061A (no) |
| PH (1) | PH22628A (no) |
| PL (1) | PL128998B1 (no) |
| PT (1) | PT71839B (no) |
| SE (1) | SE448626B (no) |
| SG (1) | SG42983G (no) |
| YU (3) | YU41734B (no) |
| ZA (1) | ZA805476B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL61945A (en) * | 1980-02-19 | 1984-09-30 | Robins Co Inc A H | 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)phenylacetic acids,esters and amides and pharmaceutical compositions containing them |
| US6066671A (en) * | 1997-12-19 | 2000-05-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides |
| US6646001B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-11-11 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension |
| GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| AR030345A1 (es) * | 2000-08-14 | 2003-08-20 | Alcon Inc | Metodo de tratamiento de desordenes relacionados con angiogenesis |
| CA2459470C (en) | 2001-09-03 | 2010-10-12 | Patricia Salvati | Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an .alpha.-aminoamide and its analgesic use |
| EP1438956A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| CZ2009367A3 (cs) * | 2009-06-08 | 2010-06-16 | Farmak, A.S. | Postup prípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu (nepafenacu) s minimem vedlejších produktu |
| CN112794809B (zh) * | 2019-11-14 | 2023-12-29 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种高纯度奈帕芬胺中间体的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1226344A (no) * | 1967-07-31 | 1971-03-24 | ||
| CH577461A5 (no) * | 1975-08-13 | 1976-07-15 | Robins Co Inc A H | |
| IL61945A (en) * | 1980-02-19 | 1984-09-30 | Robins Co Inc A H | 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)phenylacetic acids,esters and amides and pharmaceutical compositions containing them |
-
1980
- 1980-09-04 ZA ZA00805476A patent/ZA805476B/xx unknown
- 1980-09-08 IL IL60999A patent/IL60999A/xx unknown
- 1980-09-08 AU AU62116/80A patent/AU532359B2/en not_active Ceased
- 1980-09-11 CS CS806196A patent/CS227012B2/cs unknown
- 1980-09-17 IE IE1946/80A patent/IE50268B1/en unknown
- 1980-09-20 EG EG80573A patent/EG15020A/xx active
- 1980-09-22 BR BR8006042A patent/BR8006042A/pt unknown
- 1980-09-22 DE DE19803035688 patent/DE3035688A1/de active Granted
- 1980-09-22 GR GR62936A patent/GR70049B/el unknown
- 1980-09-23 PH PH24613A patent/PH22628A/en unknown
- 1980-09-23 AT AT0474580A patent/AT374170B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-24 SE SE8006668A patent/SE448626B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-09-24 FI FI803002A patent/FI72967C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-24 LU LU82797A patent/LU82797A1/fr unknown
- 1980-09-25 CH CH719180A patent/CH646138A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 HU HU802347A patent/HU183215B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 NO NO802834A patent/NO152128C/no unknown
- 1980-09-25 CA CA361,068A patent/CA1128512A/en not_active Expired
- 1980-09-25 PL PL1980226919A patent/PL128998B1/pl unknown
- 1980-09-25 YU YU2450/80A patent/YU41734B/xx unknown
- 1980-09-25 NL NL8005346A patent/NL8005346A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-09-25 PT PT71839A patent/PT71839B/pt unknown
- 1980-09-25 MX MX809050U patent/MX7159E/es unknown
- 1980-09-25 BE BE0/202226A patent/BE885393A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 FR FR8020596A patent/FR2465710A1/fr active Granted
- 1980-09-25 GB GB8030955A patent/GB2059963B/en not_active Expired
- 1980-09-25 KR KR1019800003740A patent/KR840000763B1/ko not_active Expired
- 1980-09-25 DK DK405780A patent/DK154136C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 ES ES495329A patent/ES8200329A1/es not_active Expired
- 1980-09-26 JP JP13415280A patent/JPS5657751A/ja active Granted
- 1980-09-26 IT IT24948/80A patent/IT1133823B/it active
- 1980-09-26 NZ NZ195061A patent/NZ195061A/en unknown
- 1980-09-26 IN IN1092/CAL/80A patent/IN151313B/en unknown
-
1981
- 1981-06-12 ES ES503019A patent/ES503019A0/es active Granted
-
1982
- 1982-12-30 IN IN1509/CAL/82A patent/IN156255B/en unknown
- 1982-12-30 IN IN1508/CAL/82A patent/IN156254B/en unknown
-
1983
- 1983-03-28 YU YU731/83A patent/YU43306B/xx unknown
- 1983-03-28 YU YU730/83A patent/YU43305B/xx unknown
- 1983-07-19 SG SG42983A patent/SG42983G/en unknown
- 1983-07-21 KE KE3307A patent/KE3307A/xx unknown
- 1983-11-24 HK HK593/83A patent/HK59383A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| US4313949A (en) | Method of producing an inhibitory effect on blood platelet aggregation | |
| WO1989003818A1 (en) | Novel fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition | |
| NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
| DE3027075C2 (no) | ||
| PL154186B1 (en) | Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid | |
| JPH10182583A (ja) | 新規ヒドロキサム酸誘導体 | |
| GB2363792A (en) | Nitrocatechols | |
| US5110831A (en) | Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors | |
| WO1998022442A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors | |
| JPH072770A (ja) | 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物 | |
| NO152128B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-3-benzoylfenylacetamider | |
| US4249021A (en) | Indanacetic acid compounds | |
| US4375479A (en) | Indanyl derivatives and use | |
| US4505921A (en) | Sulfonylurea compounds and their use in treating diabetes | |
| US4914104A (en) | Imidazo [1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| JPH01106839A (ja) | アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
| CA1156655A (en) | 2-amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl] phenylacetic acids, esters and amides | |
| JPH0222059B2 (no) | ||
| US4016267A (en) | Sulfacytosine derivatives | |
| JPH01258667A (ja) | 高脂血症治療用組成物 | |
| IE41563B1 (en) | Sulfonamides | |
| NO302364B1 (no) | Tioksantenon-forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike og deres anvendelse | |
| DK160761B (da) | Pyrimidin-thioalkylpyridin-derivater og laegemiddel indeholdende disse forbindelser | |
| US4259335A (en) | 1-Methyl-4-piperidinol esters of 4-quinolinylamino benzoates and antiinflammatory and analgesic compositions and methods employing them |