HU183215B - Process for preparing 2-/2-amino-3-benzoyl-phenyl/-acetamide derivatives - Google Patents

Process for preparing 2-/2-amino-3-benzoyl-phenyl/-acetamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU183215B
HU183215B HU802347A HU234780A HU183215B HU 183215 B HU183215 B HU 183215B HU 802347 A HU802347 A HU 802347A HU 234780 A HU234780 A HU 234780A HU 183215 B HU183215 B HU 183215B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
preparation
phenyl
acetamide
benzoyl
Prior art date
Application number
HU802347A
Other languages
English (en)
Inventor
James R Shanklin
Dwight A Shamble
David A Walsh
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of HU183215B publication Critical patent/HU183215B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms

Description

A találmány tárgya eljárás bizonyos új 2-(2-amino-3-benzoil-fenil)-acetamidok és azok heterociklusos származékainak, valamint az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására. Ezek a vegyületek gyulladásgátló, lázcsökkentő, fájdalomcsillapító és vérlemez aggregációt gátló hatást mutatnak, és az őket tartalmazó készítmények orális adagolás esetén nemkívánatos mellékhatásként csak minimális mértékű gyomor irritációt okoznak.
A 4 045 576 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban gyulladás- és vérlemez aggregációt gátló hatású 2-(2-amino-3-benzoil-fenil)ecetsavakat és azok észtereit és fémsóit írják le.
A 68/4682 számú dél-afrikai szabadalmi leírás a fenilcsoporton különböző helyzetekben számos szubsztituenst tartalmazó benzoil-fenil-acetamidokat ismertet. A leírt vegyületek egyike sem aminofenil-acetamid.
Az erős gyulladásgátló hatású gyógyszerekkel kapcsolatban a múltban általában azt tapasztalták, hogy komoly mellékhatásokat váltanak ki, azaz gyomorvérzést és fekélyt okoznak, ha hatásos mennyiségüket orálisan adják be állatoknak. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek nagyon előnyösek, mert az indometacinhoz és a 4 045 576 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő kevésbé irritáló 2-(2-amino-3-benzoil-fenil)-ecetsavakhoz hasonlítva rendkívül kismértékű gyomor irritációt figyeltünk meg, ha a gyulladáscsökkentő hatást kiváltó mennyiségben adtuk be őket.
A találmány az I általános képletű 2-(2-amino-3benzoil-fenil)-acetamidokra vonatkozik, ahol a képletben
R1 és R2 hidrogénatomot, 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot képvisel vagy
R1 és Rz a szomszédos nitrogénatommal egy morfolino-gyűrűt alkothat,
X hidrogénatomot, 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot vagy halogénatomot jelent,
Y hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot jelent.
Az I általános képletű új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak és hatásos mennyiségben belsőleg adagolva gyulladás csökkentésére, fájdalomtól szenvedő állatok fájdalmának enyhítésére, vérlemez aggregáció gátlására és élő állaton hőmérsékletemelkedés leküzdésére haszálhatók, mellékhatásaik azonban egyéb, erős gyulladásgátló szerekhez viszonyítva minimálisak. A gyuiladásgátló hatást és a minimális mellékhatást a 3. példa termékén, azaz a 2-[2-amino-3-(4klőr-benzoil)-fenil]-acetamidon szemléltetjük. Azt tapasztaltuk, hogy ennek a vegyületnek a gyulladásgátló hatása körülbelül azonos az indometacinéval, a gyomorra gyakorolt irritációja azonban az indometacin által kiváltott inflációnak csak körülbelül 1/100-ad része.
A gyulladásgátló hatást laboratóriumi állatokon Sancifío, L. F. Evans-kék karragén mellhártyaizzadmány meghatározással vizsgáltuk (J. Pharmacol. Exp. Ther., 168., 199 -204. [1969.]).
Az I általános képletű vegyületek a Born által leírt vizsgálati módszer (J. of Phys., 162., 67 — 68.
[1962.] és Evans és munkatársai módszere szerint (J. of Expt. Med., 128., 877-894. [1968.]) vizsgálva gátolják a vérlemez aggregációt. A vizsgálathoz a vizsgálandó gyógyszereket patkányoknateadjuk be és két óra múlva a patkányokból vért veszünk, így vérlemezben gazdag plazmát kapunk. A vérlemezben gazdag plazmához kollagént adunk, hogy vérlemez aggregációt indukáljunk, és összehasonlítjuk a kontrollt és a kezelt mintákat.
Az I általános képletű vegyületek a Dickerson és munkatársai által leírt és Sancilio és Cheung által módosított bradykinin fájdalomcsillapító teszt szerint vizsgálva (Life Sci., 4., 2063 - 2069. [1965.] és Fed. Proc., 35., 774. [1976.]) fájdalomcsillapító hatást is mutatnak.
Az I általános képletű vegyületek lázcsillapító hatását magas hőmérsékletű állatokon a láz-reakció csökkenésével szemléltetjük, anélkül, hogy a normális hőmérsékletű állatok rektális hőmérséklete változna. A patkányokon Brewer-féle élesztő szubkután injektálásával kiváltott magas hőmérsékletet reakciót kilogrammonként 4 —8 mg I általános képletű vegyület orális adagolásával küzdjük le, és a normális hőmérsékletű patkányok rektális hőmérséklete nem változik lényegesen.
A találmány feladata új vegyületek és készítmények előllítása.
A képletekben szereplő szimbólumok definícióiban az egyes kifejezések az alábbi jelentésűek.
Az „1-4 szénatomszámú alkilcsoport” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat jelöl, példaképpen megnevezzük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportot.
A „halogénatom” kifejzés a fluor-, klór-, brómés jódatomot foglalja magában, előnyösen fluor-, klór- és brómatomot jelöl.
Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében előállíthatjuk a csatolt rajz szerinti A) reakciósorozat szerint, ahol a képletekben R1, R2, X, Y a fenti jelentésű, kivéve, hogy Y nem jelenthet 1-4 szénatomszámú alkil-tio-csoportot és R3 1-4 szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoportot jelent. Azokat a vegyületeket, amelyek képletében Y 1-4 szénatomszámú alkil-tio-csoportot jelent, az olyan I általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyekben Y fluoratomot jelent (lb általános képletű vegyület) és a csatolt rajz szerinti B) reakióegyenlet értelmében járunk el.
A II általános képletű közbenső termékek előállítását részletesen szemléltetjük a 6-15. előállítási példában. Általánosságban, ezeket a közbenső termékeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 2-aminobenzofenonokat először terc-butil-hipoklorittai és a megfelelő tio-acetamiddal reagáltatjuk alacsony hőmérékleten (— 60 — — 70 °C), majd beadagoljuk a trietil-amint.
A Π általános képletű közbenső termékeket oldószerben, így tetrahidrofuránban Raney-nikkellel redukáljuk I általános képletű vegyületekké, kivéve ha Y 1-4 szénatomszámú alkil-tio-csoportot jelent, és az oldószer eltávolításával és kristályosítással különítjük el őket. Az I általános képletű vegyületeket a fentiekben említett egyenlettel szemléltetett módon állítjuk elő, ahol a redukciós lépésben a
-2183 215
Raney-nikkel az 1-4 szénatomszámú alkil-tiocsoportra hat.
1. előállítás
4-[2~(Metil-tio)-acetil]-morfolin
40,2 g (0,3 mól) etil - 2 - metil-tio-acetát és 130 g (1,5 mól) morfolin elegyét 70 órán át forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. Csökkentett nyomáson végzett frakcionált desztillációval 45 g (86%) terméket kapunk; forráspont: 104— 105 ’C/ 6,65 Pa a második desztillálás során.
Elemzési eredmények C7H13NO2S összegképletre:
számított: C 47,98%, H 7,48%, N 7,99%;
talált: C 47,55%, H 7,59%, N 8,18%.
2. előállítás
2-Metil-tio-N-metil-acetamid
134 g (1,0 mól) etil-2-metil-tio-acetát és 310 g (10,0 mól) metil-amin elegyét 72 órán át melegítjük bombában 150 ’C hőmérsékleten. Az amin fölöslegét és a képződött etanolt desztillációval eltávolítjuk, és a visszamaradó híg szirupot ledesztilláljuk, így 112 g (94%) címben szereplő vegyületet kapunk színtelen folyadék alakjában; forráspont: 76-78 °C/53 Pa.
Elemzési eredmények C4H9NOS összegképletre:
számított: C 40,31%, H 7,61%, Ν 11,75%;
talált: C 39,78%, H 7,69%, N 11,88%.
3. előállítás
2-MetiI-tio-N,N-dimeti!-acetamid
134 g (1,0 mól) etil-2-metÍl-tio-acetát és 360 g (8,0 mól) dimetil-amin elegyét 90 órán át melegítjük bombában 150 ’C hőmérsékleten. Az amin fölöslegét és a képződött etanolt desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot ledesztilláljuk. így 129 g (97%) címben szereplő vegyületet kapunk tiszta színtelen folyadék alakjában; forráspont: 76 — 77 ’C/66,5 Pa. Elemzési eredmények C5HnN0S összegképletre:
számított: C 45,08%, H 8,32%, N 10,51%;
talált: C 43,88%, H 8,41%, N 10,60%.
4. előállítás
2-(2-Propil-tio)-acetamid
46,7 g (0,5 mól) 2-klór-acetamid 200 ml abszolút etilalkohollal készített elegyéhez lassú áramban hozzáadjuk 38,1 g (0,5 mól) 2-merkapto-propán 100 ml vízmentes etilalkohollal készített oldatát és 40 g 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot metilénkloridban feloldjuk, és az oldatot magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Az elegyet leszűrjük, és a szűrletet újra betöményítjük. Állás során a szirupszerű maradék kikristályosodik. Izopropil-éterből való átkristályosítással 59,0 g (89%) terméket kapunk fehérszínű lemezek alakjában; olvadáspont: 52-54 ’C.
Elemzési eredmények C5HnNOS összegképletre:
számított: C 45,08%, H 8,32%, N 10,51%;
talált: C 45,05%, H 8,32%, N 10,55%.
5. előállítás
2-( 1 -Propil-tio)-acetamid A 4. előállítási mód szerint járunk el, azonban a
2-merkapto-propán helyett ekvimoláris mennyiségű 1-merkapto-propánt alkalmazunk. így 61,2 g (92%) címben szereplő vegyületet kapunk fehér színű kristályok alakjában; olvadáspont:
49,5-51,0 ’C.
Elemzési eredmények CsHnNOS összegképletre:
számított: C 45,08%, H 8,32%, N 10,51%;
talált: C 44,97%, H 8,24%, N 10,40%.
6. előállítás
- (2 - Amino-3-benzoil-5-klór-fenil)-2-(metiltio)-acetmid
12,77 g (0,055 mól) 2-amino-5-klór-benzofenon 300 ml metilén-kloriddal készített hideg ( — 70’C hőmérsékletű) oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadunk 6,0 g (0,0552 mól) terc-butil-hipokloritot 20 ml metilén-kloridban. Az elegyet ezután 15 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 5,8 g (0,055 mól) 2-metil-tio-acetamid 150 ml metilén-kloriddal készített szúszpenzióját. Az elegyet egy órán át keverjük — 65 ’C hőmérsékleten. Ezután hozzáadunk 5,6 g (0,055 mól) trietil-amint, és az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet ezt követően vízzel több részletben extraháljuk, és a szeves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Az oldat térfogatát vákuumban körülbelül 200 ml-re csökkentjük és a terméket kristályosítjuk. így 6,86 g (37,3%) terméket kapunk sárgaszínű szilárd anyag alakjában; olvadáspont:
173,5- 174,5 ’C.
Elemzési eredmények C16Hi5N2O2SC1 összegképletre:
számított: C 57,40%, H 4,52%, N 8,37%;
talált: C 57,38%, H 4,50%, N 8,51%.
7. előállítás
- (2-Amino-3-benzoil-fenil)-2-(metil-tio)-acetamid
19,7 g (0,10 mól) 2-amino-benzofenon 300 ml metilén-kloriddal készített, hideg (—70°C hőmérsékletű) oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadjuk 11,5 g (0,10 mól) 95%-os terc-butil-hipoklorit 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát, majd 10 perc múlva 10,5 g (0,1 mól) 2-metil-tio-acetamid 3
183 215
300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A beadagolások folyamán az elegy hőmérsékletét — 55 ’C-on vagy ez alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezután további egy órán keresztül - 60 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A csapadékot ezután 200 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk és hozzáadunk 11 g (0,11 mól) trietil-amint. Az elegyet öt percen keresztül keverjük, két alkalommal 100- 100 ml vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk, így 13,0 g (43%) terméket kapunk világossárga színű por alakjában; olvadáspont: 153— 155’C.
Elemzési eredmények C16H16N2O2S összegképletre:
számított: C 63,98%, H 5,37%, N 9,33%;
talált: C 63,64%, H 5,39%, N 9,25%.
8, előállítás
- [2 - Amino-3-(4-klór-benzoil)-fenil]-2-(feniltio)-acetamid
34,6 g (0,15 mól) 2-amino-4'-klór-benzofenon' 500 ml metilén-kloriddal készített, hideg (-70°C hőmérsékletű) oldatához hozzáadunk 17,3 g (0,15 mól) 95%-os terc-butil-hipokloritot, majd 10 perc múlva 20 perc leforgása alatt az elegyhez adjuk 25,0 g (0,15 mól) 2-(fenil-tio)-acetamid 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A beadagolások folyamán az elegy hőmérsékletét — 64’C-on vagy ez alatt tartjuk. Két óra múlva 20 g (0,2 mól) trietilamint adunk az elegyhez és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután betöményítjük, és a maradékot megosztjuk víz és metilén-klorid között. Az egyik fázisban sem oldódó anyagot szűrései összegyűjtjük, 20%-os vizes etanollal mossuk és megszárítjuk. így 36 g (61%) terméket kapunk halványsárga színű por alakjában; olvadáspont: 189-191 ’C.
Elemzési eredmények C21H17N2O2SC1 összegképletre:
számított: C 63,55%, H 4,32%, N 7,06%;
talált: · C 63,73%, H 4,36%, N 7,16%.
9. előállítás
4-(2-(2- Amino-3-benzoil-fenil)-2-(metil-tio)acetilj-morfolin
9,9 g (0,05 mól) 2-amino-benzofenon és 8,8 g (0,05 mól) 4-(2-metil-tio)-acetil-morfolin 200 m! metilén-kloriddal készített, hideg (-65 ’C hőmérsékletű) odatához cseppenként hozzáadjuk 5,8 g (0,05 mól) 95%-os terc-butil-hipoklorit 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát. Az elegyet további egy órán át — 60 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk 5,1 g (0,05 mól) trietil-amint és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot két alkalommal, 100-100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 600 g szilikagélen kromatografáljuk, először diizopropil-éterrel, majd végül 10% acetont tartalmazó diizopropil-éterrel eluáljuk. Az eluátumot betöményítjük, a maradékot 150 ml etanolban feloldjuk, és az oldatot 400 ml vízbe öntjük. A feloldatlan szilárd anyagot összegyűjtők, dietil-éterből kristályosítjuk és megszárítjuk. így 12,3 g (62%) terméket kapunk sárgaszínű kristályok alakjában; olvadáspont: 119-121’C.
Elemzési eredmények C20H22N2O3S összegképletre:
számított: C 64,84%, H 5,99%, N 7,56%;
talált: C 65,01%, H 5,99%, N 7,57%.
10. előállítás
- [2 - Amino - 3 - benzoil-5-klór-fenil]-2-[(4klór-feni!)-tio]-acetamid g (0,0863 mól) 2-amino-5-klór-benzofenon 500 ml metilén-kloriddal készített, hideg ( — 70’C hőmérsékletű) oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadjuk 9,48 g (0,088 mól) terc-butil-hipoklorit 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 17,35 g (0,0863 mól) 2-[(4-klór-fenil)-tio]-acetamid 500 ml 50 : 50 arányú tetrahidrofurán-metilénklorid eleggyel készített oldatát. Az elegyet 2 órán át - 70 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 8,72 g (0,0863 mól) trietil-amint, és a kevert oldatot hagyjuk 2 óra alatt szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet ezt követően vízzel több részletben extraháljuk, és a szerves fázist magnéziumszulfát fölött megszáritjuk. Ezután a folyadék térfogatát körülbelül 500 ml-re csökkentjük, a tennék kicsapása céljából hozzáadunk 500 ml metilénkloridot, a kivált terméket leszűrjük és megszárítjuk. így 16,62 g (44,7%) terméket kapunk sárgaszínű szilárd anyag alakjában; olvadáspont: 198-200’C.
Elemzési eredmények C2iHi6N2O2SC12 összegképletre:
számított: C 58,48%, H 3,74%, N 6,49%;
talált: C 58,49%, H 3,77%, N 6,67%.
11. előállítás
- (2 - Amino - 3 - benzoil-5-klór-fenil)-2-(feniltio)-acetamid
80,72 g (0,349 mól) 2-amino-5-klór-benzofenon
1,5 liter metilén-kloriddal készített, hideg (-70 ’C hőmérsékletű) oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadunk 39,1 g (0,360 mól) terc-butil-hipokloritot 100 ml metilén-kloridban. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 59,1 g (0,354 mól) 2-(fenil-tio)-acetamid 1,5 liter' tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 1,25 órán át — 65’C hőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 37,5 g (0,371 mól) trietil-amint, és az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet ezután vízzel több részletben extraháljuk, és a szerves fá-4183 215 zist vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk. Az oldat térfogatát vákuumban csökkentjük, sárgaszinü szilárd anyag válik ki, amelyet acetonitrilből átkristályosítunk. így sárgaszínű kristályos terméket kapunk; olvadáspont: 190—191’C (bomlás).
Elemzési eredmények C21H17N2O2SC1 összegképletre:
számított: C 63,55%, H 4,32%, N 7,06%;
talált; C 63,62%, H 4,29%, N 7,08%.
12. előállítás
- (2 - Amino - 3 - benzoil-fenil-2-(fenil-tio)acetamid
All. előállítási mód szerint járunk el, azonban 2-amino-5-klór-benzofenon helyett ekvimoláris mennyiségű 2-amino-benzofenont alkalmazunk, így a címben szereplő vegyületet kapjuk 57%-os kitermeléssel. M etilén-klorid-dietií-éter-hexán elegyből átkristályosítva a termék olvadáspontja: 153-154 ’C.
Elemzési eredmények C21H18N2O2S összegképletre:
számított: C 69,59%, H 5,01%, N 7,73%;
talált: C 69,33%, H 5,00%, N 7,76%.
13. előállítás
- (2 - Amino - 3 - benzoil-fenil-2-(metil-tio-Nmetil-acetamid
29,6 g (0,15 mól) 2-amino-enzofenon 350 ml metilén-kloriddal készített oldatát - 70 ’C-ra hűtjük, és hozzáadunk 17,9 g (0,15 mól) 2-metil-tio-Nmetil-acetamidot 20 ml metilén-kloridban. A — 70 ’C hőmérsékletű elegyhez cseppenként hozzáadjuk 17,2 g (0,15 mól) 95%-os terc-butil-hipoklorit 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát. Az elegy hőmérsékletét - 65 ’C-on vagy ez alatt tartjuk másfél órán át, majd az elegyhez gyorsan hozzáadunk 15,1 g (0,15 mól) trietil-amint. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és vízzel mossuk. A szerves oldatot betöményítjük, és a maradékot izopropil-éterrel összekeverve kristályosítjuk. A szilárd anyagot izopropil-alkoholból átkristályosítva a terméket sárgaszínű tűk alakjában kapjuk, hozam: 31 g (65%); olvadáspont: 149,0-150,0 ’C.
Elemzési eredmények C17HÍ8N2O2S összegképletre:
számított: C 64,94%, H 5,77%, N 8,91%;
talált: C 65,24%, H 5,83%, N 8,99%.
14. előállítás
- (2 - Amino - 3 - benzoil-fenil)-2-(metil-tio)N,N-dimetiI-acetamid
29,6 g (0,15 mól) 2-amino-benzofenon 350 ml metilén-kloriddal készített oldatát - 70 ’C-ra hütjük, és hozzáadunk 20,0 g (0,15 mól) 2-metil-tioΝ,Ν-dimetil-acetamidot. A — 70’C hőmérsékletű elegyhez cseppenként hozzáadjuk 17,2 g (0,15 mól) 95%-os terc-butil-hipoklorit 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát. Az elegy hőmérsékletét másfél órán át - 65 ’C-on vagy ez alatt tartjuk, majd gyorsan az elegyhez adunk 15,1 g (0,15 mól) trietilamint. Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és vízzel mossuk. A szerves oldatot betöményítjük, és a maradékot izopropil-éterrel összekeverve kristályosítjuk. A szilárd anyagot izopropilaikoholból átkristályosítva 39,8 g (81%) terméket kapunk fényes, sárgaszínű kristályok alakjában; olvadáspont: 153- 155 ’C.
Elemzési eredmények C,8H20N2O2S összegképletre:
számított: C 65,83%, H 6,14%, N 8,53%;
talált: C 65,87%, H 6,15%, N 8,52%.
75. előállítás
- [2 - Amino -3-(4- fluor-benzoiI)-fenil]-2-(npropil-tio)-acetamid
21,5 g (0,1 mól) 4'-fluor-2-amino-benzofenon 400 ml metilén-kloriddal készített oldatát - 70 ’Cra hütjük és 15 perc alatt hozzáadunk 11,5 g (0,1 mól) 95%-os terc-butil-hipokloritot, miközben az elegy hőmérsékletét -66°C alatt tartjuk. Ezt az oldatot 10 perc alatt 13,3 g 2-n-propil-tio-acetamid 50 ml metilén-kloriddal készített oldatához adjuk.
Az oldatot 1 órán át — 65--70 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 0 ’C-ra melegedni, és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 10,2 g (0,1 mól) trietíl-amint. Az oldatot 10 percen át keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát fölött mfegszárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot izopropilalkoholból kristályosítjuk és megszárítjuk. így 19,5 g (56%) terméket kapunk sárgaszínü kristályok alakjában; olvadáspont: 140- 142’C.
Elemzési eredmények C18H19N2O2SF összegképletre:
számított: C 62,41%, H 5,53%, N 8,09%;
talált: C 62,34%, H 5,58%, N 8,04%.
16. előállítás
- (2 - Amino - 3 - benzoil-5-klór-fenil)-2-(metiltio)-N-metil-acetamid
38,3 g (0,166 mól) 2-amino-5-klór-benzofenon 1 liter metilén-kloriddal készített, - 70 ’C-ra hűtött oldatához nitrogén atmoszférában 18,05 g (0,167 mól) terc-butil-hipokloritot adunk. Az oldatot 15 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 20,3 g (0,171 mól) 2-metil-tio-N-metil-acetamid 100 ml metilénkloriddal készített oldatát. Az oldatot 2 órán át keverjük — 70 ’C hőmérsékleten, és hozzáadunk 25 ml trietil-amint. Keverés közben az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, ezután vízzel extraháljuk és a szerves fázist magnézium-szulfáttal megszárítjuk. Ezt követően az oldat térfogatát kö5
183 215
Elemzési eredmények CiSH13N2O2Cl összegképletre:
rülbelül 400 ml-re csökkentjük, étert adunk hozzá, és az oldatot éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk körülbelül 0 °C hőmérsékleten. A kikristályosodó szilárd anyagot körülbelül 4 órán át szárítjuk nagyvákuumban 50 °C-on. így 31,56 g (54,6%) terméket kapunk; olvadáspont: 170-171 °C.
Elemzési eredmények C17H17N2O2SC1 Összegképletre:
számított: C 58,33%, H 4,91%, N 8,03%;
talált; C 58,68%, H 4,91%, N 8,13%.
1. példa
- (2 - Amino-3-benzoil-5-klór-fenil)-acetamid 21,34 g (0,0639 mól) 2-(2-amino-3-benzoil-5klór-fenil-2-(metil-tio) - acetamid és fölöslegben levő Raney-nikkel 900 ml abszolút etanollal és 200 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 45 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután celiten átszűrjük a Raney-nikkel eltávolítása céljából. Az oldószert vákuumban eltávolítva sárgaszinű szilárd anyagot kapunk, amely átkristályosítva
213,5-215,0 °C olvad (bomlás).
Elemzési eredmények C15H13N2O3C1 összegképletre:
számított: C 62,40%, H 4,54%, N 9,70%;
talált: C 62,35%, H 4,58%, N 9,74%.
2. példa
- (2 - Amino-3-benzoil-fenil)-acetamid
9,7 g (0,032 mól) 2-(2-amino-3-benzoil-fenil)-2(metil-tio)-acetamid 100 ml tetrahidrofuránnal készített, kevert oldatához hozzáadunk 80 g nedves Raney-nikkelt (amelyet háromszor vízzel és háromszor tetrahidrofuránnal átmostunk). 10 perc múlva az elegyet a Raney-nikkel eltávolítása céljából leszűrjük, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot izopropil-alkoholból kristályosítjuk, így 6,0 g (73%) terméket kapunk sárgaszínű tűk alakjában; olvadáspont: 178,5— 180,0 °C.
Elemzési eredmények C,5Hi4N2O2 összegképletre:
számított: C 70,85%, H 5,55%, N 11,02%;
talált: C 70,83%, H 5,53%,N 11,04%.
3. példa
- [2 - Amino-3-(4-klór-benzoil)-fenil]-acetamid
28,5 g (0,077 mól) 2-[2-amino-3-(4-klór-benzoil)fenil]-2-(fenil-tio)-acetamid 1 liter tetrahidrofuránnal készített, kevert oldatához 230 g nedves Raneynikkelt adunk (amelyet háromszor vízzel és háromszor tetrahidrofuránnal átmostunk). 15 perc múlva az elegyet leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, így 17,4 g (84%) sárgaszínű, kristályos szilárd anyagot kapunk. Ezt izopropil-alkoholból egyszer, majd vízmentes etanolból kétszer átkristályosítva sárgaszínű tűket kapunk; olvadáspont: 212-215’C.
számított: C 62,40%, H 4,54%, N 9,70%;
talált: C 62,76%, H 4,58%, N 9,83%.
4. példa
4-(2-(2- Amino-3-benzoil-fenil)-acetil]-morfolin
18,5 g (0,05 mól) 4-[2-(2-amino-3-benzoil-fenil)2-(metil-tio)-acetil]-morfolín 300 ml tetrahidrofuránnal készített, kevert oldatához hozzáadunk 150 g nedves Raney-nikkelt. 15 perc múlva az elegyet leszűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítva 13,3 g (82%) terméket kapunk fényes, sárgaszínű kristályok alakjában; olvadáspont: 156,5- 158,5 °C.
Elemzési eredmények C, 9H20N2O3 összegképletre:
számított: C 70,35%, H 6,22%, N 8,64%;
talált: C 70,24%, H 6,21%, N 8,63%.
5. példa
- (2 - Amino-3-benzoil-fenil-N-metil-acetamid
22,5 g (0,072 mól) 2-(2-amino-3-benzoil-fenil) 2 - (metil-tio)-N-metil-acetamid 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 160 g nedves Raneynikkellel kezeljük (amelyet háromszor vízzel és háromszor tetrahidrofuránnal átmostunk) 10 percen keresztül. Ezután az elegyet leszűrjük és a szűrletet betöményítjük. A maradékot izopropil-alkoholból kristályosítva 17,2 g (89%) terméket kapunk sárgaszínű tűk alakjában; olvadáspont: 145—146 °C. Elemzési eredmények C16H16N2O2 összegképletre:
számított: . C 71,62%, H 6,01%, N 10,44%; talált: C 71,76%, H 6,05%, N 10,52%.
6. példa
- (2 - Amino-3-benzoil-fenil)-N,N-dimetilacetamid
33,0 g (0,1 mól) 2-(2 - amino - 3 - benzoil-fenil)-2(metil-tio) - N,N - dimetil-acetamid 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 240 g nedves Raney-nikkellel kezeljük (amelyet háromszor vízzel és háromszor tetrahidrofuránnal átmostunk) 10 percen keresztül. Ezután az elegyet leszűrjük és a szűrletet betöményítjük. A maradékot izopropil-alkoholból kristályosítva 27,2 g (96%) terméket kapunk sárgaszinü tűk alakjában; olvadáspont: 123- 124 ’C.
Elemzési eredmények C,7Hi8N2O2 összegképletre:
számított: C 72,32%, H 6,43%, N 9,92%;
talált: C 72,34%, H 6,42%, N 9,98%.
-6183 215
7. példa
- [2 - Amino-3-(4-fluor-benzoiI)-fenil]-acetarnid
24,2 g (0,07 mól) 2-[2-amino-3-(4-fluor-benzoil)fenil] - 2 - (n-propil-tio) - acetamid 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 250 g nedves Raneynikkellel kezeljük (amelyet háromszor vízzel és háromszor tetrahidrofuránnal átmostunk). Az elegyet egy órán át keverjük, majd leszűrjük. A szürletet vákuumban betöményítjük, és a maradékot 95%-os etil-alkoholból átkristályosítjuk, így 14,8 g (78%) terméket kapunk sárgaszínű tűk alakjában, amelyeknek olvadáspontja 184—186’C.
Elemzési eredmények C15Hi3O2F összegképletre;
számított: C 66,17%, H 4,81%, N 10,29%;
talált: C 66,32%, H 4,81%, N 10,48%.
8. példa
- (2 - Amino-3-benzoil-5-klór-fenil)-N-metil acetamid
28,33 g (0,081 mól) 2-(2-amino-3-benzoil-5-klórfenil) - 2 (metil-tio) - N - metil-acetamid 1 liter tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérséleten, két órán át fölöslegben levő Raney-nikkellel kezeljük. Ezután az oldatot celiten átszűrjük. A Raney-nikkeles maradékot acetonnal mossuk és a mosófolyadékot leszűrjük. Az egyesített szerves szőrieteket magnézium-szulfát fölött megszárítjuk és az oldat térfogatát körülbelül 300 ml-re csökkentjük. Étert adunk hozzá fölöslegben, az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten, majd éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A sárgaszínű anyagot összegyűjtjük és megszárítjuk, így 20,94 g (85,68%) terméket kapunk; olvadáspont: 179-180 ’C.
Elemzési eredmények C1(5H15N2O2C1 összegképletre:
számított: C 63,48%, H 4,99%, N 9,25%;
talált: C 63,44%, H 4,99%, N 9,27%.
9. példa
- [2 - Amino - 3 - (4-klór-benzoil)-5-fluor-fenil]ace tanaid
A 2. példában leírtak szerint járunk el, kiindulóanyagként 2-[2-amino-3-(4-klór-benzoil)-5-fluorfenil]-2-(propil-tio)-acetamidot alkalmazunk; e cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja: 230-233,5’C.
Ugyancsak a 2. példa szerinti eljárással, 2-(2amino-5-fluor-3-(4-fluor-benzoil)-fenil] - 2 - (propil-tio) - acetamidból kiindulva 2-[2-amino-5-fluor -3-(4- fluor-benzoil) - fenil] - acetamidot kapunk, mely 220 — 223 ’C-on olvad.
10. példa
- {2 - Amino-3-[4-(metil-tio) - benzoil] - fenil} acetamid
6,0 g (0,07 mól) kálium-metil-merkaptid 50 ml dimetil-szulfoxidban készített oldatát 13,0 g (0,05 mól) 2-[2-amino-3-(4-fluor - benzoil) - fenil] - acetamid 100 ml dimetil-szulfoxidban készített oldatához adunk. Vörös színű elegyet kapunk, melyet 45 percig keverünk, majd 1,5 liter vízbe öntünk. A keletkező sárga csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 95%-os etanolból átkristályosítjuk, így 13,7 g (91,5%) cím szerinti terméket kapunk, sárga por formájában; olvadáspont: 178-180’C.
A fenti eljárásmódot követve, kiindulóanyagként 2 - [2 - amino -3-(4- fluor-benzoil) -’ 5 metil-fenil] - acetamidot akalmazva, fényes sárga tűk formájában 2 - {2 - amino - 3 - [4 - (metil-tio)
- benzoil] - 5 - metil-fenil} - acetamidot kapunk, melynek olvadáspontja 187,5 — 189,5 ’C.
A találmány olyan új készítményeket is magában foglal, amelyek hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket tartalmazzák. Az említett, farmakológiailag aktív vegyületek hatásos adagjait számos módon adagolhatjuk, így például orálisan kapszulák vagy tabletták alakjában, parenterálisan steril oldatokként vagy szuszpenziókként és néhány esetben intravénásán steril oldatok alakjában. A találmány szerinti készítmények előállításakor a hatóanyagot megfelelő hordozóanyagba, például egy gyógyászati hordozóanyagba visszük be. A találmány szerinti készítmények előállítására alkalmas gyógyászati hordozóanyagok közé tartozik a keményítő, zselatin, glükóz, magnéziumkarbonát, laktóz, maláta és hasonlók. A találmány oltalmi körébe tartozik a folyékony halmazállapotú készítmények előállítása is, megfelelő folyékony gyógyászati hordozóanyag az etilalkohol, propilénglikol, glicerin, glükózszirup és hasonlók.
A találmány szerinti, gyógyászatilag aktív hatóanyagokat előnyösen olyan adagolási egység alakjában adagoljuk be, amely a kezelendő beteg, például állat méretétől függően 0,1 — 250 mg vagy annál több hatóanyagot tartalmazhat. Nagyméretű állat, például ló esetén 500 — 1000 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákra van szükség. Az adagolási egységet naponta megfelelő számú alkalommal adhatjuk be, így a napi adag 0,3 és 450 mg között változhat. Adagolási egységként az optimális hatóanyagmennyiség 5 — 25 mg.
Egyedül arra van szükség, hogy a hatóanyag hatékony mennyiséget tegyen ki, azaz az alkalmazott adagolási formával megfelelő, hatékony adagot érjünk el. A pontos egyéni adagokat és a napi adagot természetesen a szokásos orvosi elvek szerint határozzuk meg orvos vagy állatorvos irányításával.
A találmány szerint eljárással előállítható hatóanyagokat egyéb gyógyászati hatóanyagokkal vagy pufferekkel, savmegkötőszerekkel és hasonlókkal kombinálhatjuk és a készítmények hatóanyagtartalmát széles határokon belül változtathatjuk.
Az alábbi példák a találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítását szemléltetik.
-7183215
1. Kapszulák
Kapszulánként 5 mg, 25 mg és 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő. Magasabb hatóanyagtartalom esetén a laktóz mennyiségét változtathatjuk.
Tipikus kapszulázható Kapszulánként
keverék (mg)
Hatóanyag 5,0
laktóz 296,7
keményítő 129,0
magnézium-sztearát 4,3
összesen 435,0
tartósítószer, például klór-buta- 0,5 nol súly/térofgat% injekcióhoz való víz q.s.
Elkészítjük az oldatot, szűréssel megtisztítjuk, ampullákba töltjük, lezárjuk és autoklávban sterilezzük.
A találmány szerinti eljárást és a készítmények előállítását különböző, a szakember számára kézenfekvő módokon változtathatjuk anélkül, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznánk.
A vegyületek hatásának vizsgálatakor a következő eredményeket kaptuk:
További kapszulázott készítmények előnyösen nagyobb hatóanyag dózist tartalmaznak és az alábbi összetételűek.
Alkotórészek Kapszulánként (mg)
Hatóanyag 25,0
laktóz 306,5
keményítő 99,2
magnézium-sztearát 4,3
Összesen 435,0
Példa szerinti vegyület Hatásos gyulladásgátló dózis (mg/kg)
100
4
4
100
10
4-100 >100
Mindegyik esetben egyenletesen összekeverjük a kiválasztott hatóanyagot a laktózzal, keményítővel és magnézium-sztearáttal és kapszulázzuk a keveréket.
2. Tabletták
Egy tipikus tabletta készítmény, amely tablettánként 5,0 mg hatóanyagot tartalmaz, az alábbi. Magasabb hatóanyagtartalmú készítményt a dikalcium-foszfát mennyiségének a változtatásával állíthatunk elő.
Tablettánként (mg) (1) Hatóanyag 5,0 (2) gabonakeményítő 13,6 (3) gabonakeményítő (paszta) 3,4 (4) laktóz 79,2 (5) dikalcium-foszfát 68,0 (6) kalcium-sztearát 0,9
170,1
Egyenletesen összekeverjük az (1), (2), (4) és (5) számú alkotórészt. A (3) alkotórészt vízzel 10%-os paszta alakjában készítjük el. Szemcsézzük a keveréket a kemény itőpasztával, és a nedves masszát 2,38 mm lyukbőségű szitán nyomjuk át. A nedves szemcséket megszárítjuk és 1,41 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. A megszárított szemcséket összekeverjük a kalcium-sztearáttal és sajtoljuk.
3. Injektálható, 2%-os steril oldatok
Milliliterenként
Hatóanyag 20 mg
A 3. példa szerinti vegyület hatásos lázcsillapítónak bizonyult patkányoknak 4 mg/kg mennyiségben orálisan adagolva; a hatás a beadás után 3-5 órával jelentkezett.
Kollagénnel indukált vérlemez aggregáció gátlás, orálisan beadott 4 mg/kg dózisnál:
2. példa szerinti vegyület “66%
3. példa szerinti vegyület -78%
7. példa szerinti vegyület — 80%

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű 2-(2-amino-3benzoil-fenil)-acetamid - származékok előállítására — ahol a képletben
    R1 és R2 hidrogénatomot, 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot képvisel vagy
    R1 és R2 a szomszédos nitrogénatommal egy morfolino-gyűrűt alkothat,
    X hidrogénatomot, 1-4 szénatomszámú akilcsoportot vagy halogénatomot jelent,
    Y hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy al) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R’, R2 és X a fenti jelentésű és
    Y jelelentése 1-4 szénatomszámú alkil-tiocsoporttól eltér, valamely IV általános képletű 2amino-benzofenont terc-butil-hipoklorittal és egy III általános képletű tio-acetamiddal — a képletekben R1, R2, X és Y a fenti jelentésű és R3 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent - reagáltatjuk, - 60--70 °C-os hőmérsékleten, trietil-amint adunk hozzá, majd a kapott II általános képletű vegyületet, ahol Rl, R2, R3, X és
    Y jelentése a fent megadott, redukáljuk, vagy
    -8183 215 a2) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R1, R2 és X a fenti jelentésű,
    Y jelentése 1-4 szénatomszámú alkil-tio-csoporttól eltér, valamely II általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3, X és Y jelentése a fent megadott, redukálunk, vagy
    b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, X hidrogénatomot képvisel, Y jelentése pedig 1-4 szénatomszámú alkil-tio-csoport, valamely Ib általános 1 θ képletű vegyületet, ahol R1 és R2 a fent megadott jelentésű, alkálifém(l-4 szénatomszámú)-alkil-merkaptiddal reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a2) eljárás foganatosítási módja 2-(2-amino-3-benzoil-5-klór-fenil) - 15 acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-(2-amino-3-benzoil-5-klórfenil) - 2 - (metil-tio) - acetamidot alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti a2) eljárás foganatosítási módja 2-(2-amino-3-benzoil-fenil) - acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-(2-amino-3-benzoil-fenil) - 2 - (metiltio) - acetamidot alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a2) eljárás foganatosítási módja 2-[2 -.amino-3-(4 - klór-benzoil) - fenil] 25
    - acetamid előállítására, azzaljellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-[2-amino -3-(4- klór-benzoil)
    - fenil] - 2 - (fenil-tio) - acetamidot alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a2) eljárás foganatosítási módja 4-[2 - (2 - amino - 3 - benzoil-fenil) - 30 acetil] - morfolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 4-[2 - (2 - amino - 3 benzoil-fenil) - 2 - (metil-tio) - acetil] - morfolint alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a2) eljárás foganatosítási módja 2-(2-amino - 3 - benzoil - fenil) - N metil - acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-(2 - amino - 3 - benzoil
    5 - fenil) - 2 - (metil-tio) - N - metil - acetamidot alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a2) eljárás foganatosítási módja 2 - (2 - amino - 3 - benzoil-fenil)-N,Ndimetil - acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2 - (2 - amino - 3 benzoil-fenil) - 2 - (metil-tio)-N,N-dimetil - acetamidot alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a2) eljárás foganatosítási módja 2 - [2 - amino -3-(4- fluor-benzoil) fenil] - acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2 - [2 - amino -3-(4fluor-benzoil) - fenil] - 2- (propil-tio) - acetamidot alkalmazunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti a2) eljárás foganatosítási módja 2 - (2 - amino - 3 - benzoil - 5 - klórfenil)-N-metil - acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2 - (2 - amino 3 - benzoil - 5 - klór - fenil) - 2 - (metil-tio)-N-metil
    - acetamidot alkalmazunk.
  10. 10. Eljárás gyulladásgátló, lázcsökkentő, fájdalomcsillapító és vérlemez aggregációt gátló gyógyászati készítmények előállitására, azzal jellemezve, hogy az 1-9. igénypontok szerinti eljárással kapott I általános képletű vegyületeket — ahol R1, R2, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott
    - a gyógyszer készítésben szokásos módon hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük.
HU802347A 1979-09-26 1980-09-25 Process for preparing 2-/2-amino-3-benzoyl-phenyl/-acetamide derivatives HU183215B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7886079A 1979-09-26 1979-09-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183215B true HU183215B (en) 1984-04-28

Family

ID=22146633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802347A HU183215B (en) 1979-09-26 1980-09-25 Process for preparing 2-/2-amino-3-benzoyl-phenyl/-acetamide derivatives

Country Status (36)

Country Link
JP (1) JPS5657751A (hu)
KR (1) KR840000763B1 (hu)
AT (1) AT374170B (hu)
AU (1) AU532359B2 (hu)
BE (1) BE885393A (hu)
BR (1) BR8006042A (hu)
CA (1) CA1128512A (hu)
CH (1) CH646138A5 (hu)
CS (1) CS227012B2 (hu)
DE (1) DE3035688A1 (hu)
DK (1) DK154136C (hu)
EG (1) EG15020A (hu)
ES (2) ES8200329A1 (hu)
FI (1) FI72967C (hu)
FR (1) FR2465710A1 (hu)
GB (1) GB2059963B (hu)
GR (1) GR70049B (hu)
HK (1) HK59383A (hu)
HU (1) HU183215B (hu)
IE (1) IE50268B1 (hu)
IL (1) IL60999A (hu)
IN (3) IN151313B (hu)
IT (1) IT1133823B (hu)
KE (1) KE3307A (hu)
LU (1) LU82797A1 (hu)
MX (1) MX7159E (hu)
NL (1) NL8005346A (hu)
NO (1) NO152128C (hu)
NZ (1) NZ195061A (hu)
PH (1) PH22628A (hu)
PL (1) PL128998B1 (hu)
PT (1) PT71839B (hu)
SE (1) SE448626B (hu)
SG (1) SG42983G (hu)
YU (3) YU41734B (hu)
ZA (1) ZA805476B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL61945A (en) * 1980-02-19 1984-09-30 Robins Co Inc A H 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)phenylacetic acids,esters and amides and pharmaceutical compositions containing them
US6646001B2 (en) 1997-12-19 2003-11-11 Alcon Manufacturing, Ltd. Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension
US6066671A (en) 1997-12-19 2000-05-23 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
AR030345A1 (es) * 2000-08-14 2003-08-20 Alcon Inc Metodo de tratamiento de desordenes relacionados con angiogenesis
EP1423168B1 (en) 2001-09-03 2006-02-08 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an alpha-aminoamide and its analgesic use
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
CZ301776B6 (cs) * 2009-06-08 2010-06-16 Farmak, A.S. Postup prípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu (nepafenacu) s minimem vedlejších produktu
CN112794809B (zh) * 2019-11-14 2023-12-29 南京济群医药科技股份有限公司 一种高纯度奈帕芬胺中间体的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1226344A (hu) * 1967-07-31 1971-03-24
SE400966B (sv) * 1975-08-13 1978-04-17 Robins Co Inc A H Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror
IL61945A (en) * 1980-02-19 1984-09-30 Robins Co Inc A H 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)phenylacetic acids,esters and amides and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ES495329A0 (es) 1981-10-16
CA1128512A (en) 1982-07-27
KR840000763B1 (ko) 1984-06-08
LU82797A1 (fr) 1982-05-10
BR8006042A (pt) 1981-04-07
ES8200329A1 (es) 1981-10-16
IT1133823B (it) 1986-07-24
PT71839B (en) 1981-06-25
ES503019A0 (es) 1982-05-01
HK59383A (en) 1983-12-02
FR2465710B1 (hu) 1984-10-12
IE801946L (en) 1981-03-26
CH646138A5 (fr) 1984-11-15
KE3307A (en) 1983-08-19
NL8005346A (nl) 1981-03-30
ES8204715A1 (es) 1982-05-01
AU532359B2 (en) 1983-09-29
NZ195061A (en) 1984-04-27
AT374170B (de) 1984-03-26
YU41734B (en) 1987-12-31
NO802834L (no) 1981-03-27
ATA474580A (de) 1983-08-15
DE3035688C2 (hu) 1990-05-17
YU245080A (en) 1983-09-30
IE50268B1 (en) 1986-03-19
FI72967C (fi) 1987-08-10
PH22628A (en) 1988-10-28
GB2059963A (en) 1981-04-29
SE448626B (sv) 1987-03-09
DE3035688A1 (de) 1981-04-16
CS227012B2 (en) 1984-04-16
IL60999A0 (en) 1980-11-30
IT8024948A0 (it) 1980-09-26
KR830004210A (ko) 1983-07-06
YU43306B (en) 1989-06-30
SE8006668L (sv) 1981-03-27
YU73183A (en) 1983-12-31
FI803002A (fi) 1981-03-27
JPH0141616B2 (hu) 1989-09-06
IN156254B (hu) 1985-06-08
YU73083A (en) 1983-12-31
AU6211680A (en) 1981-04-02
EG15020A (en) 1985-03-31
SG42983G (en) 1985-01-11
DK154136B (da) 1988-10-17
JPS5657751A (en) 1981-05-20
PL128998B1 (en) 1984-03-31
NO152128B (no) 1985-04-29
IN151313B (hu) 1983-03-26
FR2465710A1 (fr) 1981-03-27
ZA805476B (en) 1981-11-25
DK405780A (da) 1981-03-27
DK154136C (da) 1989-03-06
YU43305B (en) 1989-06-30
GR70049B (hu) 1982-07-26
PT71839A (en) 1980-10-01
FI72967B (fi) 1987-04-30
IL60999A (en) 1984-05-31
BE885393A (fr) 1981-01-16
NO152128C (no) 1985-08-07
GB2059963B (en) 1983-04-20
MX7159E (es) 1987-12-02
PL226919A1 (hu) 1982-02-01
IN156255B (hu) 1985-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4313949A (en) Method of producing an inhibitory effect on blood platelet aggregation
JPH02117664A (ja) ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸およびその誘導体
PL154186B1 (en) Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
EP0769007A1 (en) 2-ureido-benzamide derivatives
US5391552A (en) Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same
HU183215B (en) Process for preparing 2-/2-amino-3-benzoyl-phenyl/-acetamide derivatives
CA1156655A (en) 2-amino-3-[hydroxy(phenyl)methyl] phenylacetic acids, esters and amides
JPH0222059B2 (hu)
US20110269838A1 (en) Novel processes and pure polymorphs
JP2003508381A (ja) 高脂血症の予防または治療用薬剤の製造のためのビススルホンアミドの使用
HUT74671A (en) Novel (1-phenyl-1-heterocyclyl) methanol and (1-phenyl-1-heterocyclyl) methylamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUT58693A (en) Process for preparation of substances having pharmaceutical effectivity
IE41563B1 (en) Sulfonamides
US3956501A (en) N-substituted glycinates
FR2465733A1 (fr) Nouveaux derives imidazolylethoxymethyliques de 1,3-dioxoloquinoleines utiles notamment comme medicaments antibacteriens et antifongiques, leur procede de preparation et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant
CS221527B2 (en) Method of preparation of n-/1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl/2,3-dimethoxy-5-methylsulphamoylbenzamide
KR100848601B1 (ko) 알카노일 피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 신경성 통증의 예방 및 치료용 약학적 조성물
JPS6388170A (ja) ３−アリ−ル−２，１−ベンゾイソオキサゾールの酢酸誘導体及びそのエステルならびにアミド
HU181728B (en) Process for preparing 2-amino-3-/alkyl-thio-benzoyl/-phenyl-acetic acid derivatives
PT94653A (pt) Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos contendo azoto e enxofre e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos
JPH11279157A (ja) バルビツール酸誘導体およびそれらからなる骨・軟骨疾患予防・治療薬
IE43448B1 (en) Substitued pheylacetic acids

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee