CZ301776B6 - Postup prípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu (nepafenacu) s minimem vedlejších produktu - Google Patents
Postup prípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu (nepafenacu) s minimem vedlejších produktu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301776B6 CZ301776B6 CZ20090367A CZ2009367A CZ301776B6 CZ 301776 B6 CZ301776 B6 CZ 301776B6 CZ 20090367 A CZ20090367 A CZ 20090367A CZ 2009367 A CZ2009367 A CZ 2009367A CZ 301776 B6 CZ301776 B6 CZ 301776B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- nepafenac
- amino
- reaction
- formula
- suspension
- Prior art date
Links
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 title abstract description 25
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- LOLVKQVLROHKRP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoylphenyl)propanethioamide Chemical compound NC1=C(C=CC=C1C(C1=CC=CC=C1)=O)C(C(=S)N)C LOLVKQVLROHKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 abstract description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- -1 2-amino-3-benzoylphenyl Chemical group 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob eliminace tvorby látky vzorce III v 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu (nepafenacu) vzorce I redukcí 2-(2-amino-3-benzoylfenyl)-2-methylthioacetamidu vzorce II Ranney niklem v rozpouštedlech, kterými jsou ketony s poctem uhlíkových atomu C.sub.3.n.-C.sub.10.n. nebo jejich smesi s organickými rozpouštedly jako jsou ethery, alkoholy, aromáty, halogenovaná rozpouštedla, estery, amidy.
Description
Postup přípravy 2-amíno-3-benzoyIfenylacetamídu (nepafenacu) s minimem vedlejších produktů
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy oftalmologického preparátu 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu vzorce I známého jako nepafenac tak, aby byl potlačen vznik vedlejších produktů reakce.
io
NH2
Dosavadní stav techniky
Dosud popsané syntézy nepafenacu vzorce I představují různé variace Fausmanovy syntézy, např. patent US 4 313 949 neboj. Med. Chem. 1984, 27, 1379-1388, kde je popsána redukce 2(2-amino-3-benzoylfenyl)-2-methylthioacetamidu vzorce II mícháním s Raney-niklem (schéma 1). Běžně popisované výtěžky se pohybují kolem 73 % hmotn.
V dalších pracích (např. US 5 475 034) je k výrobě nepafenacu popsáno použití jiných alky 1derivátů např. 2-(2-amino-3-benzoylfenyl)-2-(2-propyl)thio-acetamidu, dosahované výtěžky jsou 76 % hmotn.
Schéma 1
Prakticky jediné rozpouštědlo, které je pro tuto reakci používáno v již zmiňovaných pracích, je tetrahydrofuran.
Obsah nečistot nebyl v popsaných pracích diskutován. Při pečlivé reprodukci však byl vedle nepafenacu vzorce I pozorován i vznik další neznámé látky v množství až 15 % hmotn., která byla identifikována jako sloučenina vzorce III.
Vzhledem k tomu, že nepafenac je farmaceutická substance, kde povolené množství každé známé nečistoty je maximálně 0,15 % hmotn., je vznik nové látky vzorce III nad stanovený limit 0,15 % kritickým parametrem.
- 1 CZ 301776 B6
Proto byl tento problém pečlivě studován. Bylo zjištěno, že vznik látky vzorce III závisí na množství vodíku absorbovaného na Ranney niklu, na přebytku Ranney niklu, rychlosti a způsobu jeho dávkování. Pokud je Ranney nikl i v krátkodobém přebytku na počátku reakce, dochází ke vzniku již zmíněného nadlimitního množství látky vzorce III. Z těchto důvodů je nutné vnášet
Ranney nikl do roztoku látky II v tetrahydrofuranu v co nej menších dávkách. Vzhledem k hořlavosti tetrahydrofuranu a samozápalnosti suchého Ranney niklu se jedná o operaci z průmyslového hlediska mimořádně riskantní. Ani pri nej pečlivějším uspořádání s rozpouštědlem tetrahydrofuran se však nepodařilo v reakční směsi získat menší množství látky vzorce III než 5%.
Podstata vynálezu
Postup podle vynálezu tyto nevýhody odstraňuje. Přímo z reakční směsi vzniká nepafenac o vysoké čistotě, u něhož není potřeba násobné krystalizace pro dosažení požadované čistoty. Předmětem vynálezu je nový způsob přípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu vzorce I
reakcí 2-(2-amino-3-benzoylfenyl)-2-methylthioacetaniidu vzorce II
s Ranney niklem, který se před reakcí rozmíchá v rozpouštědle za přítomnosti ketonů s počtem uhlíků C3-C10, což znamená, že je možné ketony použít samostatně nebo ve směsi s dalšími organickými rozpouštědly jako jsou ethery, alkoholy, aromáty, halogenovaná rozpouštědla, estery, amidy apod., s výhodou reakce probíhá v prostředí acetonu.
Dalšími konkrétními rozpouštědly jsou směsi methylethylketonu a dichlormethanu, cyklohexanonu a ethanolu, pentanonu a tetrahydrofuranu, acetonu a ethylacetátu, cyklopentanon, methylethylketon.
Další podstatou je, že k reakci dochází pri teplotě od -10 °C do teploty varu ketonu, s výhodou se však reakce provádí za teploty 0 až 25 °C.
Další podstatou je, že pro reakci postačuje při dobrém míchání krátká reakční doba 10 minut, ale ke vzniku nečistoty nedochází ani pri velmi dlouhém míchání 10 hodin.
Další výhodou podle vynálezu je to, že Ranney nikl může být použit v přebytku, což znamená, že je možné ho přidat do rozpouštědla jednorázově na počátku reakce a do této reakční směsi dávkovat roztok nebo suspenzi methylthioderivátu II. To však nevylučuje možnost dávkovat suspenzí Ranney niklu v rozpouštědle do roztoku či suspenze methylthioderivátu vzorce II.
-2CZ 301776 B6
Další výhodou podle vynálezu je, že může být použita vodná suspenze Ranney niklu a Ranney nikl není nutné před použitím do reakce nijak modifikovat (odstraňovat vodu dekantací v tetrahydrofuranu či jiných rozpouštědlech).
Příklad provedení vynálezu
Podstata vynálezu je blíž objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají jen ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
io
Příklad 1
Do baňky se naváží 80 g vodné suspenze Ranney niklu a baňka se inertizuje dusíkem, poté se přidá 170 ml acetonu. Reakění směs se ochladí na 15 °C a při této teplotě se do suspenze připustí roztok 10 g 2-(2-amino-3-benzoylfenyl)_2-methylthioacetamidu vzorce 11 v 500 ml acetonu, Poté se reakční směs míchá 1 hodinu a reakční směs se přefiltruje. Pevný podíl se dobře promyje acetonem a filtrát se dále zpracuje. Při vakuovém zahuštění do sucha bylo získáno 8,3 g surového nepafenacu (99 % hmotn.), s obsahem látky vzorce III podle HPLC 0,03 % hmotn.
Příklad 2
K acetonovému roztoku z příkladu 1 se přidá 50 ml 2-methoxyethanolu a za atmosférického tlaku se oddestiluje aceton. Aceton je možné oddestilovat za nižší teploty vakuově. Poté se reakění směs ochladí na teplotu 0 až 5 °C a při této teplotě míchá dalších 30 minut. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje toluenem. Dále se suší ve vakuové sušárně pri teplotě 70 °C, výtěžek prvního podílu je 6,5 g (77 % hmotn.) s obsahem látky vzorce III podle HPLC 0,02 % hmotn. Další podíl nepafenacu (18 % hmotn.) se získá při zahuštění matečných louhů, obsah látky vzorce III podle HPLC 0,1 % hmotn.
V případě, že vstupní surovina obsahuje další nečistoty, které by přecházely do konečného produktu, je možné krystalizací z 2-methoxyethanolu opakovat.
Příklad 3 g Nepafenacu z příkladu 2 se za varu rozpustí v 500 ml ethanolu, přidá se 0,5 g aktivního uhlí a reakční směs se přefiltruje, po promytí filtru ethanolem se filtrát ochladí na teplotu 0 až 5 °C a při této teplotě míchá 1 hodinu. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje 50 ml ethanolu vychlazeným na teplotu 0 °C. Získaný produkt se vysuší ve vakuové sušárně do 110 °C. Výtěžek je 9,5 g nepafenacu (95 % hmotn.), látka vzorce III podle HPLC nebyla nalezena. Teplota tání získaného nepafenacu byla naměřena 184 až 186°C. Další podíl nepafenacu je možné získat z matečných louhů.
Příklad 4
U takto získaného nepafenacu z příkladu 3 bylo naměřeno metodou DSC endotermní maximum
185,02 °C. Byly naměřeny hodnoty X-Ray, které jsou uvedeny v tabulce 1. Polymorfie krystalu nepafenacu z příkladu 3 se pomletím v tryskovém mlýnu nezměnila, jak je patrno z příloh 1 a 2.
-3CZ 301776 B6
Tabulka 1
| IntRel | IntAbs | d value | 2Th value | FWHM |
| 100,00 | 107610,60 | 17,71050 | 5,79 | 0,26 |
| 18,57 | 19983,29 | 8,81347 | 11,65 | 0,28 |
| 2,59 | 2787,11 | 7,80591 | 13,16 | 0,33 |
| 0,24 | 258,27 | 7,07332 | 14,53 | 0,66 |
| 29,16 | 31379,25 | 5,95085 | 17,29 | 0,29 |
| 1,08 | 1162,19 | 5,44285 | 18,92 | 0,00 |
| 1,02 | 1097,63 | 5,41954 | 19,00 | 0,30 |
| 0,32 | 344,35 | 4,99937 | 20,61 | 0,00 |
| 1,64 | 1764,81 | 4,91997 | 20,95 | 0,27 |
| 1,10 | 1183,72 | 4,80216 | 21,47 | 0,17 |
| 1,90 | 2044,60 | 4,71324 | 21,88 | 0,21 |
| 2,30 | 2475,04 | 4,63171 | 22,27 | 0,27 |
| 5,23 | 5628,03 | 4,39243 | 23,50 | 0,29 |
| 0,80 | 860,88 | 4,32165 | 23,89 | 0,00 |
| 1,42 | 1528,07 | 4,27590 | 24,15 | 0,18 |
| 2,25 | 2421,24 | 4,18712 | 24,67 | 0,47 |
| 5,73 | 6166,09 | 3,74195 | 27,66 | 0,29 |
| L15 | 1237,52 | 3,55571 | 29,14 | 0,24 |
| 1,05 | 1129,91 | 3,51209 | 29,51 | 0,98 |
| 0,21 | 225,98 | 3,39524 | 30,55 | 0,28 |
| 2,08 | 2238,30 | 3,11820 | 33,34 | 0,32 |
| 1,18 | 1269,81 | 3,00962 | 34,58 | 0,38 |
| 0,53 | 570,34 | 2,79279 | 37,36 | 0,30 |
| 0,92 | 990,02 | 2,66650 | 39,20 | 0,27 |
| 0,45 | 484,25 | 2,62980 | 39,77 | 0,29 |
Příklad 5
Do baňky se nalije 10 ml methylethylketonu a 10 ml dichlormethanu, baňka se inertizuje dusíkem a přidá se 8 g vodné suspenze Ranney niklu. Reakční směs se ochladí na teplotu 15 °C a při io této teplotě se do suspenze připustí roztok 1 g 2-(2~amino-3-benzofenyl)-2-methy!thioacetamidu vzorce II v 30 ml tetrahydrofuranu. Poté se reakční směs míchá jednu hodinu a přefiltruje se. Pevný podíl se dobře promyje acetonem a tetrahydrofuranem. Filtrát se vakuově zahustí na odparek, který se za varu rozpustí v 5 ml 2-methoxyethanolu a vzniklý roztok se vychladí na teplotu 0 až 5 °C. Vyloučený krystal se odfiltruje a promyje toluenem. Výtěžek nepafenacu je
0,59 g (70 % hmotn.), obsah látky vzorce III podle HPLC 0,1 % hmotn. Další podíl nepafenacu je možné získat z matečných louhů (23 % hmotn.).
Příklad 6
Do baňky se nalije 17 ml cyklopentanonu, baňka se inertizuje dusíkem a přidá se 8 g vodné suspenze Ranney niklu. Reakční směs se ochladí na teplotu 10 °C a při této teplotě se do suspenze připustí suspenze 1 g 2-(2-amino-3-benzofenyl)-2-methylthioacetamidu vzorce II v 50 ml methanolu. Poté se reakční směs míchá jednu hodinu a přefiltruje se. Pevný podíl se dobře pro25 myje tetrahydrofuranem. Filtrát se dále zpracuje. Při vakuovém zahuštění do sucha výtěžek surového nepafenacu představuje 0,8 g (95 % hmotn.), obsah látky vzorce III podle HPLC 0,1 % hmotn.
-4CL JU1 / /0 HO
Příklad 7
Do baňky se nalije 17 ml cyklohexanonu a 10 ml ethanolu, baňka se inertizuje dusíkem a přidá se 8 g vodné suspenze Ranney niklu. Reakční směs se ochladí na teplotu 20 °C a při této teplotě se do suspenze připustí roztok 1 g 2-(2-amino-3-benzoyIfenyl)-2-methyIthioacetamidu vzorce II v 50 ml ethylacetátu a 25 ml acetonu. Poté se reakční směs míchá jednu hodinu a reakční směs se přefiltruje. Pevný podíl se dobře promyje acetonem. Filtrát se dále zpracuje. Při vakuovém zahuštění do sucha výtěžek surového nepafenacu přestavuje 0,8 g (95 % hmotn.), obsah látky vzorce III podle HPLC 0,02 % hmotn.
io
Příklad 8
Do baňky se nalije 17 ml 2-pentanonu a 10 ml tetrahydrofuranu, baňka se inertizuje dusíkem a přidá se 8 g vodné suspenze Ranney niklu. Reakční směs se ochladí na teplotu 15 °C a při této teplotě se do suspenze připustí roztok 1 g 242-amino-3-benzofenyl)-2-methyIthioacetamidu vzorce (II) v 7 ml dimethylformamidu. Poté se reakční směs míchá jednu hodinu a reakční směs se přefiltruje. Pevný podíl se dobře promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se vakuově zahustí na tekutý odparek, který se naředí 30 ml ethanolu a vychladí na teplotu 0 až 5 °C. Vyloučený krystal se odfiltruje a promyje ethanolem. Krystal se usuší při teplotě 70 °C. Výtěžek nepafenacu je 0,53 g (63 % hmotn.), látka vzorce III podle HPLC nebyla nalezena. Další podíl nepafenacu je možné získat z matečných louhů (20 % hmotn.).
Příklad 9
Do baňky se nalije 5 ml acetonu a 15 ml ethylacetátu, baňka se inertizuje dusíkem a přidá se 8 g vodné suspenze Ranney niklu. Reakční směs se ochladí na teplotu 20 °C a při této teplotě se do suspenze připustí suspenze 1 g 2-(2-amino--3-benzofenyl)-2-methylthioacetamidu vzorce II v
60 ml toluenu. Poté se reakční směs míchá jednu hodinu a reakční směs se přefiltruje. Pevný podíl se dobře promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se dále zpracuje. Při vakuovém zahuštění do sucha výtěžek surového nepafenacu představuje 0,83 g (98 % hmotn.), obsah látky vzorce III podle HPLC 0,1 % hmotn.
Příklad 10
Do baňky se nalije 20 ml methylethylketonu, baňka se inertizuje dusíkem a přidá se 8 g vodné suspenze Ranney niklu a míchá se 15 minut. Suspenze Ranney niklu se nadávkuje do roztoku 1 g
2-(2-amino-3-benzofenyl)-2-methylthioacetamidu vzorce II v 50 ml bis-(2“niethoxyethyl)etheru o teplotě 10 °C. Poté se reakční směs míchá 1 hodinu a reakční směs se přefiltruje. Pevný podíl se dobře promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se dále zpracuje. Při vakuovém zahuštění do sucha výtěžek surového nepafenacu představuje 0,8 g (95 % hmotn.), obsah látky vzorce III podle HPLC 0,1 % hmotn.
Průmyslová využitelnost
Nový způsob přípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu vzorce 1 podle vynálezu umožňuje tuto látku připravit bezpečně, za výhodných technicko-ekonomických podmínek, při současném dodržení velmi vysoké výtěžnosti a čistoty.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu vzorce I (I) io kdy reaguje 2-(2-amino-3-benzoylfenyl)-2-methylthio-acetamidu vzorce II s Ranney niklem, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědlech, které 15 představují ketony s počtem uhlíků C3-C10 nebo jejich směsi s organickými rozpouštědly jako jsou ethery, alkoholy, aromáty, halogenovaná rozpouštědla, estery, amidy.
- 2. Reakce podle nároku 1, vyznačující se tím, žeses výhodou provádí v prostředí acetonu.
- 3. Způsob provedení podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotách -10 °C až do teploty varu ketonu.
- 4. Způsob provedení podle nároků 2 a 3, vyznačující se tím, že reakce se 25 s výhodou provádí při teplotě 0 až 25 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090367A CZ301776B6 (cs) | 2009-06-08 | 2009-06-08 | Postup prípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu (nepafenacu) s minimem vedlejších produktu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20090367A CZ301776B6 (cs) | 2009-06-08 | 2009-06-08 | Postup prípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu (nepafenacu) s minimem vedlejších produktu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2009367A3 CZ2009367A3 (cs) | 2010-06-16 |
| CZ301776B6 true CZ301776B6 (cs) | 2010-06-16 |
Family
ID=42244038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20090367A CZ301776B6 (cs) | 2009-06-08 | 2009-06-08 | Postup prípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu (nepafenacu) s minimem vedlejších produktu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ301776B6 (cs) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2059963A (en) * | 1979-09-26 | 1981-04-29 | Robins Co Inc A H | 2-Amino-3-benzoyl- phenylacetamides and cyclic homologues |
| US4313949A (en) * | 1979-09-26 | 1982-02-02 | A. H. Robins Company, Inc. | Method of producing an inhibitory effect on blood platelet aggregation |
-
2009
- 2009-06-08 CZ CZ20090367A patent/CZ301776B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2059963A (en) * | 1979-09-26 | 1981-04-29 | Robins Co Inc A H | 2-Amino-3-benzoyl- phenylacetamides and cyclic homologues |
| US4313949A (en) * | 1979-09-26 | 1982-02-02 | A. H. Robins Company, Inc. | Method of producing an inhibitory effect on blood platelet aggregation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2009367A3 (cs) | 2010-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2262756B1 (en) | Process for preparing alkyl 2-alkoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxobutyrates | |
| CN112654602A (zh) | 结晶的2-氟-3-硝基甲苯及其制备方法 | |
| JP2010528071A (ja) | ピラゾールを生産するプロセス | |
| KR20110031501A (ko) | 1,3-이치환된 피라졸카르복실산 에스테르의 제조 방법 | |
| MX2014009948A (es) | Proceso para la preparacion de n-metoxi-[1-metil-2-feniletil]amida s del acido 3-difluorometil-1-metil-1h-pirazol-4-carboxilico sustituidas con fenilo. | |
| KR20190035680A (ko) | 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법 | |
| WO2013026424A1 (en) | A method for the preparation of 2-[4-[(methylamino) carbonyl] -1-h-pyrazol-1-yl] adenosine monohydrate | |
| JP2019172635A (ja) | アジルサルタン微細結晶の製造方法 | |
| EP3088391B1 (en) | Method for producing benzyl ester 2-aminonicotinate derivative | |
| US10053420B2 (en) | Processes for the preparation of compounds, such as 3-arylbutanals, useful in the synthesis of medetomidine | |
| TWI534126B (zh) | 用於製備吡唑羧酸醯胺之方法 | |
| KR101902373B1 (ko) | 치환된 페닐프로판온의 제조 방법 | |
| CZ301776B6 (cs) | Postup prípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu (nepafenacu) s minimem vedlejších produktu | |
| US20120053048A1 (en) | Diaryliodonium salt mixture and process for production thereof, and process for production of diaryliodonium compound | |
| KR101027945B1 (ko) | 염산 사포그릴레이트의 재결정 방법 | |
| JP4516609B2 (ja) | Ｏ−メチル−ｎ−ニトロイソ尿素の製造方法 | |
| HUE026090T2 (en) | Separation of enantiomeric triazine derivatives using tartaric acid | |
| CN108191828B (zh) | 一种来那度胺代谢物的合成方法 | |
| EP2147921B1 (en) | Process for production of coumarin dimer compound | |
| JPS609490B2 (ja) | シクロヘキサンジオン‐（１，３）の製法 | |
| JP2018158950A (ja) | ２−クロロアセト酢酸アミドの製造方法 | |
| JP2021509920A (ja) | ２−クロロアセト酢酸アミド及びエステルの調製方法 | |
| US2851485A (en) | 7-alkanoyl derivatives of podocarpic acid | |
| JP6433809B2 (ja) | １−（３−ヒドロキシメチルピリジル−２−）−２−フェニル−４−メチルピペラジンの製造方法 | |
| HK40049701A (en) | Crystalline 2-fluoro-3-nitrotoluene and process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190608 |