CZ2009367A3

CZ2009367A3 - Postup prípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu (nepafenacu) s minimem vedlejších produktu

Info

Publication number: CZ2009367A3
Application number: CZ20090367A
Authority: CZ
Inventors: Urbásek@Miroslav; Koristek@Kamil; Hradil@Pavel; Grepl@Martin; Šlézar@Petr; Oremus@Vladimír
Original assignee: Farmak, A.S.
Priority date: 2009-06-08
Filing date: 2009-06-08
Publication date: 2010-06-16
Also published as: CZ301776B6

Abstract

Zpusob eliminace tvorby látky vzorce III v 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu (nepafenacu) vzorce I redukcí 2-(2-amino-3-benzoylfenyl)-2-methylthioacetamidu vzorce II Ranney niklem v rozpouštedlech, kterými jsou ketony s poctem uhlíkových atomu C.sub.3.n.-C.sub.10.n. nebo jejich smesi s organickými rozpouštedly jako jsou ethery, alkoholy, aromáty, halogenovaná rozpouštedla, estery, amidy.

Description

Postup přípravy 2-aminO’3-benzoylfenylacetamidu (nepafenacu) s mininiem vedlejších produktů

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy oftalmologického preparátu 2-amino-3benzoylfenylacetamidu vzorce I známého jako nepafenac tak, aby byl potlačen vznik vedlejších produktů reakce.

Dosavadní stav techniky

Dosud popsané syntézy nepafenacu vzorce I představují různé variace Fausmanovy syntézy, např. patent US 4 313 949 nebo J. Med. Chem. 1984, 27, 1379-1388, kde je popsána redukce 2-(2-amino-3-benzoylfenyl)-2-methylthio-ácetamidu vzorce II mícháním s Ranney-niklem (schéma 1). Běžně popisované výtěžky se pohybují kolem 73 % hmotn.

V dalších pracích (např. US 5 475 034) je k výrobě nepafenacu popsáno použití jiných alkyl derivátů např. 2-(2’amino-3-benzoylfenyl)-2-(2-propyl)thio-acetamidu, dosahované výtěžky jsou 76 % hmotn.

Ra-Ni

Schéma l

Prakticky jediné rozpouštědlo, které je pro tuto reakci používáno v již zmiňovaných pracích, je tetrahydrofuran.

Obsah nečistot nebyl v popsaných pracích diskutován. Při pečlivé reprodukci však byl vedle nepafenacu vzorce 1 pozorován i vznik další neznámé látky v množství až 15 % hmotn., která byla identifikována jako sloučenina vzorce III.

OH NH₂

(III)

Vzhledem ktomu, že nepafenac je farmaceutická substance, kde povolené množství každé známé nečistoty je maximálně 0,15 % hmotn,, je vznik nové látky vzorce III nad stanovený limit 0,15% kritickým parametrem.

Proto byl tento problém pečlivě studován. Bylo zjištěno, že vznik látky vzorce III závisí na množství vodíku absorbovaného na Ranney niklu, na přebytku Ranney niklu, rychlosti a způsobu jeho dávkováni. Pokud je Ranney nikl i v krátkodobém přebytku na počátku reakce, dochází ke vzniku již zmíněného nadlimitního množství látky vzorce III. Z těchto důvodů je nutné vnášet Ranney nikl do roztoku látky II v tetrahydrofuranu v co nej menších dávkách. Vzhledem k hořlavosti tetrahydrofuranu a samozápalnosti suchého Ranney niklu se jedná o operaci z průmyslového hlediska mimořádně riskantní. Ani při nejpečlivějším uspořádání s rozpouštědlem tetrahydrofuran se však nepodařilo v reakční směsi získat menší množství látky vzorce III než 5 %.

Podstata vynálezu

Postup podle vynálezu tyto nevýhody odstraňuje. Přímo z reakční směsi vzniká nepafenac o vysoké čistotě, u něhož není potřeba násobné krystalizace pro dosažení požadované čistoty.

Předmětem vynálezu je nový způsob přípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu vzorce I

(I) reakcí 2-(2-amino-3-benzoylfenyl)-2-methylthio-acetamidu vzorce II

(Π) s Ranney niklem, který se před reakcí rozmíchá v rozpouštědle za přítomnosti ketonů s počtem uhlíků C3-C10, což znamená, že je možné ketony použít samostatně nebo ve směsi s dalšími organickými rozpouštědly jako jsou ethery, alkoholy, aromáty, halogenovaná rozpouštědla, estery, amidy apod., s výhodou reakce probíhá v prostředí acetonu.

Dalšími konkrétními rozpouštědly jsou směsi methylethylketonu a dichlormethanu, cyklohexanonu a ethanolu, pentanonu a tetrahydrofuranu, acetonu a ethylacetátu, cyklopentanon, methylethylketon.

Další podstatou je, že k reakci dochází při teplotě od -10 °C do teploty varu ketonu, s výhodou se však reakce provádí za teploty 0 až 25 °C.

Další podstatou je, že pro reakci postačuje při dobrém míchání krátká reakční doba 10 minut, ale ke vzniku nečistoty nedochází ani při velmi dlouhém míchání 10 hodin.

Další výhodou podle vynálezu je to, že Ranney nikl může být použit v přebytku, což znamená, že je možné ho přidat do rozpouštědla jednorázově na počátku reakce a do této reakční směsi dávkovat roztok nebo suspenzi methylthioderivátu II. To však nevylučuje možnost dávkovat suspenzi Ranney niklu v rozpouštědle do roztoku či suspenze methylthioderivátu vzorce II.

Další výhodou podle vynálezu je, že může být použita vodná suspenze Ranney niklu a Ranney nikl není nutné před použitím do reakce nijak modifikovat (odstraňovat vodu dekantací v tetrahydrofuranu či jiných rozpouštědlech).

Příklad provedení vynálezu

Podstata vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají jen ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklad 1

Do baňky se naváží 80 g vodné suspenze Ranney niklu a baňka se inertizuje dusíkem, poté se přidá 170 ml acetonu. Reakční směs se ochladí na 15 °C a při této teplotě se do suspenze připustí roztok 10 g 2-(2-amino-3-benzoylfenyl)-2-methylthÍOracetamidu vzorce II v 500 ml acetonu. Poté se reakční směs míchá 1 hodinu a reakční směs se přefiltruje. Pevný podíl se dobře promyje acetonem a filtrát se dále zpracuje. Při vakuovém zahuštění do sucha bylo získáno 8,3 g surového nepafenacu (99 % hmotn.), s obsahem látky vzorce III podle HPLC 0,03 % hmotn.

Příklad 2

K. acetonovému roztoku z příkladu 1 se přidá 50 ml 2-methoxyethanolu a za atmosférického tlaku se oddestiluje aceton. Aceton je možné oddestilovat za nižší teploty vakuově, Poté se reakční směs ochladí na teplotu 0 až 5 °C a při této teplotě míchá dalších 30 minut. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje toluenem. Dále se suší ve vakuové sušárně při teplotě 70 °C, výtěžek prvního podílu je 6,5 g (77 % hmotn.) s obsahem látky vzorce III podle HPLC 0,02 % hmotn. Další podíl nepafenacu (18 % hmotn.) se získá při zahuštění matečných louhů, obsah látky vzorce III podle HPLC 0,1 % hmotn.

V případě, že vstupní surovina obsahuje další nečistoty, které by přecházely do konečného produktu, je možné krystalizaci z 2-methoxyethanolu opakovat.

Příklad 3 g Nepafenacu z příkladu 2 se za varu rozpustí v 500 ml ethanolu, přidá se 0,5 g aktivního uhlí a reakční směs se přefiltruje, po promytí filtru ethanolem se filtrát ochladí na teplotu 0 až 5 °C a při této teplotě míchá 1 hodinu. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje 50 ml ethanolu vychlazeným na teplotu 0 °C. Získaný produkt se vysuší ve vakuové sušárně do 110 °C. Výtěžek je 9,5 g nepafenacu (95 % hmotn.), látka vzorce III podle HPLC nebyla nalezena. Teplota tání získaného nepafenacu byla naměřena 184 až 86 °C. Další podíl nepafenacu je možné získat z matečných louhů.

Příklad 4

U takto získaného nepafenacu z příkladu 3 bylo naměřeno metodou DSC endotermní maximum 185,02 °C. Byly naměřeny hodnoty X-Ray, které jsou uvedeny v tabulce l. Polymorfie krystalu nepafenacu z příkladu 3 se pomletím v tryskovém mlýnu nezměnila, jak je patrno z příloh 1 a 2.

Tabulka 1

IntRel	IntAbs	d value	2Th value	FWHM
100,00	107610,60	17,71050	5,79	0,26
18,57	19983,29	8,81347	11,65	0,28
2,59	2787,11	7,80591	13,16	0,33
0,24	258,27	7,07332	14,53	0,66
29,16	31379,25	5,95085	17,29	0,29
1,08	1162,19	5,44285	18,92	0,00
1,02	1097,63	5,41954	19,00	0,30
0,32	344,35	4,99937	20,61	0,00
1,64	1764,81	4,91997	20,95	0,27
1,10	1183,72	4,80216	21,47	0,17
1,90	2044,60	4,71324	21,88	0,21
2,30	2475,04	4,63171	22,27	0,27
5,23	5628,03	4,39243	23,50	0,29
0,80	860,88	4,32165	23,89	0,00
1,42	1528,07	4,27590	24,15	0,18
2,25	2421,24	4,18712	24,67	0,47
5,73	6166,09	3,74195	27,66	0,29
1,15	1237,52	3,55571	29,14	0,24
1,05	1129,91	3,51209	29,51	0,98
0,21	225,98	3,39524	30,55	0,28
2,08	2238,30	3,11820	33,34	0,32
1,18	1269,81	3,00962	34,58	0,38
0,53	570,34	2,79279	37,36	0,30
0,92	990,02	2,66650	39,20	0,27
0,45	484,25	2,62980	39,77	0,29

Příklad 5

Do baňky se nalije 10 ml methylethylketonu a 10 ml dichlormethanu, baňka se inertizuje dusíkem a přidá se 8 g vodné suspenze Ranney niklu. Reakční směs se ochladí na teplotu 15 °C a při této teplotě se do suspenze připustí roztok 1 g 2-(2-amíno-3-benzoylfenyl)-2methylthio-acetamidu vzorce II v 30 ml tetrahydrofuranu. Poté se reakční směs míchá jednu hodinu a přefiltruje se. Pevný podíl se dobře promyje acetonem a tetrahydrofuranem. Filtrát se vakuově zahustí na odparek, který se za varu rozpustí v 5 ml 2-methoxyethanolu a vzniklý roztok se vychladí na teplotu 0 až 5 °C, Vyloučený krystal se odfiltruje a promyje toluenem. Výtěžek nepafenacu je 0,59 g (70 % hmotn.), obsah látky vzorce III podle HPLC 0,1 % hmotn. Další podíl nepafenacu je možné získat z matečných louhů (23 % hmotn.).

Příklad 6

Do baňky se nalije 17 ml cyklopentanonu, baňka se inertizuje dusíkem a přidá se 8 g vodné suspenze Ranney niklu. Reakční směs se ochladí na teplotu 10 °C a při této teplotě se do suspenze připustí suspenze 1 g 2-(2-amino-3-benzoylfenyl)-2-methylthio-ácetamidu vzorce II v 50 ml methanolu. Poté se reakční směs míchá jednu hodinu a přefiltruje se. Pevný podíl se dobře promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se dále zpracuje. Při vakuovém zahuštění do sucha výtěžek surového nepafenacu přestavuje 0,8 g (95 % hmotn.), obsah látky vzorce III podle HPLC 0,1 % hmotn.

Příklad 7

Do banky se nalije 17 ml cyklohexanonu a 10 ml ethanolu, baňka se inertizuje dusíkem a přidá se 8 g vodné suspenze Ranney niklu. Reakční směs se ochladí na teplotu 20 °C a při této teplotě se do suspenze připustí roztok 1 g 2-(2-amino-3-benzoylfenyl)-2-methylthioacetamidu vzorce II v 50 ml ethylacetátu a 25 ml acetonu. Poté se reakční směs míchá jednu hodinu a reakční směs se přefiltruje. Pevný podíl se dobře promyje acetonem. Filtrát se dále zpracuje. Při vakuovém zahuštění do sucha výtěžek surového nepafenacu přestavuje 0,8 g (95 % hmotn,), obsah látky vzorce III podle HPLC 0,02 % hmotn.

Příklad 8

Do baňky se nalije 17 ml 2-pentanonu a 10 ml tetrahydrofuranu, baňka se inertizuje dusíkem a přidá se 8 g vodné suspenze Ranney niklu. Reakční směs se ochladí na teplotu 15 °C a při této teplotě se do suspenze připustí roztok 1 g 2-(2-amino-3-benzoylfenyl)-2-methylthioacetamidu vzorce (II) v 7 ml dimethylfomiamidu. Poté se reakční směs míchá jednu hodinu a reakční směs se přefiltruje. Pevný podíl se dobře promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se vakuově zahusti na tekutý odparek, který se naředí 30 ml ethanolu a vychladí na teplotu 0 až 5 ^qC. Vyloučený krystal se odfiltruje a promyje ethanolem. Krystal se usuší při teplotě 70 °C. Výtěžek nepafenacu je 0,53 g (63 % hmotn.), látka vzorce III podle HPLC nebyla nalezena. Další podíl nepafenacu je možné získat z matečných louhů (20 % hmotn.).

Příklad 9

Do banky se nalije 5 ml acetonu a 15 ml ethylacetátu, baňka se inertizuje dusíkem a přidá se 8 g vodné suspenze Ranney niklu. Reakční směs se ochladí na teplotu 20 °C a při této teplotě se do suspenze připustí suspenze 1 g 2-(2-amino-3-benzoylfenyl)-2-methylthio-acetamidu vzorce II v 60ml toluenu. Poté se reakční směs míchá jednu hodinu a reakční směs se přefiltruje. Pevný podíl se dobře promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se dále zpracuje. Při vakuovém zahuštění do sucha výtěžek surového nepafenacu přestavuje 0,83 g (98 % hmotn.), obsah látky vzorce III podle HPLC 0,1 % hmotn.

Příklad 10

Do baňky se nalije 20 ml methylethylketonu, baňka se inetizuje dusíkem a přidá se 8 g vodné suspenze Ranney niklu a míchá se 15 minut. Suspenze Ranney niklu se nadávkuje do roztoku 1 g 2-(2-amino-3-benzoylfenyl)-2-methylthio_rácetamidu vzorce II v 50 ml bis(2-mcthoxyethyl), etheru o teplotě 10 °C. Poté se reakční směs míchá 1 hodinu a reakční směs se přefiltruje. Pevný podíl se dobře promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se dále zpracuje. Při vakuovém zahuštění do sucha výtěžek surového nepafenacu přestavuje 0,8 g (95 % hmotn.), obsah látky vzorce III podle HPLC 0,05 % hmotn.

Průmyslová využitelnost

Nový způsob přípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu vzorce I podle vynálezu umožňuje tuto látku připravit bezpečně, za výhodných technicko-ekonomických podmínek, při současném dodržení velmi vysoké výtěžnosti a čistoty.

Claims

Patentové nároky

1. Způsob přípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu vzorce I, kdy reaguje 2-(2-amino-3-benzoylfenyl)-2-methylthio-acetamidu vzorce II s Ranney niklem vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědlech, které představují ketony s počtem uhlíků Cj-Cjo nebo jejich směsi s organickými rozpouštědly jako jsou ethery, alkoholy, aromáty, halogenovaná rozpouštědla, estery, amidy.
2. Reakce podle nároku 1, vyznačující se tím, že se s výhodou provádí v prostředí acetonu
3. Způsob provedení podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotách -10 °C až do teploty varu ketonu.
4. Způsob provedení podle nároku 2 a 3, vyznačující se tím, že reakce se s výhodou provádí při teplotě 0 až 25 °C,