CS227012B2 - Method of preparing 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamide - Google Patents
Method of preparing 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamide Download PDFInfo
- Publication number
- CS227012B2 CS227012B2 CS806196A CS619680A CS227012B2 CS 227012 B2 CS227012 B2 CS 227012B2 CS 806196 A CS806196 A CS 806196A CS 619680 A CS619680 A CS 619680A CS 227012 B2 CS227012 B2 CS 227012B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- solution
- mol
- added
- formula
- Prior art date
Links
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- CJXBHFANXQMZBF-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethioamide Chemical compound NC(=S)CC1=CC=CC=C1 CJXBHFANXQMZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N butyl hypochlorite Chemical group CCCCOCl GUGRBFQNXVKOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 abstract description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 Methylthioacetyl Chemical group 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical class NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAARRDGAECXQPW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-fluorobenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1N XAARRDGAECXQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDIAKIHKBBNYHF-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-(methylthio)acetate Chemical compound CCOC(=O)CSC MDIAKIHKBBNYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKLPITJCVWPEAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoyl-5-chlorophenyl)-2-(4-chlorophenyl)sulfanylacetamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(N)C=1C(C(=O)N)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKLPITJCVWPEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGMINWKBJFPMMI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoyl-5-chlorophenyl)-2-phenylsulfanylacetamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C(N)C=1C(C(=O)N)SC1=CC=CC=C1 KGMINWKBJFPMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPDBTKMOHMUCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoylphenyl)-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C1=CC=C(C(=O)C=2C=CC=CC=2)C(N)=C1CC(=O)N1CCOCC1 ZDPDBTKMOHMUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDVPOKBVAEIMF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-benzoylphenyl)-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N CBDVPOKBVAEIMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHZANKPQPBORBP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)sulfanylacetamide Chemical compound NC(=O)CSC1=CC=C(Cl)C=C1 YHZANKPQPBORBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNWIYGLXIXTHKG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)-5-fluorophenyl]acetamide Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C(C1=CC=C(C=C1)Cl)=O)F)CC(=O)N QNWIYGLXIXTHKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBWTEGVCMKKAK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)phenyl]-2-phenylsulfanylacetamide Chemical compound C=1C=CC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C(N)C=1C(C(=O)N)SC1=CC=CC=C1 GBBWTEGVCMKKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYWOBAQCODTFCM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-3-(4-chlorobenzoyl)phenyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1N QYWOBAQCODTFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRCDRIBJQKMEW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-phenylbutanamide Chemical compound CCC(CC)(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 GRRCDRIBJQKMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOZZSWAOPDYVLH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 DOZZSWAOPDYVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBRJQEVSKVOLNR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylacetamide Chemical compound NC(=O)CSC1=CC=CC=C1 KBRJQEVSKVOLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTUCOSNFTRMJOZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-3-oxo-2-phenylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1)C1=CC=CC=C1 CTUCOSNFTRMJOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTMLLKRWCFUOAP-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2,3-diphenylpropanamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)C(=O)C1=CC=CC=C1 NTMLLKRWCFUOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010017788 Gastric haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical class NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002977 hyperthermial effect Effects 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- LYDAHNXGYJRKLL-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-methylsulfanylacetamide Chemical compound CSCC(=O)N(C)C LYDAHNXGYJRKLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEXMNSOPAKOPEF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(4-acetamidophenyl)methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 OEXMNSOPAKOPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N propanethioamide Chemical compound CCC(N)=S WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(54) Způsob výroby 2-amino-3-benzoylfenylacetamidů
Tento vynález se týká způsobu přípravy nových 2-ammo-3-benzoylfenylacetamidů a jejích heterocyklických derivátů, farmakologickýcih způsobů zpracování, farmaceutických prostředků, použití farmaceutických prostředků a způsobů výroby farmaceutických prostředků. Tyto sloučeniny jsou protizánětlivá, ' antipyretická, analgetická a srážení krevních destiček zabraňující činidla. Při orálním podávání mají minimální nežádoucí vedlejší účinky pokud jde o dráždění žaludku.
2-Amino-3-benzoylfenyloctové kyseliny, jejich estery a soli s kovy, které . mají protizánětl-ivou účinnost a .které inhibují srážení krevních destiček, jsou .popsány v USA .patentu 4 045 576,
Jihoafrický patent 68/4082 popisuje .benzoylfenylacetamidy, které mají v neurčených polohách fenylctéιhc kruhu různé substituenty. Žádná z' tam· uvedených specifických sloučenin není 'ammcfenylacetaAid.
Obecně lze říci, že v minulosti byla nalezena léčiva se silnými protizáněl^livými účinky. Při orálním podávání účinných dávek měla však tato léčiva vážné vedlejší účinky ve formě žaludečního krvácení a tvorby vředů. Bylo zjištěno, že při podávání účinných dávek sloučenin podle vynálezu pro snížení zánětu jsou tyto sloučeniny výhodné v tom, že způsobují extrémně nízké podráždění žaludku při srovnání s indomethacinem a jsou méně dráždivě 'než. Ž-amino-3-benzoylfbnylcctové kyseliny popsané v USA patentu 4 045 576.
Sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou a-Am1ioo-3-bencoylbeny.CloaAmidy obecného vzorce I
C=O
v němž
R1 a R2 znamenají atom vodíku nebo methyl nebo
R1 a R2 mohou tvořit spolu s přilehlým atomem dusíku morfoll·nctcu skupinu,
X a Y znamenají atom vodíku, chloru .nebo fluoru.
Nové . sloučeniny obecného ' vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti. Při jejich podávání v účinném množství jsou užitečné píro zmírnění zánětu, zmírnění bolesti u živočichů postižených bolestí, inhibici srážení krevních destiček a úpravu zvýšené teploty. To' .vše s minimálními vedlejšími účinky ve srovnání s jinými silnými protizánětlivými činidly. Ilustrací protizánětlivé účinnosti s minimálními vedlejšími účinky je sloučenina z příkladu 19; jmenovitě 2-amino-3-(4-chlorbenzoyljfenylacetamid. Bylo zjištěno, . že 'tato sloučenina je stejně silná jako indomethacin, ale ve srovnání s indomethacinem dochází k asi lOOk-rát menšímu dráždění žaludku.
Protizánětlivá účinnost byla demonstrována na laboratorních zvířatech modifikovanou zkouškou podle L. F. Sancilia: J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199 (1969).
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují srážení destiček v testu, který popsal J. Born: J. Rhysiol. 162, 67 až 68 (1962) a Evans a spol.:.. J. 'Exp. ' ' Med. 128, 877 ' až. 894 (1968). Testovaná droga se podá krysám. Po dvou hodinách se krysám odebere krev. Získá se plasma bohatá na krevní destičky. K této plasmě se přidá kolagen, který indukuje srážení krevních destiček. Srovnají se kontrolní a, zpracované vzorky.
Sloučeniny obecného . · vzorce -I · působí také jako analgetika. Tato účinnost se stanovuje testem, který popisují Dickerson a spol.: Liře Sci. 4, 2063 až 2069 (1965) v úpravě, kterou popisují Sancilio a Cheung: Fed. Proč. 35, 774' (1976) (Bradykininův analgetický test).
Antipyretická účinnost sloučenin obecného vzorce I je demonstrována na snížení horečnaté odpovědi hypertermních -zvířat bez ovlivnění rektální teploty normotermních zvířat. Hypertermní odpověď, která je vyvolána. podkožní injekcí - pivovarských kvasnic krysám, se překoná 'orálním -podáním pouhých 4 až -8 mg/kg sloučenin - obecného vzorce I. Nebyla pozorována žádná významná změna -rektální teploty normotermních krys.
Předmětem. tohoto vynálezu je získání nových sloučenin a prostředků. Jiným bodem předmětu tohoto. vynálezu je získání nových způsobů léčení zvláště savců; jde o zmírnění zánětu a bolesti, inhibici srážení krevních destiček a léčení horeček, to všechno s minimálními nežá<^<^i^<^l^]mi vedlejšími účinky v oblasti žaludku a střev. Další body předmětu vynálezu budou zřejmé odborníkům a ještě další body předmětu vynálezu budou ozřejměny později v tomto vynálezu.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I mohou vyrábět následujícím sledem reakcí:
1) terč, butylester . . kyseliny chlorné —-—-
2) triethylamin (při —60°C až 70°C v methylenchioridovém
(II) v nichž
R1, R2, X a Y mají shora uvedený význam a R3 znamená -alkylovou skupinu s 1 až· 3 atomy uhlíku -nebo- fenylovou -Skupinu.
Výroba - meziproduktů obecného vzorce II je podrobněji ilustrována v příkladech 6 až 15. Obecně -se tyto meziprodukty vyrábějí tak, že se nejdříve zpracují příslušné 2-aminobenzofenony s terc.butylesterem kyseliny ohlorné a příslušným thioacetamidem za nízké teploty (—60 až —70 °C) a potom se přidá triethy lamin.
Meziprodukty -obecného vzorce II se .redukují Raneyovým niklem na sloučeniny obecného vzorce I. Redukce se provádí -v rozpouštědle, jako je -například tetrahydrofuran. Produkt se -izoluje odstraněním rozpouštědla -a krystalizaci. Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábějí tak, jak je ilustrováno v předcházející -rovnici, kdy -se v redukčním stupni působí Raneyovým niklem na nižší thioalkylovou skupinu.
Příklad 1
4-(2-( Methy lthioacetyl) jimorf olin
Směs 40,2 g (0,3 molu) -ethylesteru kyseliny methylthiooctové a 130 g (1,5 molu) morfolinu -se vaří 70 hodin pod zpětným chladičem. Frakční destilací za sníženého tlaku se vyrobí 45 g (86 %) produktu, který po druhé destilaci -má -t. v. 104 až 105 °C 67 Pa.
Analýza — pro C7H13NO2S vypočteno:
47,98 % C, 7,48 % H, 7,99 % N;
nalezeno:
47,55 % C, 7,59 % H, 8,18 -% N.
Příklad 2
2-Mhtylylthlo-N-mhthylacatamid
Směs 134 g (1,0 molu) ethylesteru kyseliny methylthiooctové a 310 g (10,0 molu) methylaminu se zahřívá 72 hodin v autoklávu- na 150 °C. Nadbytek aminu -a vzniklý ethanol se odstraní destilací. Zbývající sirup se předestiluje. Vyrobí se 112 g (94 %) titulní sloučeniny, která je bezbarvou kapalinou -s t. v. 76 až 78 °C/53 Pa.
Analýza — pro C4H9NOS vypočteno·:
40,31 % C, 7,61 % H, 11,75 % - N;
τη Я 1 Р7РП A'
39,78 % C, 7,69 - O/o. H, 11,88 % N.
příklad 3
2-Methylthio-N,N-di'methyla.cetamid
Směs 134 g (1,0 -molu) ethylesteru kyseliny metthylthUoctové a 360 g (]8,0 molu) dimethylaminu se zahřívá 90 -hodin na 150- °C v -autoklávu. Destilací - se odstraní nadbytek aminu a vzniklý ethanol. Odparek se předestiluje. Vyrobí se 129 g (97 %) titulní sloučeniny ve formě jasné bezbarvé kapaliny, t. v. 76 až 77 °C/67 Pa.
Analýza — pro C5H1.1NOS vypočteno:
45,08 % C, - 8,32 %- H, 10,51 % N;
nalezeno:
43,88 % C, 8,41 % H, 10,60 % N.
příklad 4
2- (2-Ppooylthiolayetamid
Ke - směsi 46,7 g (0,5 molu) 2-chloracetamidu ve 200 ml a^^i^oi^l^.ního ethylalkoholu se přidá pomalým -proudem roztok 38,1 g (0,5 molu) 2-propanthiolu ve 100 -ml absolutního ethylalkoholu a 40 g 50% vodného hydroxidu -sodného. Směs se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem, potom se zfiltruje a filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se rozpustí -v methylenchlorldu. Roztok se vysuší nad síranem horečnatým. Směs se zfiltruje a filtrát se opět zahustí. Získaný sirup stáním vykrystaluje. Rekrystalizaci -z isopropylaikoholu se vyrobí 59,0 -g (89 - - - %) bílých destiček, které tají při 52 až 54 ioC.
Analýza — pro C5H11NOS vypočteno:
45,08 % C, 8,32 % H, 10,51 % N;
nalezeno:
45,05 % C, 8,32 % Ή, 10,55 % N.
Příklad 5
2- ((.-PPopyHlthO') j^tc^tta^id
Jestliže se použije postup z příkladu 4, ale jestliže se nahradí 2-^1^01^.^10.11101 stejným molárním množstvím 1-pr-opanthiolu, vyrobí se 61,2 g - (92 %)- titulní sloučeniny. Bílé krystalky tají -při 49,5 až 51,0 °C.
Analýza — pro C5H11NOS vypočteno:
45,08 % C, 8,32 % H, 10,51 % N;
ΩδΙθΖΒΠΟ'*
44,97 % C, 8,24 '% H, 10,40 - % - N.
Příklad 6
2-Amino-3-benzoyl*5-ohlOÍi*-a- [ - fenylacetamid
K ochlazenému . (na —70 °C) - -roztoku 12,77 gramu (0,055 molu) 2-amíno-5-ohlorbenzor fenonu ve 300 ml methylenchlo-ridu -se pod atmosférou dusíku přidá 6,0 g (0,552 molu) terc.butylesteru kyseliny ohlorné ve 20 ml metihylenchloridu. Po- 15 minutovém míchání se přidá suspenze 5,8 g (0,055 molu) a-(methylthio) -ac-etamidu ve 150 ml -methylen-chloridu. Směs se -míchá jednu hodinu při —65 stupních Celsia. Přidá -se triethylamin 5,6 g (0,055 molu) a -roztok se -nechá Ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs -se extrahuje několika podíly vody. Organická vrstva se vysuší nad síranem horečnatým. Objem roztoku se - - zredukuje ve vakuu na asi 200 mililitrů. Produkt krystaluje jako žlutá pevná látka, t. t. 173,5 až 174,5 °C. Výtěžek 6,86 gramu (37,3 '%).
Analýza — pro- C16H15N2O2SCI vypočteno:
57,40 % C, 4,52 % H, 8,37 Ψ0 N;
na.1 ezen o-:
57,38 1%; C, 4,50 % H, 8,51 % N.
Příklad 7
2-А1пп-о-34^^^ю^о-^1^- (m^t^^lthio) fenylacetamid
K ochlazenému (na —70 °C) roztoku 19,7 gramu (0,10 melu) 2-a:mino-3enzofenonu ve 300 ml Aethylenchloridu se -pod dusíkovou atmosférou přidá roztok 11,5 g (0,10 molu) 95% terc.butylesteru kyseliny chlorné ve 00 ml imethylen-chloridu. Po 10 minutách se přidá roztok 10,5 g (0,1 molu) -methylthi-oacetamidu ve 300 -ml tetrahydrofuranu. - Během těchto- přidávání -se teplota -udržuje na nebo pod —55 °C. Po další jedné hodině při teplotě —60 °C se směs nechá ohřát na pokojovou teplotu. Vysrážená látka se odfiltruje. Vysrážená látka se -rozmíchá s 200 mililitry methylen-chloridu. Přidá se 11 g (0,11 molu) triethylaminu. Směs -se 5 minut míchá. Roztok se -promyje dvakrát 100 ml vody. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým. Za sníženého- tlaku - se -zahustí. Zbytek se promyje diethylethereA a vysuší. Výtěžek 13,0 g (40 %) světle žlutého prášku, t. t. 150 až 155 °C.
Analýza — pro C16H16N2O2S vypočteno:
60,98 % -C, 5,07 % H, 9,00 i%' N;
nalezeno ·
60,64 -% C, 5,09 % H, 9,25 % N.
Příklade
2-Amin3-3- -(4-chlorbenzoyl)-a- (f enylthio) fenylacetamid
K ochlazenému (,na —70 °C) roztoku - 34,6 gramu (0,15 molu) 2-aAino-4‘-chlorbenzofeinonu v 500 ml methylenc-hloridu se přidá
17,3 g (0,15 molu) 95% - terc.butylesteru kyseliny chlorné. Po 10 minutách se přidá roztok 25,0 g (0,15 molu) fenylthioacetamidu ve 400 -ml tetrahydrofuranu, který se přidává po- dobu asi 20 minut. Během těchto přidávání -se teplota udržuje na nebo pod —64 stupňů Celsia. Po dvou hodinách se přidá 20 g (0,2 -molu) triethylaminu -a směs- se nechá -ohřát - na pokojovou teplotu. Směs se zahustí. Zbytek -se -roztřepe -mezi vodu a methylenchlorid. Materiál, který se nerozpustil v té -ani oné fázi, se odsaje, promyje 20·% vodným roztokem ethanolu a vysuší. Výtěžek 36 g (61 %) -světlého žlutého- ' prášku, t. t. 189 -až 191 °C.
Analýza — pro C21H17N2O2SCI vypočteno:
63,55 % C, -4,32 % H, 7,16 % N;
nalezeno:
63,70 % C, 4,06 % H, 7,16 % N.
Příklad 9
4-(2-( 2-amiιno-0-benzoylf enyl) -2- (m-ethylthio) -ac-etyl ] mort-olin
K ochlazenému (na —65 °C) roztoku 9,9 gramu (0,05 -molu) 2-amiinoibenizofenonnu a
8,8 g (0,05 -molu) 4-(a-methyÍthio)acetylAorfól·inu ve 200' ml methylenchlo-ridu se přidá -po kapkách roztok 5,8 g (0,05 molu) 95% terc.butylesteru kyseliny -chlorné ve 20 ml methylenchloridu. Reakční směs -se udržuje jednu hodinu na teplotě —60 °C. Potom se přidá 5,1 g (0,05 molu) triethylaminu a směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Roztok se dvakrát promyje 100 ml vody, vysuší nad síranem hořečnatým a za sníženého tlaku -se zahustí. Zbytek se chromatografuje na 600 -g -silikagelu, -eluce zpočátku diisoρrΌpylethereA a potom 10% acetonem v diisopropyletheru. Eluát se odpaří. Odparek se -rozpuetí ve 150 ml ethanolu a -roztok -se vlije do 400 ml - vody. Nerozpuštěná pevná látka- se -odfiltruje, odsaje a krystaluje -z diethyletheru. Po- vysušení se získá 12,3 g (62 %) žlutých krystalů, -t. t. 119 až 121 °C. <
Analýza — pro C21H22N2O0-S vypočteno: -
64,84 % C, 5,99' % H, 7,56 % N;
•nalezeno:
65,01 % С, 5,99 % Η, 7, 57 % Ν.
Příklad 10
2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-a- [ (4-chlo-rfenyl )thio ] f enylacetamid
К ochlazenému roztoku (na —70 °C) 20 g (0,0863 molu) 2-amino-5-ohlorbe.nzofenO'nu v 500 ml methylenchloiridu se pod dusíkovou atmosférou přidá roztok 9,48 g (0,08'8 molu) terc.butylesteru kyseliny chlorné v 50 ml methylenchloridu. Po 15 minutách po přidání a míchání se ke směsi přidá roztok 17,35 g (0,0863 -molu) a-(4-chlorfenylthio)acetamidu v 500 ml směsi tetr-ahydrofuranu a methylenchloridu (v poměru 50 : 50). Směs se míchá při —70 4C 2 hodiny, přidá -se 8,72 g (0,0863 molu) triethylaminu a míchaný -roztok se během dvou hodin nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se extrahuje několika dávkami vody. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým. Objem kapaliny se zredukuje na 'asi 500 ml. Přidá se 500 ml methylenchloiridu. Vysrážený produkt se odfiltruje a vysuší. Hmotnost produktu byla 16,62 g (44,7 %). Žlutá pevná látka taje při 198 až 200 °C.
Analýza — pro C21H16N2O2SCI2 vypočteno:
58,48 % C, 3,74 % H, 6,49 % N;
nol ΡΤιΡΤΊιΑ *
58^49 % C, 3,77 % H, 6,67 % N.
Příklad 11
2-Amino-3-benzoyl-5-c'hlor-a- (fenylthiojfemylacetamid
К ochlazenému (na —70 °C) roztoku 80,72 gramu (0,349 molu) 2-amino-5-chlorbenzofenonu v 1,5 litru methylenchloridu se v dusíkové atmosféře přidá 39,1 g (0,360 molu) terc.butylesteru kyseliny chlorné ve 100 ml methylenchloridu. Po 10 minutách míchám se přidá roztok 59,1 ,g (0,354 molu) a-(fenylthio )acetamidu ;v 1,5 litru tetrahydrofuranu. Směs se míchá 1,25 hodiny při —65 QC. Přidá se 37,5 g (0,371 molu) triethylaminu a roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Reakční směs se extrahuje několika dávkami vody. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným. Objem roztoku se sníží zahuštěním ve vakuu. Vysrážená látka po krystalizaci z acetonitrilu poskytne žluté krystaly, t. t. 190 až 191 °C (rozklad).
Analýza — pro C21H17N2O2SCI vypočteno:
63,55 % C, 4,32 % H, 7,06 % N;
nalezeno:
63,62 % C, 4,29 % H, 7,08 % N.
Příklad 12
2- AminD-3-benzoyl-a- (fenylthio) feinylacetamid
Jestliže se postupuje podle preperace 11, ale nahradí-li se 2-amino-5-chlorbenzofenon stejným molárním množstvím 2-aminobenzofenonu, vyrobí se titulní -sloučenina v 57% výtěžku. Po rekrystalizaci ze směsi methylenchloridu s diethyletherem a hexanem taje tato sloučeinina při 1'53 až Ί54 °C.
Analýza — pro C2iHisN2O2S vypočteno:
69,59 % C, 5,01 % H, 7,73 % N;
ΤΊ Д 1 PViPHiH·
69,33 % C, 5,00 O/o H, 7,76 % N.
Příklad 13
3- Атто-З-ЬепгоуГ-а- (methylthio) -N-methy lfenylacetamid
Roztok 29,6 g (0,15 molu) 2-aminobe.nzofenonu ve 350 ml methylenchloridu se ochládí -na —70 °C. К tomuto 'roztoku se přidá 17,9 g (0,15 molu) 2-methyltihio-N-methylacetamidu ve 20 ml methyl-enchloridu. Ke směsi se při —70 °C přikape roztok 17,2 gramu (0,15 molu) 95 % terc.butylesteru kyseliny chlorné ve 30 ml methylenchloridu. Teplota se 1,5 hodiny udržuje na nebo pod —65 QC. Potom se přidá 15,1 g (0,15 molu) triethylaminu (rychle). Roztok se nechá oihňát na pokojovou teplotu. Promyje se vodou, Organický roztok se zahustí a zbytek se krystaluje po smíchání s isoprapyletherem. Pevná látka se -rekrystaluje z is-opropyletheru. Vyrobí se 31 g (65 %) žlutých jehliček, t. t. 149,0 až 150,0 °C.
Analýza — pro C17H18N3O2S vypočteno:
64,94 % C, 5,77 % H, 8,91 % N;
nalezeno:
65,24 % C, 5,83 % H, 8,99 % N.
Příklad 14
2-Amino-3-benzoyl-a-( methylthio )-Ν,Ν-dimethylf enylacetamid
К roztoku 29,6 g (0,15 molu) 2-aminobenzofenonu ve 350 ml methylenchloridu, který je ochlazen na —70 °C, s-e přidá 20,0 g (0,15 molu) 2-methylthio-N,N-dimethylacetamidu. Ke směsi se přikape roztok 17,3 g (0,15 mó227012 lu) 95% torc.butylesteru kyseliny chlorné ve 30 ml methylenchlori^du. Teplota se udržuje ma nebo pod —65 °C 1,5 hodiny. Potom se rychle přidá 15,1 g (0,15 molu) triethylaminu. Roztok se ohřeje na pokojovou teplotu. Promyje se vodou, organický roztok se zahustí. Zbytek po smíchání s iscprcpylbtherem vykrystaluje. Pev.ná látka π^^έΙϊzací z isopropylalkoholu poskytla 39,8 g (81 procent) jasných žlutých krystalků, t. t. 153 až 155 ° C.
Analýza — pro C18H20N2O2S vypočteno:
65,83 % C, 6,14 %' H, 8,53 % N;
nalezeno:
65..87 % C, 6,15 % H, 8,52 % N.
Příklad 15
2-Amino-0- (4-f luorbbnncy 1)-a- (prcpylthic) Уbnylacbtamid
Roztok 21,5 g (0,1 molu) 4*-flucr-2-aAinc3bnzcfbncnu ve 400 ml methylenc^^lorídu se ochladí na —70 °C. K tomuto roztoku se přidá 11,5 g (0,1 molu) 95% torc.butylesteru kyseliny chlorné během 15 minut, přičemž se teplota udržuje na —66 °C. Potom se k tomuto, roztoku přidá roztok 13,3 g 2-pi'opylthicacetaAidu v 50 ml methylene hloridu během .10 minut. Roztok se míchá jednu hodinu při —65 až —70 °C a .pak se nechá ohřát na teplotu 0 °C. Při této teplotě se přidá 10,2 g (0,1 molu) triethylaminu. Roztok se míchá 10 minut. Po promytí vodou se organický roztok vysuší nad síranem horečnatým. Roztok se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek .se krystaluje z isopropylalkoholu. Po vysušení se získá 19,5 g (56 %) žlutých krystalů, které tají pří 140 až 142 °C.
Analýza — pro. C18H19N2O2SF vypočteno:
62,41 % C, 5,53 % H, 8,09 % N;
nalezeno:
62,34 % C, 5,58 % H, 8,04 % N.
Příklad 16
2-Aminc-0-3bnzoyl-5-chl·or-a- (methylt-bio' )-N-AbthylУbnylacbtaAid
K roztoku 38,3 g (0,166 molu) 2-amino-5-chlcr3enncfenonu v 1 litru mebhylbnchlcridu, z který se ochladí na —70 °C, se v atmosféře dusíku přidá 18,05 g (0,167 molu) tercAutylesteru kyseliny chlorné. Roztok se míchá 15 minut. Potom se přidá roztok 20,3 gramu (0,171 molu) 2-me И! у1№ю-Н-аь!Ьу1acetamldu ve 100 ml methylenchloridu. Směs se míchá 2 hodony při —70 °C. Přidá se 25 ml tr.ibthylaAmu. Roztok .se zamíchání nechá ohřát na pokojovou teplotu, extrahuje se vodou .a organická vrstva se vysuší nad síranem hcřbčnatýA. Objem roztoku se upraví na 400 ml, přidá se ether a roztok se nechá přes noc v ledničce při asi 0 °C. Pevná látka se překry-statuje, krystaly se suší 4 hodiny při 50 °C ve vysokém vakuu. Hmotnost produktu byla 31,56 g (54,6 %), t. t. 170 až 171 °C.
Analýza — pro· C17H17N2O2SCI vypočteno:
58.53 % C, 4,91 % H, 8,03 % N, nalezeno:
58,63 % . C, .4,91 % . H, 8,13 % N.
Příklad 17
2-AAmc-3-benzoyll5-chl.crfbnylacbtaAid
Směs 21,34 g (0,0639 molu) 2-aAino-0-3bnzoyl-5-chl'Or-a-(Aethylthic)-fbnylacbtamidu a nadbytek Raneyova niklu ve směsi 900 a1 absolutního ethanolu a 200 a1 dimethylformamidu se míchá 45 minut za .pokojové teploty. Aby se odstranil Raneyův nikl, zfiltruje se .směs celitem. Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Vyrobí se žlutá pevná látka, která po rekřystalizacl taje při 213,5 až 215,0 °C (rozklad).
Analýza — pro C15H13N2O3CI vypočteno:
62,40 % C, 4,54 % H, 9,70 % N;
nalezeno:
62,35 % C, 4,58 . % H, 9,74 % N.
Příklad 18
2-AAinc-3-henzoyl-fbnylacbtaAid
K třepanému roztoku 9,7 g (0,032 aoIu) 2-aminc-0-benncyl-a- (methyl) -f'enylacbtaAιidu ve 100 a1 tetrahydrofuranu se přidá 80 g .vlhkého Raneyova niklu (promytéiho třikrát vodou a třikrát tbtrahydrofuran.bA). .Po 10 minutách se směs zfilti^uje, aby .se odstranil Raneyův nikl. Filtrát se odpaří ve vakuu. ; Odparek se krystaluje z iscpгcpylalkchclu. Vyrobí se 6,0 g (73 %) žlutých jehliček, t. t. 178,5 až 180,0. °C.
Analýza — pro C15H14N2O2 vypočteno:
70,85 % C, 5,55 % H, 11,02 % N;
nalezeno:
70,53 % C, 5,53 % H, 11,04 % N.
Příklad 19
2-Amin o-3-(4 - chlorbenzoylfenylacetamid
K třepanému roztoku 28,5 g (0,077 molu) 2-amino-3- (4-chlorbenzoyl) -a- (fenylthio) fenylacetamidu v 1 litru tetrahydrofuranu se přidá 230 g vlhkého Raneyova ! niklu (pro' mytého třikrát vodou a třikrát tetrahydrofuranem). Po 15 minutách se směs .zfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku oddestiluje.
- Získá se 17,4 g (84 %) žluté krystalické pevné látky. Rekrystalizací z isopropylalkoholu a následnou dvojnásobnou rekrystalizací z absolutního ethanolu se vyrobí žluté jehličky, t. t. 212 až 215 °C.
Analýza — pro C15H13N2O2CI vypočteno:
62,40 % C, 4,54 % H, 9,70 o/o N;
nalezeno:
62,76 % C, 4,58 % ' H„ 9,83 % N.
Příklad 20
4-(2-( 2-Ai^:i.no-3-benzřoylf enyl) acetyl ] morfolin
K třepanému roztoku 18,5 g (0,05 molu) 4- [2- (2-am.ino-3-benzoyffenyl j -2-(=methylthio)acetyl jmorfolinu ve 300 ml tetrahydrofuranu .se přidá 150 g vlhkého Raneyova niklu. Po 15 min. se směs zfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se rekrystaluje z isopropylalkoholu. Vyrobí se 13,3 g (82 °/o) jasných žlutých krystalků, t. t. 156,5 až 158,5 °C.
Analýza — pro C19H20N2O3 vypočteno:
70,35 % C, 6,22 % H, 8,04 % N;
nalezeno:
70,24 % C, 6,21 % H, 8,63 % N.
Příklad 21
2-Amino-3-benzюyllN-mηthylfenylacetaηid
Roztok 22,5 g (0,072 molu) 2-amino-3-benzoyl-a-(methylthio)-N-methylfenylacet. amidu ve 400 ml tetrahydrofuranu se zpracovává se 160 g vlhkého Raneyova niklu (promytého třikrát vodoua třikrát tetrahyd~ rofuranem) 10 minut. Směs .se zfiltruje a filtrát se oddestiluje. Odparek se rekrystaluje z isopropylalkoholu. ' Vyrobí se 17,2 g ( 89 %) žlutých jehliček, t. t. 145 až 146 °C.
Analýza — pro C16H16N2O2 vypočteno:
71,62 . % 0, 6,01 θ/ο H, 10,44 % N;
nalezeno:
71,76 % C, 6,05 % H, 10,52 % N.
Příklad 22
2-Amino-3-benzoyl-N,N-dimetthylfenylacetamid
Roztok 33,0 g (0,1 molu) 2)a:mi·no-3-:benzO1 yl-α-(ηethylthio)-N,N)diηethylfeny lacetamidu ve 500 ml tetrahydrofuranu se zpracovává 10 .minut s 240 g vlhkého Raneyova niklu (promytého třikrát vodou a třikrát tetrahydrofuranem). Směs se zfiltruje. Filtrát .se oddestiluje. Odparek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Vyrobí se 27,2 g (96 °/o) žlutých jehliček, t. t. 123 až 124 °C.
Analýza — pro C17H18N2O2 vypočteno:
72.32 % C, 6,43 % H, 9,92 % N;
nalezeno:
72,43 % C, 6,42 % H, 9,98 % N.
Příklad 2 3
2-Ami.no-3- (4-f luorbenzoyl) -fenylacetamid
Roztok 24,2 g (0,07 molu) 2-amino-(4-f luorbenzoyl) -a- (propylthio·) f enylacetamidu ve 300 ml tetrahydrofuranu se zpracuje s 250 g vlhkého Raneyova niklu (promytého třikrát vodou a třikrát tetrahydrofuranem). Směs .se míchá jednu hodinu, potom se zfiltruje, filtrát se ve vakuu odpaří a odparek se překrystaluje z 95 % ethylalkoholu. Vyrobí se 14,8 g (78 °/o) žlutých jehliček, které tají při 184 až 186 °C.
Analýza — pro C15H13N2O2F vypočteno:
66,17 % C, 4,81 % H, 10,29 % N;
•natezeno:
66.32 % C, 4,81 % H, 10,48 % N.
Příklad 24
2-Ami.no-3-benzoyl-5-chlor)N)methylfenylacetamid
Roztok 28,33 g (0,081 molu) 2-amino-3)benzoyl-5-chlOir-(--)methylthio))N-methylaceamidu v jednom litru tetrahydrofuranu se zpracovává s nadbytkem Raneyova niklu za pokojové teploty 2 hodiny. Roztok se zfiltruje celitem. Roztok po promytí Raneyova niklu acetonem se zfiltruje. Spojené organické filtráty se vysuší nad síranem hořečn-atým. Objem filtrátu se upraví na asi 300 ml. Přidá s.e nadbytek etheru. Roztok se nechá stát hodinu za pokojové teploty a potom přes noc v ledničce. Žlutá pevná lát227012
18 ka se odsaje a vysuší. Její hmotnost byla 20,94 g (85,68 %), -t. -t. 179 až 180 OC.
Analýza — pro C16H15N2O2CI vypočteno:
63,48 % -C, 4,99 % H, 9,25 % N;
nalezeno:
63,44 % C, 4,99 % H, - 9,27 % N.
P . ř í k 1 a d - 2 5
2-Amino-3- (4-ohlorbenzoyl) -5-f luorfenylacetamid, t. t. 230 - až 233,5 °C, -se vyrobí z - 2-amino-3- (4-ohlorbenzoyl ) -5-f luor-α- (propylthiojfenylacetamidu postupem uvedeným v příkladu 18.
2-Amino-5-fluor-3-( 4-fluorb-enzoyl j-f enylacetamid, t. t. 220 až 223 °C, -se vyrobí z- 2-amino-5-f luor-3- ()-a- (propylthrojeimylacetamidu postupem uvedeným v příkladu 18.
Příklad 26
Roztok 6,0 g (0,07 molu) methylmerkaptidu draselného v 50 ml dimethylsulfoxidu se přidá k roztoku 13,6 g (0,05 -molu) 2-amino-3-( 4-fluorbenzoyl jfenylacetamidu ve 100 mililtrech dimethylsulfoxidu. -Získaná červená směs se -míchá po - dobu 45 minut a pak se nalije do 1,5 litru vody. Vytvoří se žlutá pevná látka, která se zfiltruje a rekrystaluje z 95% ethanolu za- vzniku 13,7 g (91,5 %) 2-amino-3- [ 4- (methylthi o Jbenzoyl ) f enylacetamidu jako žlutého- prášku, 1.1178 až 180 CC.
2-Amino-5-methyl-3- [ 4- (methylthlo) benzoyl -) fenylacetamid se získá jako světle žluté jehlice, 11. 187,5 až 189,5 °C, z 2-ami.no-3- (^fluorbenzcyl) ^-fenylacetamidu podle shora popsaného obecného postupu.
Tento vynález se týká také nových prostředků, které jako účinné složky obsahují sloučeniny podle tohoto vynálezu. Účinná množství kterékoliv ze shora uvedených - farmakologlcky účinných sloučenin se mohou živým živočichům -podávat různými - způsoby, například orálně ve formě tobolek nebo tabletek, parenterálně ve -formě sterilních roztoků nebo - suspenzí anebo- v .některých případech intravenosné - ve formě -sterilních roztoků. - Při výrobě - nových prostředků podle tohoto vynálezu se účinná složka smíchá - svhodným - nosičem, to -je s farmaceutickým nosičem. -Mezi - vhodné - farmaceutické nosiče, které -jsou použitelné při výrobě prostředků _ podle tohoto vynálezu, patří škrob, želatina, glukosa, uhličitan -horečnatý, laktosa, - slad a podobné. Do rozsahu - tohoto vynálezu - spadají rovněž kapalné prostředky. Mezi - vhodné kapalné farmaceutické nosiče patří ethylalkohol, propylenglykol, glycerin, -glukosový sirup a podobné.
Farmakologicky účinné sloučeniny - se - s -výhodou používají v jedotkových -dávkách od 0,1 od 250 miligramů nebo více v závislosti na velikosti zvířete. Například pro -velké zvíře, jako .je kůň, -mohou -být žádoucí tablety s 500 až 1000 mg účinné složky. Jednotkové dávky závisí na vhodném počtu denních -dávek. Denní dávka se tak může pohybovat mezi 0,3 -až -450 - miligramy. Optimální -se zdá být pět až pětadvacet miligramů -jako -jednotková dávka.
Pouze je nutné, -aby -účinné - složky bylo efektivní -množství, tj. -aby se- dosáhlo vhodné efektivní - dávky -použitými -jednotkovými dávkami. Přesné -individuální - dávkování -stejně jako přesné denní dávky se stanoví standardními lékařskými - zásadami pod -vedením lékaře -nebo veterináře.
Účinná, činidla podle vynálezu se pro -podávání mohou spojovat s příslušnými jinými farmaceutickými činidly nebo s pufry, antacidy nebo podobnými -látkami. Podíl -účinného činidla -v prostředku se může pohybovat v širokém rozmezí.
Následují příklady prostředků, které se vyrábějí podle tohoto vynálezu.
1. IToolkk
Vyrábějí se tobolky, které obsahují 5 mg, 25 mg nebo 50 mg účinné složky. Jestliže se použijí vyšší množství účinné složky, pak se upraví -množství laktosy.
| typická směs pro náplň tobolek | mg na tobolku |
| účinná složka laktosa škrob stearát horečnatý | ..... 5,0 ...... 296,7 129,0 4,3 |
celkem
435,O mg
Další prostředky ve formě tobolek obsahují s výhodou vyšší dávku účinné složky. Jejich složení je následující:
složky mg na tobolku účinná složka laktosa škrob stearát horečnatý
25,0
306,5
99,2
4,3 celkem 435,0 mg
Ve všech případech se vybraná účinná složka promíchá stejnoměrně s laktosou, škrobem a stearátem hořečnatým. Potom se směsí n-ap-lmí tobolky.
2. Tablety
Typické složení tablety, která obsahuje 5,0 mg účinné složky v jedné tabletě je uvedeno dále. Jestliže se mají vyrábět tablety s vyšším obsahem účinné složky, pak se musí upravit hmotnost hydrogenfosforečnanu vápenatého.
A. účmná složka
13. kukuřičný škrob
C. kukuřičný škrob (pasta)
D. laktosa
E. hyidrogenfosfoirečnan vápenatý
F. stearát vápenatý
5,0 (mg v tabletě)
13,6
3,4
79,2
68,0
0,9
170,1 mg
Složky A, B, D a E se stejnoměrně promíchají. Složka C se připraví jako 10% pasta ve Vodě. Směs se granuluje se škrobovou pastou. Vlhká hmota se nechá projít sítem 8 meish. Vlhké granule se vysuší a prosejí sítem 12 mesh. Vysušené granule <se promísí se stearátem vápenatým a vylisují.
3. Injekční 2% sterilní roztok na 1 ml účinná složka ochranné činidlo, např. chlorbutanol voda pro injekce mg
0,5 hmot./objem. procent q. s.
Vyrobí se roztok, který se zfiltruje, naplní se do zkumavek, zataví a steriluje v autoklávu.
Následující tabulky ukazují protizánětlivou účinnost a schopnost inhibovat srážení krevních destiček sloučenin podle vynálezu.
Sloučenina z příklady
Účinná dávka pro ovlivňování zánětu mg/kg
100
100
4—100 >100
Sloučenina z příkladu 19 účinně snižuje rekf tální teplotu u hypertermních krys za 3 až 5 hodin po orálním podání dávky 4 mg/kg. Kolagenem indukované srážení krevních destiček je inhibováno při orální dávce 4 mg/kg:
sloučenina z příkladu 18 66 % sloučenina z příkladu 19 78 % sloučenina z příkladu 23 80 %
Odborníkovi je zřejmé, že existují různé modifikace a ekvivalenty, pokud jde o sloučeniny, prostředky a způsoby podle tohoto vynálezu, bez toho, aby se odchýlily od duchu a rozsahu tohoto vynálezu. Tomu je nutno rozumět tak, že vynález je omezen pouze rozsahem připojených bodů předmětu vy* nálezu.
Claims (2)
- PŘEDMĚTZpůsob výroby 2-amino-3-benzoylfenylacetamidů obecného vzorce I v němžR1 a R2 znamenají atom vodíku nebo methyl neboR1 a R2 mohou tvořit spolu s přilehlým atomem dusíku morfolinovou skupinu,X a Y znamenají atom vodíku, chloru nebo fluoru, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IVVYNALEZU v němžX a Y mají shora uvedený význam.Sloučenina obecného vzorce IIIΛOIIR3SCH2CNR1R2 (III] w v němžR1 a R2 miají shora uvedený význam a R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, a terciární butylester kyseliny chlorné v methylenchloridovém roztoku při teplotě —60 °C až —70 stupňů C a potom se přidá triethylamin za vzniku meziproduktu obecného vzorce II (II J v němžR1, R2, R3, X a Y mají shora uvedený význam a ten se dále redukuje Raneyovým niklem v rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačují se tím, že se jako sloučenina obecného vzorce IV použije 2-amino-4‘-chlorbenzofenon a jako sloučenina obecného vzorce III fenylthioacetamid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7886079A | 1979-09-26 | 1979-09-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227012B2 true CS227012B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=22146633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS806196A CS227012B2 (en) | 1979-09-26 | 1980-09-11 | Method of preparing 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamide |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5657751A (cs) |
| KR (1) | KR840000763B1 (cs) |
| AT (1) | AT374170B (cs) |
| AU (1) | AU532359B2 (cs) |
| BE (1) | BE885393A (cs) |
| BR (1) | BR8006042A (cs) |
| CA (1) | CA1128512A (cs) |
| CH (1) | CH646138A5 (cs) |
| CS (1) | CS227012B2 (cs) |
| DE (1) | DE3035688A1 (cs) |
| DK (1) | DK154136C (cs) |
| EG (1) | EG15020A (cs) |
| ES (2) | ES8200329A1 (cs) |
| FI (1) | FI72967C (cs) |
| FR (1) | FR2465710A1 (cs) |
| GB (1) | GB2059963B (cs) |
| GR (1) | GR70049B (cs) |
| HK (1) | HK59383A (cs) |
| HU (1) | HU183215B (cs) |
| IE (1) | IE50268B1 (cs) |
| IL (1) | IL60999A (cs) |
| IN (3) | IN151313B (cs) |
| IT (1) | IT1133823B (cs) |
| KE (1) | KE3307A (cs) |
| LU (1) | LU82797A1 (cs) |
| MX (1) | MX7159E (cs) |
| NL (1) | NL8005346A (cs) |
| NO (1) | NO152128C (cs) |
| NZ (1) | NZ195061A (cs) |
| PH (1) | PH22628A (cs) |
| PL (1) | PL128998B1 (cs) |
| PT (1) | PT71839B (cs) |
| SE (1) | SE448626B (cs) |
| SG (1) | SG42983G (cs) |
| YU (3) | YU41734B (cs) |
| ZA (1) | ZA805476B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL61945A (en) * | 1980-02-19 | 1984-09-30 | Robins Co Inc A H | 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)phenylacetic acids,esters and amides and pharmaceutical compositions containing them |
| US6646001B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-11-11 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US6066671A (en) * | 1997-12-19 | 2000-05-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides |
| GB9727523D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| AR030345A1 (es) * | 2000-08-14 | 2003-08-20 | Alcon Inc | Metodo de tratamiento de desordenes relacionados con angiogenesis |
| ES2253579T3 (es) | 2001-09-03 | 2006-06-01 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Composicion farmaceutica que comprende gabapentina o un analogo suyo y una alfa-aminoamida y su uso analgesico. |
| EP1438956A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| CZ301776B6 (cs) * | 2009-06-08 | 2010-06-16 | Farmak, A.S. | Postup prípravy 2-amino-3-benzoylfenylacetamidu (nepafenacu) s minimem vedlejších produktu |
| CN112794809B (zh) * | 2019-11-14 | 2023-12-29 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种高纯度奈帕芬胺中间体的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1226344A (cs) * | 1967-07-31 | 1971-03-24 | ||
| CH577461A5 (cs) * | 1975-08-13 | 1976-07-15 | Robins Co Inc A H | |
| IL61945A (en) * | 1980-02-19 | 1984-09-30 | Robins Co Inc A H | 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)phenylacetic acids,esters and amides and pharmaceutical compositions containing them |
-
1980
- 1980-09-04 ZA ZA00805476A patent/ZA805476B/xx unknown
- 1980-09-08 IL IL60999A patent/IL60999A/xx unknown
- 1980-09-08 AU AU62116/80A patent/AU532359B2/en not_active Ceased
- 1980-09-11 CS CS806196A patent/CS227012B2/cs unknown
- 1980-09-17 IE IE1946/80A patent/IE50268B1/en unknown
- 1980-09-20 EG EG80573A patent/EG15020A/xx active
- 1980-09-22 BR BR8006042A patent/BR8006042A/pt unknown
- 1980-09-22 GR GR62936A patent/GR70049B/el unknown
- 1980-09-22 DE DE19803035688 patent/DE3035688A1/de active Granted
- 1980-09-23 PH PH24613A patent/PH22628A/en unknown
- 1980-09-23 AT AT0474580A patent/AT374170B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-24 FI FI803002A patent/FI72967C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-24 LU LU82797A patent/LU82797A1/fr unknown
- 1980-09-24 SE SE8006668A patent/SE448626B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 PL PL1980226919A patent/PL128998B1/pl unknown
- 1980-09-25 GB GB8030955A patent/GB2059963B/en not_active Expired
- 1980-09-25 HU HU802347A patent/HU183215B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 CA CA361,068A patent/CA1128512A/en not_active Expired
- 1980-09-25 FR FR8020596A patent/FR2465710A1/fr active Granted
- 1980-09-25 PT PT71839A patent/PT71839B/pt unknown
- 1980-09-25 YU YU2450/80A patent/YU41734B/xx unknown
- 1980-09-25 CH CH719180A patent/CH646138A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 ES ES495329A patent/ES8200329A1/es not_active Expired
- 1980-09-25 DK DK405780A patent/DK154136C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 KR KR1019800003740A patent/KR840000763B1/ko not_active Expired
- 1980-09-25 BE BE0/202226A patent/BE885393A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 MX MX809050U patent/MX7159E/es unknown
- 1980-09-25 NL NL8005346A patent/NL8005346A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-09-25 NO NO802834A patent/NO152128C/no unknown
- 1980-09-26 IN IN1092/CAL/80A patent/IN151313B/en unknown
- 1980-09-26 JP JP13415280A patent/JPS5657751A/ja active Granted
- 1980-09-26 IT IT24948/80A patent/IT1133823B/it active
- 1980-09-26 NZ NZ195061A patent/NZ195061A/en unknown
-
1981
- 1981-06-12 ES ES503019A patent/ES8204715A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-12-30 IN IN1509/CAL/82A patent/IN156255B/en unknown
- 1982-12-30 IN IN1508/CAL/82A patent/IN156254B/en unknown
-
1983
- 1983-03-28 YU YU730/83A patent/YU43305B/xx unknown
- 1983-03-28 YU YU731/83A patent/YU43306B/xx unknown
- 1983-07-19 SG SG42983A patent/SG42983G/en unknown
- 1983-07-21 KE KE3307A patent/KE3307A/xx unknown
- 1983-11-24 HK HK593/83A patent/HK59383A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5674685B2 (ja) | Ｄｈｏｄｈ阻害剤としての、ヒドロキシル基および／またはカルボキシル基含有アミンとアミノニコチン酸誘導体との付加塩 | |
| US4313949A (en) | Method of producing an inhibitory effect on blood platelet aggregation | |
| JPS62161728A (ja) | 抗菌剤 | |
| EP0004532B1 (de) | 1-Aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutischen Zubereitungen | |
| HU211649A9 (en) | 5-aryl pyrimidines, process for their production and use as treatment for cns disorders | |
| PL154186B1 (en) | Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid | |
| WO2022122987A1 (en) | Anthelmintic compounds comprising a pyridine structure | |
| RU2195452C2 (ru) | Цианогуанидины, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе | |
| CS227012B2 (en) | Method of preparing 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamide | |
| HU199440B (en) | Process for producing morpholine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the compounds | |
| CN102807575B (zh) | 3-芳基-5-噻吩基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物及其应用 | |
| KR860001578B1 (ko) | 3-티오메틸 파리딘 유도체의 제조방법 | |
| JPH0153266B2 (cs) | ||
| PL208284B1 (pl) | Pochodne benzo[g]chinoliny, kompozycje je zawierające oraz zastosowanie takich pochodnych | |
| CZ9904240A3 (cs) | Kyanoguanidiny jako inhibitory buněčné proliferace | |
| CZ20011417A3 (cs) | Sklovitá forma 8-(3-(N-((E)-3-(6-acetamidopyridin-3-yl)-akryloylglycyl)-N-methylamino)-2,6-dichlorbenzyloxy)-2-methylchinolinu | |
| CZ321095A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| WO2012130850A1 (de) | Gewebetargeting mit onkoziden verbrückten diphenylderivaten zur selektiven behandlung von sexualorgantumoren | |
| DK160761B (da) | Pyrimidin-thioalkylpyridin-derivater og laegemiddel indeholdende disse forbindelser | |
| CN104672256B (zh) | 4H‑吡啶并[3,2‑e][1,3]噻嗪‑4‑酮类衍生物及其应用 | |
| US8946286B2 (en) | Organic amine salts of aminobenzoic acid derivatives and method for producing same | |
| CZ20012482A3 (cs) | Deriváty ((aminoiminomethyl)amino)alkankarboxamidu a jejich pouľití v terapii | |
| US4100287A (en) | Pyrimidine derivative | |
| JPH01113398A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジン−５−ホスホン酸エステル | |
| WO2008043840A2 (en) | Anti-infective thiourea compounds |