CN104672256B - 4H‑吡啶并[3,2‑e][1,3]噻嗪‑4‑酮类衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，公开了一种新颖的4H‑吡啶并[3,2‑e][1,3]噻嗪‑4‑酮类衍生物及其制备方法，设计并合成了一系列结构新颖的4H‑吡啶并[3,2‑e][1,3]噻嗪‑4‑酮类系列物（I）及一种以该类化合物或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物为活性成分的药物。并采用二倍浓度稀释法对其体外抗真菌活性进行了测试，旨在建立初步的构效关系，从中发现活性高、毒性小、可供临床前研究的新型抗真菌化合物作为抗真菌剂，本发明的化合物对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并有望克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是具有抗真菌活性的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类衍生物、盐或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物及其应用。
背景技术
真菌病是多发、难治的病症。近年来，由于临床上抗生素、激素、免疫抑制剂等药物的大量使用；导管、插管、器官移植等大型手术的普遍开展，使真菌感染，尤其是深部真菌的感染日趋严重，但目前临床上用于治疗真菌病的药物却十分匮乏。唑类抗真菌药物仍是首选，这类抗真菌药虽然有一定疗效，但因其毒副作用明显，且对深部真菌的感染疗效较差，使其临床应用受到限制。因此，研究开发作用于全新靶点的高效、低毒、广谱的抗真菌药物仍是一项具有挑战性和创新性的任务，并具有重要意义。
硫色满酮衍生物是我们科研小组前期工作中发现的一类具有抗真菌活性的化合物，体外初步抑菌实验结果表明它们对供试真菌表现出较强的抑制活性，尤其是对深部真菌的活性均高于对照药，其急性毒性试验表明该类化合物毒性极小或无毒，Ames实验结果呈阴性，表明该类化合物有进一步研究开发价值。Bellotti A等曾报道苯并[d]异噻唑类化合物对酵母菌和霉菌均有不同程度的抑菌活性。Zani F等经过进一步研究发现该类化合物对念珠菌和皮肤真菌抑菌活性也很显著，而将苯并[d]异噻唑变成苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮，则发现其抑菌活性明显增强。我们科研小组前期工作中设计、合成的2-取代苯并异噻唑酮类化合物对红色毛癣菌、石膏样小孢子菌、新生隐球菌和红色酵母菌都显示出较为突出的抑菌活性，而且对红色毛癣菌还具有杀菌活性。
本发明设计并合成了一系列结构新颖的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类系列物，并采用二倍浓度稀释法对其体外抗真菌活性进行了测试，旨在建立初步的构效关系，从中发现活性高、毒性小、可供临床前研究的新型抗真菌化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种新颖的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类衍生物、盐或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物及其制备方法，作为抗真菌剂，对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并有望克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。它的结构式如式Ⅰ。
其中：
R1，R2＝H原子，C1-C10烷基，取代(其中取代基为卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷基)或未取代的C6-C10芳基,C1-C10脂肪酰基，取代(其中取代基为卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷基)或未取代的C6-C10芳酰基，含1～4个杂原子的5-7元杂环基，R1，R2可以相同，也可以不同；
R3＝H原子，卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C1-C10烷基，取代(其中取代基为卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷基)或未取代的C6-C10芳基，C1-C10的烷氧基；
按照本发明，在取代基的定义中：
优选的R1，R2为H原子，C1-C10烷基，取代(其中取代基为卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷基)或未取代的C6-C10芳基，C1-C10脂肪酰基
更为优选的R1为H原子，C1-C10烷基，取代(其中取代基为卤素，羟基，氨基,氰基，硝基，三氟甲基，C1-C6烷基)或未取代的C6-C10芳基
优选的R3为H原子，卤素，羟基，氨基,甲基，硝基，三氟甲基，C1-C10的烷氧基
更为优选的R3为H原子，卤素，甲基，硝基
按照本发明，特别优选的上式Ⅰ的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类衍生物选自：
2-苄氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-苯基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮；2-(2-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮；2-(3-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(4-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-氯苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-氯苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(4-氯苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-溴苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-溴苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(4-溴苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-氟苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-氟苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(4-氟苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-甲氧基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-甲氧基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(4-甲氧基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-三氟甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-三氟甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(4-三氟甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,4-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3,4-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,5-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,6-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,4-二氯苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3,4-二氯基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,5-二氯基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,6-二氯基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,4-二氟苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3,4-二氟基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,5-二氟基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2,6-二氟基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-氯-4-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-氯-4-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(3-氯-2-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(2-乙基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(1-吗啉基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(4-甲基-1-哌嗪基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(1-哌啶基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(1-吡咯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(N,N-二甲基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(N,N-二乙基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(N,N-二异丙基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(N-甲基-N-苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，2-(N-乙酰基-N-苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，6-氟-2-苯基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，6-氯-2-苯基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，6-硝基-2-苯基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，6-甲基-2-苯基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，6-三氟甲基-2-苯基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，6-氟-2-苄基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，6-氯-2-苄基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，6-甲基-2-苄基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，6-硝基-2-苄基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮。
由于按照本发明的上式Ⅰ的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物、盐或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物具有潜在的抗真菌作用，因此，它在临床上可用作抗真菌剂。
根据本发明的化合物可作为活性成分用于治疗或预防真菌感染，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量本发明的化合物。
本发明包括药物组合物，该组合物含有上式Ⅰ的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物、盐或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分。本发明的化合物或其组合物可以与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药用组合物给药，特别优选不含有可引起不利作用例如过敏反应的物质的组合物。
当本发明的药物组合物应用于临床时，可将其配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些赋形剂；例如，口服制剂(如片剂，胶囊剂，锭剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
而且，上式Ⅰ的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，成人的每日剂量一般应当为10-500mg，优选为50-300mg。因此，当本发明的药物组合物被制成单位剂型时，考虑到上述有效剂量，每单位制剂应当含有10-500mg上式Ⅰ4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物或其在药学上可接受的溶剂化物、光学异构体或多晶型物，优选为50-300mg。按照医生或药师的指导，这些制剂可以以一定间隔分若干次给药(优选为一至六次)。
下面合成路线描述了本发明的式Ⅰ化合物的制备，所有的原料都是通过合成路线中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ化合物，在下述的目标化合物合成路线中，取代基R1、R2、R3如前面所定义。
目标化合物的合成路线
将R3取代的2-氯烟酸类化合物(A-1)与氯化亚砜回流反应数小时制得R3取代的2-氯烟酰氯(A-2)，A-2与硫氰化钾在丙酮中反应制得R3取代的2-氯烟酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液(A-3)，A-3在丙酮中与R1、R2取代的胺类化合物反应得R3取代的2-氯烟酰基硫脲(A-4)，A-4在乙醇中加热环合制得目标化合物(I)。
具体实施方式：
联系如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和它们的制备，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1：2-苄氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.54g(5mmol)苄胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应4h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥，得产品为黄色针状结晶，得量：0.38g，收率：28.3％，mp.149～150℃。LC-MS(m/z):267.9[M-H]-,303.8[M+Cl]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.87(d,2H,CH2,J＝5.7Hz),7.30-7.40(m,5H,Ph-H),7.53(dd,1H,6-H,J＝4.8Hz,J＝7.5Hz),8.09(dd,1H,5-H,J＝2.1Hz,J＝7.5Hz),8.52(dd,1H,7-H,J＝2.1Hz,J＝4.8Hz).
实施例2：2-苯基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.465g(5mmol)苄胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应5.5h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥，得产品为浅黄色固体，得量：0.47g，收率：36.8％，mp.223～224℃。LC-MS(m/z):254.0[M-H]-,290.0[M+Cl]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.27-7.32(m,1H,Ph-H),7.42-7.47(m,2H,Ph-H),7.68-7.70(m,2H,Ph-H),7.57(dd,1H,6-H,J＝4.8Hz,J＝7.5Hz),8.14(dd,1H,5-H,J＝1.8Hz,J＝7.5Hz),8.56(dd,1H,7-H J＝1.8Hz,J＝4.8Hz).
实施例3：2-(2-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.54g(5mmol)2-甲基苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应5h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥，得产品为浅黄色固体，得量：0.43g，收率：32.1％，mp.226～227℃.LC-MS(m/z):268.0[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.28(s,3H,CH3,2′-H),7.23-7.34(m,3H,Ph-H),7.54-7.60(m,2H,Ph-H,6-H),8.15(dd,1H,5-H,J＝1.8Hz,J＝7.5Hz),8.55(dd,1H,7-H J＝1.8Hz,J＝5.1Hz).
实施例4：2-(4-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.54g(5mmol)4-甲基苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应4.5h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥，得产品为浅黄色固体，得量：0.71g，收率：52.6％，mp.152～154℃。LC-MS(m/z):267.8[M-H]-,303.8[M+Cl]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.31(s,3H,CH3),6.95-7.53(m,5H,Ph-H,6-H),8.46-8.49(m,1H,5-H),8.70-8.71(m,1H,7-H).
实施例5：2-(3-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.54g(5mmol)3-甲基苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应3.5h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥，得产品为浅黄色固体，得量：0.62g，收率：46.3％，mp.192～194℃。LC-MS(m/z):268.0[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.24(s,3H,CH3),6.24-6.33(m,3H,Ph-H)，6.36(s,1H,Ph-H),7.37-8.76(m,1H,6-H),7.87-8.06(m,1H,5-H),8.57-8.63(m,1H,7-H).
实施例6：2-(2-氯苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.64g(5mmol)2-氯苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应5h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为黄色固体，得量：0.58g，收率：40.1％，mp.191～192℃.LC-MS(m/z):288.0[M-H]-,324[M+Cl]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.32-7.62(m,4H,Ph-H,6-H),8.03-8.06(m,1H,6-H,Ph-H),8.16(dd,1H,5-H J＝1.8Hz,J＝7.8Hz),8.56(dd,1H,7-H J＝1.8Hz,J＝4.8Hz).
实施例7：2-(4-氯苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.64g(5mmol)4-氯苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应4h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为浅黄色固体，得量：0.75g，收率：52.1％，mp.280～281℃。LC-MS(m/z):287.8[M-H]-,323.7[M+Cl]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.48-7.51(m,2H,Ph-H),7.57(dd,1H,6-H,J＝4.8Hz,J＝7.8Hz),7.71-7.74(m,2H,Ph-H),8.13(dd,1H,5-H,J＝1.8Hz,J＝7.8Hz),8.56(dd,1H,7-H,J＝1.8Hz,J＝4.8Hz).
实施例8：2-(3-氯苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.64g(5mmol)3-氯苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应4h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为浅黄色固体，得量：0.68g，收率：47.1％，mp.223～225℃。LC-MS(m/z):287.8[M-H]-,323.7[M+Cl]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.31-7.35(m,1H,Ph-H),6.81(s,1H,Ph-H),7.85-7.14(m,2H,Ph-H),7.37-8.76(m,1H,6-H),7.87-8.06(m,1H,5-H),8.57-8.63(m,1H,7-H).
实施例9：2-(2-溴苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.85g(5mmol)2-溴苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应5h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为黄色粉末固体，得量：0.64g，收率：39.2％，mp.201～203℃。LC-MS(m/z):331.9[M-H]-,369.9[M+Cl]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.10-7.14(m,2H,Ph-H),7.40-7.45(m,1H,Ph-H),7.51(dd,1H,6-H,J＝4.8Hz,J＝7.8Hz),7.70-7.73(m,1H,Ph-H),8.46(dd,1H,5-H J＝1.8Hz,J＝7.8Hz),8.7(dd,1H,7-H J＝1.8Hz,J＝4.8Hz).
实施例10：2-(4-溴苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.85g(5mmol)4-溴苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应4.5h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为黄色粉末状固体，得量：0.56g，收率：33.6％，mp.280～281℃。LC-MS(m/z):331.8[M-H]-,369.7[M+Cl]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.54-7.69(m,5H,Ph-H,6-H),8.12(dd,1H,5-H,J＝1.5Hz,J＝7.8Hz),8.55(dd,1H,7-H,J＝1.5Hz,J＝4.8Hz).
实施例11：2-(3-溴苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.85g(5mmol)3-溴苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应6.5h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品浅黄色固体，得量：0.68g，收率：40.8％，mp.216～218℃。LC-MS(m/z):331.8[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.24-7.31(m,1H,Ph-H),6.89(s,1H,Ph-H),7.95-7.22(m,2H,Ph-H),7.39-8.79(m,1H,6-H),7.97-8.04(m,1H,5-H),8.67-8.69(m,1H,7-H).
实施例12：2-(2-氟苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.56g(5mmol)2-氟苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应3.5h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为浅黄色固体，得量：0.73g，收率：53.4％，mp.181～182℃。LC-MS(m/z):272.0[M-H]-,308.0[M+Cl]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.24-7.39(m,3H,Ph-H),7.57(dd,1H,6-H,J＝4.8Hz,J＝7.2Hz),7.98-8.03(m,1H,Ph-H),8.17(d,1H,5-H J＝7.2Hz),8.56(d,1H,7-H,J＝4.5Hz).
实施例13：2-(4-氟苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.56g(5mmol)4-氟苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应2h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为黄色固体，得量：0.64g，收率：46.9％，mp.241℃。LC-MS(m/z):271.9[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.24-7.30(m,2H,Ph-H),7.56(dd,1H,6-H,J＝4.8Hz,J＝7.8Hz),7.66-7.70(m,2H,Ph-H),8.12(dd,1H,5-H,J＝1.8Hz,J＝7.8Hz),8.55(dd,1H,7-H,J＝1.8Hz,J＝4.8Hz).
实施例14：2-(3-氟苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.56g(5mmol)3-氟苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应6h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为黄色固体，得量：0.53g，收率：39.1％，mp.208-210℃。LC-MS(m/z):271.9[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.28-7.30(m,1H,Ph-H),6.84(s,1H,Ph-H),7.28-7.33(m,2H,Ph-H),7.41-8.77(m,1H,6-H),7.99-8.10(m,1H,5-H),8.67-8.69(m,1H,7-H).
实施例15：2-(2-三氟甲苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.81g(5mmol)2-三氟甲基苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应6h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为浅黄色固体，得量：0.53g，收率：33.1％，mp.173～175℃。LC-MS(m/z):322.0[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.14-7.17(m,3H,Ph-H),7.35(dd,1H,6-H,J＝4.8Hz,J＝7.2Hz),7.78-7.93(m,1H,Ph-H),8.14(d,1H,5-HJ＝7.2Hz),8.59(d,1H,7-H,J＝4.5Hz).
实施例16：2-(4-三氟甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.81g(5mmol)4-三氟甲基苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应6h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为黄色固体，得量：0.59g，收率：36.6％，mp.201-203℃。LC-MS(m/z):322[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.20-7.33(m,2H,Ph-H),7.41(dd,1H,6-H,J＝4.8Hz,J＝7.8Hz),7.60-7.74(m,2H,Ph-H),8.02(dd,1H,5-H,J＝1.8Hz,J＝7.8Hz),8.59(dd,1H,7-H,J＝1.8Hz,J＝4.8Hz).
实施例17：2-(3-三氟甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.81g(5mmol)3-三氟甲基苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应6h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为黄色固体，得量：0.62g，收率：38.1％，mp.218-220℃。LC-MS(m/z):322[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.23-7.28(m,1H,Ph-H),6.64(s,1H,Ph-H),7.29-7.38(m,2H,Ph-H),7.45-8.87(m,1H,6-H),7.90-8.11(m,1H,5-H),8.56-8.67(m,1H,7-H).
实施例18：2-(2-乙基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.61g(5mmol)2-乙基苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应3h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为黄色片状晶体，得量0.50g，收率35.6％，mp.182～183℃。LC-MS(m/z):284.0[M+H]+,306.0[M+Na]+,321.9[M+K]+,281.9[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.12(t,3H,CH3,J＝7.5Hz),2.53-2.56(m,2H,CH2),7.18-7.33(m,4H,Ph-H),7.49(dd,1H,6-H,J＝4.5Hz,J＝7.8Hz),8.46(dd,1H,5-H,J＝1.8Hz,J＝7.8Hz),8.67(dd,1H,7-H,J＝1.8Hz,J＝4.5Hz).
实施例19：2-(4-甲氧基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.62g(5mmol)4-甲氧基苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应3h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为黄色固体，得量：0.56g，收率：39.6％，mp.255～257℃。LC-MS(m/z):286.0[M+H]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.78(s,3H,-OCH3),6.98-7.53(m,5H,Ph-H,6-H),8.45-8.48(m,1H,5-H),8.69-8.71(m,1H,7-H).
实施例20：2-(2,4-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.60g(5mmol)2,4-二甲基苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应2.5h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为黄色固体，得量：0.64g，产率：为45.3％，mp.211～212℃。LC-MS(m/z):281.8[M-H]-,317.8[M+Cl]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.23(s,3H,4′-CH3),2.30(s,3H,2′-CH3),7.05-7.45(m,3H,Ph-H),7.56(dd,1H,6-H,J＝4.8Hz,J＝7.5Hz),8.14(dd,1H,5-H,J＝1.8Hz,J＝7.5Hz),8.55(dd,1H,7-H,J＝1.8Hz,J＝4.8Hz).
实施例21：2-(2,5-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.60g(5mmol)2,5-二甲基苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应2h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为黄色固体，得量：0.63g，产率：44.5％，mp.197～199℃。LC-MS(m/z):282.0[M-H]-,318.0[M+Cl]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.22(s,3H,5′-CH3),2.30(s,3H,2′-CH3),7.04-7.39(m,3H,Ph-H),7.56(dd,1H,6-H,J＝4.8Hz,J＝7.8Hz),8.14(dd,1H,5-H,J＝1.8Hz,J＝7.8Hz),8.55(dd,1H,7-H,J＝1.8Hz,J＝4.8Hz).
实施例22：2-(3,5-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.60g(5mmol)3,5-二甲基苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应2.5h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为土黄色固体，得量：0.61g，产率：43.7％，mp.202～204℃。LC-MS(m/z):281.9[M-H]-,317.8[M+Cl]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.30(s,6H,3′-CH3,5′-CH3),6.93-7.33(m,3H,Ph-H),7.54-7.58(m,1H,6-H),8.10-8.13(m,1H,5-H),8.54-8.56(m,1H,7-H).
实施例23：2-(2,6-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.60g(5mmol)2,6-二甲基苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应2.5h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为浅黄色固体，得量0.53g，产率为37.8％，mp.＞300℃。LC-MS(m/z):282.0[M-H]-,318.0[M+Cl]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.22(s,6H,2′-CH3,6′-CH3),7.11-7.17(m,3H,Ph-H),7.54-7.59(m,1H,6-H),8.15-8.17(m,1H,5-H),8.55-8.57(m,1H,7-H).
实施例24：2-(3,5-二氯苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.80g(5mmol)3,5-二氯苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应2.5h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为浅黄色结晶，得量：0.5 1g，产率：31.8％，mp.246～247℃。LC-MS(m/z):321.8[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.08-7.96(m,4H,Ph-H,6-H),8.48-8.50(m,1H,5-H),8.729-8.731(m,1H,7-H).
实施例25：2-(3,5-二氟苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.65g(5mmol)3,5-二氟苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应6h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为黄色结晶，得量：0.42g，产率：28.5％，mp.196～198℃。LC-MS(m/z):290.3[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.98-7.56(m,4H,Ph-H,6-H),8.41-8.52(m,1H,5-H),8.79-8.75(m,1H,7-H).
实施例26：2-(3-氯-2-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.71g(5mmol)3-氯-2-甲基苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应6h，减压浓缩至干，将所得固体置于15mL乙醇中回流30min，冷却至室温后抽滤，15mL乙醇洗涤滤饼2次，干燥,得产品为黄色固体，得量:0.82g，产率：为54.6％，mp.217～219℃。LC-MS(m/z):301.9[M-H]-,337.8[M+Cl]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.28(s,3H,2′-CH3),7.26-7.45(m,3H,Ph-H),7.56(dd,1H,6-H,J＝4.8Hz,J＝7.5Hz),8.15(dd,1H,5-H,J＝1.8Hz,J＝7.5Hz),8.56(dd,1H,7-H,J＝1.8Hz,J＝4.8Hz).
实施例27：2-(N-甲基-N-苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.54g(5mmol)N-甲基苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应5h，减压浓缩至干，所得固体经柱层析纯化,得产品为黄色固体，得量0.34g，产率为25.8％，mp.173～175℃。LC-MS(m/z):270.0[M+H]+,292.0[M+Na]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.54(s,3H,N-CH3),7.55-7.59(m,6H,Ph-H,6-H),8.49-8.52(m,1H,5-H),8.66-8.68(m,1H,7-H).
实施例28：2-(N,N-二乙基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.37g(5mmol)N,N-二乙胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应5h，减压浓缩至干，所得固体经柱层析纯化,得产品为黄色片状结晶，得量：0.38g，产率：32.5％，mp.158～159℃。LC-MS(m/z):236.1[M+H]+,493.1[2M+Na]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.22(s,6H,CH3),3.64-3.74(m,4H,CH2),7.57(dd,1H,6-H,J＝4.5Hz,J＝7.8Hz),8.49(dd,1H,5-H,J＝1.5Hz,J＝7.8Hz),8.73(dd,1H,7-H,J＝1.5Hz,J＝4.5Hz).
实施例29：2-(N,N-二异丙基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.51g(5mmol)N,N-二异丙基胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应6h，减压浓缩至干，所得固体经柱层析纯化,得产品为浅黄色针状结晶，得量：0.4g，产率：31.0％，mp.166℃。LC-MS(m/z):264.1[M+H]+,286.0[M+Na]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.40(s,12H,CH3),4.07-4.33(m,2H,CH),7.56(dd,1H,6-H,J＝4.8Hz,J＝7.8Hz),8.46(dd,1H,5-H,J＝1.8Hz,J＝7.8Hz),8.71(dd,1H,7-H,J＝1.8Hz,J＝4.8Hz).
实施例30：2-(1-吗啉基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.44g(5mmol)吗啉，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应4h，减压浓缩至干，所得固体经柱层析纯化,得产品为白色固体，得量：0.45g，产率：36.1％，mp.270℃。LC-MS(m/z):250.0[M+H]+,272.0[M+Na]+,521.1[2M+Na]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.64-1.67(m,5H,Morpholine-H),3.80-3.85(m,3H,Morpholine-H),7.57(dd,1H,6-H,J＝4.5Hz,J＝8.1Hz),8.47(dd,1H,5-H,J＝1.8Hz,J＝8.1Hz),8.72(dd,1H,7-H,J＝1.8Hz,J＝4.5Hz).
实施例31：2-(4-甲基-1-哌嗪基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.50g(5mmol)N-甲基哌嗪，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应4h，减压浓缩至干，所得固体经柱层析纯化,得产品为白色固体，得量：0.40g，产率：30.9％，mp.196～197℃。LC-MS(m/z):263.1[M+H]+,285.1[M+Na]+,547.2[2M+Na]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.23(s,3H,N-CH3),2.42-2.45(m,4H,Piperazine-H),3.83(m,4H,Piperazine-H),7.58(dd,1H,6-H,J＝4.5Hz,J＝7.8Hz),8.48(dd,1H,5-H,J＝1.8Hz,J＝7.8Hz),8.74(dd,1H,7-H,J＝1.8Hz,J＝4.5Hz).
实施例32：2-(1-哌啶基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.43g(5mmol)哌啶，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应4h，减压浓缩至干，所得固体经柱层析纯化,得产品为浅黄色固体，得量：0.31g，产率：25.4％，mp.165～167℃。LC-MS(m/z):248.0[M+H]+,270[M+Na]+,517.2[2M+Na]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.62-1.68(m,6H,Piperidine-H),3.80-3.84(m,4H,Piperidine-H),7.57(dd,1H,6-H,J＝4.8Hz,J＝7.8Hz),8.47(dd,1H,5-H,J＝1.5Hz,J＝7.8Hz),8.72(dd,1H,7-H,J＝1.5Hz,J＝4.8Hz).
实施例33：2-(1-吡咯烷基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯烟酸0.785g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.36g(5mmol)吡咯烷，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯烟酰异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应4h，减压浓缩至干，所得固体经柱层析纯化,得产品为白色固体，得量：0.28g，产率：23.8％，mp.168～170℃。LC-MS(m/z):234.1.0[M+H]+,489.1[2M+Na]+.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):1.92-2.07(m,4H,Pyrrolid-ine-H),3.53-3.72(m,4H,Pyrrolidine-H),7.57(dd,1H,6-H,J＝4.8Hz,J＝7.8Hz),8.51(dd,1H,5-H,J＝1.8Hz,J＝7.8Hz),8.72(dd,1H,7-H,J＝1.8Hz,J＝4.8Hz)
实施例34：6-甲基-2-苄基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯-5-甲基烟酸1.36g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3.5h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯-5-甲基烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯-5-甲基烟酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.54g(5mmol)苄胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯-5-甲基烟酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应6h，减压浓缩至干，所得固体经柱层析纯化,为浅黄色结晶，得量：0.36g，收率：25.1％，mp.184～186℃。LC-MS(m/z):282.1[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.31(s,3H,CH3),4.85(d,2H,CH2,J＝5.7Hz),7.30-7.40(m,5H,Ph-H),8.03(s,1H,5-H),8.37(s,1H,7-H).
实施例35：6-硝基-2-苄基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯-5-硝基烟酸1.01g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3.5h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯-5-硝基烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯-5-硝基烟酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.54g(5mmol)苄胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯-5-硝基烟酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应6h，减压浓缩至干，所得固体经柱层析纯化,为黄色结晶，得量：0.48g，收率：29.5％，mp.201～202℃。LC-MS(m/z):313.3[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.78(d,2H,CH2,J＝5.7Hz),7.31-7.38(m,5H,Ph-H),8.94(s,1H,5-H),9.43(s,1H,7-H).
实施例36：6-氯-2-苄基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2,5-二氯烟酸0.96g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3.5h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2,5-二氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2,5-二氯烟酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.54g(5mmol)苄胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2,5-二氯烟酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应6h，减压浓缩至干，所得固体经柱层析纯化,为黄色针状结晶，得量：0.47g，收率：31.1％，mp.217～219℃。LC-MS(m/z):302.02[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.78(d,2H,CH2,J＝5.7Hz),7.31-7.38(m,5H,Ph-H),8.34(s,1H,5-H),9.59(s,1H,7-H).
实施例37：6-氟-2-苄基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯-5-氟烟酸0.88g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3.5h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯-5-氟烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯-5-氟烟酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.54g(5mmol)苄胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯-5-氟烟酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应6.5h，减压浓缩至干，所得固体经柱层析纯化,为浅黄色固体，得量：0.48g，收率：33.3％，mp.169～171℃。LC-MS(m/z):286.05[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):4.73(d,2H,CH2,J＝5.7Hz),7.21-7.28(m,5H,Ph-H),7.79(s,1H,5-H),8.51(s,1H,7-H).
实施例38：6-甲基-2-苯基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯-5-甲基烟酸1.36g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3.5h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯-5-甲基烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯-5-甲基烟酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.47g(5mmol)苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯-5-甲基烟酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应5h，减压浓缩至干，所得固体经柱层析纯化,为浅黄色粉末，得量：0.49g，收率：36.1％，mp.214～216℃。LC-MS(m/z):268.06[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.73-7.29(m,5H,Ph-H),8.14(s,1H,5-H),8.28(s,1H,7-H).
实施例39：6-硝基-2-苯基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯-5-硝基烟酸1.01g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3.5h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯-5-硝基烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯-5-硝基烟酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.47g(5mmol)苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯-5-硝基烟酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应6h，减压浓缩至干，所得固体经柱层析纯化,为黄色固体，得量：0.57g，收率：37.8％，mp.231～232℃。LC-MS(m/z):299.03[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.41-7.58(m,5H,Ph-H),8.91(s,1H,5-H),9.29(s,1H,7-H).
实施例40：6-氯-2-苯基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2,5-二氯烟酸0.96g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3.5h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2,5-二氯烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2,5-二氯烟酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.47g(5mmol)苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2,5-二氯烟酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应5h，减压浓缩至干，所得固体经柱层析纯化,为黄色固体，得量：0.52g，收率：35.7％，mp.233～235℃。LC-MS(m/z):288.01[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.51-7.28(m,5H,Ph-H),8.25(s,1H,5-H),8.56(s,1H,7-H).
实施例41：6-氟-2-苯基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮的制备
在100mL反应瓶中，加入2-氯-5-氟烟酸0.88g(5mmol)，氯化亚砜10mL(0.141mol)，冰浴冷却下搅拌30min，加热回流反应3.5h，减压蒸除剩余的氯化亚砜，得到的浅黄色固体即为2-氯-5-氟烟酰氯。将固体溶于10mL干燥的丙酮中，冰浴冷却下缓慢滴加硫氰化钾的丙酮溶液(0.49g硫氰化钾溶于10mL丙酮)，加毕，继续搅拌反应30min，升至室温后，滤除反应产生的白色氯化钾固体，得到2-氯-5-氟烟酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液，备用。另取0.47g(5mmol)苯胺，溶于5mL干燥的丙酮中，在搅拌下将该溶液滴加到前面制得的2-氯-5-氟烟酰基异硫氰酸酯的丙酮溶液中，加毕，室温反应6h，减压浓缩至干，所得固体经柱层析纯化,为浅黄色固体，得量：0.56g，收率：41.1％，mp.189～191℃。LC-MS(m/z):272.04[M-H]-.1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):6.71-7.47(m,5H,Ph-H),7.72(s,1H,5-H),8.31(s,1H,7-H).
本发明产物的药理研究
二倍浓度稀释法是最常见的体外筛选药物抗真菌活性的方法之一。下面，对按照本发明的上式Ⅰ的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物的抗真菌活性进行了体外评价。
实验方法：
产孢丝状真菌药敏试验方法
(参照美国国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)公布的2003年版产孢丝状真菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用SDA培养基而未用RPMI-1640)
1.抗真菌药物稀释液的制备:
使用一次性使用的无菌96孔板进行药敏检测；对于每种受试真菌,使用不含抗真菌药物的马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基孔作为生长对照孔；首先吸取所用的稀释剂,在第一管中加入药物的储存液,顺次进行倍比稀释；
2.真菌接种液的制备:
大多数真菌必须在35℃用马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基)活化7天,在孵育7天的菌落上加入含有0.01ml吐温20的0.85％盐水1ml，制备悬液。用分光光度计调整菌悬液浓度；曲霉菌的A值(光密度值)调整至0.09～0.11；根霉菌A值(光密度值)调整至0.15～0.17；1∶50稀释后得到2倍终浓度的接种悬液,其浓度为0.4～5×104CFU/ml。
3.孵育:
所有的96孔板在35℃静置孵育；根霉菌21～26h后判读MIC，曲霉菌在46～50h判读MIC。
酵母样真菌药敏试验方法：
(参照美国国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)公布的酵母菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用PDA培养基而未用RPMI-1640)
1.抗真菌药物稀释液的制备:
(1)用13×100mm的无菌试管进行试验；
(2)对照管内只含有沙保罗葡萄糖琼脂(SDA)培养基和受试菌株而不含抗真菌药物；
2.菌接种液的制备:
(1)所有受试菌株至少应在沙保罗葡萄糖琼脂(SDA)培养基上转种2次,以确保其纯度和生长力,培养温度自始至终应为35℃。
(2)应选择经24小时培养的念珠菌的直径大于1mm的菌落5个,将其用0.85％的盐水制成悬液。
(3)将其浓度调至1×106～5×106细胞/ml。接种时将其用沙保罗葡萄糖琼脂(SDA)培养基稀释2000倍,其最终菌浓度为0.5×103～2.5×103细胞/ml。
3.液体培养基的接种:
将0.1ml的抗真菌药物的梯度稀释液分装在已编号的13×100mm试管中,在生长对照管中,仅加入0.1ml的稀释液而不含药物。在调好菌接种液之后，将0.9ml的菌接种液加入相应的试管内并将其摇匀,这将使每一梯度的抗真菌药物稀释10倍,而培养基被稀释1.11倍。
4.培养:
将试管在35℃有氧环境中培养46～50小时(不要摇动)，而新生隐球菌则需培养70～74小时,才能观测结果。
本发明中进行了抗真菌活性测定的部分化合物的结构如表1，测定结果如表2
表1 化合物的结构
表2 部分化合物的抗真菌活性测定结果
由表2数据可知:本发明所涉及的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N'-(4-甲基苯基)胍类衍生物1-58对所测试的真菌均表现出不同程度的体外抑制活性,其中有部分化合物对部分测真菌的体外抑制活性与好于阳性对照药(酮康唑、氟康唑)或与其相当。
Claims (6)
1.如下所述的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类衍生物及其盐：
2-(3-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
2-(2-氯苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
2-(2-溴苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
2-(3-溴苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
2-(4-氟苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
2-(3-氟苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
2-(2-三氟甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
2-(3-三氟甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
2-(2-乙基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(2,4-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
2-(2,5-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
2-(3,5-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮
2-(2,6-二甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
2-(3,5-二氯基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
2-(3,5-二氟基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
2-(3-氯-2-甲基苯基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
2-(N,N-二异丙基)氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮
6-甲基-2-苄基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
6-硝基-2-苄基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮。
6-氯-2-苄基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮
6-氟-2-苄基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮
6-甲基-2-苯基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
6-硝基-2-苯基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
6-氯-2-苯基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮，
6-氟-2-苯基氨基-4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮。
2.一种药物组合物，包含权利要求1所述的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类衍生物及其盐作为活性成分。
3.一种药物制剂，其特征在于，将权利要求1所述的衍生物及其盐或权利要求2所述的药物组合物与药学上可接受的载体混合制成片剂、胶囊剂、口服液剂、锭剂、注射剂、软膏剂或颗粒剂。
4.如权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，每单位制剂量含有权利要求1所述的4H-吡啶并[3,2-e][1,3]噻嗪-4-酮类衍生物及其盐10-500mg。
5.权利要求1所述的衍生物及其盐或权利要求2所述的组合物或权利要求3所述的药物制剂在制备治疗或预防真菌感染药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的真菌感染为手术后内脏或皮肤真菌感染。
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