CN102827155B - 噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，特别涉及噁唑烷酮类化合物及其制备抗生素药物中的用途。本发明所要解决的技术问题是提供一类新的噁唑烷酮类化合物，结构如式Ⅰ所示，本发明的噁唑烷酮类化合物是在大量筛选的基础上得到的新化合物，具有对耐药性金黄色葡萄球菌、粪肠杆菌、肺炎链球菌等细菌明显抗菌活性，且有较低的毒性，为抗生素药物的开发和应用提供了新的选择。<CNIPR:IMG <CNIPR:IMG file="DDA00001770434800011.GIF" wi="69" he="35" img-format="tif"
Description
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及噁唑烷酮类化合物及其在制备抗生素药物中的用途。
背景技术
抗生素的发现和应用是人类在20世纪医药领域最伟大的成就之一，堪称人类同疾病斗争史上的一场革命。自此，医药领域进入了细菌所致疾病大大减少的黄金时代。然而时至今日，由于抗生素的广泛使用甚至滥用，细菌的耐药性问题日益严重，人类正在逐步临近“后抗生素时代”，抗生素的疗效正逐渐降低。临床上已发现许多新的耐药株，其中耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)、耐万古霉素的肠球菌（VRE）、耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）等已严重危及临床治疗，其相关治疗药物的品种数量较少。
噁唑烷酮类化合物利奈唑胺已于2000年在美国上市，临床主要用于获得性肺炎、软组织感染等，也可用于外科感染性疾病的治疗，对骨骼、肺部、脑脊液等的渗透性和组织浓度的药动学特征良好。国内外对噁唑烷酮类药物的开发属于热点领域。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的噁唑烷酮类化合物，结构如式Ⅵ所示：
其中，R1为
R2～R4独立的为H或C1～C8烷基；
R5～R8独立的为H、F、Cl、Br或C1～C8烷基；
R9、R10、R11独立的为H、C1～C8烷基、
R17为H或C1～C8烷基；
R18～R29独立的为H或C1～C8烷基；
v=1～2，x=0～2，y=0～2，z=0～2。
进一步的，当v=1，x=y=z=0，R22、R23均为H时，上述噁唑烷酮类化合物的结构如式Ⅰ所示：
其中，R5～R8独立的为H、F、Cl、Br或C1～C8烷基；
R9、R10、R11独立地为H、取代的苯基、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、卤素、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C1～C4硫烷基；
R17为H或C1～C4烷基；
R26～R29独立地为H、C1～C4烷基、卤素或羧基。
进一步地，上述噁唑烷酮类化合物，R5～R8独立的为H、F、Cl、Br或C1～C4烷基；
R9、R10、R11独立地为H、取代的苯基、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、卤素、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C1～C4硫烷基；
R17为H或C1～C4烷基；
R26～R29独立地为H、C1～C4烷基、卤素或羧基。
优选的，R5～R8独立的为H、F、Cl、Br或C1～C4烷基；
R9、R10、R11独立地为H、取代的苯基、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C1～C4硫烷基；
R17为H或C1～C4烷基；
R26～R29独立地为H、C1～C4烷基、卤素或羧基。
优选的，R5～R8独立的为H、F、Cl或Br；
R9、R10、R11独立地为H、取代的苯基、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C1～C4硫烷基；
R17为H或C1～C4烷基；
R26～R29独立地为H、F、Cl、Br或羧基。
优选的，R5～R8独立的为H、F或Cl；
R9、R10、R11独立地为H、取代的苯基、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C1-C4硫烷基；
R17为C1～C4烷基；
R26～R29独立地为H、C1～C4烷基、F、Cl、Br或羧基。
优选的，R5～R8独立的为H或F；
R9、R10、R11独立地为H、取代的苯基、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
所述的取代苯基为单取代或双取代，其取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C1～C4硫烷基，；R17为C1～C4烷基；
R26～R29独立地为H、C1～C4烷基、F、Cl、Br或羧基。
优选的，R5～R8独立的为H或F；
R9、R10、R11独立地为H、取代的苯基、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
所述的取代苯基为单取代或双取代，其取代基分别独立地为H、Cl、Br、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C1～C4硫烷基；
R17为C1～C4烷基；
R26～R29独立地为H、F、Cl、Br或羧基。
优选的，R5和R7均为H；R6和R8独立的为H或F；
R9、R10、R11独立地为H、取代的苯基、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
所述的取代苯基为单取代或双取代，其取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C1～C4硫烷基；R17为C1～C4烷基；
R26～R29独立地为H、Br或羧基。
最优选的，R5和R7均为H；R6和R8独立的为H或F；
R9、R10、R11独立地为H、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
R17为C1～C4烷基；
R26～R29独立地为H、Br或羧基。
再进一步地，上述噁唑烷酮类化合物，R5～R8独立的为H、F、Cl、Br或C1～C8烷基；
R9、R10独立地为H；
R11为
R17为H或C1～C4烷基；
R26～R29为H。
优选的，R5～R8独立的为H、F、Cl、Br或C1～C4烷基；
R9、R10独立地为H；
R11为
R17为H或C1～C4烷基；
R26～R29为H。
优选的，R5～R8独立的为H、F、Cl或Br；
R9、R10独立地为H；
R11为
R17为H或C1～C4烷基；
R26～R29为H。
优选的，R5～R8独立的为H、F、Cl或Br；
R9、R10独立地为H；
R11为
R17为C1～C4烷基；
R26～R29为H。
优选的，R5～R8独立的为H或F；
R9、R10独立地为H；
R11为
R17为C1～C4烷基；
R26～R29为H。
最优选的，R5和R7均为H；R6和R8独立的为H或F；
R9、R10独立地为H；
R11为
R17为C1～C4烷基；
R26～R29为H。
进一步的，当R17为甲基时，上述噁唑烷酮类化合物的结构如式Ⅱ所示：
其中，R5～R8独立的为H、F、Cl、Br或C1～C4烷基；
R9、R10独立地为H；
R11为
R26～R29为H。
优选的，R5～R8独立的为H、F、Cl或Br；
R9、R10独立地为H；
R11为
R26～R29为H。
优选的，R5～R8独立的为H或F；
R9、R10为H；
R11为
R26～R29为H。
最优选的，R5和R7均为H；R6和R8独立的为H或F；
R9、R10为H；
R11为
R26～R29为H。
进一步的，当R17为甲基，R11为时，上述噁唑烷酮类化合物的结构如式III所示：
其中，R5～R8独立的为H、F、Cl、Br或C1～C4烷基；
R26～R29为H。
优选的，R5～R8独立的为H、F、Cl或Br；
R26～R29为H。
优选的，R5～R8独立的为H或F；
R26～R29为H。
最优的，R5和R7均为H；R6和R8独立的为H或F；
R26～R29为H。
进一步的，上述噁唑烷酮类化合物的结构如式Ⅳ所示：
其中，R9、R10、R11独立的为H、取代的苯基、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、卤素、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C1～C4硫烷基；
R26～R29独立地为H、C1～C4烷基、卤素或羧基。
优选的，R9、R10、R11独立的为H、取代的苯基、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C1～C4硫烷基；
R26～R29独立地为H、C1～C4烷基、F、Cl、Br或羧基。
优选的，R9、R10、R11独立地为H、取代的苯基、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C1～C4硫烷基；
R26～R29独立地为H、F、Cl、Br或羧基。
优选的，R9、R10、R11独立地为H、取代的苯基、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
所述的取代苯基为单取代或双取代，其取代基分别独立地为H、Cl、Br、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C1～C4硫烷基；
R26～R29独立地为H、Cl、Br或羧基。
优选的，R9、R10、R11独立地为H、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
R26～R29独立地为H、Cl、Br或羧基。
最优的，R9、R10、R11独立地为H、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
R26～R29独立地为H、Br或羧基。
进一步的，当R9和R10均为H时，上述噁唑烷酮类化合物的结构如式Ⅴ所示：
其中，R11为取代的苯基、
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C1～C4硫烷基；
R26～R29独立地为H、C1～C4烷基、F、Cl、Br或羧基。
优选的，R11为
R26～R29独立地为H、F、Cl、Br或羧基。
优选的，R11为
R26～R29独立地为H、Cl、Br或羧基。
优选的，R11为
R26～R29独立地为H、Br或羧基。
最优的，R11为
R26～R29独立地为H。
进一步的，上述噁唑烷酮类化合物的结构式为：
本发明还提供了上述噁唑烷酮类化合物的制备方法：
制备方法一，合成路线为：
制备步骤为：
（1）化合物1与苯甲醛和Ac2O反应，得到化合物11；
（2）化合物2和苄胺反应，得到化合物3；
（3）化合物3用铁粉还原，得到化合物4；
（4）化合物4和苄氧羰基氯（Cbz-Cl）反应，得到化合物5；
（5）化合物5和化合物11反应，得到化合物6；
（6）化合物6用钯碳还原，得到化合物7；
（7）化合物7与NaNO2和SnCl2反应，得到化合物8；
（8）化合物8和反应，得到产物13；
（9）化合物9和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF-DMA）反应，得到化合物10；
（10）化合物10和化合物8反应，得到产物14。
制备方法二，合成路线为：
制备步骤为：
（1）化合物15和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到化合物16；
（2）化合物16和水合肼反应，得到化合物17；
（3）化合物17和3,4-二氟硝基苯2反应，得到化合物18；
（4）化合物18用钯碳还原，得到化合物19；
（5）化合物19和苄氧羰基氯(Cbz-Cl)反应，得到化合物20；
（6）化合物20和化合物11在叔丁醇锂作用下发生环合反应，得到产物12。
制备方法三，合成路线为：
制备步骤为：
（1）化合物22和23反应得化合物24；
（2）化合物24还原得化合物25；
（3）化合物25与苄氧羰基氯（Cbz-Cl）反应得化合物26；
（4）化合物26与化合物11在t-BuOLi作用下发生环合反应得式Ⅳ所示的产物。
其中，步骤（1）的催化剂为常见的无机酸和有机酸，优选的为对甲苯磺酸和盐酸；步骤（2）的还原剂为Fe粉和盐酸；步骤3反应催化剂为碳酸盐，优选为K2CO3。
其中，上述R9、R10、R11独立的为H、取代的苯基、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、卤素、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C1～C4硫烷基；
R26～R29独立地为H、C1～C4烷基、卤素或羧基。
优选的，R9、R10、R11独立的为H、取代的苯基、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C1～C4硫烷基；
R26～R29独立地为H、C1～C4烷基、F、Cl、Br或羧基。
优选的，R9、R10、R11独立地为H、取代的苯基、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
所述的取代苯基上的取代基分别独立地为H、F、Cl、Br、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C1～C4硫烷基；
R26～R29独立地为H、F、Cl、Br或羧基。
优选的，R9、R10、R11独立地为H、取代的苯基、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
所述的取代苯基为单取代或双取代，其取代基分别独立地为H、Cl、Br、C1～C4烷氧基、C1～C4烷基或C1～C4硫烷基；
R26～R29独立地为H、Cl、Br或羧基。
优选的，R9、R10、R11独立地为H、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
R26～R29独立地为H、Cl、Br或羧基。
最优的，R9、R10、R11独立地为H、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
R26～R29独立地为H、Br或羧基。
本发明上述化合物包括了它们的同位素化合物、外消旋体、旋光活性异构体、多晶型形式或其混合物。
本发明还提供了本发明所提供的上述噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐。其中，所述的盐为本发明上述噁唑烷酮类化合物与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸生成的药学上可接受的盐。优选的为上述噁唑烷酮类化合物的盐酸盐或甲磺酸盐，最优选的为盐酸盐。
本发明还提供了本发明化合物的前药，依据本发明，前药是上述化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下（例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式）被转化成相应的生物活性形式。
本发明还提供了上述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的水合物。
本发明还提供了上述的噁唑烷酮类化合物在制备抗生素药物中的用途。
本发明还提供一种药物组合物，是由本发明提供的上述噁唑烷酮类化合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。本发明提供的的噁唑烷酮类化合物结构如式Ⅰ～Ⅴ所示。
上述药物组合物可为口服剂型、注射剂型、搽剂剂型等剂型。
实验结果显示本发明提供的上述噁唑烷酮衍生物整体具有明显的抗菌效果，毒性整体明显低于利奈唑胺，且部分化合物活性优于利奈唑胺，具备更好的临床应用前景。
本发明的有益效果为：本发明的噁唑烷酮类化合物是在创造性的结构设计和大量筛选的基础上得到的新化合物，对耐药性金黄色葡萄球菌、粪肠杆菌、肺炎链球菌等敏感或对耐药革兰氏阳性菌具有明显抗菌活性，毒性更低，为抗生素药物的开发和临床应用提供了新的选择。
附图说明
图1、10mg/kg剂量组试验结果。
图2、5mg/kg剂量组试验结果。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明，而不是以任何方式来限制本发明。
表1新型噁唑烷酮类化合物结构
实施例1 中间体(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙烷)乙酰胺（11）的制备
量取(S)-环氧氯丙烷42.26mL(540mmol)，加入250mL乙醇，搅拌下加入57mL氨水，然后加入56.5mL苯甲醛，有白色固体生成，短时间内消失，室温下继续搅拌20小时，旋干反应液后，加入81.7mL浓盐酸，室温搅拌2小时。旋干溶剂，用乙醇重结晶，置入冰箱冷却析晶，次日过滤，得到53.6g(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐白色粉末。称取53.6g(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐（281mmol），用165mL（2050mmol）吡啶溶解，室温下缓慢滴加乙酸酐（Ac2O）106mL（1123mmol），90分钟滴毕。搅拌过夜，旋干溶剂后，用稀盐酸溶液调pH至酸性，二氯甲烷萃取三次，弃水层，旋干二氯甲烷后，用乙酸乙酯：正庚烷=1:3重结晶，得到白色晶体50.2g。两步反应总收率47.98%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ5.78(br,s,1H),5.11-5.08(m,1H),3.69(dd,J＝12Hz,J＝4.4Hz,1H),3.67-3.57(m,2H),3.55-3.48(m,1H)。
ESI-MS m/z(M+H+):194.14。
实施例2 N-苄基-2-氟-4-硝基苯胺（3）的制备
量取3,4-二氟硝基苯50g（34.5mL，14.3mmol）、苄胺44.6mL（408.6mmol），加入600mL乙腈后，再加入N,N-二异丙基乙基胺（DIPEA）82.3mL（471.5mmol），缓慢升温至回流。经过实时TLC监测反应，回流5小时基本反应完毕，停止加热，冷却至室温，有无色透明晶体析出，待基本不再有固体析出后过滤，旋干滤液得黄色固体，用乙醇重结晶得到黄色晶体，干燥后称重72.5g，收率93.7%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.93(m,2H),7.36(m,5H),6.63(t,J＝8.4Hz,1H),4.41(s,2H),4.07(broad s,3H)。
实施例3 N-(2-氟-4-氨基苯基)-N-苄基胺（4）的制备
称取60g（243.7mmol）中间体N-苄基-2-氟-4-硝基苯胺（3），加入600mL乙醇做溶剂，缓慢升温至回流，加入60mL浓盐酸后，固体基本溶解完全。分批次加入铁粉55g（974.6mmol），一小时内加完。铁粉加毕，继续回流5小时，基本反应完全。停止反应，冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液调pH至8~9，过滤后，旋去乙醇，水层用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用10%稀盐酸溶液反萃取后，弃乙酸乙酯层，酸水层用NaOH溶液调至碱性，再用乙酸乙酯萃取，弃水层，乙酸乙酯层干燥，旋干得深褐色油状物47g，收率89.2%。
实施例4 中间体(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙烷)乙酰胺（5）的制备
将上一步得到的产品N-(2-氟-4-氨基苯基)-N-苄基胺（4）7g（217.3mmol）溶于500mL二氯甲烷后，加入60g K2CO3（434.6mmol），冰浴下搅拌10分钟，缓慢滴加苄氧羰基氯（Cbz-Cl）92mL（652mmol），1个小时滴毕，升温至室温，反应完毕后，加入200mL水于反应液中，搅拌一个小时，分液，二氯甲烷层依此用10%稀盐酸溶液和NaHCO3溶液洗涤，二氯甲烷层干燥，旋干得到淡黄色油状物，柱层析纯化得到白色固体80g，收率76.2%.。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.73-7.36(m,19H),5.16(m,4H),4.74(d,J＝2.4Hz,1H)。
实施例5 中间体（6）的制备
称量80g化合物（5）(165.1mmol)和叔丁醇锂（t-BuOLi）39.7g（495.3mmol），加入300mL重蒸的四氢呋喃（THF），氮气置换瓶内空气，冰浴下搅拌15分钟，加入13.4mL（330.2mmol）甲醇，搅拌15分钟后加入80mL THF溶解好的化合物(S)-N-(2-乙酰氧基-3-氯丙烷)乙酰胺（11）的溶液，加毕，自然升温至室温搅拌过夜，反应结束，加入19mL（330.2mmol）乙酸于反应液中，搅拌5分钟后，反应液直接加入400mL水和400mL二氯甲烷分液，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层，Na2SO4干燥，旋干，柱层析纯化得到无色油状物，用石油醚研磨后析出固体，真空过滤干燥得到37.8g白色固体，收率51.1%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(d,J=11.6Hz 1H),7.27(m,10H),7.00(dd,J=8Hz,J=24.4Hz,2H),6.17(s,H),5.19(d,J=7.6Hz,2H),4.81-4.71(m,3H),3.98(t,J=8.8Hz,1H),3.73-3.55(m,3H),2.00(s,1H)。
实施例6 中间体(S)-N-[[3-(3-氟-4-氨基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺（7）的制备
称量37g化合物（6），加入350mL乙醇溶解后，加入7g Pd/C，通上氢气，室温搅拌过夜，反应完全，真空抽滤，滤去Pd/C，滤液旋干除去溶剂，用乙醇重结晶得到灰白色固体19g，收率94.5%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(t,J=5.6Hz,1H),7.31(dd,J=2Hz,J=13.2Hz,1H),6.91(dd,J=1.6Hz,J=8.4Hz,1H),6.76(t,J=10Hz,1H),5.04(s,2H),4.66(m,1H),4.01(t,J=8.8Hz,1H),3.64(dd,J=6.4Hz,J=12.8Hz,1H),3.40-3.36(m,2H),1.83(s,1H)。
实施例7 中间体(S)-N-[[3-(3-氟-4-肼基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺（8）的制备
称取(S)-N-((3-(4-氨基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺（7）3g(11.22mmol)，加入甲醇6mL、12mL水和3mL浓盐酸溶解底物（7），冰盐浴下搅拌10分钟，保持内温在-5℃以下，缓慢滴加已经配制好的NaNO2溶液，滴加完毕后，冰盐浴搅拌30分钟。同时称量6.08gSnCl2用浓盐酸溶解，冰盐浴下剧烈搅拌。将上述重氮盐反应液缓慢滴加到SnCl2盐酸溶液中，滴加完毕后，自然升温至室温，搅拌两个小时，反应完全，用10N NaOH溶液将反应液pH调至7~8之间，旋干溶剂后，用甲醇进行反复研磨，将溶剂旋干后，用乙醇重结晶，过滤，得到淡黄色晶状固体2.2g，干燥低温保存。收率70%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(t,J=6Hz,1H),7.35(dd,J=2.4Hz,J=14Hz,1H),7.14(t,J=8.8Hz,1H),7.07(dd,J=2Hz,J=9.2Hz,1H),6.57(s,1H),4.67(m,1H),4.01(m,3H),3.67(dd,J=6.8Hz,J=9.2Hz,1H),3.39(t,J=5.2Hz 2H),1.83(s,1H)。
实施例8 中间体(E)-3-(二甲氨基)-1-(3-吡啶基)丙-2-烯-1-酮（10a）的制备
称量三乙酰基吡啶0.907mL（8.25mmol），加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（DMF-DMA）2.2mL（16.5mmol），缓慢升温至回流，回流6个小时，TLC监测，反应完毕，停止加热，冷却至室温，加入石油醚：乙酸乙酯=3:1的溶液4mL，析出固体后，过滤，用石油醚：乙酸乙酯=3:1的溶液洗涤，干燥，得到黄色固体1.15g，收率79.4%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ9.08(s,1H),8.67(m,1H),8.21(m,1H),7.85(d,J＝12.4Hz,1H),7.37(m,1H)。
实施例9 中间体10b-j的制备
（1）中间体10b的制备操作步骤与制备10a的操作步骤相同，收率为72.8%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(d,J＝7.2Hz,1H),7.91(d,J=12.8Hz,1H),7.65(t,J＝8Hz,1H),7.54(d,J＝8Hz,1H),6.40(d,J＝12Hz,1H),3.19(s,3H),3.02(s,3H)。
（2）中间体10c的制备操作步骤与制备10a的操作步骤相同，收率为82.6%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(m,3H),7.21(t,J＝8Hz,2H),5.72(d,J＝12.4Hz,1H),3.12(s,3H),2.94(s,3H),2.393(s,3H)。
（3）中间体10d的制备操作步骤与制备10a的操作步骤相同,收率为73.1%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(d,J＝12.4Hz,1H),7.77(t,J＝14.8Hz,2H),7.54(t,J＝2Hz,2H),5.66(d,J＝12.4Hz,1H),3.16(s,3H),2.94(d,J＝8.4Hz,3H)。
（4）中间体10e的制备操作步骤与制备10a的操作步骤相同,收率为70.3%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(d,J＝0.4Hz,1H),8.15(d,J＝8Hz,1H),7.92(d,J＝12.8Hz,1H),7.80(m,1H),7.36(m,1H),6.45(d,J＝12.4,1H),3.18(s,3H),3.00(s,3H)。
（5）中间体10f的制备操作步骤与制备10a的操作步骤相同,收率为82.2%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(m,4H),7.26(m,1H),5.70(d,J＝12Hz,1H),3.11(m,6H),2.54(m,3H)。
（6）中间体10g的制备操作步骤与制备10a的操作步骤相同,收率为80.1%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(m,1H),7.85(d,J＝12.4Hz,1H),7.55(s,1H),5.61(d,J＝12Hz,1H),3.20(s,3H),2.96(s,3H)。
（7）中间体10h的制备操作步骤与制备10a的操作步骤相同，收率为75.4%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.70(d,J＝5.2Hz,2H),7.85(d,J＝14Hz,1H),7.68(d,J＝5.6Hz,2H),5.65(d,J＝12.4Hz,1H),3.19(s,3H),3.00(s,3H)。
（8）中间体10i的制备操作步骤与制备10a的操作步骤相同,收率为85.7%。
（9）中间体10j的制备操作步骤与制备10a的操作步骤相同,收率为83.8%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,J＝12.4Hz,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(m,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),5.72(d,J＝12.4Hz,1H),3.94(d,J＝9.2Hz,6H),2.84(m,6H)。
实施例10 2-氟-4-硝基苯肼(22)的制备
量取690μL 3,4-二氟硝基苯加入15mL无水乙醇中，升温至回流，缓慢滴加611.5μL水合肼，回流2小时，反应完毕。冷却至室温，析出黄色固体，过滤，滤饼用石油醚洗，干燥滤饼得黄色固体884.5mg，收率92.2%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(dd,J=6.4Hz,J=2.4Hz,1H),7.89(dd,J=12Hz,J=2.4Hz,1H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),6.01(s,1H),3.75(s,2H)。
实施例11 2-[1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(24f)的制备
称取700mg 2-氟-4-硝基苯肼和610mg 2-(2-吡啶基)丙二醛，溶于30mL乙醇，随之加入70mg对甲苯磺酸做催化剂，升温至回流2小时，反应完毕。冷却至室温，过滤得棕色固体993mg，收率85.4%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,1H),8.69(d,J=5.2Hz,1H),8.62(s,1H),8.50(dd,J=11.6Hz,J=2.4Hz),8.30-8.21(m,2H),7.50-7.46(m,2H),7.11(d,J=8.8Hz,1H)。
实施例12 2-[1-(2-氟-4-氨基苯基)-1H-吡唑-4-基]吡啶(25f)的合成
称取900mg 2-(1-(2-氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶(24f)溶于25mL 95%乙醇中，升温至回流，加入660μL HCl（4N），分批加入886.5mg铁粉，15分钟加毕，回流搅拌，TLC监测至反应完毕。反应液冷却至室温，用饱和Na2CO3溶液调至pH=9~10，真空抽滤除去铁泥，滤液旋干。再用20mL水溶解，用乙酸乙酯提取三次，弃水层，合并有机相，用5%的稀盐酸溶液洗涤至有机相无荧光，弃有机相，合并水层，用饱和碳酸氢钠溶液调水层pH>7，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥，旋干得淡棕色固体540mg，收率67.2%。所得粗产品无需纯化可以直接作为下一步反应的原料进行反应。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.89(s,2H),9.48(s,1H),8.88(s,1H),8.73(d,J＝6Hz,1H),8.58-8.54(m,1H),8.46(d,J=8.4Hz,1H),7.84(t,J=6.8Hz,1H),7.66(t,J=8.4Hz,1H),7.04(d,J=12.8Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H)。
实施例13 N-苄氧羰基-3-氟-4-[4-(2-吡啶基)吡唑基]苯胺(26f)的合成
称取200mg 2-(1-(2-氟-4-氨基苯基)-1H-吡唑-4-基)吡啶(25f)用5mL二氯甲烷溶解，加入194.3mg K2CO3，冰浴下缓慢滴加990μl苄氧羰基氯（Cbz-Cl），滴加完毕后，移去冰浴，自然升温至室温，反应两个小时，TLC监测至反应完毕。反应液中加入水，用二氯甲烷提取三次，合并有机相，干燥，旋干，固体用石油醚反复洗涤至无Cbz-Cl，得淡黄色固体260mg，收率95.1%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(d,J=4.8Hz,1H),8.48(d,J=2Hz,1H),8.21(s,1H),7.82(t,J＝8.8Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),7.64(d,J=12.8Hz,1H),7.54(d,J=8Hz,1H),7.43-7.36(m,4H),7.17-7.14(m,1H),7.09(dd,J=8.8Hz,J=1.2Hz,1H),6.86(s,1H),5.23(s,1H)。
实施例14 (Z)-3-(二甲氨基)-1-(2-吡啶基)丙-2-烯-1-酮（16a）的合成
将2-乙酰基吡啶（15a）5g,4.6mL,41mmol和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛8.8g,9.8mL,73.8mmol混合，在90°C下反应6h。此时，将反应液冷却至室温，有大量黄色沉淀析出，抽滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶，得到产物16a 6.1g,产率92.3%,黄色块状晶体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(d,J＝4Hz,2H),8.15(d,J＝8Hz,1H),7.92(d,J＝12.8Hz,1H),7.80(m,1H),7.36(m,1H),6.45(d,J＝12.4Hz,1H),3.18(s,3H),3.00(s,3H)。
实施例15 2-（3-吡唑基）吡啶（17a）的合成
将上述产物16a（1g,6.2mmol）和水合肼（2mL）溶于乙醇（3.3mL）中，60°C下反应0.5h，停止反应，冷却至室温，真空除去溶剂，得到产物（17a）淡黄色固体874.7mg,产率97.3%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(d,J＝4.8Hz,1H),7.75(d,J＝3.6Hz,2H),7.67(d,J＝2Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),6.81(d,J＝2Hz,1H)。
实施例16 2-（1-（2-氟-4-硝基苯基）-3-吡唑基）吡啶（18a）的合成
将上述产物17a（1g,6.9mmol）和3,4-二氟硝基苯（0.74mL）溶于N,N-二甲基甲酰胺（20mL）中，加入无水碳酸钾（1.9g）,100°C下反应4h，停止反应。冷却至室温，加入水，有大量沉淀析出，抽滤，将滤饼用丙酮重结晶得到产物（18a）,白色粉末，1.7g,产率93.4%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69-8.70(m,1H),8.39-8.44(m,1H),8.26-8.27(m,1H),8.15-8.21(m,2H),8.11-8.13(m,1H),7.78-7.82(m,1H),7.30-7.32(m,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H)。
实施例17 3-氟-4-[3-(2-吡啶基)-1-吡唑基]苯胺（19a）的合成
将上述产物18a（7.87g,27.7mmol）和钯碳（0.787g）溶于乙醇（50mL）中，通入氢气室温条件下反应过夜。停止反应，真空蒸除溶剂，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到产物19a,白色固体5.9g,产率83.4%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(d,J＝4Hz,1H),8.07(d,J＝8Hz,1H),7.87(t,J＝2.4Hz,1H),7.73(m,1H),7.65(t,J＝8.8Hz,1H),7.22(m,1H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),6.55-6.50(m,2H),3.89(s,2H)。
实施例18 3-氟-4-（3-（2-吡啶基）-1-吡唑基）苯基氨基甲酸苄酯（20a）的合成
将上述产物19a（1g,3.9mmol）溶于二氯甲烷（4mL）中，加入无水碳酸钾（0.6g）冰盐浴条件下滴加苄氧羰基氯（1.863g,1.537mL），控制速度为每秒1-2滴，然后室温反应4h，停止反应，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯萃取液，并真空蒸除乙酸乙酯，用丙酮重结晶得到产物（20a），白色固体1.235g,产率80.8%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(dd,J＝0.8Hz,J＝4Hz,1H),8.08(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(t,J＝2.8Hz,1H),7.90(t,J＝8.8Hz,1H),7.76(m,1H),7.61(d,J＝13.2Hz,1H),7.42-7.34(m,5H),7.26-7.23(m,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝1.6Hz,J＝8.8Hz,1H),6.93(s,1H),5.22(s,2H)。
实施例19 目标化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(3-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（12a）的合成
称取上述产物20a（1.235g,3.18mmol）和叔丁醇锂（0.762g），用氮气置换空气后，加入四氢呋喃（5mL），冰水浴冷却5min,加入甲醇（0.204g,0.258mL），2min后加入溶于四氢呋喃（5mL）的化合物11(1.237g),移去冰水浴，室温反应14h,停止反应，向反应液中加入乙酸乙酯，有大量沉淀析出，抽滤，滤饼用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到产物（12a）,白色粉末575mg,产率45.7%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(d,J=4.8Hz,1H),8.29(d,J=5.6Hz,2H),8.04(d,J=8Hz,1H),7.86-7.94(m,2H),7.75-7.79(m,1H),7.50-7.52(m,1H),7.37-7.39(m,1H),7.11(d.J=2.4Hz,1H),4.77-4.80(m,1H),4.20(t,J=8.8Hz,1H),3.79-3.83(m,1H),3.44-3.47(m,2H),1.85(s,3H).13C-NMR(DMSO-d6):δ170.04,154.62,153.98,152.52,152.17,151.00,149.38,138.58,136.94,133.07,125.20,123.07,119.75,114.03,106.24,106.03,71.81,47.24,41.37,22.41.ESI-MS m/z396.1(M+H+)。
实施例20 目标化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(4-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（13a）的合成
称量(S)-N-{[3-(3-氟-4-肼基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺100mg(0.354mmol)和2-（4-吡啶基）丙二醛52.8mg（0.354mmol），加入5mL乙醇做溶剂，缓慢升温至回流，基本溶解。TLC监测至反应完毕后，冷却至室温，真空抽滤，得到产物（13a）淡黄色固体，收率66.3%，熔点203.8-205.0℃，HPLC:99.97%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.89(s,1H),8.56(d,J＝5.2Hz,2H),8.449(s,1H),8.30(t,J＝5.6Hz,1H),7.85(t,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝14Hz,1H),7.73(d,J＝5.2Hz,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),4.78(m,1H),4.19(t,J＝8.8Hz,1H),3.81(t,J＝7.2Hz,1H),3.45(t,J＝5.2Hz,2H),1.85(s,3H)。
13C-NMR(DMSO-d6):δ170.01,154.61,153.98,152.15,150.12,139.05,138.92,138.81,129.73,125.37,122.70,121.28,119.83,114.00,106.16,105.90,71.82,47.20,41.34,22.42。
MS(ITMS)m/z 418.1(M+Na+)。
实施例21 目标化合物13b-f的合成
（1）目标化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(4-甲苯基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（13b）的合成
目标化合物13b的合成操作步骤与合成13a的操作步骤相同，淡黄色固体，收率为69.5%，熔点221.5-222.8℃，HPLC:99.8%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.59(s,1H),8.30(t,J＝5.6Hz,1H),8.23(s,1H),7.84(t,J＝9.2Hz,1H),7.77(d,J＝13.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝8Hz,2H),4.78(m,1H),4.19(t,J＝9.2Hz,1H),3.80(t,J＝7.2Hz,1H),3.45(t,J＝4.8Hz,2H),2.32(s,3H),1.85(s,3H)。
13C-NMR(DMSO-d6):δ170.00,154.42,153.99,151.96,138.41,135.77,129.41,128.70,127.54,125.26,125.06,123.76,120.56,120.08,114.00,106.21,105.96,71.79,47.19,41.34,22.42,20.71。
ESI-MS m/z 431.1(M+Na+)。
（2）目标化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(4-甲氧基苯基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（13c）的合成
目标化合物13c的合成操作步骤与合成13a的操作步骤相同，淡黄色固体，收率为80.7%，熔点226.1-227.8℃，HPLC:98.7%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(t,J＝5.6Hz,1H),8.19(s,1H),7.85(t,J＝8.8Hz,1H),7.76(dd,J＝14Hz,J＝2Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),4.78(m,1H),4.19(t,J＝9.2Hz,1H),3.80(m,4H),3.45(t,J＝5.6Hz,2H),1.85(s,3H)。
13C-NMR(DMSO-d6):δ170.00,158.10,154.37,153.99,151.92,138.30,127.09,126.60,125.00,124.06,123.61,123.19,123.09,114.14,114.01,106.22,105.96,71.79,55.06,47.19,41.34,22.42。
ESI-MS m/z 447.1(M+Na+)。
（3）目标化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(4-氯苯基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}
乙酰胺（13d）的合成
目标化合物13d的合成操作步骤与合成13a的操作步骤相同，浅白色固体，收率为72.2%，熔点237.5-138.2℃，HPLC:98.2%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ8.69(s,1H),8.31(s,2H),7.84(t,J＝8.8Hz,1H),7.77(m,3H),7.48(m,3H),4.78(m,1H),4.19(t,J＝9.2Hz,1H),3.80(t,J＝6.8Hz,1H),3.45(t,J＝5.2Hz,2H),1.85(s,3H)。
13C-NMR(DMSO-d6):δ170.00,154.48,153.98,152.02,138.60,138.52,130.94,130.58,128.81,128.27,127.04,125.16,123.01,122.75,114.00,106.20,105.94,71.80,47.20,41.35,22.42。
ESI-MS m/z 451.1(M+Na+)。
（4）目标化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(5-羧基-2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（13e）的合成
目标化合物13e的合成操作步骤与合成13a的操作步骤相同，白色固体，收率为78.1%，熔点279.6-280.2℃，HPLC:98.5%。
1H-NMR(DMSO-d6):δ13.34(s,1H),9.05(d,J＝0.8Hz,1H),8.88(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(s,1H),8.29(m,2H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(t,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝13.6Hz,J＝1.6Hz,1H),7.51(d,J＝9.2Hz,1H),4.79(m,1H),4.19(t,J＝9.2Hz,1H),3.81(m,1H),3.45(t,J＝5.2Hz,2H),1.85(s,3H)。
13C-NMR(DMSO-d6):δ170.01,166.15,154.44,153.96,152.09,150.53,139.73,138.82,137.76,130.56,125.20,123.95,122.68,119.46,114.00,106.18,105.92,71.80,47.20,41.35,22.42。
ESI-MS m/z 440.2(M+H+)。
（5）目标化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（13f）的合成
称取150mg化合物（26f），用10ml无水THF溶解，氮气保护，冰水浴下加入154.1mgt-BuOLi，冰水浴搅拌5分钟后，加入149.9mg化合物11，随之移去冰水浴，转至室温反应36个小时，停止反应，加入10mL二氯甲烷、10mL水和22μL乙酸，搅拌1分钟，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥，柱层析纯化得产物（13f）白色固体58mg，产率38.2%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(d,J=4Hz,1H),8.52(d,J=6.8Hz,2.4H),8.22(s,1H),7.94(t,J=8.8Hz,1H),7.77-7.69(m,2H),7.55(d,J=8Hz,1H),7.27-7.26(m,1H),7.18-7.15(m,1H),6.06(t,J=6Hz,1H),4.86-4.80(m,1H),4.11(t,J=9.2Hz,1H),3.86-3.82(m,1H),3.78-3.62(m,2H),2.04(s,3H)。
13C-NMR(DMSO-d6):δ170.51,154.47,152.94,151.26,149.94,139.70,139.15,137.43,129.96,125.61,125.19,123.42,122.19,120.38,114.52,106.68,72.29,47.70,41.84,22.91。
ESI-MSm/z 418.08(M+Na+)。
实施例22 目标化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(5-(3-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}
乙酰胺（14a）的合成
称量(E)-3-(二甲氨基)-1-(3-吡啶基)丙-2-烯-1-酮58mg（0.327mmol）和(E)-N-[[3-(3-氟-4-肼基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]乙酰胺94mg（0.327mmol），加入3mL乙醇做溶剂，缓慢升温至回流，加入40μl浓盐酸，继续回流，TLC监测反应完毕后，将反应液倾入水中，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层干燥旋干，柱层析纯化得到淡黄色固体55mg，收率40.7%，熔点83.7-85.9℃。HPLC:98.2%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(d,J＝4.4Hz,1H),8.49(s,1H),7.80(d,J＝2Hz,1H),7.52(m,4H),7.26(m,1H),6.61(d,J＝2Hz,1H),6.08(d,J＝6Hz,1H),4.81(m,1H),4.06(t,J＝9.2Hz,1H),3.79(m,1H),3.69(m,2H),2.03(s,3H)。
13C-NMR(DMSO-d6):δ169.96,156.99,154.53,153.93,149.32,148.00,141.12,140.44,134.89,129.72,125.73,123.60,122.20,113.85,107.49,105.47,71.80,47.14,41.32,22.40。
ESI-MS m/z 418.2(M+Na+).
实施例23 目标化合物14b-j的合成
（1）目标化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(5-(6-溴-2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（14b）的合成
目标化合物14b的合成操作步骤与合成14a的操作步骤相同，浅黄色固体，收率为47.3%，熔点90.5-92.3℃，HPLC:98.8%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(dd,J＝8Hz,J＝1.6Hz,2H),7.28(m,1H),6.84(d,J＝2Hz,1H),6.15(s,1H),4.82(t,J＝3.2Hz,1H),4.10(t,J＝8.8Hz,1H),3.83(m,1H),3.68(m,2H),2.03(s,3H)。
13C-NMR(DMSO-d6):δ170.10,157.25,154.80,153.95,148.85,140.92,140.36,139.86,128.89,127.13,123.78,121.21,113.40,108.16,105.14,71.78,7.14,41.32,22.40。
ESI-MS m/z 496.1(M+Na+).
（2）目标化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(5-(4-甲苯基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（14c）的合成
目标化合物14c的合成操作步骤与合成14a的操作步骤相同，浅黄色固体，收率为50.9%，熔点89.5-91.9℃，HPLC:98.3%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(d,J＝2Hz,1H),7.52(dd,J＝12Hz,J＝2.8Hz,1H),7.43(t,J＝8.8Hz,1H),7.24(m,1H),7.09(m,4H),6.50(d,J＝2Hz,1H),6.24(s,1H),4.78(t,J＝2.4Hz,1H),4.05(t,J＝8.8Hz,1H),3.79(m,1H),3.66(m,2H),2.32(s,3H),2.02(s,3H)。
13C-NMR(DMSO-d6):δ169.97,157.21,154.74,153.94,144.30,140.72,140.12,137.89,129.64,129.19,127.39,126.77,122.77,113.70,106.38,105.59,105.34,71.79,47.14,41.33,22.40,20.68。
ESI-MS m/z 431.2(M+Na+).
（3）目标化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(5-(4-溴苯基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（14d）的合成
目标化合物14d的合成操作步骤与合成14a的操作步骤相同，浅黄色固体，收率为44.0%，熔点96.8-98.8℃，HPLC:98.5%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(s,1H),7.48(m,4H),7.26(m,2H),7.07(m,2H),6.54(d,J＝1.6Hz,1H),5.95(d,J＝6.4Hz,1H),4.80(m,1H),4.07(m,1H),3.70(m,3H),2.04(s,3H)。
13C-NMR(DMSO-d6):δ169.97,157.02,154.56,153.92,143.09,140.92,140.28,139.39,131.72,130.99,129.60,128.84,121.86,113.82,107.04,105.62,105.37,71.79,47.14,41.33,22.40。
ESI-MS m/z 473.2(M+H+).
（4）目标化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(5-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（14e）的合成
目标化合物14e的合成操作步骤与合成14a的操作步骤相同，黄棕色固体，收率为31.1%，熔点79.9-82.1℃，HPLC:98.1%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.44(d,J＝4.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.67(t,J＝8Hz,1H),7.56(m,2H),7.39(d,J＝8Hz,1H),7.21(m,2H),6.81(s,1H),6.30(m,1H),4.80(t,J＝2.4Hz,1H),4.08(t,J＝9.2Hz,1H),3.81(t,J＝8.4Hz,1H),3.66(m,2H),2.02(s,3H)。
13C-NMR(DMSO-d6):δ169.99,153.97,149.11,148.42,142.94,140.65,139.56,137.07,128.82,124.14,123.04,122.23,113.37,107.69,105.23,104.97,71.75,47.18,41.34,22.41。
ESI-MS m/z 396.2(M+H+).
（5）目标化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(5-(4-甲硫基苯基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（14f）的合成
目标化合物14f的合成操作步骤与合成14a的操作步骤相同，浅黄色固体，收率为34.0%，熔点为175.4-177.6℃，HPLC:99.4%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(s,1H),7.52(dd,J＝12Hz,J＝2Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(s,4H),6.51(d,J＝1.2Hz,1H),6.22(s,1H),4.79(t,J＝2.8Hz,1H),4.06(t,J＝8.8Hz,1H),3.79(t,J＝7.2Hz,1H),3.71(m,1H),3.60(m,1H),2.46(s,3H),2.02(s,3H)。
13C-NMR(DMSO-d6):δ169.97,157.18,154.72,153.93,143.83,140.79,140.23,140.13,138.96,129.64,127.87,125.69,122.67,113.75,106.49,105.62,105.37,71.80,47.15,41.33,22.40,14.14。
ESI-MS m/z 441.2(M+H+).
（6）目标化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(5-(5-溴-2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（14g）的合成
目标化合物14g的合成操作步骤与合成14a的操作步骤相同，黄色固体，收率为47.9%，熔点92.7-95.4℃，HPLC:98.9%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.20(d,J＝2Hz,1H),7.90(d,J＝2Hz,1H),7.52(m,2H),7.42(m,2H),7.30(d,J＝8Hz,1H),6.61(d,J＝2Hz,1H),6.17(s,1H),4.82(t,J＝2.8Hz,1H),4.04(t,J＝8.8Hz,1H),3.81(t,J＝7.6Hz,1H),3.68(m,2H),2.04(s,3H)。
13C-NMR(DMSO-d6):δ169.97,156.87,154.41,153.92,148.65,141.12,140.55,139.91,138.05,129.66,128.02,125.46,121.78,113.92,107.87,105.54,71.81,47.14,41.34,22.40。
ESI-MS m/z 496.0(M+Na+).
（7）目标化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(5-(4-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（14h）的合成
目标化合物14h的合成操作步骤与合成14a的操作步骤相同，黄色固体，收率为32.1%，熔点74.5-76.3℃，HPLC:98.7%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(d,J＝5.2Hz,2H),7.80(d,J＝2Hz,1H),7.49(m,2H),7.33(dd,J＝2.4Hz,J＝0.8Hz,1H),7.12(d,J＝6Hz,2H),6.67(d,J＝1.6Hz,1H),6.22(s,1H),4.81(m,1H),4.08(t,J＝9.2Hz,1H),3.82(m,1H),3.64(m,2H),2.03(s,3H)。
13C-NMR(DMSO-d6):δ169.98,156.98,154.52,153.94,150.05,141.56,141.16,140.55,136.73,129.49,122.16,121.50,113.92,108.10,105.53,71.83,47.16,41.33,22.40,18.61。
ESI-MS m/z 396.1(M+H+).
（8）目标化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(5-(4-氟苯基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（14i）的合成
目标化合物14i的合成操作步骤与合成14a的操作步骤相同，黄色固体，收率为42.2%，熔点111.4-112.9℃，HPLC:98.5%。
1H-NMR(400MHz CDCl3):δ7.75(d,J＝2Hz,1H),7.51(dd,J＝12Hz,J＝2.4Hz,1H),7.45(t,J＝8.4Hz,1H),7.25(m,1H),7.19(m,2H),6.98(t,J＝8.4Hz,2H),6.50(d,J＝2Hz,1H),6.03(t,J＝6Hz,1H),4.80(m,1H),4.06(t,J＝8.8Hz,1H),3.71(m,3H),2.03(s,3H)。
13C-NMR(DMSO-d6):δ169.98,163.16,157.10,154.64,153.93,143.28,140.78,140.23,129.80,129.65,126.17,122.43,115.66,113.75,106.84,105.58,105.33,71.80,47.14,41.32,22.39。
ESI-MS m/z 435.1(M+Na+).
（9）目标化合物(S)-N-{[3-(3-氟-4-(5-(3,4-二甲氧基苯基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基}乙酰胺（14j）的合成
目标化合物14j的合成操作步骤与合成14a的操作步骤相同，黄色固体，收率为42.6%，熔点153.7-156.1℃，HPLC:98.3%。
1H-NMR(400MHz CDCl3):δ7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(dd,J＝12Hz,J＝2.4Hz,1H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),7.25(dd,J＝9.6Hz,J＝2.4Hz,1H),6.75(m,3H),6.49(d,J＝2Hz,1H),6.19(t,J＝8.4Hz,1H),4.79(m,1H),4.05(t,J＝9.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.79(m,1H),3.69(m,4H),3.62(m,1H),2.02(s,3H)。
13C-NMR(DMSO-d6):δ169.98,157.44,154.97,153.95,148.84,148.37,144.31,140.59,140.16,129.82,122.93,121.98,120.05,113.72,111.45,106.65,105.65,105.40,71.80,55.34,47.18,41.33,22.38。
ESI-MS m/z 477.1(M+Na+)。
实施例24化合物12a的盐酸盐的制备
准确称量12a 2.5g于250ml圆底烧瓶中，用100ml丙酮完全溶解，室温搅拌下缓慢滴加乙醚饱和HCl溶液，至白色沉淀无明显增加，停止滴加。室温搅拌30分钟后，停止搅拌，真空抽滤干燥，得到淡黄色固体2.41g。收率88.3%。
实施例25 系列新型噁唑烷酮类化合物对金黄色葡萄球菌体外抑制活性测定
1试验材料
受试菌株：金黄色葡萄球菌标准株来自国家菌种保藏中心(ATCC25923)；
液体培养基：MH肉汤培养基购自美国BD公司；
受试药物：按上述实例方法制备的化合物12a、13和14，利奈唑胺购买自辉瑞公司。
2试验方法
（1）受试菌株的准备：
将受试菌株转入液体培养基，活化后，于37℃培养16-18小时，取菌液和MH培养基置于96孔板两空白孔中，用酶标仪检测其吸光度，取两者差值即为细菌的吸光度，通过1OD=5000万个/mL计算得到细菌浓度，再用MH肉汤培养基稀释至5000个/mL，备用。
（2）受试药物的准备：
将化合物12a、13和14用适量DMSO溶解至1mg/mL，0.22μm滤器过滤。再以液体培养基稀释至所需实验浓度(2×终浓度)。受试药物的终浓度设置如下：0.03125μg/mL、0.0625μg/mL、0.125μg/mL、0.25μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mL、16μg/mL、32μg/mL、64μg/mL、128μg/mL和256μg/mL共14个浓度梯度。
（3）操作步骤：
检测时，各取上述药物溶液10μL，加到96孔微孔板中，再加入5000个/mL的菌液90μL，使药物浓度达到设置的终浓度。37℃培养16-18个小时，检测OD630。空白对照组不加任何药物，同一药物稀释度设三组平行对照。观察各药对金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度(MIC)。取可见细菌生长的前三孔及不含药物对照孔各自混匀，无菌生理盐水稀释，涂布在MH肉汤平板上，于37℃孵箱中培养20个小时，进行菌落计数，与不含药物对照孔中细菌的菌落数的增长相比，抑制80%细菌生长的最小浓度为MIC。
3结果
表2目标化合物对金葡球菌（S.aureus）、肺炎链球菌（S.pneumoniae）、无乳链球菌（S.agalactiae）、屎肠球菌（E.faecalis）的体外抑制MIC范围(μg/mL)
从上表可知，系列新型噁唑烷酮类化合物12,13和14均显示出对金葡球菌（S.aureus）、肺炎链球菌（S.pneumoniae）、无乳链球菌（S. agalactiae）、屎肠球菌（E.faecalis）具有一定抑菌活性，体现出较好的开发前景，其中化合物13f活性最优。
实施例26 化合物13f对近三年临床分离革兰氏阳性致病菌的体外抗菌活性测定
为了进一步了解13f的抗菌谱，我们测试了化合物13f对120株临床分离革兰阳性菌的体外抑菌活性，其MIC值如表2所示。
为了明确化合物13f对革兰氏阳性菌的作用是抑菌还是杀菌，我们测定了其对临床分离的10株革兰氏阳性菌的MBC（最低杀菌浓度minimal bacteriocidal concentration），其结果如表3所示。
1试验材料
（1）受试菌株：
标准菌株：金黄色葡萄球菌ATCC29213，肺炎链球菌ATCC49619，粪肠球菌，ATCC29212均来自国家菌种保藏中心。
临床分离革兰氏阳性菌一共120株：37株金黄色葡萄球菌 Staphylococcus aureus（包括14株甲氧西林敏感金葡菌MSSA和23株甲氧西林耐药金葡菌MRSA）；27株肺炎链球菌Streptococcus pneumoniae（包括13株青霉素敏感肺炎链球菌PSSP和14株青霉素不敏感肺炎链球菌PISP+PRSP）；15株化脓性链球菌 Streptococcus pyogenes；17株无乳链球菌Streptococcus agalactiae；24株屎肠球菌 Enterococcus faecium（包括12株万古霉素敏感屎肠球菌和12株万古霉素耐药屎肠球菌）。
（2）受试药物：化合物13f为按上述实例方法制备，效价：98%；利奈唑胺购买自辉瑞公司，效价：100%。
（3）试验仪器：多点接种仪。
2试验方法
（1）受试菌株的准备：
葡萄球菌和肠球菌在MHA培养基35℃下孵育16-20h；肺炎链球菌在含LHB（2.5-5.5%,V/V）CAMHB培养液，35℃孵育20-24h；其它链球菌在血培养基（MHA培养基中加入5%脱纤维羊血制成）上,35℃ 5% CO2环境（CO2培养箱）中孵育20-24h。每株细菌在试验前都经过平板转活分纯，以新鲜菌体用于试验。每次实验均用标准菌株作为敏感实验质控菌；用不含抗菌药物的平皿或试管做为试验菌株生长对照。
（2）最低抑菌浓度（MIC）测定
采用标准平皿二倍稀释法/宏量肉汤二倍稀释法（肺炎链球菌）。抗菌药物测定浓度范围32-0.016mg/L。被试菌悬液用多点接种仪接种,每点接种量为104CFU。测定各抗菌药物对各种致病菌的最低抑菌浓度。
（3）最低杀菌浓度（MBC）测定
采用试管二倍稀释法，将系列稀释的抗菌药物溶液与菌应用液（106CFU/mL）混合，经上35℃过夜孵育后，取各澄清试管培养物0.1mL接种于不含抗生素的平皿，经35℃，18小时孵育，平皿上菌落数小于50个的最低抗菌药物浓度为最低杀菌浓度。
3结果
表3化合物13f对120株临床分离革兰阳性菌MIC结果
a:青霉素敏感肺炎链球菌的判定标准为：青霉素MIC值≤0.062mg/L。
从表3可见，试验药13f对所测菌株的抗菌活性与利奈唑胺几乎完整一致。对革兰氏阳性菌，包括MRSA、VRE都具有很好的抗菌作用。
表4化合物13f对10株临床分离革兰氏阳性菌MBC结果
| 菌号 | 菌种 | MIC值（mg/L） | MBC值（mg/L） | MBC/MIC |
| 09U035 | MSSA | 2 | 2 | 1 |
| 09O077 | MSSA | 1 | 2 | 2 |
| 09L075 | MRSA | 2 | 4 | 2 |
| 09N120 | MRSA | 2 | 2 | 1 |
| 09G343 | PSSP | 0.5 | 1 | 2 |
| 09J699 | PNSSP | 1 | 2 | 2 |
| 09D263 | VSE | 4 | 8 | 2 |
| 09H202 | VSE | 4 | 8 | 2 |
| 09ZB145 | VRE | 4 | 8 | 2 |
| 09ZB137 | VRE | 4 | 8 | 2 |
MBC结果显示，化合物13f对所测试的10株细菌的MBC/MIC值均≤4，表现为杀菌作用，其中对葡萄球菌和肺炎链球菌的比值为1-2，杀菌作用更明显，对4株肠球菌的其中3株MBC/MIC值为4，杀菌作用略弱于葡萄球菌。
实施例27 化合物13f与利奈唑胺的体内抗菌活性实验-细菌性全身小鼠动物模型的实验治疗
1试验材料
实验动物：SPF级C57小鼠，4~6周龄，体重18~22g，每组10只。
感染菌种：ATCC25923，在MHB中培养至对数生长期。
试验药品：化合物13f，为按上述实例方法制备；利奈唑胺，购自台州市星海医药化工有限公司。
受试药物的配制及剂量选择:我们在小鼠腹腔感染模型中给与利奈唑胺治疗组和13f治疗组相同的剂量以评价13f的治疗效果。
2试验方法
（1）感染菌量及感染途径：
最小致死菌量MLD的测定。选取隔夜培养的细菌原液，用生理盐水校正至0.5麦氏比浊管标准，再给予适当的稀释。从中选取3~5个细菌浓度，分别给予腹腔感染10只小鼠，每只腹腔注射量为0.5mL,以100%细菌死亡的最低菌液浓度为最小致死菌量。实验设立MLD对照组和1/10MLD对照组，两组动物死亡率分别在100%和30%，则表明感染菌量合适，实验具有可靠性。为增强细菌毒力，感染菌液中加入15%的酵母。根据前期试验结果得到ATCC25923细菌在C57小鼠上腹腔感染的MLD为0.2OD细菌+15%酵母。
（2）试验操作步骤
实验动物及分组：SPF级C57小鼠，4~6周龄，体重18~22g，购自华西实验动物中心，分为模型组、13f治疗组和利奈唑胺治疗组，每组10只，每个治疗组又设两个剂量组，10mg/kg和5mg/kg。
1）根据MLD预实验结果，以含有15%酵母的ATCC25923生理盐水重悬液，腹腔注射。菌量为0.2OD/mice。
2）给药时间和频率：13f治疗组和利奈唑胺治疗组在给菌前1h，给菌后4h，分别各组给予10mg/kg和5mg/kg的上述药物，同时，模型组给予同样体积的溶媒。
3）给药方式：静脉注射；
4）药物溶解：30%羟丙基β环糊精；
5）药效观察：感染及给药后，定期观察实验动物的食欲、活动度、症状及体征。每隔4小时监测生存率。观察期对于濒死动物立即进行解剖，必要时进行组织病理学检查，观察期为7天。
6）结果判定：主要指标包括生存时间、生存率、血液及脏器活菌数。
3结果
在本实验中，我们分别给两种治疗组10mg/kg和5mg/kg的剂量，通过观察其死亡率来评价化合物13f和利奈唑胺的体内药效，并进行对比。
（一）10mg/kg剂量组试验结果见图1
模型组在给菌后4小时开始死亡，24小时死亡率达80%，48小时90%，72小时死亡率100%。利奈唑胺治疗组存活十只，其保护率为100%；化合物13f治疗组的存活率为100%，其治疗效果与利奈唑胺一致。
（二）5mg/kg剂量组试验结果见图2
模型组在给菌后4小时开始死亡，24小时死亡率达80%，48小时90%，72小时死亡率100%。利奈唑胺治疗组在第5小时开始死亡，24小时死亡率达到50%，48小时死亡率达到70%，72小时死亡率达到100%。而13f治疗组也是在第5小时开始死亡，但在24小时死亡率为20%，之后一直存活。说明化合物13f在5mg/kg剂量组下对细菌性全身小鼠动物模型的实验治疗效果要优于利奈唑胺，在体内具有更好的抗感染保护作用。
实施例28 系列新型噁唑烷酮类化合物的体外毒性实验
(1)接种细胞：收集对数生长期细胞，调整细胞悬液浓度，以每孔103－104个细胞接种到96孔板，每孔体积200μl;
(2)培养细胞：同一般培养条件，培养3天,给予50uM浓度的待测药物;
(3)呈色：在24、48、72小时，每孔加含20μl MTT溶液（5mg/ml)的培养液200μl，继续培养2小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150μl DMSO，振荡10分钟，使结晶物充分融解;
(4)比色：选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果，以时间为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线。需计算抑制率时，抑制率＝(对照-给药)/对照×100%。
(5)实验结果,见表5:
表5系列新型噁唑烷酮类化合物(50uM)对正常细胞的抑制率(48小时)
从表5可知,本发明中的新型噁唑烷酮类化合物明显较上市药利奈唑胺的毒性小,预示着临床用药具有更好的耐受性。
Claims (28)
1.噁唑烷酮类化合物，结构如式Ⅰ所示：
其中，R5～R8独立的为H、F或Cl；
R9、R10、R11独立地为H、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
R17为C1～C4烷基；
R26～R29独立地为H、C1～C4烷基、F、Cl、Br或羧基。
2.根据权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R5和R7均为H；R6和R8独立的为H或F；
R9、R10、R11独立地为H、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
R26～R29独立地为H、Br或羧基。
3.根据权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：
R5～R8独立的为H、F或Cl；
R9、R10独立地为H；
R11为
R17为C1～C4烷基；
R26～R29为H。
4.根据权利要求3所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R5～R8独立的为H、F或Cl；
R9、R10独立地为H；
R11为
R17为H或C1～C4烷基；
R26～R29为H。
5.根据权利要求4所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R5～R8独立的为H或F；
R9、R10独立地为H；
R11为
R17为C1～C4烷基；
R26～R29为H。
6.根据权利要求5所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R5和R7均为H；R6和R8独立的为H或F；
R9、R10独立地为H；
R11为
R17为C1～C4烷基；
R26～R29为H。
7.根据权利要求3所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R17为甲基，结构如式Ⅱ所示：
其中，R5～R8独立的为H、F或Cl；
R9、R10独立地为H；
R11为
R26～R29为H。
8.根据权利要求7所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R5～R8独立的为H或F；
R9、R10为H；
R11为
R26～R29为H。
9.根据权利要求8所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R5和R7均为H；R6和R8独立的为H或F；
R9、R10为H；
R11为
R26～R29为H。
10.根据权利要求7所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R17为甲基，R11为结构如式Ⅲ所示：
其中，R5～R8独立的为H、F或Cl；
R26～R29为H。
11.根据权利要求10所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R5～R8独立的为H或F；
R26～R29为H。
12.根据权利要求11所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R5和R7均为H；R6和R8独立的为H或F；
R26～R29为H。
13.权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物，其结构如式Ⅳ所示：
其中，R9、R10、R11独立的为H、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
R26～R29独立地为H、C1～C4烷基、F、Cl、Br或羧基。
14.根据权利要求13所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R9、R10、R11独立的为H、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
R26～R29独立地为H、C1～C4烷基、F、Cl、Br或羧基。
15.根据权利要求14所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R9、R10、R11独立地为H、且R9、R10、R11至少有一个不为H；
R26～R29独立地为H、Br或羧基。
16.权利要求13所述的噁唑烷酮类化合物，其结构如式Ⅴ所示：
其中，R11为
R26～R29独立地为H、F、Cl、Br或羧基。
17.根据权利要求16所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R11为
R26～R29独立地为H、Br或羧基。
18.根据权利要求17所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R11为
R26～R29独立地为H。
19.根据权利要求13所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：其结构式为：
20.权利要求1～19任一项所述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐。
21.根据权利要求20所述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐，其特征在于：所述的盐为通式Ⅰ化合物可以与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸生成的药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐，其特征在于：所述的盐为盐酸盐或甲磺酸盐。
23.权利要求1～20任一项所述的噁唑烷酮类化合物或所述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐在制备抗生素药物中的用途。
24.权利要求21所述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐在制备抗生素药物中的用途。
25.药物组合物，是由权利要求1～20任一项所述的噁唑烷酮类化合物或所述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
26.药物组合物，是由权利要求21所述的噁唑烷酮类化合物药学上可接受的盐添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
27.根据权利要求25所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物的剂型为口服剂、注射剂或搽剂。
28.根据权利要求26所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物的剂型为口服剂、注射剂或搽剂。
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