CN105646469B - 一种噁唑烷酮类抗菌药磷酸盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种噁唑烷酮类抗菌药磷酸盐及其制备方法，涉及噁唑烷酮类抗菌药(S)‑N‑[[3‑[3‑氟‑4‑(4‑(2‑吡啶)‑1H‑吡唑‑1‑基)苯基]‑2‑氧代‑5‑噁唑烷基]甲基]‑乙酰胺二磷酸盐的制备及表征。本发明所要解决的问题是提高(S)‑N‑[[3‑[3‑氟‑4‑(4‑(2‑吡啶)‑1H‑吡唑‑1‑基)苯基]‑2‑氧代‑5‑噁唑烷基]甲基]‑乙酰胺在水中的溶解性，通过制备其稳定的二磷酸盐，本发明所涉及的(S)‑N‑[[3‑[3‑氟‑4‑(4‑(2‑吡啶)‑1H‑吡唑‑1‑基)苯基]‑2‑氧代‑5‑噁唑烷基]甲基]‑乙酰胺二磷酸盐具有优良的水溶性，可有效提高药物在体内的抗菌活性。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及噁唑烷酮类抗菌药二磷酸盐及其制备方法
技术背景
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺是新一代抗革兰氏阳性菌候选药，特别是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等耐药革兰氏阳性菌具有优良的体内外抗菌活性。但其在水中的溶解度低，不利于给药，在药物评价过程中容易造成组内差异，阻碍药物的进一步转化。
发明内容
本发明提供一种(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐(式I)及其制备方法，采用HPLC法或1H-NMR内标法测定制备的二磷酸盐中(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺的含量，采用钼蓝分光光度法测定二磷酸盐中磷酸根的含量，通过TG/DSC测定制备得到的二磷酸盐的熔点及结晶水含量。通过C57小鼠系统感染模型比较二磷酸盐同裸药(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺、上市药物利奈唑胺的治疗效果。
其中n＝0-4
本发明所涉及的两种(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐的制备方法：
方法一为将(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺加入到溶剂中，将体系温度调整至0℃-30℃，搅拌均匀后，加入磷酸，搅拌过夜，过滤，用溶剂洗涤，所得固体在0-80℃真空干燥24小时。
上述反应中，发明人优选了所需的有机溶剂，选择溶解性较好的丙酮作为反应溶剂，并且为三类溶剂，毒性较小。避免了溶解性不好的溶剂在做反应溶剂时对反应转化率的影响，避免了毒性较大的溶剂作为反应溶剂时溶剂残留的问题。
进一步的，发明人考察了溶剂为丙酮时，反应温度对转化率的影响，确定了反应温度在20至30℃区间反应最为快速和经济。避免了低温反应时转化速率慢的问题。
进一步的，发明人优选加入磷酸的量为2-6倍当量，最优选的是加入85％含量的磷酸2-4倍当量。
进一步的，发明人优选了过滤时洗涤滤饼的有机溶剂为丙酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙醇，甲醇，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃中的一种或几种，最优选的为与反应溶剂一致的有机溶剂，如丙酮。
方法二为将(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺加入到水中，将体系温度调整至0℃-30℃，搅拌均匀后，加入磷酸，搅拌2小时，加入有机溶剂，搅拌均匀，过滤，用溶剂洗涤，所得固体在0-80℃真空干燥24小时。
上述反应中，发明人优选了水作为溶剂时需用的量为每克裸药使用10-40mL，最优选的为20-30mL。
进一步的，发明人考察水做溶剂时反应温度对反应的影响，优选温度为2℃至25℃，最优的温度为5℃至15℃。
进一步的，发明人优选加入磷酸的量为2-6倍当量，最优选的是加入85％含量的磷酸2-4倍当量。
进一步的，发明人优选了过滤时洗涤滤饼的有机溶剂为丙酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙醇，甲醇，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃中的一种或几种，最优选的为与水混溶的丙酮、乙醇。
本发明另一特点是采用了HPLC法或1H-NMR内标法确定了本制备方法所获得的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐中(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺的效价(含量)，采用钼蓝分光光度法直接测定(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐中中磷酸根的含量。其熔点采用TG/DSC法测定熔点及结晶水含量。附图1为实施例二制备得二磷酸盐的TG/DSC分析图。由附图1可知，所测定二磷酸盐样品中不含结晶水，熔点为208.7℃。
本发明的另一个特点是，采用HPLC法或1H-NMR内标法测定(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐中(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺的效价为59.59％-66.85％。
本发明的另一个特点是采用钼蓝分光光度法测定(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐中磷酸的含量为29.55％-33.15％。
本发明的另一个特点是所制备的二磷酸盐，通过HPLC标准曲线法，25℃在水中热力学溶解度为30-150mg/mL。相比于(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺裸药在水中的溶解度提高100倍以上。
本发明的另一个特点是所涉及的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐在MRSA ATCC33591系统感染的小鼠模型上的体内抗菌活性，优于(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺裸药和上市药物利奈唑胺(实施例9)。体内药效的提升是因为本发明所制备得的二磷酸盐具有更好的水溶性的原因。
附图说明
图1.实施例二制备得二磷酸盐的TG/DSC分析图
图2.MRSA ATCC33591系统感染模型上的生存率曲线
具体实施方式
下面将结合实施例详细描述本发明，该实施例不应解释为对本发明的限制。
实施例1：将5g(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺加入到乙醇1L中，室温(25℃)搅拌均匀后，加入磷酸2.7mL，搅拌过夜，过滤，用200mL乙醇洗涤，所得淡黄色固体真空干燥24小时，得到6.81g，熔点：201.2-204.4℃。通过钼蓝分光光度法直接测定磷酸根含量，通过HPLC或1H-NMR测定(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺效价及结晶水含量分析，确定为二磷酸盐二水合物。
实施例2：将5g原料药(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺加入到丙酮400mL中，室温(25℃)搅拌均匀后，加入磷酸2.7mL，搅拌过夜，过滤，用200mL丙酮洗涤，所得淡黄色固体真空干燥24小时，得到7.14g，熔点：208.7℃。通过钼蓝分光光度法直接测定磷酸根含量，通过HPLC或1H-NMR测定(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺效价及结晶水含量分析，确定为二磷酸盐，无结晶水。
实施例3：将10g(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺加入到丙酮800mL中，室温(25℃)搅拌均匀后，加入磷酸3.6mL，搅拌过夜，过滤，用400mL丙酮洗涤，所得淡黄色固体真空干燥24小时，得到14.1g，熔点：207.5-208.2℃。通过钼蓝分光光度法直接测定磷酸根含量，通过HPLC或1H-NMR测定(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺效价及结晶水含量分析，确定为二磷酸盐一水合物。
实施例4：将1g(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺加入到30mL水中，将体系温度调整至5℃，搅拌均匀后，加入0.54mL磷酸，搅拌30分钟，加入120mL丙酮，搅拌过滤，用120mL丙酮洗涤滤饼，所得固体真空干燥24小时，得到1.3g淡黄色固体，熔点：207.8-208.9℃。通过钼蓝分光光度法直接测定磷酸根含量，通过HPLC或1H-NMR测定(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺效价及结晶水含量分析，确定为二磷酸盐，无结晶水。
实施例5：钼蓝分光光度法测定(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐的磷酸根离子含量
a.工作曲线的绘制：分别取0.00(空白)，1.00mL，2.00mL，3.00mL，4.00mL，5.00mL，6.00mL，7.00mL，8.00mL磷标准溶液于9个50mL容量瓶中，依次向各瓶中加入约25mL水、2.0mL钼酸铵溶液，3.0mL抗坏血酸溶液，用水稀释至刻度，摇匀，于室温下放置10min。在分光光度计710nm处，用1cm吸收池，以空白调零测吸光度。以测得的吸光度为纵坐标，相对应的PO4 3-量为横坐标绘制工作曲线。获得回归方程：y＝0.0224x+0.0419(R2＝0.99)，其中y为吸光度，x为磷酸根浓度。
| 磷酸根浓度(10<sup>-4</sup>mg/ml) | 吸光度值(测三次取平均值) |
| 空白 | 0 |
| 4 | 0.1768 |
| 8 | 0.2323 |
| 12 | 0.3041 |
| 16 | 0.3906 |
| 20 | 0.4982 |
| 24 | 0.5778 |
| 28 | 0.6629 |
| 32 | 0.7567 |
b.正磷酸盐含量的测定：准确称量(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)吡唑基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺样品0.03198g，溶于250ml容量瓶中得样品储存液，实验前取2ml储存液加入到50ml容量瓶中，再加入2.0mL钼酸铵溶液，3.0mL抗坏血酸溶液，用水稀释至刻度，摇匀(此时样品盐浓度为5.1168×10-3mg/ml)，室温下放置10min。在分光光度计710nm处，用1㎝吸收池，以不加试验溶液的空白调零测吸光度。
c、(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐(实施例1制备得样品)浓度测定：三次测量吸光度平均值为0.3397，带入回归方程得磷酸根浓度为15.974×10-4mg/ml，
实施例6：HPLC法测试(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐的效价
a.溶液配制
标准母液的配制：准确称取40mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺于250ml容量瓶中，色谱甲醇定容，配制成浓度为160μg/ml标准母液，4℃保存。
内标溶液的配制：准确称取10mg利奈唑胺于100ml容量瓶中，色谱甲醇定容，配制成浓度为100μg/ml标准母液，4℃保存。
标准溶液的配制：量取上述标准母液和内标溶液，配制5个标准溶液。浓度范围为：80μg/mL、40μg/mL、20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL，每个标准溶液中含内标终浓度均为50μg/mL，分别做HPLC检测，记录目标峰的绝对峰面积与内标物绝对峰面积的比值，绘制标准曲线，所得回归方程为：y＝0.1943+0.0749(R2＝0.999)，其中y为峰面积峰面积比值，x为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺浓度。
b.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐效价的测定样品溶液的配制：称取一定量的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐(实施例3制备得样品)，色谱甲醇溶解，加入一定内标溶液(内标终浓度均为50μg/mL)，HPLC检测，记录目标峰的绝对峰面积与内标物的绝对峰面积比值，带入上述回归方程，算出浓度和效价，如下。
实施例7：1H-NMR法测试(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺磷酸盐的效价
a.母液的配制：精确称取(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺40mg于2mL容量瓶中，用氘代DMSO定容，配制成20mg/mL母液，备用。
内标溶液的配制：准确量取100uL分析纯甲苯于1mL容量瓶，用氘代DMSO定容，备用。
b.标准曲线绘制：
标准样品的制备：用母液二倍稀释法配制10mg/mL,5mg/mL,2.5mg/mL和1.25mL的标准样品，取500uL加入核磁管，各加入100uL内标溶液，做1H-NMR检测，将各个样品中甲苯的甲基峰(δ＝2.3)为基准，积分为1，再将(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺中的乙酰胺的甲基氢(δ＝1.8)积分，记录其积分。绘制标准曲线，所得回归方程为y＝6.525-0.0594(R2＝1),其中y为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺浓度，x为化合物中乙酰基中甲基上的氢积分值。
c.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐的含量测定：
称取(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐(实施例2制备的样品)3.41mg，4.62mg和6.96mg三个样品，用500uL氘代DMSO溶解于核磁管中，加入100uL内标溶液，做1H-NMR检测，将各个样品中甲苯的甲基峰(δ＝2.3)为基准，积分为1，再将(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺中的乙酰胺的甲基氢(δ＝1.8)积分，记录其积分，带入上述标准曲线回归方程，计算得到(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺的含量，即效价如下：
| 样品 | 质量(mg) | 乙酰胺中甲基的积分 | 含量(效价) |
| 1 | 3.41 | 0.71 | 66.2％ |
| 2 | 4.62 | 0.95 | 66.5％ |
| 3 | 6.96 | 1.43 | 66.6％ |
实施例8：HPLC法测定(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐的溶解度
a.溶液配制
标准母液的配制：准确称取5mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐(实施例1制备的样品)于50ml容量瓶中，色谱甲醇定容，配制成浓度为100μg/ml标准母液，4℃保存。
标准溶液的配制：量取上述标准母液和内标溶液，配制5个标准溶液。浓度范围为：50μg/mL、20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL，分别做HPLC检测。记录每个样品中目标峰的绝对峰面积，对应每个浓度，绘制标准曲线，得到回归方程，y＝27298x+3997.8(R2＝1),其中y为绝对峰面积，x为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺浓度。
b.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐溶解度测试
称取50mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐，加入1mL纯水，每5分钟涡旋30秒，重复7次，室温放置24小时，取上清液10uL，稀释100倍，HPLC检测，记录目标峰的绝对峰面积，带入上述标准曲线，计算得到溶解度。
由表可见，本发明中的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐随结晶水数量增加，溶解度增加。在无结晶水的情况下(实施例2或4)溶解度较裸药增加105倍，实施例3制备得的二磷酸盐溶解度较裸药增加157倍，实施例1制备得的二磷酸盐较裸药增加288倍。
实施例9：(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐(实施例1制备的二磷酸盐)MRSA ATCC33591小鼠系统感染模型体内抗菌活性测试
a.MRSA ATCC33591小鼠系统感染模型的建立：感染前4天每组腹腔注射150mg/kg环磷酰胺，感染前1天每组腹腔注射100mg/kg环磷酰胺。将MRSA ATCC33591菌液稀释至预实验最小致死(MLD)浓度，腹腔感染0.5ml/只。
b.实验组的设立：设置1个模型组和5个实验组，包括(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐10mg/kg和20mg/kg两个组，(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺20mg/kg即裸药组，利奈唑胺10mg/kg和20mg/kg两个组。每组10只C57老鼠，雌雄各半。
c.体内抗菌活性的测定(保护率的考察)：感染后，即刻尾静脉注射10mg/kg/day，20mg/kg/day受试药物0.2ml/只。每天观察一次，记录小鼠生存状况，毛发，活动等指标，连续观察一周，用Graphpad prism 5统计生存率，结果如下表，生存率曲线如附图2所示。
从上表可见，模型组(model)在第一天就死亡6只，在第四天就全部死亡，说明模型可靠；linezolid两个剂量组在保护小鼠感染情况上没有明显的差异，都在第一天有3-4只的死亡，从第三天开始没有死亡出现，最后保护率都为37.5％；裸药((S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺)组表现出优于linezolid两个组的生存率，为62.5％；而(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐的两个组都表现出最好的保护作用，10mg/kg组的生存率为87.5％，更优的是20mg/kg组则表现出100％的保护率，明显好于上市药物linezolid组。
Claims (12)
1.(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐，其结构式为：
其中n＝0-2。
2.权利要求1中式I所示(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐，其特征为采用HPLC法或1H-NMR内标法测定(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐中(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺的效价为59.59％-66.85％。
3.权利要求1所示(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐，其特征为采用钼蓝分光光度法测定(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐中磷酸的含量为29.55％-33.15％。
4.权利要求1中式I所示(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐，25℃在水中热力学溶解度为30-150mg/mL。
5.权利要求1中式I所示(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐的制备方法，包括如下步骤：
将(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺加入到有机溶剂中，将体系温度调整至0-60℃，搅拌均匀后，加入磷酸，搅拌过夜，过滤，用溶剂洗涤，所得固体在0-80℃真空干燥24小时。
6.如权利要求1中式I所示(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐的制备方法，包括如下步骤：
将(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺加入到水中，将体系温度调整至0℃-60℃，搅拌均匀后，加入磷酸，搅拌2小时，加入有机溶剂，搅拌均匀，过滤，用溶剂洗涤，所得固体在0-80℃真空干燥24小时。
7.如权利要求5所述的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自丙酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙醇，甲醇，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃中的一种或几种的混合溶剂。
8.如权利要求5所述的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为20℃-30℃。
9.如权利要求5所述的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐的制备方法，其特征在于：所述的酸的用量为2-4倍当量。
10.如权利要求6所述的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为0-15℃。
11.如权利要求6所述的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐的制备方法，其特征在于：所述的加入磷酸的量为2-4倍当量。
12.如权利要求6所述的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-(2-吡啶)-1H-吡唑-1-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺二磷酸盐的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自丙酮，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙醇，甲醇，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃中的一种或几种的混合溶剂。
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| Carrier-free nanoassemblies of a novel oxazolidinone compound FYL-67 display antimicrobial activity on methicillin-resistant Staphylococcus aureus;Changyang Gong，等;《Nanoscale》;20121025;第5卷;第275-283页 |
| Exploratory Process Development and Kilogram-Scale Synthesis of a Novel Oxazolidinone Antibacterial Candidate;Tao Yang，等;《Organic Process Research & Development》;20140303;第18卷;第511-519页 |
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