CN102070623B

CN102070623B - 一种巴比妥酸衍生物及其制备方法

Info

Publication number: CN102070623B
Application number: CN2010106091608A
Authority: CN
Inventors: 李卫林; 晁淑军; 杨丽娟; 闫云辉; 罗秋燕
Original assignee: Xinxiang Medical University
Current assignee: Xinxiang Medical University
Priority date: 2010-12-20
Filing date: 2010-12-20
Publication date: 2012-07-25
Anticipated expiration: 2030-12-20
Also published as: CN102070623A

Abstract

本发明提供了一种巴比妥酸衍生物及其制备方法。本发明的巴比妥酸衍生物引入了氟原子，由于氟原子的半径小，电负性大，形成的C-F键键能要比C-H键键能高，从而增加了有机氟化合物的稳定性与生物活性；且有机氟化合物具有较高的脂溶性和疏水性；本发明的巴比妥酸衍生物在引入氟原子的同时还引入了噻吩，因此具有更强的潜在生物活性，更有利于吸收；体外抑菌试验表明该化合物对测试菌体均有较强的抑制作用，可作为抗菌药物或先导化合物进一步开发；本发明的制备方法采用无溶剂、一步法合成，具有原料易得、操作简单、绿色环保、产率高等优点。

Description

一种巴比妥酸衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种巴比妥酸衍生物，具体地说，涉及一种含有噻吩与氟取代的巴比妥酸衍生物及其制备方法。

背景技术

巴比妥酸及其衍生物是具有重要生理活性的含氮杂环化合物，多数巴比妥类化合物对中枢神经系统有药效，如苯巴比妥及其钠盐具有催眠和抗惊厥作用，可以用于治疗失眠，癫痫和焦虑症。另外，许多巴比妥类化合物具有抗癌，抗菌，抗病毒，抗氧化的活性，在医疗保健方面，显示了广泛的应用和发展前景。巴比妥酸及其衍生物也是常见的静脉全麻药，如硫喷妥钠是短效巴比妥类静脉全麻药。

噻吩类化合物作为重要的含硫五元杂环化合物，其衍性物广泛应用于医药、农药、染料等合成领域。

含氟有机化合物由于其独特的物理，化学性能及生物活性，许多药物中都采用了含氟的化合物，如抗癌药氟尿嘧啶，磷酸氟达拉宾，抗忧郁药氟西汀，减肥药氟拉明等。

本发明的创新之处在于合成了一种含有噻吩与氟取代的巴比妥酸衍生物，以及该巴比妥酸衍生物的合成方法，该衍生物目前尚未有报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有噻吩与氟取代的巴比妥酸衍生物。

本发明的另一目的在于提供所述巴比妥酸衍生物的制备方法。

为了实现本发明目的，本发明的巴比妥酸衍生物，其为具有式Ⅰ所示结构的化合物：

具体地说，本发明的巴比妥酸衍生物为5-(1-(4-氟苯基)-3-氧代-3-(噻吩-2-基)丙基)-1，3-二甲基巴比妥酸，分子式：C₁₉H₁₇FN₂O₄S、分子量：388.41、外观：白色固体。

本发明还提供上述巴比妥酸衍生物的制备方法，其为将2-乙酰基噻吩、对氟苯甲醛、1，3-二甲基巴比妥酸和催化量的乙酸铵混合均匀，加热搅拌，在110-125℃的温度下，反应2.5-3小时。

其中，所述2-乙酰基噻吩、对氟苯甲醛、1，3-二甲基巴比妥酸的摩尔比为0.8～1.1∶1.1～1.3∶0.8～1.1。

本发明制备方法的反应式为：

此外，本发明的制备方法还包括后处理步骤，即在反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷溶解，水洗涤两次，除去溶剂后，用95％乙醇重结晶，得到5-(1-(4-氟苯基)-3-氧代-3-(噻吩-2-基)丙基)-1，3-二甲基巴比妥酸。

本发明的优点及有益效果在于：

1、本发明的巴比妥酸衍生物引入了氟原子，由于氟原子的半径小，电负性大，形成的C-F键键能要比C-H键键能高，从而增加了有机氟化合物的稳定性与生物活性；且有机氟化合物具有较高的脂溶性和疏水性；

2、本发明的巴比妥酸衍生物在引入氟原子的同时还引入了噻吩，因此具有更强的潜在生物活性，更有利于吸收；

3、体外抑菌试验表明该化合物对测试菌体均有较强的抑制作用，可作为抗菌药物或先导化合物进一步开发；

4、本发明的制备方法采用无溶剂、一步法合成，具有原料易得、操作简单、绿色环保、产率高等优点。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

将1.26g 2-乙酰基噻吩、1.36g对氟苯甲醛、1.56g 1，3-二甲基巴比妥酸和0.1g乙酸铵一起置于50毫升反应瓶中混合均匀，加热搅拌，温度控制在110℃，反应3小时；反应完成后，将反应混合物用20毫升二氯甲烷溶解，2毫升水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂，用95％乙醇重结晶，得到3.30g白色固体5-(1-(4-氟苯基)-3-氧代-3-(噻吩-2-基)丙基)-1，3-二甲基巴比妥酸，产率为85％。

经检测，产物的分子式：C₁₉H₁₇FN₂O₄S，分子量：388.41，外观：白色固体，熔点：124-125℃。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：7.83(dd，1H，J＝0.8，4.0Hz，ArH)，7.65(dd，1H，J＝0.8，5.2Hz，ArH)，7.15-7.08(m，3H，ArH)，6.98-6.92(m，2H，ArH)，4.38-4.34(m，1H，CH)，4.02-3.93(m，2H，CH)，3.49-3.43(m，1H，CH)，3.17(s，3H，CH3)，3.08(s，3H，CH3)。

¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ：190.4，168.0，167.6，150.8，143.8，143.7，134.1，134.0，132.3，129.2，128.2，115.8，52.9，43.3，41.1，28.2，28.1。

C₁₉H₁₇FN₂O₄S元素含量：C 58.75％，H 4.41％，N 7.21％，S 8.26％；确定：C 58.70％，H 4.38％，N 7.25％，S 8.30％。

实施例2

将12.6g 2-乙酰基噻吩、13.6g对氟苯甲醛，15.6g 1，3-二甲基巴比妥酸和1g乙酸铵一起置于250毫升反应瓶中混合均匀，加热搅拌，温度控制在120℃，反应2.5小时；反应完成后，将反应混合物用200毫升二氯甲烷溶解，200毫升水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用95％乙醇重结晶，得相应的白色产品5-(1-(4-氟苯基)-3-氧代-3-(噻吩-2-基)丙基)-1，3-二甲基巴比妥酸33.6g，产率为87％，熔点：124-125℃。

实施例3

将100.8g 2-乙酰基噻吩、161.2g对氟苯甲醛、124.8g 1，3-二甲基巴比妥酸和10g乙酸铵一起置于1000毫升反应瓶中混合均匀，加热搅拌，温度控制在125℃，反应2.5小时；反应完成后，将反应混合物用2000毫升二氯甲烷溶解，2000毫升水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用95％乙醇重结晶，得到328g白色固体5-(1-(4-氟苯基)-3-氧代-3-(噻吩-2-基)丙基)-1，3-二甲基巴比妥酸，产率为84％，熔点：124-125℃。

实施例4 体外抑菌试验

试验采用培养皿平板培养法，对实施例1制得的5-(1-(4-氟苯基)-3-氧代-3-(噻吩-2-基)丙基)-1，3-二甲基巴比妥酸的160、80、40、20、10、5μg/mL试样，进行金色葡萄球菌、大肠杆菌及赫克青霉菌的抑菌活性测试。在35℃下经18～24h培养观察、分析、对比。用直尺测定抑菌圈直径，取平均值。平板中无菌落形成者，即为该物质的最小抑菌浓度。

初步抑菌活性显示，该化合物对测试菌体均有较强的抑制作用。其对金色葡萄球菌的抑菌圈直径为18mm、最低抑菌浓度20μg/mL；大肠杆菌的抑菌圈直径为16mm、最低抑菌浓度为40μg/mL；赫克青霉菌的抑菌圈直径为22mm、最低抑菌浓度为40μg/mL。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种巴比妥酸衍生物，其特征在于，其为具有式Ⅰ所示结构的化合物：

2.制备权利要求1所述巴比妥酸衍生物的方法，其特征在于，将2-乙酰基噻吩、对氟苯甲醛、1，3-二甲基巴比妥酸和催化量的乙酸铵混合均匀，加热搅拌，在110～125℃的温度下，反应2.5～3小时。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，2-乙酰基噻吩、对氟苯甲醛、1，3-二甲基巴比妥酸的摩尔比为0.8～1.1∶1.1～1.3∶0.8～1.1。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，在反应完成后，将反应混合物用二氯甲烷溶解，水洗涤两次，除去溶剂后，用95％乙醇重结晶。