CN107353287B - 一种喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物及其在抗肿瘤中的应用 - Google Patents

一种喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物及其在抗肿瘤中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物的制备方法及其应用，本发明以Ugi反应为基础，由微波辅助，在二异丙胺的条件下关环成杂氮环丁酮，然后又在10%三氟乙酸/二氯乙烷溶液中得到喹喔啉环，该喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物具有潜在抗癌活性。

Description

一种喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物及其在抗肿瘤中的应用
技术领域
本申请涉及药物领域，具体是一类喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物及其在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
喹喔啉类衍生物是一种重要的药物中间体，因而，具有广泛的生物活性。可用作抗肿瘤药物、HIV-1逆转录酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂等用途。近年来的研究表明，喹喔啉类还原性药物具有缺氧选择性细胞毒作用，能在缺氧条件下被生物酶还原活化，选择性杀死肿瘤缺氧细胞，成为有效的抗肿瘤增敏剂，很多已进入临床研究。
杂氮环丁酮类结构也是重要的药物活性基团，最为典型的就是依折麦布(Ezetimibe)降脂药物，在此基础上的研究一直都备受关注，很多也已进入了临床研究阶段。虽然，杂氮环丁酮结构有很多的研究已经开展，但是喹喔啉并杂氮环丁酮结构共同组合的新结构化合物还未有报道，急需人们关注和研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一类喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本申请合成出喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，结果显示这类化合物对人类肺癌、胶质瘤、肝癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌有一定的抑制作用(10μM生长抑制率(％)可达到76％)具有抗肿瘤活性，可用作制备抗肿瘤药物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物，衍生物的结构通式如下：
其中所述的R1为卤素、甲氧基，甲基，R2为氢原子、卤素、甲基，R3为烷基、芳基和杂芳基。
而且，所述化合物为N-苄基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺。
而且，所述化合物为N-环己基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺。
而且，所述化合物为N-苄基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺。
而且，所述化合物为N-环己基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺。
而且，所述化合物为N-苄基-6,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺。
而且，所述化合物为N-环己基-6,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺。
所述的喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物，其特征在于：合成路线如下：
其中，R1为卤素、甲氧基，甲基，R2为氢原子、卤素、甲基，R3为烷基、芳基和杂芳基。
而且，喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物在制备抗肿瘤中的应用。所述化合物可用作制备治疗人类肺癌、胶质瘤、肝癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的抗肿瘤药物。
本发明的优点和积极效果：
(1)本发明以溴乙酸为其中一种原料，经过Ugi反应和碱性条件(二异丙胺)下的关环得到杂氮环丁酮结构，然后在酸性条件(10％三氟乙酸/二氯乙烷)下得到喹喔啉环，首次合成出了具有抗肿瘤活性的喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，结果显示这类化合物对人类肺癌、胶质瘤、肝癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌有一定的抑制作用(10μM生长抑制率(％)可达到76％)，具有抗肿瘤活性，可用作制备抗肿瘤药物。
(2)本发明合成路线具有操作工艺简单、原料易得，合成路线短，成本低等优点。
(3)本发明所述的化合物具有抑制或杀灭人肺癌、胶质瘤、肝癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌细胞的能力，可以用作制备治疗相关的抗肿瘤药物。
附图说明
图1为结构通式，其中R1为卤素、甲氧基，甲基，R2为氢原子、卤素、甲基，R3为烷基、芳基和杂芳基。
图2为N-苄基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的核磁谱图。
图3为N-环己基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的核磁谱图。
图4为N-苄基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的核磁谱图。
图5为N-环己基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的核磁谱图。
图6为N-苄基-6,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的核磁谱图。
图7为N-环己基-6,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的核磁谱图。
具体的实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例子对本发明作进一步说明：下述实施例子是说明性的，不是限定性的,不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
本发明所述的喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物的结构通式如下：
其中所述的R1为卤素、甲氧基，甲基，R2为氢原子、卤素、甲基，R3为烷基、芳基和杂芳基。
所述的喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物具体合成路线如下：
下面通过实施例子具体说明合成过程。
实施例1
其中R1为氢原子，R2为氢原子，R3为苄基，即N-苄基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将苯甲酰甲醛(1.0毫摩尔)和Boc保护的邻氨基苯胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再将溴乙酸(1.0毫摩尔)和苄基异氰化合物(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用5.0毫升的二甲基甲酰胺(DMF)溶解，再加入二异丙胺(DIPA)(2.0毫摩尔)，在微波炉中90℃反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。有机相使用硫酸镁干燥后，采用真空泵旋干得到固体。把该固体溶解在10％TFA/DCE(5毫升)，然后再微波120℃反应10分钟。该反应混合物使用乙酸乙酯(15毫升)稀释后，用饱和碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤洗涤3次，每次20毫升。有机相使用硫酸镁干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-苄基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺，产率51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11–7.99(m,2H),7.60(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.50(dt,J＝14.3,6.8Hz,3H),7.40–7.26(m,3H),7.21–7.12(m,3H),6.96–6.85(m,2H),6.22(s,1H),4.38(dd,J＝10.6,4.7Hz,3H),3.75(d,J＝15.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.15,164.74,158.25,136.94,135.57,133.82,131.97,129.36,129.09,128.40,127.57,126.87,126.52,124.31,120.00,56.03,53.15,43.88.LC/MS calculated for C24H19N3O2[M+H]+,382；found 382。
实施例2
其中R1为氢原子，R2为氢原子，R3为烷基，即N-环己基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将苯甲酰甲醛(1.0毫摩尔)和Boc保护的邻氨基苯胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再将溴乙酸(1.0毫摩尔)和环己烷异氰化合物(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用5.0毫升的二甲基甲酰胺(DMF)溶解，再加入二异丙胺(DIPA)(2.0毫摩尔)，在微波炉中90℃反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。有机相使用硫酸镁干燥后，采用真空泵旋干得到固体。把该固体溶解在10％TFA/DCE(5毫升)，然后再微波120℃反应10分钟。该反应混合物使用乙酸乙酯(15毫升)稀释后，用饱和碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤洗涤3次，每次20毫升。有机相使用硫酸镁干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-环己基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺，产率48％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13–8.00(m,2H),7.62(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.55–7.45(m,3H),7.37(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.31(ddd,J＝16.4,7.4,1.6Hz,2H),5.74(d,J＝7.0Hz,1H),4.29(d,J＝15.4Hz,1H),3.77–3.63(m,2H),1.68(dd,J＝19.6,15.1Hz,2H),1.45(t,J＝15.5Hz,3H),1.29–1.21(m,2H),1.11–0.85(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.11,164.78,158.58,135.67,133.92,131.86,129.23,128.66,126.47,124.27,119.87,56.04,53.04,48.81,32.21,25.21,24.15.LC/MS calculated for C23H23N3O2[M+H]+,374；found 374。
实施例3
其中R1为甲氧基，R2为氢原子，R3为苄基，即N-苄基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将对甲氧基苯甲酰甲醛(1.0毫摩尔)和Boc保护的邻氨基苯胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再将溴乙酸(1.0毫摩尔)和苄基异氰化合物(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用5.0毫升的二甲基甲酰胺(DMF)溶解，再加入二异丙胺(DIPA)(2.0毫摩尔)，在微波炉中90℃反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。有机相使用硫酸镁干燥后，采用真空泵旋干得到固体。把该固体溶解在10％TFA/DCE(5毫升)，然后再微波120℃反应10分钟。该反应混合物使用乙酸乙酯(15毫升)稀释后，用饱和碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤洗涤3次，每次20毫升。有机相使用硫酸镁干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-苄基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺，产率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.9Hz,2H),7.56(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),7.35(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.31–7.26(m,1H),7.24(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.19–7.13(m,3H),6.98(d,J＝8.9Hz,2H),6.91(dd,J＝6.6,2.4Hz,2H),6.22(s,1H),4.42–4.33(m,3H),3.88(s,3H),3.74(d,J＝15.3Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.29,164.74,162.69,157.71,137.00,135.77,130.48,129.09,128.57,127.53,126.86,126.56,124.18,119.95,114.22,55.96,55.53,53.09,43.82.LC/MS calculated for C25H21N3O3[M+H]+,412；found412。
实施例4
其中R1为甲氧基，R2为氢原子，R3为环烷基，即N-环己基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将对甲氧基苯甲酰甲醛(1.0毫摩尔)和Boc保护的邻氨基苯胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再将溴乙酸(1.0毫摩尔)和环己烷异氰化合物(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用5.0毫升的二甲基甲酰胺(DMF)溶解，再加入二异丙胺(DIPA)(2.0毫摩尔)，在微波炉中90℃反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。有机相使用硫酸镁干燥后，采用真空泵旋干得到固体。把该固体溶解在10％TFA/DCE(5毫升)，然后再微波120℃反应10分钟。该反应混合物使用乙酸乙酯(15毫升)稀释后，用饱和碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤洗涤3次，每次20毫升。有机相使用硫酸镁干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-环己基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺，产率58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝8.9Hz,2H),7.61–7.54(m,1H),7.39–7.33(m,1H),7.32–7.27(m,1H),7.27(s,1H),7.25(d,J＝5.6Hz,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),5.73(d,J＝7.4Hz,1H),4.28(d,J＝15.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.75–3.63(m,2H),1.68(dd,J＝14.0,9.2Hz,2H),1.45(t,J＝15.3Hz,3H),1.30–1.20(m,2H),1.12–0.84(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.25,164.76,162.58,158.03,135.86,130.55,128.73,126.72,126.42,124.14,119.82,114.14,55.97,55.49,52.99,48.76,32.20,25.21,24.15.LC/MScalculated for C24H25N3O3[M+H]+,404；found 404。
实施例5
其中R1为氢原子，R2为甲基，R3为苄基，即N-苄基-6,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将对苯甲酰甲醛(1.0毫摩尔)和Boc保护的邻氨基-(3,4-二甲基)-苯胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再将溴乙酸(1.0毫摩尔)和苄基异氰化合物(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用5.0毫升的二甲基甲酰胺(DMF)溶解，再加入二异丙胺(DIPA)(2.0毫摩尔)，在微波炉中90℃反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。有机相使用硫酸镁干燥后，采用真空泵旋干得到固体。把该固体溶解在10％TFA/DCE(5毫升)，然后再微波120℃反应10分钟。该反应混合物使用乙酸乙酯(15毫升)稀释后，用饱和碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤洗涤3次，每次20毫升。有机相使用硫酸镁干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-苄基-6,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺，产率49％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07–7.98(m,2H),7.53–7.44(m,3H),7.37(s,1H),7.22–7.17(m,2H),7.15(t,J＝4.4Hz,2H),6.92(dd,J＝7.3,1.8Hz,2H),6.22(s,1H),4.41–4.32(m,3H),3.71(d,J＝15.3Hz,1H),2.29(d,J＝4.7Hz,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.35,164.90,157.24,138.76,137.07,135.08,134.02,133.57,131.65,130.02,128.69,128.27,127.50,126.89,121.97,120.86,56.06,52.80,43.81,19.81,19.48.LC/MS calculatedfor C26H23N3O2[M+H]+,410；found 410。
实施例6
其中R1为氢原子，R2为甲基，R3为烷基，即N-环己基-6,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将对苯甲酰甲醛(1.0毫摩尔)和Boc保护的邻氨基-(3,4-二甲基)-苯胺(1.0毫摩尔)溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再将溴乙酸(1.0毫摩尔)和环己烷异氰化合物(1.0毫摩尔)依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用5.0毫升的二甲基甲酰胺(DMF)溶解，再加入二异丙胺(DIPA)(2.0毫摩尔)，在微波炉中90℃反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯(15毫升)稀释，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。有机相使用硫酸镁干燥后，采用真空泵旋干得到固体。把该固体溶解在10％TFA/DCE(5毫升)，然后再微波120℃反应10分钟。该反应混合物使用乙酸乙酯(15毫升)稀释后，用饱和碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤洗涤3次，每次20毫升。有机相使用硫酸镁干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-环己基-6,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺，产率55％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(dd,J＝7.8,1.8Hz,2H),7.53–7.44(m,3H),7.38(s,1H),7.14(s,1H),5.74(d,J＝7.4Hz,1H),4.27(d,J＝15.3Hz,1H),3.76–3.63(m,2H),2.30(d,J＝2.3Hz,6H),1.79–1.62(m,2H),1.49(d,J＝4.5Hz,3H),1.25(ddd,J＝14.8,6.6,3.5Hz,2H),1.10–0.86(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.35,165.02,157.42,138.63,134.97,134.17,133.63,131.53,129.95,128.70,128.34,121.98,120.68,56.09,52.82,48.91,32.31,25.25,24.29,19.84,19.52.LC/MS calculated for C25H27N3O2[M+H]+,402；found 402。
实施例7
抗肿瘤活性测试的具体步骤：
本发明抗肿瘤测试所用的细胞为A549，LN229，MDA-MB-453，SW620和DU145。
细胞使用的培养液为含青霉素一链霉素溶液和胎牛血清的DMEM细胞培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。具体步骤：
(1)用血球计数板对细胞进行计数后，用DMEM low glucose培养液将其稀释至5x104个/mL；
(2)在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液吹打混匀，培养箱37℃温育24h；
(3)将所要测试化合物稀释至种浓度为10μM，按照该浓度依次加药，培养箱37℃温育48h；
(4)加入浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h；
(5)加DMSO将细胞溶解，酶标仪测490nm和630nm下的OD值；
(6)处理数据，根据OD值计算抑制率。
表1新型喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物抗肿瘤活性结果。
由测试结果可以看出，本发明所述的新型喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物可以抑制或杀灭瘤细胞，具有抗肿瘤活性，可以在治疗人肺癌、胶质瘤、肝癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的抗肿瘤药物。

Claims (2)

1.一种喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物，其特征在于：
所述化合物为N-苄基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺、
N-环己基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺、
N-苄基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺、
N-环己基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺、
N-苄基-6,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺、
N-环己基-6,7-二甲基-1-氧代-3-苯基-1,2-二氢-2aH-氮杂环丁烷[1,2-a]喹喔啉-2a-甲酰胺中的一种。
2.根据权利要求1所述的喹喔啉并杂氮环丁酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述化合物可用作制备治疗人类肺癌、胶质瘤、肝癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌的抗肿瘤药物。
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