CN107434782B - 一种4-羟基喹啉酮衍生物的合成方法及其在抗肿瘤研究中的应用 - Google Patents

一种4-羟基喹啉酮衍生物的合成方法及其在抗肿瘤研究中的应用 Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Abstract

本发明涉及一种4‑羟基喹啉酮衍生物的制备方法及其应用，本发明以Ugi反应为基础，在碱性条件下关环成喹啉酮化合物，该4‑羟基喹啉酮衍生物具有潜在抗肿瘤活性。

Description

一种4-羟基喹啉酮衍生物的合成方法及其在抗肿瘤研究中的 应用
技术领域
本申请涉及药物合成领域，尤其是4-羟基喹啉酮衍生物的合成方法及其在抗肿瘤研究中的应用。
背景技术
喹啉酮衍生物经过近50年的研究发展，已经为临床研究广泛使用的广谱、高效、低毒的抗肿瘤抑制剂。经研究发现，这类喹啉酮衍生物对肿瘤细胞作用的靶点除拓扑异构酶II外，还包括拓扑异构酶I、微蛋白、CK2蛋白激酶受体以及JAK-STAT3信号转导通路等。
喹啉虽然存在于煤焦油中，但是含量并不多，喹啉酮及其衍生物一般是由苯的衍生物闭环合成得到的。除了一些经典的合成方法，最近一些年来常见的喹啉酮及其衍生物的合成方法有：微波辐射合成、多组分合成、金属有机催化合成、负载型质子酸催化合成、高聚物酸性催化剂催化合成、离子液体催化合成、水溶剂中合成以及无溶剂合成等方法。虽然，喹啉酮结构有很多的研究已经开展，但是本发明涉及的4-羟基喹啉酮新结构化合物还未有报道，急需人们关注和研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种4-羟基喹啉酮衍生物的制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用。本申请合成出4-羟基喹啉酮衍生物，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，结果显示这类化合物对人类肺癌、肝癌和乳腺癌有一定的抑制作用（10μM 生长抑制率可达到71%），具有抗肿瘤活性，可用作制备抗肿瘤药物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种4-羟基喹啉酮衍生物，其特征在于：衍生物的结构通式如下：
其中所述的R1为烷基、芳基和杂芳基，R2为烷基、芳基和杂芳基。
而且，所述化合物为N-苄基-4-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺。
而且，所述化合物为N-苄基-2-（4-溴苯基）-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺。
而且，所述化合物为4-羟基-2-异丁基-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺。
而且，所述化合物为2-（4-氯苯基）-4-羟基-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺。
而且，所述化合物为N，2-二苄基-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺。
而且，所述化合物为4-羟基-1-氧代-N-苯乙基-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺。
而且，所述化合物为N-苄基-2-（4-氯苯基）-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺。
而且，所述化合物为N-苄基-2-（2-溴苯基）-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺。
而且，所述化合物为2-（4-溴苯基）-4-羟基-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺。
所述的4-羟基喹啉酮衍生物，其特征在于：合成路线如下
其中R1为烷基、芳基和杂芳基，R2为烷基、芳基和杂芳基。
而且，4-羟基喹啉酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述化合物可用作制备治疗人类肺癌、肝癌和乳腺癌的抗肿瘤药物。
本发明的优点和积极效果：
（1）本发明以乙醛酸乙酯为其中一种原料，经过Ugi反应和碱性条件下的关环一锅反应得到4-羟基喹啉酮衍生物，首次合成出了具有抗肿瘤活性的4-羟基喹啉酮衍生物，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，结果显示这类化合物对人类肺癌、肝癌和乳腺癌细胞有一定的抑制作用（10 μM 生长抑制率可达到71%），具有抗肿瘤活性，可用作制备抗肿瘤药物。
（2）本发明合成路线具有操作工艺简单、合成路线短，成本低等优点。
（3）本发明所述的化合物具有抑制或杀灭人类肺癌、肝癌和乳腺癌细胞，可以用作制备治疗相关的抗肿瘤药物。
附图说明
图1为结构通式，其中所述的R1为烷基、芳基和杂芳基，R2为烷基、芳基和杂芳基。
图2为N-苄基-4-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺的核磁谱图。
图3为N-苄基-2-（4-溴苯基）-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺的核磁谱图。
图4为4-羟基-2-异丁基-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺的核磁谱图。
图5为2-（4-氯苯基）-4-羟基-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺的核磁谱图。
图6为N，2-二苄基-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺的核磁谱图。
图7为4-羟基-1-氧代-N-苯乙基-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺的核磁谱图。
图8为N-苄基-2-（4-氯苯基）-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺的核磁谱图。
图9为N-苄基-2-（2-溴苯基）-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺的核磁谱图。
图10为2-（4-溴苯基）-4-羟基-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺。
具体实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例子对本发明作进一步说明：下述实施例子是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
本发明所述的4-羟基喹啉酮衍生物的结构通式如下：
其中R1，R2为烷基、芳基和杂芳基。
所述的4-羟基喹啉酮衍生物具体合成路线如下：
下面通过实施例子具体说明合成过程。
实施例1
其中R1为烷基，R2为芳基，即N-苄基-4-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将乙醛酸乙酯（1.5 毫摩尔）和甲氧基苯胺（1.0毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再将邻苯二甲酸单甲酯（1.0 毫摩尔）和苄基异氰（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用5.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中90oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀释，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。有机项使用硫酸镁干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-苄基-4-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺，产率50%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.99 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H),8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H),7.28 (s, 1H), 7.26 – 7.20 (m, 4H), 6.86 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 4H), 5.52 (s,1H), 4.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.64,160.59, 159.42, 148.92, 136.36, 132.91, 132.09, 131.51, 130.63, 128.92,128.47, 127.92, 127.59, 123.61, 115.06, 55.42, 44.15。
实施例2
其中R1为烷基，R2为芳基，即N-苄基-2-（4-溴苯基）-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将乙醛酸乙酯（1.5 毫摩尔）和4-溴苯胺（1.0毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再将邻苯二甲酸单甲酯（1.0 毫摩尔）和苄基异氰（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用5.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中90oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀释，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。有机项使用硫酸镁干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-苄基-2-（4-溴苯基）-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺，产率52%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.59 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H),8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 – 7.28 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (s, 1H),6.90 – 6.75 (m, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.26 (d, J = 5.3 Hz, 2H)；13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 165.21, 160.28, 149.02, 138.74, 136.12, 133.25, 132.89, 131.38,130.86, 129.32, 128.81, 128.49, 128.02, 127.65, 123.72, 122.25, 111.75,44.19。
实施例3
其中R1为烷基，R2为烷基，即4-羟基-2-异丁基-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将乙醛酸乙酯（1.5 毫摩尔）和2-异丁基胺（1.0毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再将邻苯二甲酸单甲酯（1.0 毫摩尔）和苯基乙基异氰（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用5.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中90oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀释，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。有机项使用硫酸镁干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-苄基-2-（4-溴苯基）-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺，产率59%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (dd, J = 57.5, 7.7 Hz, 1H), 7.86 (dt, J= 32.1, 7.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24(d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 13.0, 7.3 Hz,1H), 3.74 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.46 – 3.38 (m, 2H), 2.75 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.18 – 2.09 (m, 1H), 0.95 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 6H)； 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 172.43, 167.33, 164.67, 138.27, 136.05, 133.34, 129.90, 128.74,126.65, 123.43, 48.55, 41.01, 35.30, 27.51, 20.19。
实施例4
其中R1为烷基，R2为芳基，即2-（4-氯苯基）-4-羟基-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将乙醛酸乙酯（1.5 毫摩尔）和4-氯苯胺（1.0毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再将邻苯二甲酸单甲酯（1.0 毫摩尔）和苯基乙基异氰（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用5.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中90oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀释，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。有机项使用硫酸镁干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物2-（4-氯苯基）-4-羟基-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺，产率56%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.76 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H),8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H),7.32 (s, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.0Hz, 2H), 5.11 (s, 1H), 3.42 (dd, J = 12.4, 6.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 6.8 Hz,2H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.61, 160.33, 149.05, 138.01, 137.56, 134.01,133.21, 131.49, 130.82, 129.79, 128.86, 128.44, 126.92, 123.72, 111.78,40.31, 34.68。
实施例5
其中R1为烷基，R2为烷基，即N，2-二苄基-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将乙醛酸乙酯（1.5 毫摩尔）和苄胺（1.0毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再将邻苯二甲酸单甲酯（1.0 毫摩尔）和苄基异氰（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用5.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中90oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀释，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。有机项使用硫酸镁干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N，2-二苄基-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺，产率60%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 – 7.55 (m,2H), 7.52 (dd, J = 10.3, 4.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J =3.5 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.24 – 7.21 (m, 1H), 7.15 – 7.07 (m,2H), 5.17 (dd, J = 33.4, 14.4 Hz, 2H), 4.37 – 4.26 (m, 2H)；13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 172.06, 167.07, 164.22, 137.12, 136.10, 133.60, 129.44, 129.20,129.19, 128.37, 126.28, 123.44, 45.00, 43.87。
实施例6
其中R1为烷基，R2为芳基，即4-羟基-1-氧代-N-苯乙基-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将乙醛酸乙酯（1.5 毫摩尔）和苯胺（1.0毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再将邻苯二甲酸单甲酯（1.0 毫摩尔）和苯基乙基异氰（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用5.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中90oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀释，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。有机项使用硫酸镁干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物4-羟基-1-氧代-N-苯乙基-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺，产率60%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.86 – 7.79 (m, 1H), 7.75 – 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J= 7.7 Hz, 1H),7.59 – 7.53 (m, 1H), 7.39 – 7.28 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz,2H), 5.36 (s, 1H), 3.40 (dd, J = 13.0, 6.8 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.1 Hz, 2H)；13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.61, 160.29, 149.08, 138.56, 137.59, 133.26,132.80, 131.50, 130.85, 129.18, 128.90, 128.47, 126.96, 123.75, 121.98,111.76, 40.32, 34.69。
实施例7
其中R1为烷基，R2为芳基，即N-苄基-2-（4-氯苯基）-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将乙醛酸乙酯（1.5 毫摩尔）和4-氯苯胺（1.0毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再将邻苯二甲酸单甲酯（1.0 毫摩尔）和苄基异氰（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用5.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中90oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀释，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。有机项使用硫酸镁干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-苄基-2-（4-氯苯基）-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺，产率58%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.63 (s, 1H), 12.63 (s, 1H), 8.38 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 4H), 7.30 – 7.27 (m, 3H), 6.87 – 6.78 (m, 2H), 5.36 (s,1H), 4.27 (d, J = 5.3 Hz, 2H)； 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.22, 160.37,149.08, 138.20, 136.12, 134.29, 133.25, 131.40, 130.88, 129.94, 129.01,128.77, 128.50, 128.02, 127.72, 123.72, 111.77, 44.19。
实施例8
其中R1为烷基，R2为芳基，即N-苄基-2-（2-溴苯基）-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将乙醛酸乙酯（1.5 毫摩尔）和2-溴苯胺（1.0毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再将邻苯二甲酸单甲酯（1.0 毫摩尔）和苄基异氰（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用5.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中90oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀释，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。有机项使用硫酸镁干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物N-苄基-2-（2-溴苯基）-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺，产率53%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.57 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H),8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 – 7.26 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (s, 1H),6.88 – 6.73 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.24 (d, J = 5.3 Hz, 2H)； 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 165.11, 160.18, 148.92, 138.64, 136.02, 133.15, 132.79, 131.28,130.76, 129.22, 128.71, 127.92, 123.62, 122.15, 111.65, 44.09。
实施例9
其中R1为烷基，R2为芳基，即2-（4-溴苯基）-4-羟基-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺的合成，具体步骤如下：
在10毫升大小的微波炉反应管中，先将乙醛酸乙酯（1.5 毫摩尔）和4-溴苯胺（1.0毫摩尔）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再将邻苯二甲酸单甲酯（1.0 毫摩尔）和苯基乙基异氰（1.0 毫摩尔）依次加入该溶液中，反应液常温下搅拌一晚上，然后使用薄层色谱检测异氰化合物，如果没有剩余的异氰原料，溶液使用氮气吹干，然后再用5.0毫升的二甲基甲酰胺（DMF）溶解，再加入1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)（2.0 毫摩尔），在微波炉中90oC反应10分钟。该溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀释，然后用饱和食盐水洗涤3次，每次20毫升。有机项使用硫酸镁干燥后，采用硅胶柱进行分离，得到目标化合物2-（4-溴苯基）-4-羟基-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺，产率59%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.9Hz, 1H), 7.85 – 7.78 (m, 1H), 7.72 – 7.66 (m, 1H), 7.49 – 7.43 (m, 2H), 7.36– 7.27 (m, 3H), 7.18 – 7.13 (m, 2H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.10 (s, 1H),3.42 (dd, J = 12.5, 6.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 6.9 Hz, 2H)；13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 165.56, 160.24, 149.03, 138.51, 137.54, 133.21, 132.76, 131.46,130.81, 129.86, 129.14, 128.96, 128.28, 127.60, 126.91, 123.71, 121.94,111.72, 40.27, 34.65。
实施例10
抗肿瘤活性测试的具体步骤：
本发明抗肿瘤测试所用的细胞为A549，MDA-MB-453和SW620。
细胞使用的培养液为含的青霉素一链霉素溶液的胎牛血清的DMEM细胞培养液,培养条件为37℃、含5%CO2的恒温培养箱。具体步骤：
（1）用血球计数板对细胞进行计数后，用DMEM low glucose培养液将其稀释至5×104个/mL；
（2）在96孔板的每个孔里加入100 μL细胞悬液吹打混匀，培养箱37℃温育24h；
（3）将所要测试化合物稀释至种浓度为10 μM，按照该浓度依次加药，培养箱37℃温育48h；
（4）加入浓度为5mg/mL的MTT,培养箱37℃温育4h；
（5）加DMSO将细胞溶解,酶标仪测490nm和630nm下的OD值；
（6）处理数据，根据OD值计算抑制率。
表1 新型4-羟基喹啉酮衍生物抗肿瘤活性结果
序号 化合物 A549 MDA-MB-453 SW620
1 <i>N</i>-苄基-4-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺 17 25 43
2 <i>N</i>-苄基-2-（4-溴苯基）-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺 63 71 67
3 4-羟基-2-异丁基-1-氧代-<i>N</i>-苯乙基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺 53 26 48
4 2-（4-氯苯基）-4-羟基-1-氧代-<i>N</i>-苯乙基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺 46 36 53
5 <i>N</i>，2-二苄基-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺 65 22 55
6 4-羟基-1-氧代-<i>N</i>-苯乙基-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺 54 38 53
7 <i>N</i>-苄基-2-（4-氯苯基）-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺 37 19 21
8 <i>N</i>-苄基-2-（2-溴苯基）-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺 46 57 39
9 2-（4-溴苯基）-4-羟基-1-氧代-<i>N</i>-苯乙基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺 52 47 45
由测试结果可以看出，本发明所述的新型4-羟基喹啉酮衍生物可以抑制或杀灭瘤细胞，具有抗肿瘤活性，可以在治疗人肺癌、肝癌和乳腺癌的抗肿瘤药物。

Claims (3)

1.一种4-羟基喹啉酮衍生物，其特征在于：
所述4-羟基喹啉酮衍生物为N-苄基-4-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺、
N-苄基-2-(4-溴苯基)-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺、
4-羟基-2-异丁基-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺、
2-(4-氯苯基)-4-羟基-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺、
N,2-二苄基-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺、
4-羟基-1-氧代-N-苯乙基-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺、
N-苄基-2-(4-氯苯基)-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺、
N-苄基-2-(2-溴苯基)-4-羟基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺、
2-(4-溴苯基)-4-羟基-1-氧代-N-苯乙基-1,2-二氢异喹啉-3-甲酰胺中的一种。
2.如权利要求1所述的4-羟基喹啉酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的 应用。
3.根据权利要求2所述的4-羟基喹啉酮衍生物在制备抗肿瘤药物 中的 应用，其特征在于：所述化合物可用作制备治疗人类肺癌、肝癌和乳腺癌的抗肿瘤药物。
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