CN104829619B - 一种取代芳基苦参碱类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种取代芳基苦参碱类化合物，所述的苦参碱类化合物的结构通式如下所示，其中R选自单取代或多取代芳基以及取代萘环。本发明还提供这种苦参碱类化合物药学上可接受的盐类，及其制备方法和应用。本发明优点在于：本发明的取代芳基苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，细胞试验证实其对于人肝癌细胞株Hun‑7具有显著的抑制作用，具有显著抗肝癌的活性作用，在制备抗肝纤维化、抗肝癌药物方面具有重大潜力；还具有毒性低等优点，可用于制备药物治疗细胞因子和核转录因子NFκB参与的相关的炎症性疾病。

Description

一种取代芳基苦参碱类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是一类新的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，其制备方法和应用，化合物具有抗肿瘤活性，可用于治疗肝癌等相关癌症的药物。
背景技术
豆科槐属植物苦参、苦豆子、广豆根等干燥根及其地面部分提取的物质中，已分离出包括苦参碱(Matrine)、槐果碱(sophocarpine)等20余种生物碱(阴健、郭力弓，苦参，中药现代研究与临床应用，p424)。
苦参碱具有广泛的药理学作用，如抗炎、抗病毒、抗风湿、抗肝纤维化、抗肿瘤、抗菌、抗过敏、抗寄生虫、抗心律失常、消肿利尿、免疫及生物反应调节作用等(蒋合众，苦参碱及氧化苦参碱药理作用和制备方法研究进展，实用中西医结合临床，2007，7(1)：89)。近年来报道苦参碱和槐果碱具有抗肿瘤恶病质作用，其作用与抑制炎症细胞因子有关Zhang Y,et al.Sophocarpine and matrine inhibit the production of TNF-alpha and IL-6inmurine macrophages and prevent cachexia-related symptoms induced bycolon26adenocarcinoma in mice，Int Immunopharmacol.2008；8(13-14):1767-72)。临床上苦参碱在治疗慢性肝炎和肝纤维化等方面已经得到广泛应用，近年来在抗肿瘤和防治肿瘤恶病质的作用日益受到重视(庄文选，孙莉华。苦参碱的临床应用，中华临床医药与护理，2005，2&3:89)。
中国专利公开号CN 103933038A公开了一组苦参碱类化合物用于制备抗肝纤维化和抗肝癌药物的应用，但研发更多具备良好抗肿瘤效果、产率高且毒性小的苦参碱类化合物仍然十分必要。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种取代芳基苦参碱类化合物。
本发明的第二个目的是，提供一种取代芳基苦参碱类化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是，提供一种取代芳基苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类。
本发明的第四个目的是，提供一种取代芳基苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类的制备方法。
本发明的第五个目的是，提供一种取代芳基苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类的应用。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：一种取代芳基苦参碱类化合物，所述的苦参碱类化合物的结构通式如下所示：
其中R选自i或ii或iii：
i.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为烷氧基和烷基供电子基，烷氧基选自选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基或苄氧基；烷基选自饱和或不饱和烃基，饱和烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、正戊基、环戊基、正己基或环己基；不饱和烃基为苄基或取代苄基，取代苄基位于苯环的邻、间或对位，单取代或多取代；
ii.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为吸电子基，选自乙酰基、硝基、腈基、巯基、磺酰基、酯、醛基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代杂环；
iii.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为卤素，卤素选自氟、氯、溴、碘；取代基包括单取代或多取代。
优选的，所述的R是乙氧基取代苯基或萘基，或氟取代苯基或萘基。
优选的，所述的R是对乙酰苯基或6-乙氧基-2-萘基。
优选的，所述的苦参碱类化合物是13-(3,5-二三氟甲基苯基)苦参碱、13-(3,5-二氟甲基苯基)苦参碱或13-(6-乙氧基-2-萘基)苦参碱。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：所述的苦参碱类化合物的制备方法，包括以下步骤：化合物槐果碱与苯基取代硼酸或者萘取代硼酸，Rh(cod)2BF4催化下，在1,4-二氧六环/H2O(10/1)中100℃回流反应得到所述的苦参碱类化合物；
所述的槐果碱的结构式为
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类。
优选的，所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类的制备方法，包括以下步骤：所述的苦参碱类化合物与酸HA反应得到其相应的盐类，HA为盐酸、硫酸、硫酸氢、氢溴酸、草酸、柠檬酸或甲磺酸。
为实现上述第五个目的，本发明采取的技术方案是：所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类在制备抗肝癌或抗炎药物中的应用。
优选的，所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类在制备抑制人肝癌细胞株Hun-7的药物中的应用。
本发明优点在于：
1、本发明提供了一种新的取代芳基苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，细胞试验证实其对于人肝癌细胞株Hun-7具有显著的抑制作用，具有显著抗肝癌的活性作用，在制备抗肝纤维化、抗肝癌药物方面具有重大潜力；
2、本发明的取代芳基苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类具有毒性低等优点，可用于制备药物治疗细胞因子和核转录因子NFκB参与的相关的炎症性疾病；
3、本发明化合物的制备方法步骤简单、产率高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
本发明提供一种取代芳基苦参碱类化合物，所述的苦参碱类化合物的结构通式如下所示：
其中R选自i或ii或iii：
i.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为烷氧基和烷基供电子基，烷氧基选自选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基或苄氧基；烷基选自饱和或不饱和烃基，饱和烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、正戊基、环戊基、正己基或环己基；不饱和烃基为苄基或取代苄基，取代苄基位于苯环的邻、间或对位，单取代或多取代；优选是乙氧基取代苯基或萘基；优选的，R是对乙酰苯基或6-乙氧基-2-萘基。
ii.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为吸电子基，选自乙酰基、硝基、腈基、巯基、磺酰基、酯、醛基、三氟甲基、三氟甲氧基、取代杂环；
iii.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为卤素，卤素选自氟、氯、溴、碘；取代基包括单取代或多取代；优选是氟取代苯基或萘基。
优选的，所述的苦参碱类化合物是13-(3,5-二三氟甲基苯基)苦参碱、13-(3,5-二氟甲基苯基)苦参碱或13-(6-乙氧基-2-萘基)苦参碱。
上述通式的取代芳基苦参碱类化合物药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等。
本发明还提供了上述取代芳基苦参碱类化合物的制备方法，该方法如下所示：
本发明苦参碱类化合物药学上可接受的盐类的合成是在上述反应的基础上，进一步作如下反应：
上述制备方法中涉及的具体化合物的制备如下：
制备化合物(II)：
化合物(I)槐果碱与苯基取代硼酸或者萘取代硼酸，Rh(cod)2BF4催化下，在1,4-二氧六环/H2O(10/1)中100℃回流反应得到化合物(II)。
化合物盐的制备：
化合物(II)与酸HA反应得到其相应的盐类，HA为盐酸、硫酸、硫酸氢、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸等。
本发明合成的部分优选化合物的化学结构、产率、核磁和质谱数据如表1所示。
表1部分优选化合物的结构、产率、质谱和分子式
注：C，H，N三种元素分析的测定之与理论计算值相差0.3％。
经生物活性测试，这些化合物具有抑制人体肝细胞株的活性，可用于制备治疗肝癌相关癌症的药物。
实施例1：13-(3,5-二三氟甲基苯基)苦参碱(表中化合物B-1)的制备
将3,5-二三氟甲基苯基硼酸102mg(0.4mmol)和二乙酰丙酮四氟硼酸铑10mg(0.01mmol)置于25ml反应瓶中，加入1,4-二氧六环/H2O(10/1)混合溶剂2ml，搅拌15分钟后，加入槐果碱，100℃回流8小时，反应完毕后，乙酸乙酯萃取，氯化铵洗涤，饱和食盐水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(50：1)，得白色固体60mg，产率65.5％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.65(s,2H),4.39(dd,J＝12.6,4.4Hz,1H),4.11–3.96(m,1H),3.28(dt,J＝14.1,6.8Hz,1H),3.10(t,J＝12.6Hz,1H),2.92–2.67(m,3H),2.55(dd,J＝17.2,10.0Hz,1H),2.17(dd,J＝15.4,10.0Hz,3H),2.06–1.15(m,17H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ166.76,145.85,132.78,132.34,131.90,131.46,126.86,125.04,121.42,121.01,120.96,120.91,77.44,77.22,77.02,76.59,64.14,57.22,57.17,51.89,42.61,41.14,38.81,36.10,34.35,30.71,29.69,27.65,26.82,21.13,20.59.
MS(ESI):m/z 461.55[M+H]+.。
实施例2：13-(3,5-二氟甲基苯基)苦参碱(表中化合物B-3)的制备
将3,5-二氟苯基硼酸65mg(0.4mmol)和二乙酰丙酮四氟硼酸铑10mg(0.01mmol)置于25ml反应瓶中，加入1,4-二氧六环/H2O 10/1混合溶剂2ml，搅拌15分钟后，加入槐果碱50mg(0.2mmol)，100℃回流8小时，反应完毕后，乙酸乙酯萃取，氯化铵洗涤，饱和食盐水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(50：1)，得白色固体68mg，产率70.4％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.79–6.62(m,3H),4.44(s,1H),3.96(s,1H),3.11(s,2H),2.94–2.60(m,3H),2.50(dd,J＝17.3,9.8Hz,1H),1.77(t,J＝89.4Hz,16H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.30,165.02,164.85,161.73,161.56,109.69,109.58,109.46,109.36,57.05,51.55,34.24.
MS(ESI):m/z 361.53[M+H]+.。
实施例3：13-(6-乙氧基-2-萘基)苦参碱(表中化合物B-10)的制备
将6-乙氧基-2-萘基硼酸90mg(0.4mmol)和二乙酰丙酮四氟硼酸铑10mg(0.01mmol)置于25ml反应瓶中，加入1,4-二氧六环/H2O 10/1混合溶剂2ml，搅拌15分钟后，加入槐果碱50mg(0.2mmol)，100℃回流8小时，反应完毕后，乙酸乙酯萃取，氯化铵洗涤，饱和食盐水洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(50：1)，得白色固体83mg，产率90.2％。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76–7.61(m,2H),7.50(s,1H),7.33–7.20(m,1H),7.17–7.03(m,2H),4.40(dd,J＝12.6,4.3Hz,1H),4.11(q,J＝7.0Hz,2H),3.94(s,1H),3.24(dd,J＝8.4,3.8Hz,1H),3.07(t,J＝12.5Hz,1H),2.90–2.66(m,4H),2.24–2.03(m,3H),2.02–1.83(m,3H),1.71(dd,J＝25.0,13.1Hz,4H),1.59–1.32(m,9H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.21,156.84,138.24,133.45,129.16,128.92,127.25,125.65,124.43,119.24,118.79,106.39,77.67,77.45,77.25,76.82,64.13,63.44,57.12,51.76,42.27,41.26,38.77,35.89,34.37,34.13,31.88,31.59,29.13,27.63,27.21,26.64,21.04,20.48,14.81,14.14.
MS(ESI):m/z 419.59[M+H]+.。
实施例4：13-(3,5-二三氟甲基苯基)苦参碱盐酸盐的制备
取13-(3,5-二三氟甲基苯基)苦参碱100mg(0.21mmol)溶于20ml乙醚，加入1ml盐酸，室温下搅拌2小时。反应结束后减压浓缩反应液，析出沉淀，过滤即得13-(3,5-二三氟甲基苯基)苦参碱98mg，产率91.4％。
本发明的实施不限于以上实施例，其他化合物以不同的取代苯基硼酸、取代萘基硼酸、为原料合成，重复以上实施例中的步骤，便能合成所需的苦参碱类化合物。实施例中所用试剂均为市售分析纯。
实施例5：生物活性测试：
5.1仪器设备
CO2细胞培养箱，酶联免疫检测仪，垂直单面双人超净工作台，倒置生物显微镜。
5.2实验材料及配制
5.2.1受试药物：
苦参碱类化合物、苦参碱
性状：粉末
含量：99％
配制方法：DMSO溶解，并用PBS稀释为所需浓度样品；
5.2.2细胞株：
人肝癌细胞株(Huh-7)，由第二军医大学东方肝胆医院提供。
5.2.3试剂：
5.2.3.1细胞培养基：DMEM，，胎牛血清，0.25％胰蛋白酶溶液(Trypsin)(GIBCO公司)；DMSO，Sigma公司，MTT，AMRESCO公司。
5.2.3.2磷酸缓冲液(PBS)：NaCl 8.0g，KCl 0.2g，Na2HPO4·12H2O 3.6g，KH2PO40.27g，溶于1L双蒸水，121℃高压消毒20min，4℃保存。
5.2.3.3 MTT(AMRESCO)溶液：用PBS配成5mg/ml溶液。
5.2.3.4细胞溶解液：含10％十二烷基硫酸钠(SDS)，5％异丁醇，0.02M/L的盐酸。
5.2.4实验耗材：96孔细胞培养板，50ml细胞培养瓶，购自Corning公司。
5.3实验步骤
5.3.1样品制备：将样品分别溶解于二甲亚砜(DMSO)中，得到浓度为10mg/ml的溶液。再用PBS作梯度稀释，得到浓度为10μg/ml、9μg/ml、8μg/ml、7μg/ml、6μg/ml、5μg/ml、4μg/ml、3g/ml、2μg/ml的稀释样品。
5.3.2将稀释好的样品加入平底96孔板中，每孔10μl，每个浓度做3个平行测试。空白对照使用DMSO做相应梯度稀释后加入板中。
5.3.3取处于对数生长期的细胞，经胰酶消化并洗涤后悬浮于含10％小牛血清的细胞培养基中，经台盼蓝染色排除法计数活细胞数目，并调整细胞悬液密度至2×105/ml。
5.3.4在上述加好药液的平底96孔板中，每孔加入90μl细胞悬液，于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养48小时。
5.3.5每孔中加入20μl MTT溶液(5mg/ml)，继续在培养箱中放置3～4小时。
5.3.6每孔加入100μl细胞溶解液，继续在培养箱中放置过夜。
5.3.7测定492nm光吸收值(OD)。
5.3.8根据光吸收值计算样品处理后细胞相对存活率。
5.3.9根据不同浓度的抑制率作直线回归，计算IC50(μg/ml)。
5.4实验结果：样品对各细胞株的IC50见下表。
表2样品对Huh-7细胞各浓度的抑制率和IC50值
本发明的化合物具有显著抗肝癌的活性作用，此外，本发明化合物还具有毒性低等优点，可用于制备药物治疗细胞因子和核转录因子NFκB参与的相关的炎症性疾病。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种取代芳基苦参碱类化合物，其特征在于，所述的苦参碱类化合物的结构通式如下所示：
其中R选自i或ii或iii：
i.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为烷氧基，烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或苄氧基；
ii.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为吸电子基，选自乙酰基、硝基、氰基、磺酰基、酯、醛基、三氟甲基、三氟甲氧基；
iii.取代苯基或萘基，苯环或萘环上取代基为卤素，卤素选自氟、氯、溴、碘；取代基包括单取代或多取代。
2.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物，其特征在于，所述的R是乙氧基取代苯基或萘基，或氟取代苯基或萘基。
3.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物，其特征在于，所述的R是对乙酰苯基或6-乙氧基-2-萘基。
4.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物，其特征在于，所述的苦参碱类化合物是13-(3,5-二三氟甲基苯基)苦参碱、13-(3,5-二氟甲基苯基)苦参碱或13-(6-乙氧基-2-萘基)苦参碱。
5.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：化合物槐果碱与苯基取代硼酸或者萘取代硼酸，Rh(cod)2BF4催化下，在1,4-二氧六环：H2O＝10：1的1,4-二氧六环/H2O中100℃回流反应得到所述的苦参碱类化合物；
所述的槐果碱的结构式为
6.权利要求1-4任一项所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类。
7.根据权利要求6所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类，其特征在于，所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。
8.根据权利要求6所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：所述的苦参碱类化合物与酸HA反应得到其相应的盐类，HA为盐酸、硫酸、氢溴酸、草酸、柠檬酸或甲磺酸。
9.权利要求1-4任一项所述的苦参碱类化合物、或权利要求6或7任一项所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类在制备抗肝癌或抗炎药物中的应用。
10.权利要求1-4任一项所述的苦参碱类化合物、或权利要求6或7任一项所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类在制备抑制人肝癌细胞株Hun-7的药物中的应用。
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