CN104804000B - 一种苦参碱类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种苦参碱类化合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104804000B CN104804000B CN201510206847.XA CN201510206847A CN104804000B CN 104804000 B CN104804000 B CN 104804000B CN 201510206847 A CN201510206847 A CN 201510206847A CN 104804000 B CN104804000 B CN 104804000B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- matrine
- matrine compound
- acceptable salt
- sophocarpine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC1=CC=C(CSC(N(C)C(C[C@]2N3C[C@](CCC4)[C@]5N4CCC[C@]25)CC3=S)=S)C=C*1 Chemical compound CC1=CC=C(CSC(N(C)C(C[C@]2N3C[C@](CCC4)[C@]5N4CCC[C@]25)CC3=S)=S)C=C*1 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种苦参碱类化合物及其制备方法与应用。所述的苦参碱类化合物结构通式如下所示：
Description
技术领域
本发明涉及药物化合物技术领域，具体地说，涉及一种苦参碱类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
豆科槐属植物苦参、苦豆子、广豆根等干燥根及其地面部分提取的物质中，已分离出包括苦参碱(Matrine)、槐果碱(Sophocarpine)等20余种生物碱(阴健、郭力弓，苦参，中药现代研究与临床应用，p424)。苦参碱具有广泛的药理学作用，如抗炎、抗风湿、抗肝纤维化、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗寄生虫、抗过敏、抗心律失常、消肿利尿、免疫及生物反应调节作用等(蒋合众，苦参碱及氧化苦参碱药理作用和制备方法研究进展，实用中西医结合临床，2007，7(1)：89)。近年来报道苦参碱和槐果碱具有抗肿瘤恶病质作用，其作用与抑制炎症细胞因子有关(Zhang Y,et al.Sophocarpine and matrine inhibit the productionof TNF-alpha and IL-6 in murine macrophages and prevent cachexia-relatedsymptoms induced by colon26 adenocarcinoma in mice，Int Immunopharmacol.2008；8(13-14):1767-72)。临床上苦参碱在治疗慢性肝炎和肝纤维化等方面已经得到广泛应用，在抗肿瘤和防治肿瘤恶病质方面的作用也日益受到重视(庄文选，孙莉华。苦参碱的临床应用，中华临床医药与护理，2005，2&3:89)。
中国专利文献CN201410172957.4，公开日2014.07.03，公开了一组苦参碱类化合物用于制备抗肝纤维化和抗肝癌药物的应用，所述的苦参碱类化合物结构如通式所示：
其中X是硫原子；n选自1或2；R1，R2选自i或ii或iii：i.烷基，选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁养基或苄氧基，优选的是甲氧基；ii.芳基，选自苄基、对氟苄基、对氯苄基、邻氟苄基，优选的是对甲基苄基；iii.环氨基，环氨基为哌啶基、四氢吡咯基或哌臻基。经实验证实，上述化合物能显著抑制肝癌细胞株Hep-G2、Hun-7、MHCC-97L、SMMC-7721和Hep-3B的增殖以及成纤维细胞BJ、人肝星状细胞LX-2、大鼠肝星状细胞HSC-T6的增殖活性，可用于制备抗肝纤维化或抗肝癌的药物。
然而，研发更多的具备良好抗肿瘤效果的苦参碱类化合物仍然是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种苦参碱类化合物。
本发明的再一的目的是，提供所述的苦参碱类化合物的制备方法。
本发明的另一的目的是，提供所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类。
本发明的第四个目的是，提供所述的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类的用途。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
一种苦参碱类化合物，所述的苦参碱类化合物结构通式如下所示：
其中R选自氢或i或ii或iii：
i.烷基取代基，所述的烷基取代基选自饱和烃基或不饱和烃基，所述的饱和烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、正戊基、环戊基、正己基或环己基，所述的不饱和烃基为苄基或取代苄基，所述的取代苄基位于苯环的邻、间或对位，是单取代或多取代；
ii.烷氧基，所述的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或苄氧基；
iii.吸电子基团，所述的吸电子基团为卤素、硝基、腈基或羰基，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
优选地，所述的R选自氢或硝基。
更优选地，所述的R选自氢。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的苦参碱类化合物的制备方法，包括以下步骤：
a)槐果碱I与劳森试剂在二氯甲烷中加热反应生成硫代槐果碱II；
b)所述的硫代槐果碱II分别与胺和甲醇在二氯甲烷中反应生成化合物III；
c)所述的化合物III与二硫化碳和溴苄在乙腈中室温反应生成化合物IV即所述的苦参碱类化合物；
所述的槐果碱I的结构式为：
所述的硫代槐果碱II的结构式为：
所述的化合物III的结构式为：
其具体反应式如下：
为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类。
所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。
所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类是在上述苦参碱类化合物合成反应的基础上，进一步作如下反应：
为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：
如上所述的苦参碱类化合物、如上所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类在制备抗肝癌的药物中的应用。
如上所述的苦参碱类化合物、如上所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类在制备抑制人肝癌细胞株Hun-7的药物中的应用。
本发明优点在于：
1、本发明提供了一种新的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类，通过细胞实验证实了其对于人肝癌细胞株Hun-7具有显著的抑制作用，因此可用于制备抗肝纤维化、抗肝癌等改善肝功能的药物；
2、本发明的苦参碱类化合物具有毒性低等优点；
3、本发明第一次用硫代苦参碱类化合物与二硫化碳及取代苄类化合物反应制备新含硫衍生物，合成路线简单，造作方便，产率高。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
本申请的发明人制备得到如表1所示的部分优选化合物。
表1部分优选化合物的结构、产率、质谱和分子式
注：C，H，N三种元素分析的测定值与理论计算值相差0.3％。
实施例1：13-(N-甲基)-氨基-18-硫代苦参碱(化合物III)的制备
(1)18-硫代槐果碱(化合物II)的制备
将槐果碱(化合物I)23g(100mmol)和劳森试剂48g(120mmol，购自Alfa公司)置于500ml反应瓶中，加入200ml二氯甲烷，加热回流反应12小时。反应完毕，减压浓缩除去溶剂，粗品过硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(25:1)，得产物20.3g，收率88.1％。
(2)13-(N-甲基)-氨基-18-硫代苦参碱(化合物III)的制备
将18-硫代槐果碱(化合物II)10g(40mmol)置于500ml反应瓶中，加入200ml甲胺醇溶液和100ml三乙胺，搅拌反应12小时。反应完毕，减压浓缩除去溶剂，粗品过硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(20:1)，得产物9.8g，收率83.5％。
实施例2：13-(N-甲基)-二硫代甲酸对硝基苄酯硫代苦参碱(表1中化合物C-4)的制备
将13-(N-甲基)-氨基-18-硫代苦参碱(化合物III)120mg(0.4mmol)和二硫化碳80mg(1mmol)置于25ml反应瓶中，加入5ml乙腈，搅拌下加入214mg(1mmol)对硝基溴苄，室温下反应4小时，反应完毕后减压蒸馏除去有机溶剂，粗品过硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷:丙酮(10:1)，得白色固体180mg，收率94.3％。
产物的核磁氢谱和质谱数据为：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),6.01(s,1H),5.33(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),4.64(s,2H),4.43(d,J＝10.1Hz,1H),3.41(ddd,J＝74.3,42.9,34.3Hz,6H),2.80(t,J＝9.8Hz,2H),2.34–1.11(m,19H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ147.16,144.28,130.16,129.73,123.68,77.62,77.40,77.19,76.77,63.73,57.47,56.91,51.55,41.40,40.63,35.92,27.54,27.16,26.72,21.09,20.47.
MS(ESI):m/z 505.29[M+H]+.
实施例3：13-(N-甲基)-二硫代甲酸苄酯硫代苦参碱(表1中化合物C-10)的制备
将13-(N-甲基)-氨基-18-硫代苦参碱(化合物III)120mg(0.4mmol)和二硫化碳80mg(1mmol)置于25ml反应瓶中，加入5ml乙腈，搅拌下加入170mg(1mmol)溴苄，室温下反应4小时，反应完毕后减压蒸馏除去有机溶剂，粗品过硅胶柱，洗脱剂为二氯甲烷:丙酮(10:1)，得白色固体150mg，收率92.5％。
产物的核磁氢谱和质谱数据为：
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46–7.22(m,5H),6.13(s,1H),5.37(dd,J＝11.9,3.8Hz,1H),4.49(d,J＝22.2Hz,3H),3.63–2.95(m,6H),2.83(s,2H),2.30–1.15(m,17H).
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ135.41,129.43,128.65,127.66,77.49,77.27,77.07,76.65,63.80,57.54,56.96,51.59,43.66,42.40,41.38,35.92,29.69,27.56,26.74,21.12,20.51.s
MS(ESI):m/z 460.45[M+H]+.
上面以表1中化合物C-4和C-10为例说明了本发明苦参碱类化合物的制备方法。其他未示出的苦参碱类化合物可参见上述方法以不同的取代溴苄、取代氯苄为原料制得。
实施例4：13-(N-甲基)-二硫代甲酸苄酯硫代苦参碱盐酸盐的制备
取13-(N-甲基)-二硫代甲酸苄酯硫代苦参碱100mg(0.2mmol)溶于20ml乙醚，加入1ml盐酸，室温下搅拌2小时。反应结束后减压浓缩反应液，析出沉淀，过滤即得13-(N-甲基)-二硫代甲酸苄酯硫代苦参碱盐酸盐98mg，产率92.3％。
上面以表中1化合物C-10的盐酸盐为例说明了本发明苦参碱类化合物药学上可接受的盐类的制备方法。其他未示出的苦参碱类化合物药学上可接受的盐类可参见上述方法制得。
实施例5：本发明苦参碱类化合物的生物活性测试
1仪器设备
CO2细胞培养箱，酶联免疫检测仪，垂直单面双人超净工作台，倒置生物显微镜。
2实验材料及配制
2.1受试药物
本发明的苦参碱类化合物，苦参碱；
性状：粉末；
配制方法：DMSO溶解，并用PBS稀释为所需浓度样品。
2.2细胞株
人肝癌细胞株Huh-7，由第二军医大学东方肝胆医院提供。
2.3试剂
2.3.1细胞培养基：DMEM，胎牛血清，0.25％胰蛋白酶溶液(Trypsin)购自GIBCO公司)；DMSO购自Sigma公司；MTT购自AMRESCO公司。
2.3.2磷酸缓冲液(PBS)：NaCl 8.0g，KCl 0.2g，Na2HPO4·12H2O 3.5814g，KH2PO40.27g，溶于1L双蒸水，121℃高压消毒20min，4℃保存。
2.3.3 MTT(AMRESCO)溶液：用PBS配成5mg/ml溶液。
2.3.4细胞溶解液：含10％十二烷基硫酸钠(SDS)，5％异丁醇，0.02M/L的盐酸。
2.4实验耗材：96孔细胞培养板，50ml细胞培养瓶，购自Corning公司。
3实验步骤
(1)样品制备：将样品分别溶解于二甲亚砜(DMSO)中，得到浓度为10mg/ml的溶液。再用PBS作梯度稀释，得到浓度为20μg/ml、18μg/ml、16μg/ml、14μg/ml、12μg/ml、10μg/ml、8μg/ml、6g/ml、4μg/ml、2μg/ml的稀释样品；
(2)将稀释好的样品加入平底96孔板中，每孔10μl，每个浓度做3个平行测试。空白对照使用DMSO做相应梯度稀释后加入板中；
(3)取处于对数生长期的细胞，经胰酶消化并洗涤后悬浮于含10％小牛血清的细胞培养基中，经台盼蓝染色排除法计数活细胞数目，并调整细胞悬液密度至2×105/ml；
(4)在上述加好药液的平底96孔板中，每孔加入90μl细胞悬液，于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养48小时；
(5)每孔中加入20μl MTT溶液(5mg/ml)，继续在培养箱中放置3～4小时；
(6)每孔加入100μl细胞溶解液，继续在培养箱中放置过夜；
(7)测定492nm光吸收值(OD)；
(8)根据光吸收值计算样品处理后细胞相对存活率；
(9)根据不同浓度的抑制率作直线回归，计算IC50(μg/ml)。
4实验结果
样品对各细胞株的IC50见下表2。
表2样品对Huh-7细胞各浓度的抑制率和IC50值
以上结果表明本发明的苦参碱类化合物具有显著抑制人肝癌细胞株Huh-7增殖的效果，此外，本发明化合物还具有毒性低等优点。可见本发明的苦参碱类化合物在制备抗肝癌药物方面具有重大潜力。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种苦参碱类化合物，其特征在于，所述的苦参碱类化合物结构通式如下所示：
其中R选自氢或i或ii或iii：
i.烷基取代基，所述的烷基取代基选自饱和烃基或不饱和烃基，所述的饱和烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、正戊基、环戊基、正己基或环己基，所述的不饱和烃基为苄基；
ii.烷氧基，所述的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或苄氧基；
iii.吸电子基团，所述的吸电子基团为卤素、硝基、氰基，所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的苦参碱类化合物，其特征在于，所述的R选自氢或硝基。
3.根据权利要求2所述的苦参碱类化合物，其特征在于，所述的R选自氢。
4.权利要求1所述的苦参碱类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)槐果碱I与劳森试剂在二氯甲烷中加热反应生成硫代槐果碱II；
b)所述的硫代槐果碱II分别与胺和甲醇在二氯甲烷中反应生成化合物III；
c)所述的化合物III与二硫化碳和溴苄在乙腈中室温反应生成化合物IV即所述的苦参碱类化合物；
所述的槐果碱I的结构式为：
所述的硫代槐果碱II的结构式为：
所述的化合物III的结构式为：
5.权利要求1所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类。
6.根据权利要求5所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类，其特征在于，所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。
7.权利要求1所述的苦参碱类化合物、权利要求5或6所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类在制备抗肝癌的药物中的应用。
8.权利要求1所述的苦参碱类化合物、权利要求5或6所述的苦参碱类化合物的药学上可接受的盐类在制备抑制人肝癌细胞株Hun-7的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510206847.XA CN104804000B (zh) | 2015-04-27 | 2015-04-27 | 一种苦参碱类化合物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510206847.XA CN104804000B (zh) | 2015-04-27 | 2015-04-27 | 一种苦参碱类化合物及其制备方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104804000A CN104804000A (zh) | 2015-07-29 |
| CN104804000B true CN104804000B (zh) | 2017-01-04 |
Family
ID=53689228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510206847.XA Expired - Fee Related CN104804000B (zh) | 2015-04-27 | 2015-04-27 | 一种苦参碱类化合物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104804000B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106822118B (zh) * | 2017-02-09 | 2019-11-26 | 上海长海医院 | 一组硫代苦参碱衍生物及其盐类在制备抗骨质疏松药物中的应用 |
| CN107814801A (zh) * | 2017-10-20 | 2018-03-20 | 上海长海医院 | 新的苦参碱类化合物及其制备方法与应用 |
| CN108299435A (zh) * | 2018-01-29 | 2018-07-20 | 广西大学 | 13-乙醇胺苦参碱衍生物制备及其应用 |
| WO2020035010A1 (zh) * | 2018-08-14 | 2020-02-20 | 上海星叶医药科技有限公司 | 苦参碱α-酮胺类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101704817B (zh) * | 2009-11-23 | 2011-12-21 | 中国人民解放军第二军医大学 | 苦参碱类化合物及其制备方法与应用 |
| CN103936736B (zh) * | 2014-04-28 | 2016-04-06 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一类苦参碱衍生物及其制备方法 |
-
2015
- 2015-04-27 CN CN201510206847.XA patent/CN104804000B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104804000A (zh) | 2015-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104860949B (zh) | 一种取代氨基二硫代甲酸酯类苦参碱衍生物及制备与应用 | |
| CN104804000B (zh) | 一种苦参碱类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN101289482B (zh) | 藤黄酸苷衍生物和类似物及其制备方法和用途 | |
| CN102532235A (zh) | 蟾毒配基衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途 | |
| US20210269424A1 (en) | Pyrimidine derivative and preparation process and use thereof | |
| CN106866572B (zh) | 一氧化氮供体型β‑榄香烯衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN110483608A (zh) | 沙蟾毒精衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途 | |
| CN103113386B (zh) | 氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其应用 | |
| CN101613386A (zh) | 藤黄酸环合类似物及其制备方法和应用 | |
| CN111808117B (zh) | 青蒿素-苯胺基喹唑啉类d类衍生物及其药物组合物和应用 | |
| CN104829619A (zh) | 一种取代芳基苦参碱类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN109675053A (zh) | 鬼臼毒素及其衍生物的靶向制剂及其制备方法 | |
| CN105884774A (zh) | 新的苦参碱类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN101402667A (zh) | 糖基化修饰的一氧化氮供体型齐墩果酸类化合物、其制备方法及用途 | |
| CN103483414B (zh) | 一种4-氮杂甾体嘌呤核苷类似物及其制备、应用 | |
| CN103804388B (zh) | 4β-氮取代呋喃叔胺类鬼臼毒素衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN104098457B (zh) | 四氢姜黄素类似物及其制备和应用 | |
| CN104761610A (zh) | 一类新型的α-常春藤皂苷衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN106188211A (zh) | 白桦脂酸衍生物及其应用 | |
| CN104163834A (zh) | 铱配合物及其制备方法和药用用途 | |
| CN108658957B (zh) | 一种取代色烯醇酯类化合物及其在制备抗癌药物中应用 | |
| CN101590035B (zh) | 异戊烯基取代的脱氢水飞蓟宾双醚化合物在制备抗癌药物中的应用 | |
| CN101935306B (zh) | 二酮哌嗪类衍生物及其应用 | |
| CN104098646B (zh) | 纤细薯蓣皂苷衍生物及其抗肿瘤活性应用 | |
| CN106117304B (zh) | 白桦脂酸衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170104 Termination date: 20190427 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |