CN101704817B - 苦参碱类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
苦参碱类化合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101704817B CN101704817B CN2009101992520A CN200910199252A CN101704817B CN 101704817 B CN101704817 B CN 101704817B CN 2009101992520 A CN2009101992520 A CN 2009101992520A CN 200910199252 A CN200910199252 A CN 200910199252A CN 101704817 B CN101704817 B CN 101704817B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- class
- amino
- matrine
- acceptable salt
- pharmacy acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及医药技术领域,具体涉及具有以下化学结构通式的一类新的苦参碱类化合物及其盐类:
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一类新的苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类,以及制备方法,以及这些化合物抑制参与炎症过程的细胞因子产生和核转录因子NFκB转录活性,可用于制备治疗细胞因子和核转录因子NFκB参与的诸如慢性炎症等相关的炎症性疾病和病理过程的药物。
背景技术
豆科槐属植物苦参、苦豆子、广豆根等干燥根及其地面部分提取的物质中,已分离出包括苦参碱(Matrine)、槐果碱(sophocarpine)等20余种生物碱(阴健、郭力弓,苦参,中药现代研究与临床应用,p424)。
苦参碱具有广泛的药理学作用,如抗炎、抗病毒、抗风湿、抗肝纤维化、抗肿瘤、抗菌、抗过敏、抗寄生虫、抗心律失常、消肿利尿、免疫及生物反应调节作用等(蒋合众,苦参碱及氧化苦参碱药理作用和制备方法研究进展,实用中西医结合临床,2007,7(1):89)。近年来报道苦参碱和槐果碱具有抗肿瘤恶病质作用,其作用与抑制炎症细胞因子有关ZhangY,et al.Sophocarpine and matrine inhibit the production of TNF-alpha andIL-6 in murine macrophages and prevent cachexia-related symptoms inducedby colon26 adenocarcinoma in mice,Int Immunopharmacol.2008;8(13-14):1767-72)。临床上苦参碱在治疗慢性肝炎和肝纤维化等方面已经得到广泛应用,近年来在抗肿瘤和防治肿瘤恶病质的作用日益受到重视(庄文选、孙莉华,苦参碱的临床应用,中华临床医药与护理,2005,2&3:89)。
肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1)等细胞因子作为促炎性细胞因子介导了多种疾病中发生和发展。中毒性休克综合征,类风湿性关节炎,骨性关节炎,糖尿病,以及炎性肠病(Dinarello CA,Inflammation inHuman Disease:Anticytokine Therapy,Biol Blood Marrow Transplant,2009, 15:134-136)等都伴随着机体内促炎细胞因子水平的升高。长期慢性的炎症会导致这些疾病病理学指标的恶化,或诱发一些新的病理学指标出现。例如,风湿性的滑液组织由于缓慢的炎性细胞侵润,将导致软骨以及骨头的破坏(Koch AE,et al,Cytokines in rheumatoid arthritis,J Invest Med,1995,43:28-38)。TNF以及IL-1β对于败血症性休克,伴有心肺功能障碍的急性呼吸窘迫综合症以及多器官衰竭这些疾病来说同样也是重要的调节因子(Terregino CA et al,Endogenous mediators in emergency department patientswith presumed sepsis:are levels associated with progression to severe sepsisand death?,Ann Emerg Med,2000,35:26)。升高的TNF水平与伴有神经性厌食的癌症恶病质有关(Holden RJ,et al.,The role of tumor necrosisfactor-alpha in the pathogenesis of anorexia and bulimia nervosa,cancercachexia and obesity.Med Hypotheses 1996,47:423)。此外,升高的TNF、IL-1、IL-6等细胞因子水平与肿瘤和慢性肝病有关(Muriel P.NF-kappaB inliver diseases:a target for drug therapy.J Appl Toxicol.2009;29(2):91-100;Berasain C,et al.Inflammation and liver cancer:new molecular links.Ann N YAcad Sci.2009;1155:206-21.)。细胞因子发挥作用是通过与细胞上的细胞因子受体结合,启动了细胞内系列信号转导机制,影响许多基因的表达,而这些基因的表达主要由包括核因子NFκB在内的转录因子介导。
NFκB作为可诱导并普遍存在的转录因子,可对相当多数量的基因发挥中心性转录调节作用,例如NFκB通过对免疫功能和炎症刺激相关的细胞因子、生长因子和细胞粘附分子的基因TNF、IL-1、IL-6、IL-8和GM-CSF以及VCAM-1、ICAM-1等基因的诱导性调节作用,参与免疫细胞的增殖、分化及所引起的免疫应答,并起到中心性作用。许多人类疾病与NFκB调节障碍有关。NFκB的调节障碍可引起细胞因子等过高表达,从而在多种疾病,诸如风湿性关节炎、败血症性休克、系统性红斑狼疮、动脉硬化症等的发病机制中,导致病理性炎症、免疫反应的发生。NFκB的调节障碍还可通过对细胞增殖和细胞凋亡相应基因的转录的调节,实现对肿瘤的发生,肿瘤细胞的增殖、入侵、转移的促进作用(史艳晖等,转录因子NF-KB的研究现状及其应用前景,中国生物工程杂志,2007,27:110-104)。因此,抗细胞因子治疗和/或抑制NFκB活性在一定程度上可达到抑制免疫、炎症反应的目的。
抗细胞因子治疗(细胞因子的单克隆抗体、受体拮抗剂或抑制细胞因子产生或细胞内信号转导的药物)可以在一定程度上起到改善上述疾病的作用(Dinarello CA,Inflammation in Human Disease:Anticytokine Therapy,Biol Blood Marrow Transplant,2009,15:134-136)。例如,经证明对包括类风湿性关节炎,克罗恩病以及溃疡性结肠炎等自身免疫性疾病采用针对TNF-α的单克隆抗体治疗是有效的。使用抗IL-6的抗体或IL-6受体拮抗剂能降低恶病质相关的关键指标的严重程度(Strassmann G,et al,Inhibition ofexperimental cancer cachexia by anti-cytokine and anti-cytokine-receptortherapy,Cytokins Mol Ther,1995,1:107)。甲氨喋呤治疗类风湿性关节炎与抑制相关细胞因子的产生和/或作用有密切关系(Swierkot J,et al,Methotrexate in rheumatoid arthritis,Pharmacol Reports,2006,58:473-492)。沙立度胺、己酮可可碱、鱼油不饱和脂肪酸EPA、非甾体类抗炎药物(吲哚美辛)等,其治疗恶病质的机制已被发现与抑制相关细胞因子的产生和/或作用有密切关系(Inui A.Cancer anorexia-cachexia syndrome:current issuesin research and management.CA Cancer J Clin,2002,52(2):72)。
抑制NFκB活性在一定程度上可发挥抑制免疫和炎症反应。免疫抑制剂环孢素A能抑制细菌脂多糖LPS诱导的NFκB激活。免疫抑制剂雷公藤内酯主要是抑制NFκB与DNA结合后靶基因的转录,即通过抑制p65的转录激活从而发挥治疗作用。水杨酸盐药物能阻止T细胞内NFκB的活化,其机制是直接抑制IκB磷酸化及降解。糖皮质激素可以诱导IκB基因转录且可直接作用于NFκB从而抑制其激活(史艳晖等,转录因子NF-KB的研究现状及其应用前景,中国生物工程杂志,2007,27:110-104)。抑制NFκB活性也能改善实验性恶病质、肝纤维化和肿瘤(Zhou W,et al.Role ofNF-kappaB and cytokine in experimental cancer cachexia,World JGastroenterol 2003,9:1567-1570;Muriel P.NF-kappaB in liver diseases:atarget for drug therapy.J Appl Toxicol.2009;29(2):91-100;Berasain C,et al.Inflammation and liver cancer:new molecular links.Ann N Y Acad Sci.2009;1155:206-21.)。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的苦参碱类化合物及其药学上可接受的 盐类。
本发明提供的一类新的苦参碱类化合物,其结构如通式所示:
其中X是氧原子或硫原子;
其中Y选自i或ii或iii:
i.取代氧基,选自甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,异丁氧基或苄氧基,优选的是甲氧基;
ii.取代硫基,选自甲硫基,乙硫基,正丙硫基,正丁硫基,正戊硫基,正己硫基,苯硫基,苄硫基或对甲苯硫基,优选的是对甲苯硫基;
iii.氨基、取代氨基或环氨基,取代氨基为单取代或多取代,氨基的取代基选自饱和或不饱和烃基,饱和烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、正戊基、环戊基、正己基或环己基;不饱和烃基为烯丙基、炔丙基、苄基或取代苄基,取代苄基可位于苯环的邻、间、对位,单取代或多取代,苄基的取代基选自a)卤素,F、Cl、Br、I;或(b)甲基、乙基、正丙基、异丙基;或(c)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基;环氨基为哌啶基、四氢吡咯基和哌嗪基。
上述通式的化合物药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐等。
本发明还提供了上述化合物及其盐类的制备方法,该方法选自(a)或(b);
(a)当X为氧原子时,包括以下反应路线:
(b)当X为硫原子时,包括以下反应路线:
本发明化合物盐类的合成是在上述反应的基础上,进一步作如下反应:
上述制备方法中涉及的具体化合物的制备如下:
当X为氧原子时,
(a)制备目标化合物(II)
槐果碱(I)分别与YH(醇钠、硫醇、硫酚或胺)在三乙胺的二氯甲烷中反应生成目标化合物(II)。
当X为硫原子时,
(b)第一步:制备硫代槐果碱(III)
槐果碱(I)与劳森试剂在二氯甲烷中加热反应12小时生成硫代槐果碱(III)。
第二步:制备目标化合物(IV)
硫代槐果碱(III)分别与YH(醇钠、硫醇、硫酚或胺)在三乙胺的二氯甲烷溶液中反应生成目标化合物。
HA为盐酸、硫酸、硫酸氢、氢溴酸、草酸、柠檬酸、甲磺酸等。
本发明合成的部分优选化合物(具有以下通式)的化学结构、产率、核磁和质谱数据如表1所示。
表1部分优选化合物的结构、产率、质谱和分子式
注:C,H,N三种元素分析的测定之与理论计算值相差0.3%
经生物活性测试,本发明的化合物能显著抑制参与炎症过程的细胞因子产生和核转录因子NFκB转录活性,可用于制备药物治疗细胞因子和核转录因子NFκB参与的相关的炎症性疾病和病理过程诸如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肿瘤恶病质、动脉硬化症、肝炎、肝纤维化、肝癌等。
具体实施方式:
下面结合实施例对本发明作进一步描述,但本发明的具体实施方式不限于以下实施例。
实施例1:13-对甲基苯硫基苦参碱(表中化合物2)的制备
将槐果碱1.0g(0.004mol,购自南京泽朗医药科技有限公司)和对甲苯硫酚2.2g(0.018mol)置于50ml反应瓶中,加入20ml二氯甲烷,室温下搅拌,慢慢滴加2ml三乙胺,滴加完毕后继续反应4~5小时。反应完毕,减压浓缩除去溶剂,粗品过硅胶柱,洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇(20∶1),得产物0.99g,收率67.2%。
实施例2:13-甲氧基-18-硫代苦参碱(表中化合物5)的制备
(1)15-硫代槐果碱(III)的制备
将槐果碱1.0g(0.004mol)和劳森试剂2.0g(0.005mol,购自Alfa公司)置于50ml反应瓶中,加入20ml二氯甲烷,加热回流反应12小时。反应完毕,减压浓缩除去溶剂,粗品过硅胶柱,洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇(25∶1),得产物0.96g,收率91.2%。
(2)13-甲氧基-18-硫代苦参碱(表中化合物5)的制备
将18-硫代槐果碱(III)100mg(0.0004mol)置于20ml反应瓶中,加入2ml甲醇钠甲醇溶液,搅拌反应12小时。反应完毕,减压浓缩除去溶剂,粗品过硅胶柱,洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇(22∶1),得产物97mg,收率86.3%。
实施例3:13-(N-甲基)-氨基-18-硫代苦参碱(表中化合物7)的制备
将18-硫代槐果碱(III)100mg(0.0004mol)置于20ml反应瓶中,加入2ml甲胺醇溶液和1ml三乙胺,搅拌反应12小时。反应完毕,减压浓缩除去溶剂,粗品过硅胶柱,洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇(20∶1),得产物98mg,收率83.5%。
实施例4:13-(N-烯丙基)-氨基-18-硫代苦参碱(表中化合物8)的制备
将18-硫代槐果碱(III)100mg(0.0004mol)和烯丙胺0.2ml置于20ml反应瓶中,加入2ml甲醇和1ml三乙胺,搅拌反应12小时。反应完毕,减压浓缩除去溶剂,粗品过硅胶柱,洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇(20∶1),得产物95mg,收率74.8%。
实施例5:13-(N-苄基)-氨基-18-硫代苦参碱(表中化合物10)的制备
将18-硫代槐果碱(III)100mg(0.0004mol)和苄胺0.2ml置于20ml反应瓶中,加入2ml甲醇和1ml三乙胺,搅拌反应12小时。反应完毕,减压浓缩除去溶剂,粗品过硅胶柱,洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇(20∶1),得产物99mg,收率67.4%。
实施例6:13-(N-乙基)-氨基-18-硫代苦参碱(表中化合物12)的制备
将18-硫代槐果碱(III)100mg(0.0004mol)置于20ml反应瓶中,加入2ml乙胺醇溶液和1ml三乙胺,搅拌反应12小时。反应完毕,减压浓缩除去溶剂,粗品过硅胶柱,洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇(20∶1),得产物105mg,收率83.6%。
实施例7:13-(N-烯丙基)-氨基-18-硫代苦参碱(表中化合物8)盐酸盐的制备
取化合物102.0g(0.006mol)溶于200ml乙醚,加入20ml盐酸,室温下搅拌2小时。反应结束后减压浓缩反应液,析出沉淀,过滤即得16-烯丙胺基-18-硫代苦参碱盐酸盐1.8g,产率84.4%。
本发明的实施不限于以上实施例,其余目标化合物以不同的醇,硫醇,取代胺为合成原料,重复以上实施例中的步骤,便能合成所需的苦参碱类化合物。实施例中所用试剂均为市售分析纯。
实施例8:生物活性测试:
试验材料:RAW264.7、B9.9细胞和L929细胞购自中科院细胞所。
试验方法:
(1)细胞因子的诱生和测定(参见Zhang Y,et al.Sophocarpine andmatrine inhibit the production of TNF-alpha and IL-6 in murine macrophages andprevent cachexia-related symptoms induced by colon26 adenocarcinoma inmice,Int Immunopharmacol.2008;8(13-14):1767-72):小鼠巨噬细胞系RAW264.7(1×106/ml)接种于24孔板中培养24h,待细胞完全贴壁,更换1ml完全培养基,同时加入药物和LPS(终浓度1ug/ml)共育24h,收集细 胞上清液,分别用小鼠胸腺细胞、B9.9细胞和L929细胞测定巨噬细胞释放的细胞因子IL-1,IL-6和TNF活性。
(2)报告基因法(参见Qiu L,et al.Induction of Cu/Zn-SuperoxideDismutase by CCL5/CCR5 Activation Causes TNFα and ROS Production inMacrophages,Immunology 2009;128:325-334.)测定NF-κB转录活性:RAW264.7细胞2×105/孔接种于96孔板,培养24h后,将100ngpGL3.5XκB-luciferase质粒和10ng pRL-TK-Renilla-luciferase质粒用50ulDMEM培养基稀释。将转染试剂LipofectamineTM 2000用50ulDMEM培养基稀释。5min后,将两者轻柔混匀。室温下静置30min后,将96孔板中原培养基弃去,加入转染混合液100ul/孔。转染6h之后,弃去上清,换入含10%小牛血清的DMEM培养基,继续培养24h,加入阳性对照药PDTC(1umol/ml)和待测药物(30ug/ml)预处理2h后,加入LPS(500ng/ml)诱导,同时设立空白对照组和只加LPS刺激组。培养6h后,弃去上清,加入细胞裂解液20ul/well,室温放置30min后,转移至离心管,12000rpm,1min离心后收集上清,-70℃冻存。按promea双报告基因检测试剂盒说明书,用GloMaxTM20/20n Luminometry System荧光检测仪测定萤火虫荧光素酶含量以及内参海参荧光素酶含量,计算两者比值。
(3)二甲苯致小鼠耳片肿胀试验
将ICR小鼠(雌雄各半,60只)按体重随机分为对照组,苦参碱组(10mg/kg),可的松组(10mg/kg),13-(N-烯丙基)-氨基-18-硫代苦参碱(表中化合物8)高、中、低剂量组(2.5,5.0,10mg/kg)各组小鼠腹腔注射生理盐水和相应药物,连续3天,第三次给药后30min,每鼠右耳正反两面各滴10ul二甲苯,涂匀。致炎2h后颈椎脱位处死,剪下双耳,对称重叠放置,8mm打孔器取相同部位,电子天平称重,记录左右耳片重量。按下式计算:
耳廓肿胀度(mg)=右耳片重量-左耳片重量
肿胀抑制率(%)=(对照组肿胀度-药物组肿胀度)/对照组肿胀度×100
(4)角叉菜胶致小鼠足趾肿胀试验
小鼠分组和給药方式同二甲苯致小鼠耳片肿胀试验,第三次给药后30min,小鼠右后足趾皮下注射1%角叉菜胶0.05ml。于注射角叉菜胶3h后,颈椎脱位处死小鼠,沿踝关节剪下双足,分别称量左右足趾重量。计 算肿胀度和抑制率:
足趾肿胀度(mg)=右足重量-左足重量
肿胀抑制率(%)=(对照组肿胀度-药物组肿胀度)/对照组肿胀度×100
试验结果:
(1)部分优选目标化合物对巨噬细胞产生细胞因子的影响
部分优选目标化合物与巨噬细胞共育,能浓度依赖地抑制LPS诱导巨噬细胞释放致炎细胞因子TNF,半数抑制浓度(IC50)结果见表2。部分优选目标化合物体外抑制TNF释放活性均强于苦参碱。
表2部分优选目标化合物对脂多糖诱导小鼠巨噬细胞释放TNF的半数抑制浓度(IC50)
进一步研究优选目标化合物8和12对脂多糖诱导巨噬细胞释放IL-1和IL-6的影响。结果表明,优选目标化合物8和12能浓度依赖地抑制LPS诱导巨噬细胞释放细胞因子IL-1和IL-6(表3)。
表3优选目标化合物8和12对脂多糖诱导巨噬细胞释放IL-1和IL-6的影响
*P<0.05,**P<0.01vs control.
(2)部分优选目标化合物对核因子NFκB转录活性的影响
部分优选目标化合物与巨噬细胞共育,能显著抑制LPS诱导巨噬细胞核因子NFκB转录活性(表4)。部分优选目标化合物体外抑制NFκB转录活性强于苦参碱和PDTC或与苦参碱相当。
表4部分优选目标化合物对脂多糖诱导小鼠巨噬细胞核因子NFκB转录活性的影响
**P<0.01vs control,##P<0.01 vs LPS。
(3)优选目标化合物8体内抗炎作用
优选目标化合物8显著抑制二甲苯致小鼠耳廓肿胀,抑制作用与同剂量的氢化可的松和苦参碱相当(表5)。
表5优选目标化合物8对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响
*P<0.05,**P<0.01vs control.
优选目标化合物8显著抑制角叉菜胶致小鼠足趾肿胀,抑制作用强于 同剂量的氢化可的松和苦参碱(表6)。
表6优选目标化合物8对角叉菜胶致小鼠足趾肿胀的影响
*P<0.05,**P<0.01 vs control.
本发明的化合物能显著抑制细胞因子产生和核转录因子NFκB转录活性作用,此外,本发明化合物还具有毒性低等优点,可用于制备药物治疗细胞因子和核转录因子NFκB参与的相关的炎症性疾病和病理过程,诸如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肿瘤恶病质、动脉硬化症、肝炎、肝纤维化、肝癌等。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的一类苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类,其特征在于X是氧原子,Y是氨基。
3.根据权利要求1所述的一类苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类,其特征在于X是硫原子,Y是氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、环丙氨基或烯丙氨基。
4.根据权利要求1所述的一类苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类,其特征在于X是硫原子,Y是1-哌啶基。
5.根据权利要求1所述的一类苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类,其特征在于X是硫原子;Y选自取代氨基,氨基的取代基选自苄基或对甲基苄基。
6.根据权利要求1所述的一类苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类,其特征在于该化合物为13-(N-烯丙基)-氨基-18-硫代苦参碱或13-(N-乙基)-氨基-18-硫代苦参碱。
7.根据权利要求1所述的一类苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类,其特征在于药学上可接受的盐类是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。
9.如权利要求1所述的一类苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类在制备治疗细胞因子和核转录因子NFκB参与的炎症性疾病和病理过程的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的一类苦参碱类化合物及其药学上可接受的盐类在制备治疗细胞因子和核转录因子NFκB参与的炎症性疾病和病理过程的药物中的应用,其中的炎症性疾病和病理过程是风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肿瘤恶病质、动脉硬化症、肝炎、肝纤维化或肝癌。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2009101992520A CN101704817B (zh) | 2009-11-23 | 2009-11-23 | 苦参碱类化合物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2009101992520A CN101704817B (zh) | 2009-11-23 | 2009-11-23 | 苦参碱类化合物及其制备方法与应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101704817A CN101704817A (zh) | 2010-05-12 |
CN101704817B true CN101704817B (zh) | 2011-12-21 |
Family
ID=42375076
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009101992520A Expired - Fee Related CN101704817B (zh) | 2009-11-23 | 2009-11-23 | 苦参碱类化合物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101704817B (zh) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102234279A (zh) * | 2010-04-30 | 2011-11-09 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 苦参酸衍生物及其制备方法和用途 |
CN102258516A (zh) * | 2010-05-28 | 2011-11-30 | 上海沪丰生物科技有限公司 | 13-甲氨基-18-硫代苦参碱化合物用于制备抗肝纤维化或其他组织器官纤维化药物的应用 |
CN101863887B (zh) * | 2010-06-01 | 2012-07-18 | 广西大学 | 苦参碱衍生物及其制备方法 |
CN103160557A (zh) * | 2013-02-22 | 2013-06-19 | 中国人民解放军第二军医大学 | 核糖体蛋白s5在催化蛋白质分子发生脱磷酸化反应中的用途 |
CN103933038B (zh) * | 2014-04-28 | 2016-08-17 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一组苦参碱类化合物用于制备抗肝纤维化和抗肝癌药物的应用 |
CN103936736B (zh) * | 2014-04-28 | 2016-04-06 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一类苦参碱衍生物及其制备方法 |
CN104804000B (zh) * | 2015-04-27 | 2017-01-04 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种苦参碱类化合物及其制备方法与应用 |
CN105769862A (zh) * | 2016-04-11 | 2016-07-20 | 中国人民解放军第二军医大学 | 苦参碱衍生物13-甲氨基-18-硫代苦参碱在抗辐射损伤中的应用 |
CN106619628B (zh) * | 2017-01-20 | 2019-11-15 | 上海长海医院 | 苦参碱衍生物在制备预防或治疗绝经后骨质疏松症药物中的应用 |
CN106822118B (zh) * | 2017-02-09 | 2019-11-26 | 上海长海医院 | 一组硫代苦参碱衍生物及其盐类在制备抗骨质疏松药物中的应用 |
CN107814801A (zh) * | 2017-10-20 | 2018-03-20 | 上海长海医院 | 新的苦参碱类化合物及其制备方法与应用 |
CN108640919B (zh) * | 2018-03-20 | 2020-09-08 | 广西大学 | 含芳基脒或氨基喹啉结构的苦参碱衍生物和槐定碱衍生物及其制备方法 |
CN110818713A (zh) * | 2018-08-14 | 2020-02-21 | 上海星叶医药科技有限公司 | 苦参碱α-酮胺类化合物及其制备方法和用途 |
CN109928972B (zh) * | 2019-03-19 | 2020-07-17 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 一种苦参碱衍生物及其在药物中的应用 |
CN111440169A (zh) * | 2020-04-03 | 2020-07-24 | 南方科技大学 | 生物碱氮氮化物衍生物及其制备方法 |
CN114891001B (zh) * | 2022-05-20 | 2023-12-05 | 哈尔滨商业大学 | 一种槐果碱衍生物及其制备方法及其应用 |
-
2009
- 2009-11-23 CN CN2009101992520A patent/CN101704817B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101704817A (zh) | 2010-05-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101704817B (zh) | 苦参碱类化合物及其制备方法与应用 | |
Cao et al. | Synthesis, acute toxicities, and antitumor effects of novel 9-substituted β-carboline derivatives | |
US20080008720A1 (en) | Substituted Tricyclic Heterocycles and their Uses | |
SK112003A3 (en) | Pyrido[2,3-d]pyrimidine and pyrimido[4,5-d]pyrimidine nucleosides | |
MX2010010619A (es) | Moduladores de quimioquina. | |
US20160060227A1 (en) | Deuterated phenyl amino pyrimidine compound and pharmaceutical composition containing same | |
US9487539B2 (en) | Compounds and therapeutic use thereof for protein kinase inhibition | |
US20110178104A1 (en) | Anti-Heparin Compounds | |
AU2013318672B2 (en) | Means and method for treating solid tumours | |
WO2015070713A1 (zh) | 柠檬苦素肟醚衍生物、其制法以及医药用途 | |
CN101648922B (zh) | 苯甲酰胺类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其用途 | |
CN116444492A (zh) | 一种p38 MAPK/MK2通路调节剂及其组合物、制备方法和用途 | |
CN105940000A (zh) | 取代的嘧啶化合物及其作为syk抑制剂的用途 | |
US20070293533A1 (en) | SUBSTITUTED 3-AMINO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-2-CARBOXYLIC ACID AMIDE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR PREPARING AND THEIR USES | |
CN104230912B (zh) | 喹啉衍生物、其制备方法及其用途 | |
CN102503888A (zh) | 2-芳基-1,3-异喹啉二酮类抗肿瘤化合物及其合成方法和用途 | |
CN104829619B (zh) | 一种取代芳基苦参碱类化合物及其制备方法与应用 | |
AU2017280412B2 (en) | Substituted pyrrolo (2, 3-D) pyridazin-4-ones and pyrazolo (3, 4-D) pyridazin-4-ones as protein kinase inhibitors | |
CN110590898A (zh) | 磷(膦)酰胺酯类化合物及其制备方法和用途 | |
CN103467452B (zh) | 一种苯甲酰胺类化合物及其应用 | |
CN106831779A (zh) | 一类jak激酶抑制剂的新化合物 | |
CN114957260B (zh) | 一种巴瑞替尼衍生物及其制备方法与用途 | |
CN112300235B (zh) | 一种苯并咪唑衍生物bi321及其制备方法和应用 | |
CN114702544B (zh) | 一种氨基甾体化合物及其制备方法和应用 | |
CN116535343A (zh) | 异羟肟酸类化合物及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111221 Termination date: 20161123 |