CN104761610A - 一类新型的α-常春藤皂苷衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一类新型常春藤皂苷衍生物及其制备方法和用途。更具体而言,本发明涉及如通式(I)表示的新型α-常春藤皂苷衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途,与α-常春藤皂苷相比,该衍生物具有显著的细胞毒性,溶血毒性大大降低,在荷瘤小鼠模型上具有一定的抗肿瘤活性,可以用来制备抗肿瘤药物或辅助肿瘤治疗的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型的α-常春藤皂苷衍生物及其制备方法和用途,属于天然药物学领域。
背景技术
近20年来全世界恶性肿瘤发病率呈显著上升趋势,恶性肿瘤是导致人类死亡的主要杀手。寻找新的抗肿瘤药物是全世界药物化学家研究的重点和热点,而从天然产物(Natural products)中寻找新的抗肿瘤药物是抗肿瘤药物发现的主要途径之一。三萜皂苷是由三萜皂苷元与糖、糖醛酸等连接而成的天然产物,苷键类型多为与C-3位或其他位置羟基形成醚苷和与28位羧基形成的酯苷。现代研究发现,来源于100多种植物的至少150种天然三萜皂苷类成分具备潜在的抗肿瘤活性。
在众多的具有潜在抗肿瘤活性的三萜皂苷中,α-常春藤皂苷是其中的典型代表。α-常春藤皂苷是存在于多种植物中的一种五环三萜皂苷,3-氧原子上连着一个独特的二糖链,即【3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-α-L-吡喃阿拉伯糖】。文献报道α-常春藤皂苷在高于3 μM时诱导P388细胞凋亡,并产生时间、剂量依赖性。Kumara S.S.报道,以LLC移植BDF1小鼠为模型,以10 mg/kg/d 的剂量腹腔注射PSA 给药,连续给药7天,第8天的抑瘤率是65%,第15天的抑瘤率是71%(Planta. Med. 2001, 67: 29-32)。但是文献报道,α-常春藤皂苷具有强烈的溶血性,引起50%红细胞溶解的浓度(HD50)是10μM(Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 2002-2008)。 我们前期的研究结果与上述文献报道吻合。α-常春藤皂苷虽然在肿瘤动物模型上显示出明确的抗肿瘤活性,但是其强烈的溶血性阻止其在临床上的应用。Gauthier C. 于2009年撰文指出,“皂苷类化合物对大多数动物,包括人,因溶血诱发的毒性是阻碍其作为临床抗肿瘤剂的主要绊脚石”(Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 2002-2008)。因此,解决皂苷类化合物的溶血性问题显得尤为迫切。
截止目前为止,皂苷类化合物导致溶血的机制并不清楚。有学者认为,皂苷与红细胞的细胞膜接触后,与胆甾醇结合形成不溶性的复合物,在细胞膜上形成空洞,增加了细胞膜的通透性,引起红细胞内的血红蛋白外流导致溶血现象。而Winter却认为皂苷与水通道蛋白相互作用,使红细胞内水的转运增加,诱发溶血。但并不是所有的皂苷都具有溶血作用,如以原人参三醇和齐墩果酸为苷元的人参皂苷有显著的溶血作用,而以原人参二醇为苷元的人参皂苷却有抗溶血作用,因此人参总皂苷并不表现出溶血现象。皂苷的溶血活性还和糖链部分有关,单糖链皂苷的溶血作用明显,某些双糖链皂苷无溶血作用,但经过部分水解成为单糖链皂苷后就具有溶血作用。
Chwalek M. 对19个常春藤二糖苷的溶血性及细胞毒性的研究表明:1)糖链对细胞毒性、溶血性有重要的影响,包括端基碳的构型、糖基取代的位置、糖的种类;2)28-COOH成甲酯后,溶血性增强,细胞毒性下降,可能是甲酯化产物增加了苷元部分的脂溶性,进而改变了皂苷与细胞膜的结合方式;3)28-COOH对细胞毒性有重要影响;4)端基碳的构型为α-L或β-D型(天然构型),有利于提高皂苷的溶血性、细胞毒性;5)α-L-Rhap- (1→2)- α-L-Arap对于齐墩果酸皂苷或常春藤皂苷的细胞毒性而言是一个优秀的片段(Biochi. Biophy. Acta. 2006, 1760, 1418-1427.)。
综上所述,α-常春藤皂苷的溶血性是由苷元与糖链多因素综合作用的结果,而皂苷的表面活性是由皂苷特殊的分子结构决定的;换句话说,皂苷的溶血性与皂苷的表面活性之间并无必然联系。因此解决皂苷的溶血性问题并不是一个不可逾越的鸿沟。我们以α-常春藤皂苷为先导物,设计合成20余个衍生物,进行体外、体内的抗肿瘤活性研究,重点关注衍生物的溶血性,本专利旨在提高或保持α-常春藤皂苷抗肿瘤活性的同时消除溶血性不良反应,为解决五环三萜皂苷类化合物的溶血性难题奠定基础。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型α-常春藤皂苷衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供上述具有抗肿瘤活性的一类新型α-常春藤皂苷衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一个目的是提供上述一类新型α-常春藤皂苷衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的用途。
下面对本发明进行具体的说明:
本发明提供具有如下结构式(I)的一类新型α-常春藤皂苷衍生物其各种光学异构体,各种晶型,药学上可接受的无机或有机盐,水合物或溶剂合物,以及含有式(I)所示化合物为主要活性成分的药物组合物。
( I )
式(Ⅰ)中:
R1为氢、葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、甘露糖、半乳糖或果糖。
R2为烷氧基、芳香氧基、杂芳香氧基、寡糖基、脂肪胺基、环状脂肪胺基、芳香胺基、杂芳香胺基、氨基酸或氨基寡糖。
R2的脂肪胺基表示含1-12个碳原子的直链或支链胺基,优选含2-6个碳原子的直链或支链胺基。
R2的环状脂肪胺基表示含有3-8碳原子的环状脂肪氨基,优选含4-6个碳原子的环状脂肪氨基。
R2的芳香胺基表示含有芳基的胺基,芳基优选6-14个碳原子的芳基,具体地为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基或菲基,更优选苯基。
R2的杂芳香胺基表示含有杂芳基的胺基,杂芳基表示含有1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基,具体地为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基或四唑基,在这些基团中,优选噻吩基、呋喃基或吡啶基。
R1为氢时,R2 为烷氧基、芳香氧基、杂芳香氧基、寡糖基、脂肪胺基、芳香胺基、杂芳香胺基、氨基酸或氨基寡糖。
R1为葡萄糖时,R2 为 ,其中n=1~10。
R1为氢时,R2 为。
本发明的含α-常春藤皂苷衍生物的药学上可接受的盐,具体地可列举上述化合物与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐,与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸和天门氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的酸加成盐。
优选地,本发明如结构式(Ⅰ)所示的衍生物中,具有代表性的化合物结构式如下表所示:
化合物1-21的制备方法为:
流程一:
将化合物A1在极性溶剂中,以乙酸酐为酰化剂,制得化合物A2,将化合物A2 与草酰氯或者二氯亚砜反应制得化合物 A3,在有机弱碱存在下,先将化合物A3与取代的胺或氨基酸制备中间体酰胺,后进行碱水解制备化合物1-14;
流程二:
将化合物A1在极性溶剂中,在弱碱存在下与乙酸卤甲酯反应制得化合物15;
流程三:
将化合物B1在极性溶剂中,以乙酸酐为酰化剂,制得化合物B2,将化合物2 与草酰氯反应制得化合物 B3,在有机弱碱存在下,先将化合物B3与取代的氨基酸制备成中间体酰胺,后进行碱水解制备化合物16-21。
本发明的新型α-常春藤皂苷衍生物具有显著的细胞毒性,溶血毒性大大降低,可以用来制备抗肿瘤药物或辅助肿瘤治疗的药物。
具体实施方式
在下述制备例和实施例中更具体地解释本发明。然而,应当理解,这些制备例和实施例是为了举例说明本发明,而并不是以任何方式限制本发明的范围。所有制备例和实施例中,熔点用X-4熔点仪测定,温度计未校正;1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录,化学位移以δ(ppm)表示;分离用硅胶未说明均为200-300目,洗脱液的配比均为体积比。
实施例1:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷28-甲酰胺(1)
1)中间体A2的合成
原料α-常春藤皂苷(A1)(1.00 g, 1.36 mmol)溶于无水吡啶(10 mL)中,搅拌下加入乙酸酐(1.3 mL, 13.6 mmol),室温下搅拌4h。反应结束,加入100ml乙酸乙酯,用10% HCl 调节pH 4-5;有机层用饱和食盐水洗(50 mL×3),无水硫酸钠干燥,滤过,减压浓缩出去溶剂,硅胶柱层析(100 g, 石油醚- 乙酸乙酯 2:1) ,得中间体A2 (白色固体1.30g),产率95.0%。1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 5.21(brs, 1H, H-12), 4.97(s, J = 5.0 Hz,1H, H-1''), 4.44(d, J=5.0 Hz, H-1'), 2.14, 2.11, 2.09, 2.05, 2.02, 1.97 ( s each, 3H each, 7×CH3CO), 1.21(d, J = 5.0 Hz, 3H, H-6''), 1.11, 0.99, 0.95, 0.93, 0.80, 0.75 ( s each, 3H each, 6×CH3).
2)中间体A3的合成
中间体A2(3.51 g, 3.50 mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中,冰浴冷却下加入草酰氯(1.5 mL, 17.5 mmol),室温下搅拌5h。反应结束,减压除去溶剂及过量的草酰氯,得中间体A3(白色固体,3.44g),产率96.3%。
3)化合物1 的合成
中间体A3(1.02 g, 1.00 mmol)溶解于无水THF(15 mL),将之逐滴加入到0 ℃的浓氨水(20 mL)中,室温反应2h。反应结束,加入50 mL 乙酸乙酯,用10% HCl 调节pH 4-5;有机层用饱和食盐水洗(50 mL×3),无水硫酸钠干燥,滤过,减压浓缩除去溶得白色固体。将白色固体溶解于无水甲醇(50 mL),加入甲醇钠(20mg),室温搅拌12 h。反应完毕,减压除去溶剂,硅胶柱层析(60 g, 二氯甲烷: 甲醇 =8:1) ,得化合物1 (0.56g),产率75.0%。
白色固体,熔点 194-196℃; 1H-NMR (500MHz, pyridine-d6): δ 7.80, 7.36(s each, 1H each, CONH2), 6.18 (s, 1H, H-1''), 5.52 (brs, 1H, H-12), 5.06(d, J = 5.0 Hz, H-1'), 1.73(d, J = 5.0 Hz, 3H, H-6''), 1.35, 1.11, 1.07, 1.03, 1.00, 0.97( s each, 3H each, 6×CH3). 13C-NMR(125MHz, pyridine-d 6): 38.7(C-1), 26.0(C-2), 82.0(C-3), 42.3(C-4),48.4(C-5),18.8(C-6),33.8(C-7),39.8(C-8),48.6(C-9), 37.0(C-10), 24.0(C-11), 122.8(C-12),145.2(C-13), 42.6(C-14),28.0(C-15), 24.0(C-16), 47.0(C-17), 42.4(C-18), 46.7(C-19),31.0(C-20),34.6(C-21),33.0(C-22),65.2(C-23),13.5(C-24), 16.1(C-25), 17.6(C-26),26.0(C-27),170.6(C-28),33.4(C-29),23.8(C-30),104.7(C-1'), 76.2(C-2'), 73.8(C-3'), 68.9(C-4'), 65.9(C-5'), 101.9( C-1''),72.4( C-2''), 72.7( C-3''), 74.2( C-4''), 70.1( C-5''),18.5( C-6''). HRMS-ESI (m/z) calcd for C41H66NO11 [M–H]-: 748.4636; found: 748.4631.
实施例2:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷28-环丙甲酰胺(2)
中间体A3(510.8 mg, 0.5mmo)溶解于无水二氯甲烷(10mL),冰浴冷却下加入环丙胺(44mg,0.75mmol),三乙胺(101.2 mg, 1.0mmol),室温反应12h。反应结束,加入50 mL 二氯甲烷,用饱和食盐水洗(50 mL×3),无水硫酸钠干燥,滤过,减压浓缩除去溶剂得白色固体。将白色固体溶解于无水甲醇(20 mL),加入甲醇钠(20mg),室温搅拌12 h。反应完毕,减压除去溶剂,硅胶柱层析(60 g, 二氯甲烷: 甲醇 =8:1) ,得化合物2 (330.2mg),两步产率81.2%。
白色固体,熔点 191-193℃; 1H-NMR (500MHz, pyridine-d 6 ): δ 7.48(s , 1H , CONH), 6.20 (s, 1H, H-1''), 5.52(brs, 1H, H-12), 5.07(d, J = 5.0 Hz, H-1'), 3.01-3.04 (m, 1H, H-cyclopropanyl), 1.73(d, J=5.0 Hz, 3H, H-6''), 1.33, 1.14, 1.03, 1.00, 0.99, 0.98( s each, 3H each, 6×CH3), 0.69-0.80(m, 4H, H-cyclopropanyl); 13C-NMR(125MHz,pyridine-d 6 ): 38.7(C-1),26.1(C-2), 82.0 (C-3), 41.9(C-4), 48.4(C-5),18.8(C-6),33.7(C-7),39.9(C-8),48.5(C-9),37.0(C-10), 23.9(C-11), 122.8 (C-12),145.0(C-13),42.6(C-14),27.8(C-15),23.8(C-16),46.8(C-17),42.2(C-18),46.4(C-19),31.0(C-20),34.5(C-21),33.0(C-22),65.2(C-23),13.5(C-24), 16.1(C-25), 17.7(C-26), 26.1(C-27),170.6(C-28), 33.3(C-29),23.7(C-30),104.7(C-1'),76.1(C-2'),74.2(C-3'),68.9(C-4'),65.8(C-5'),101.9(C-1''),72.4(C-2''), 72.7(C-3''), 73.8(C-4''),70.1(C-5''), 18.5(C-6''), 20.9(C-cyclopropanyl), 7.0(C-cyclopropanyl), 6.5(C-cyclopropanyl). HRMS-ESI (m/z) calcd for C44H70NO11 [M–H]-: 788.4949; found: 788.4922.
实施例3:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷28-吗啉基甲酰胺(3)
化合物3的制备方法类似于实施例2,产率81.4%。
化合物3,白色固体,熔点 195-197℃。 1H-NMR (500MHz, pyridine-d 6 ): δ 6.17(s, 1H, H-1''), 5.51(brs, 1H, H-12), 5.06(d, J = 5.0 Hz, H-1'), 3.68-3.86(m, 8H, H-morpholine) 1.73(3H, d, J = 5.0 Hz, H-6''), 1.31, 1.14, 1.10, 1.08, 1.00, 0.96( s each, 3Heach, 6×CH3); 13C-NMR(125MHz, pyridine-d 6 ): 38.8(C-1),26.1(C-2), 82.0 (C-3),44.2(C-4), 48.6(C-5),18.8(C-6), 33.3 (C-7), 39.8(C-8),48.8(C-9), 37.1(C-10), 23.9 (C-11), 122.1(C-12), 145.4(C-13), 42.6(C-14), 28.3(C-15), 24.3(C-16), 46.8(C-17), 42.3(C-18), 46.6(C-19), 30.7(C-20), 34.3(C-21),33.3(C-22), 65.2(C-23),13.5(C-24), 16.2(C-25),17.4(C-26),26.1(C-27), 170.7(C-28), 33.4(C-29), 23.9(C-30), 104.7(C-1'), 76.2(C-2'),74.2(C-3'), 68.9(C-4'), 65.9(C-5'), 101.9( C-1''),72.4( C-2''), 72.7( C-3''), 73.8( C-4''), 70.1( C-5''),18.6( C-6''), 47.8(C-morpholine), 49.8(C-morpholine), 67.3(C-morpholine), 67.3(C-morpholine). HRMS-ESI (m/z) calcd for C45H72NO12 [M–H]-: 818.5055; found: 818.5015.
实施例4:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷N-(2-二乙胺基)乙基-28-甲酰胺(4)
化合物4的制备方法类似于实施例2,产率82.4%。
化合物4,白色固体,熔点 185-187℃。1H-NMR (500MHz, pyridine-d 6 ): δ 6.19(s, 1H, H-1''), 5.55(brs, 1H, H-12), 5.00(brs, 1H, H-1'), 3.62(brs, 2H, CONHCH 2 ), 2.76(brs, 6H, CH 2 N(CH 2 ) 2 ), 1.65(brs, 3H, H-6''), 1.27, 1.15, 1.08, 1.08, 1.04, 1.04, 0.92, 0.92(s each, 3H each, 8×CH3);13C-NMR (125MHz, pyridine-d 6 ): 38.6(C-1),26.1(C-2),82.0(C-3),41.9(C-4),48.4(C-5), 18.7(C-6), 33.6(C-7), 39.8(C-8), 48.5(C-9),36.9(C-10),23.9(C-11),122.9(C-12), 145.0(C-13), 42.5(C-14),27.9(C-15), 23.9(C-16),46.9(C-17),42.0(C-18),46.6(C-19), 31.0(C-20), 34.5(C-21), 32.8(C-22), 65.4(C-23),13.5(C-24), 16.0(C-25),17.4(C-26),26.1(C-27), 170.6(C-28), 33.3(C-29), 23.7(C-30),104.8(C-1'),76.1(C-2'),74.1(C-3'),69.0(C-4'),65.8(C-5'),101.9(C-1''),72.3(C-2''),72.7(C-3''),73.9(C-4''),70.0(C-5''),18.5(C-6'').36.7(CONHCH2),52.6(CONHCH2 CH2),47.6,47.6(N(CH2CH3)2), 13.5, 13.5(N(CH2 CH3)2). HRMS-ESI (m/z) calcd for C47H79N2O11 [M–H]-: 847.5684; found: 847.5768.
实施例5:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷N-(2-环戊胺基)乙基-28-甲酰胺(5)
化合物5的制备方法类似于实施例2,产率79.8%。
化合物5,白色固体,熔点 200-202℃。1H-NMR (500 MHz, pyridine-d 6 ): δ 7.41(s, 1H, CONH), 6.17(s, 1H, H-1''), 5.48(brs, 1H, H-12), 5.01(brs, H-1'), 3.56-3.71(m, 2H, CONHCH 2 CH2), 2.72(s, 2H, CONHCH2CH 2 ), 2.55(s, 4H, H-pyrrolidinyl), 1.69(brs, 3H, H-6''), 1.27, 1.19, 1.08, 1.08, 1.04, 0.95 (s each, 3H each, 6×CH3); 0.95(s, 4H, H-pyrrolidinyl). 13C-NMR (125MHz, pyridine-d 6 ): 38.8(C-1),26.3(C-2),82.2(C-3),42.4(C-4), 48.6(C-5), 18.9(C-6), 33.9(C-7), 40.1(C-8),48.8(C-9), 37.2(C-10),24.1(C-11),123.2(C-12),145.2(C-13),42.8(C-14),28.1(C-15),24.1(C-16),47.1(C-17),42.5(C-18),46.9(C-19),31.2(C-20),34.8(C-21),33.2(C-22),65.5(C-23),13.7(C-24),16.3(C-25),17.8(C-26),26.2(C-27),170.8(C-28),33.5(C-29),24.1(C-30),105.0(C-1'),76.4(C-2'),74.4(C-3'),69.2(C-4'),66.1(C-5'),102.1(C-1''),72.6(C-2''),72.9(C-3''),74.1(C-4''),70.3(C-5''),18.7(C-6''),39.0(CONHCH2CH2),50.0(CONHCH2 CH2),55.5(C-pyrrolidinyl),24.2(C-pyrrolidinyl),24.2(C-pyrrolidinyl),54.4(C-pyrrolidinyl). HRMS-ESI (m/z) calcd for C47H77N2O11 [M–H]-: 845.5527; found: 845.5508.
实施例6:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷N-邻羟基苯基-28-甲酰胺(6)
化合物6的制备方法类似于实施例2,产率83.6%。
化合物6,白色固体,熔点 199-201℃。1H-NMR (500MHz, pyridine-d 6 ): 9.12(S,1H), 9.03(S,1H), 7.03(S, 1H),6.15 (s, 1H, H-1''), 5.70(brs, 1H, H-12), 4.98(d, J=5.0 Hz, H-1'), 1.66(d, J=5.0 Hz, 3H, H-6''), 1.28, 1.02, 0.92, 0.92, 0.85, 0.77 ( s each, 3H each, 6×CH3); 13C-NMR (125MHz,pyridine-d 6 ):38.9(C-1),26.3(C-2),82.1(C-3),43.0(C-4),48.6(C-5),18.9(C-6),33.7(C-7),40.1(C-8), 48.7(C-9), 37.0(C-10), 23.9(C-11),123.3(C-12), 144.2(C-13), 42.7(C-14),28.1(C-15), 24.2(C-16),48.3(C-17),42.4(C-18),47.2(C-19),31.2(C-20),34.7(C-21),33.0(C-22),65.4(C-23),13.6(C-24),16.2(C-25),17.3(C-26),26.2(C-27),170.8(C-28),33.4(C-29),23.8(C-30),104.9(C-1'),76.2(C-2'),74.3(C-3'),69.1(C-4'),66.0(C-5'),102.2(C-1''),72.6(C-2''),72.9(C-3''),74.0(C-4''),70.3(C-5''),18.9(C-6''). 129.1(Ar-C), 148.2(Ar-C), 115.8(Ar-C), 124.4 (Ar-C), 120.2(Ar-C), 120.9(Ar-C). HRMS-ESI (m/z) calcd for C47H70NO12 [M–H]-: 840.4898); found: 840.4877.
实施例7:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷-N-乙酸-28-甲酰胺(7)
中间体A3(510.8 mg, 0.5mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL),冰浴冷却下加入甘氨酸乙酯盐酸盐(44mg,0.75mmol),三乙胺(202.4 mg, 2.0mmol),室温反应12h。反应结束,加入50 mL 二氯甲烷,用饱和食盐水洗(50 mL×3),无水硫酸钠干燥,滤过,减压浓缩除去溶剂得白色固体。将白色固体溶解于混合溶剂(CH3OH/THF/H2O 2:1:1 ,20 mL),加入氢氧化钠(420mg),室温搅拌12 h。反应完毕,减压除去大部分有机溶剂溶剂,用10%HCl调节 p H为2,用正丁醇萃取(20 mL×3)。无水硫酸钠干燥,滤过,减压浓缩除去溶剂得白色固体。硅胶柱层析(60 g, 二氯甲烷: 甲醇 =5:1) ,得化合物7 (358.9 mg),两步产率82.5%。
化合物7,白色固体,熔点 270-272℃ 。1H-NMR (500MHz, pyridine-d 6 ): δ 7.90 (s, 1H, CONH), 6.26 (s, 1H, H-1''), 5.50 (brs, 1H, H-12), 5.11 (d, J = 5.0 Hz, H-1'), 4.20-4.34 (m, 2H, CONHCH 2 COOH-), 1.64 (d, 3H, J = 5.0 Hz, H-6''), 1.21, 1.08, 0.98, 0.97, 0.93, 0.90 ( s each, 3H each,6×CH3). 13C-NMR (125MHz, pyridine-d 6 ):39.3(C-1),26.5(C-2),81.3(C-3),42.4(C-4),48.0(C-5), 18.9(C-6), 33.8(C-7), 40.1(C-8),48.5(C-9),37.2(C-10),24.2(C-11),123.4(C-12), 144.9 (C-13), 42.5(C-14), 28.2(C-15),24.2(C-16)47.1(C-17),42.5(C-18),46.8(C-19), 31.2(C-20), 34.7(C-21), 32.9(C-22),64.2(C-23),14.3(C-24), 16.5(C-25), 17.4(C-26), 26.4(C-27), 178.3(C-28), 33.5(C-29), 24.1(C-30), 104.7(C-1'), 76.0(C-2'),75.4(C-3'), 69.7(C-4'), 66.0(C-5'), 101.9( C-1''),72.7( C-2''), 72.9( C-3''), 74.4( C-4''), 70.0( C-5''), 18.8( C-6''), 43.9(CH2COOH), 173.6(COOH).HRMS-ESI (m/z) calcd for C43H68NO13 [M–H]-: 806.4691); found: 806.4675.
实施例8:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷N-(4-甲酸)苯基-28-甲酰胺(8)
化合物8的制备方法类似于实施例7,产率78.6%。
化合物8,白色固体,熔点 229-231℃。1H-NMR (500MHz, pyridine-d 6 ): δ 9.17(s, 1H, CONH), 8.44(d, 2H, J = 8.0 Hz, H-P h), 8.10(d, 2H, J = 8.0 Hz, H-Ph), 6.14(s, 1H, H-1''), 5.60(brs, 1H, H-12), 5.10(d, 1H, J = 1.6 Hz, H-1'), 1.61(d, 3H, J = 4.0 Hz, H-6''), 1.21, 1.08, 0.98, 0.97, 0.93, 0.90 ( s each, 3H each, 6×CH3). 13C-NMR (125MHz, pyridine-d 6 ): 39.5(C-1),26.6(C-2), 81.6(C-3),44.0(C-4),48.6(C-5),19.0(C-6),33.6(C-7),40.3(C-8),50.1(C-9),37.4(C-10),24.2(C-11),120.6(C-12), 145.2(C-13), 42.7(C-14), 28.4(C-15), 24.4(C-16), 48.2(C-17), 42.4(C-18), 47.2(C-19), 31.1(C-20),34.8(C-21),33.1(C-22),64.5(C-23),14.3(C-24), 16.6(C-25), 17.8(C-26), 26.6(C-27), 177.1(C-28), 33.5(C-29), 24.3(C-30), 104.6(C-1'), 76.4(C-2'),73.0(C-3'), 69.5(C-4'), 65.7(C-5'), 102.1( C-1''),72.8( C-2''), 74.8( C-3''), 74.6( C-4''), 70.2( C-5''), 18.6( C-6''), 131.7(Ar-C), 177.1(COOH). HRMS-ESI (m/z) calcd for C48H70NO13 [M–H]-: 868.4847); found: 868.4820.
实施例9:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷N-(2-甲酸基)环戊胺基-28-甲酰胺(9)
化合物9的制备方法类似于实施例7,产率79.4%。
化合物9,白色固体,熔点 209-2121℃。1H-NMR (500MHz, pyridine-d 6 ): 6.32(s, 1H, H-1''), 5.46(brs, 1H, H-12), 5.12(d, J =10 Hz, 1H, H-1'′), 4.91(d, J = 10Hz, 1H, -CHCOOH), 3.93, 3.50(2H,-NCH 2 -) , 1.92-2.15(m, 4H, -(CH 2 ) 2 CHCOOH), 1.66(d, J=10Hz, 3H, H-6''), 1.22, 1.12, 0.99, 0.92, 0.90, 0.85 ( s each, 3H each, 6×CH3). 13C-NMR (125MHz, pyridine-d 6 ): 39.5(C-1),26.7(C-2),81.6(C-3),44.0(C-4),48.3(C-5),19.0(C-6),34.6(C-7),40.1(C-8),48.7(C-9),37.4(C-10),24.3(C-11),122.8(C-12), 145.7 (C-13), 43.8(C-14), 28.5(C-15), 24.4(C-16), 47.7(C-17), 42.8(C-18), 46.7(C-19), 31.2(C-20),36.3(C-21),33.2(C-22),64.5(C-23),14.6(C-24), 16.6(C-25), 17.7(C-26), 26.7(C-27), 175.6(C-28), 33.8(C-29), 24.3(C-30), 104.9(C-1'), 76.2 (C-2'),75.4(C-3'), 69.9(C-4'), 66.3(C-5'), 102.1( C-1''),72.9( C-2''), 73.0( C-3''), 74.6(C-4''), 70.2(C-5''), 18.6(C-6''),176.1(COOCH3),48.5(C-pyrrolidinyl),20.0(C-pyrrolidinyl), 36.3 (C-pyrrolidinyl), 62.2(CHCOO). HRMS-ESI (m/z) calcd for C46H72NO13 [M–H]-: 846.5004); found: 846.4996.
实施例10:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷N-(4-丙酸基)哌嗪基-28-甲酰胺(10)
化合物10的制备方法类似于实施例7,产率77.6%。
化合物10,白色固体,熔点 214-216℃。1H-NMR (500 MHz, pyridine-d 6 ): 6.33(s, 1H, H-1''), 5.44(brs, 1H, H-12), 5.13(d, J=3 Hz, 1H, H-1'), 3.79-3.84(m, 4H, CON(CH 2 ) 2 - ), 2.98-3.016(m, 2H, -CH 2 CH2COOCH3),2.90-2.91(m,2H,-CH2 CH 2 COOCH3), 2.66(brs, 4H, (CH 2 ) 2 NCH2CH2COOCH3 ), 1.66(d, J=6Hz, 3H, H-6〞), 1.28, 1.21, 1.13, 1.00, 0.96, 0.93 ( s each, 3H each, 6×CH3). 13C-NMR (125MHz,pyridine-d 6 ):39.4(C-1),26.5(C-2),81.4(C-3),43.9(C-4),48.2(C-5),18.6(C-6),33.5(C-7),39.9(C-8),48.7(C-9),37.3(C-10),24.1(C-11),122.5(C-12),145.6(C-13),42.8(C-14),29.7(C-15),24.5(C-16), 47.8(C-17), 42.6(C-18), 44.4(C-19), 31.0 (C-20),34.6(C-21),33.0(C-22), 64.3(C-23),14.4(C-24), 16.5(C-25),17.7 (C-26),26.6(C-27), 175.2(C-28), 33.4(C-29), 24.1(C-30), 104.8(C-1'), 76.1 (C-2'),75.3(C-3'), 69.9(C-4'), 66.3(C-5'), 102.0( C-1''),72.9( C-2''), 73.0( C-3''), 74.5 (C-4''), 70.0(C-5''),18.9(C-6''),175.0(COOH), 48.7(C-piperazinyl), 54.6(C-piperazinyl), 53.8(NCH2CH2CO), 30.5(NCH2 CH2CO). HRMS-ESI (m/z) calcd for C48H77N2O13 [M–H]-: 889.5426; found: 889.5410.
实施例11:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷N-(2-羟甲基乙酸)-28-甲酰胺(11)
化合物11的制备方法类似于实施例7,产率75.9%。
化合物11,白色固体,熔点 219-221℃。1H-NMR (500MHz, pyridine-d 6 ): 6.25(s, 1H, H-1''), 5.61(brs, 1H, H-12), 5.20-5.21(m, 1H, -NHCHCOOH), 5.13(d, J = 8.0 Hz, 1H, H-1'), 4.60-4.64 (m, 2H, CH 2 OH), 1.65(d, 3H, J = 8.0 Hz, H-6''), 1.21, 1.07, 1.04, 0.95, 0.89, 0.86 ( s each, 3H each, 6×CH3).13C-NMR(125MHz,pyridine-d 6 ):39.3(C-1),26.6(C-2),81.4(C-3),43.9(C-4),48.4(C-5),18.4(C-6),33.6(C-7), 39.9(C-8), 48.6(C-9), 37.2(C-10), 24.1(C-11), 123.3(C-12), 144.5 (C-13), 42.3(C-14), 28.4(C-15),24.3(C-16),47.3(C-17),42.1(C-18),46.3(C-19), 31.1(C-20),34.3(C-21), 33.1(C-22), 64.3(C-23),14.4(C-24), 16.4(C-25),17.5(C-26),26.2(C-27), 175.6(C-28), 33.4(C-29), 23.7(C-30), 104.9(C-1'), 76.1 (C-2'),75.3(C-3'), 70.0(C-4'), 66.3(C-5'), 102.0( C-1''),72.7 ( C-2''), 72.9( C-3''), 74.5 ( C-4''), 69.9( C-5''), 18.9( C-6''), 178.0(COOH), 63.5(CHCH2OH), 56.8(CH2OH). HRMS-ESI (m/z) calcd for C44H70NO14 [M–H]-: 836.4796; found: 836.4771.
实施例12:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷N-(2-甲酸甲酯)环戊胺基-28-甲酰胺(12)
化合物12的制备方法类似于实施例2,产率81.5%。
化合物12,白色固体,熔点 210-212℃。1H-NMR (500MHz, pyridine-d 6 ): 6.28(s, 1H, H-1''), 5.39(brs, 1H, H-12), 5.08(d, J = 5 Hz, 1H, H-1'), 4.56-4.59(m, 1H, -CHCOOH), 3.80, 3.36(2H, -NCH 2 -) , 3.65(s, 3H, OCH3),1.97-2.06(m, 4H, -(CH 2 ) 2 CHCOOH), 1.61(d, J =10Hz, 3H, H-6''), 1.16, 1.07, 0.92, 0.86, 0.82, 0.81 ( s each, 3H each, 6×CH3).13C-NMR(125MHz, pyridine-d 6 ): 38.8 (C-1), 26.1 (C-2), 80.9 (C-3),43.4(C-4),48.1(C-5), 18.6(C-6), 33.9(C-7), 39.5(C-8), 47.7(C-9),36.8 (C-10),23.6(C-11),122.3(C-12),144.9(C-13),43.1(C-14),29.5(C-15),23.8(C-16),47.0(C-17),42.2(C-18),46.0(C-19),30.5(C-20),33.9(C-21),32.8(C-22),63.8(C-23),13.9(C-24),16.0(C-25),17.0(C-26),26.0(C-27), 175.1(C-28), 33.1(C-29), 23.6(C-30), 104.4(C-1'), 75.6 (C-2'),74.9(C-3'), 69.4(C-4'), 65.8(C-5'),101.6(C-1''),72.3(C-2''),72.5(C-3''), 74.0 (C-4''), 69.6(C-5''), 18.0(C-6''). 173.6(COOCH3), 47.9(C-pyrrolidinyl), 21.2 (C-pyrrolidinyl), 36.8(C-pyrrolidinyl), 61.8(CHCOO),51.6(COOCH3). HRMS-ESI (m/z) calcd for C47H74NO13 [M–H]-: 860.5160; found: 860.5140.
实施例13:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷N-(4-丙酸甲酯)哌嗪基-28-甲酰胺(13)
化合物13的制备方法类似于实施例2,产率82.3%。
化合物13,白色固体,熔点 210-212℃。1H-NMR (500 MHz, pyridine-d 6 ): 6.17(s, 1H, H-1''), 5.43(brs, 1H, H-12), 5.00(d, J = 3 Hz, 1H, H-1'), 3.73(brs, 4H, CON(CH 2 ) 2 -), 3.66(s, 3H, OCH3), 2.72-2.76(m, 2H, -CH 2 CH2COOCH3), 2.60-2.64(m, 2H, -CH2 CH 2 COOCH3), 2.46(brs, 4H, (CH 2 ) 2 NCH2CH2COOCH3 ), 1.67(d, J = 6Hz, 3H, H-6''), 1.28, 1.08, 0.97, 0.96, 0.95, 0.94 ( s each, 3Heach,6×CH3).13C-NMR(125MHz,pyridine-d 6 ):39.0(C-1),26.3(C-2),82.3(C-3),44.4(C-4),47.9(C-5),18.8(C-6),33.5(C-7),40.0(C-8),48.7(C-9),37.3(C-10),24.1(C-11),122.1(C-12),145.8(C-13),42.8(C-14),28.5(C-15),24.5(C-16),47.0(C-17),42.4(C-18),44.4(C-19),31.0(C-20),34.6(C-21),32.8(C-22),65.5(C-23),13.7(C-24), 16.3(C-25),17.7(C-26),26.3(C-27), 175.1(C-28), 33.5(C-29), 24.1(C-30), 104.9(C-1'), 76.3 (C-2'),74.4(C-3'), 69.2(C-4'), 66.1(C-5'), 102.2( C-1''),72.6( C-2''), 72.9( C-3''), 74.1 ( C-4''), 70.3( C-5''), 19.0( C-6''). 173.1(COOCH3), 49.0(C-piperazinyl), 54.2(C-piperazinyl), 53.9(NCH2CH2CO), 30.5(NCH2 CH2CO), 51.8(COOCH3). HRMS-ESI (m/z) calcd for C49H79N2O13 [M–H]-: 903.5582); found: 903.5563.
实施例14:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷N-(2-羟甲基乙酸甲酯)-28-甲酰胺(14)
化合物14的制备方法类似于实施例2,产率80.5%。
化合物14,白色固体,熔点 215-217℃。1H-NMR (500MHz, pyridine-d 6 ): 6.16(s, 1H, H-1''), 5.52(brs, 1H, H-12), 5.13(s, 1H, -NHCHCOOH), 5.00(brs, 1H, H-1'), 4.60-4.64 (m, 2H, CH 2 OH), 2.19 (s, 3H, COCH 3 ), 1.67(s, 3H, H-6''), 1.26, 1.06, 0.98, 0.97, 0.93, 0.0.89 ( s each, 3H each, 6×CH3). 13C-NMR(125MHz, pyridine-d 6 ): 39.0(C-1),26.3(C-2), 82.2(C-3),42.8(C-4), 48.7(C-5), 18.7(C-6), 33.9(C-7),40.2(C-8),48.8(C-9), 37.2(C-10),24.0(C-11), 123.3(C-12), 144.9 (C-13), 42.5(C-14),28.0(C-15),24.2(C-16),47.1(C-17),42.4(C-18),46.9(C-19),31.1(C-20),34.7(C-21),33.0(C-22),65.4(C-23),13.7(C-24),16.3(C-25),17.6(C-26),26.1(C-27),177.9(C-28), 33.4(C-29), 24.0(C-30), 104.9(C-1'), 76.6 (C-2'),74.4(C-3'), 69.2(C-4'), 66.1(C-5'), 102.2( C-1''),72.6( C-2''), 72.9( C-3''), 74.0 ( C-4''), 70.3( C-5''), 18.9(C-6''),172.6(COOCH3), 55.8(CHCH2OH), 56.4(CH2OH), 52.3 (COOCH3). HRMS-ESI (m/z) calcd for C45H72NO14 [M–H]-: 850.4953); found: 850.4935.
实施例15:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷O-(乙酸亚甲酯)-28-甲酸酯(15)
原料α-常春藤皂苷(A1)(375.5mg, 0.5mmol)溶于干燥得DMF(15 mL)中,搅拌下加入碳酸钾(138.2mg, 1.0 mmol),乙酸氯甲酯 (108.5mg, 1.0 mmol) 45℃反应24h。反应结束,加入水(30ml),乙酸乙酯萃取(30 mL×3),有机层用饱和食盐水洗(50 mL×3),无水硫酸钠干燥,滤过,减压浓缩出去溶剂,硅胶柱层析(30g, CH2Cl2: CH3OH =8:1) ,得化合物15 (207.0mg),产率50.3%。
化合物15,白色固体,熔点191-193℃。1H-NMR (500MHz, pyridine-d 6 ): 6.29 (s, 1H, H-1〞), 6.02(d, J = 2.0 Hz, 2H, COOCH 2 O-), 5.38(brs, 1H, H-12), 5.11(brs, 1H, H-1'), 2.11(s, 3H, COCH 3 ), 1.61(d, 3H, J = 4.0 Hz, H-6〞), 1.21, 1.08, 0.98, 0.97, 0.93, 0.90 ( s each, 3H each, 6×CH3). 13C-NMR (125MHz, pyridine-d 6 ):41.0(C-1),28.0(C-2),83.1(C-3),44.0(C-4),49.8(C-5), 20.4(C-6), 34.8(C-7),41.8(C-8),50.1(C-9),38.9(C-10),25.8(C-11),124.6(C-12), 146.1 (C-13), 45.5(C-14), 30.1(C-15),25.6(C-16),49.0(C-17),43.8(C-18),48.1(C-19),32.8(C-20),36.0(C-21),35.1(C-22),66.1(C-23),15.9(C-24), 18.1(C-25), 19.4(C-26), 28.1(C-27), 179.4(C-28), 35.1(C-29), 25.4(C-30), 106.2(C-1'), 77.9(C-2'),76.1(C-3'), 71.3(C-4'), 67.3(C-5'), 103.6( C-1''),74.3( C-2''), 74.5( C-3''), 76.4( C-4''), 71.7( C-5''), 20.1( C-6''). 71.2(OCH2O), 172.6(COCH3), 22.7(COCH3). HRMS-ESI (m/z) calcd for C44H69NO14 [M–H]-: 821.4687; found: 821.4653.
实施例16:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)[ β-D- 吡喃葡萄糖-(1 → 4)]-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷-N-乙酸-28-甲酰胺(16)
1)中间体B2的合成
原料B1(1.24 g, 1.36 mmol)溶于无水吡啶(10 mL)中,搅拌下加入乙酸酐(1.3 mL, 13.6 mmol),室温下搅拌4h。反应结束,加入100ml乙酸乙酯,用10% HCl 调节pH 4-5;有机层用饱和食盐水洗(50 mL×3),无水硫酸钠干燥,滤过,减压浓缩出去溶剂,硅胶柱层析(100 g, 石油醚- 乙酸乙酯 2:1) ,得中间体B2 (1.67g),产率95.3%。
白色固体。1H-NMR (500MHz, CDCl3) : δ 5.29(s, 1H, H-1''), 5.25(brs, 1H, H-12), 5.17(d, J=8.0Hz, 1H, H-1'''), 4.56(d, J=8.0 Hz, 1H, H-1'), 2.15, 2.09, 2.09, 2.06, 2.05, 2.04, 2.02, 2.00,1.98( s each, 3H each, 9×CH3CO), 1.19(d, J = 8 Hz, 3H, H-6''), 1.11, 0.95, 0.93, 0.90, 0.75, 0.75 ( s each, 3H each, 6×CH3).
2)中间体B3的合成
中间体B2(4.52 g, 3.50 mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)中,冰浴冷却下加入草酰氯(1.5 mL, 17.5 mmol),室温下搅拌5h。反应结束,减压除去溶剂及过量的草酰氯,得中间体B3(白色固体,4.44g),产率96.8%。
3)化合物16 的合成
中间体B3(655 mg, 0.5mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL),冰浴冷却下加入甘氨酸乙酯盐酸盐(44mg,0.75mmol),三乙胺(202.4 mg, 2.0mmol),室温反应12h。反应结束,加入50 mL 二氯甲烷,用饱和食盐水洗(50 mL×3),无水硫酸钠干燥,滤过,减压浓缩除去溶剂得白色固体。将白色固体溶解于混合溶剂(CH3OH/THF/H2O 2:1:1 ,20 mL),加入氢氧化钠(420mg),室温搅拌12 h。反应完毕,减压除去大部分有机溶剂溶剂,用10%HCl调节 p H为2,用正丁醇萃取(20 mL×3)。无水硫酸钠干燥,滤过,减压浓缩除去溶剂得白色固体。,硅胶柱层析(60 g, 二氯甲烷: 甲醇 =5:1) ,得化合物16 (376.0 mg),两步产率77.6%。
化合物16,白色固体,熔点 211-213℃ 。1H-NMR (500 MHz, pyridine-d 6 ): 6.29(s, 1H, H-1''), 5.52(brs, 1H, H-12), 5.13(d, J = 8 Hz, 1H, H-1'), 5.00(d, J=8Hz, 1H, H-1'''), 4.20-4.25(m, 2H, CONHCH 2 COOH-),1.68(d, J = 6Hz, 3H, H-6''), 1.23, 1.12, 1.00, 0.97, 0.93, 0.91 ( s each, 3H each, 6×CH3). 13C-NMR (125MHz, pyridine-d 6 ): 39.3(C-1),26.6(C-2), 81.4(C-3),43.8(C-4),48.0(C-5), 18.4(C-6),33.1(C-7),40.1(C-8),48.4(C-9),37.1(C-10),24.0(C-11),122.7(C-12),145.0(C-13),42.5(C-14),28.2(C-15),24.2(C-16),47.1(C-17),42.4(C-18),46.8(C-19),31.2(C-20),34.7(C-21),33.5(C-22),64.2(C-23),14.3(C-24), 16.4(C-25), 17.4(C-26), 26.4(C-27), 178.6(C-28), 33.7(C-29), 24.0(C-30), 104.6(C-1'), 76.5(C-2'),74.8(C-3'), 80.2(C-4'),65.5(C-5'), 101.9( C-1''),72.5( C-2''), 72.7( C-3''), 74.3( C-4''), 70.0( C-5''),18.9( C-6''), 106.8(C-1'''), 75.7(C-2'''), 78.9(C-3'''), 71.6(C-4'''), 78.7(C-5'''), 62.8(C-6'''), 42.8(CH2COOH), 173.6(COOH). HRMS-ESI (m/z) calcd for C49H78NO18 [M–H]-: 968.5219; found: 968.5192.
实施例17:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)[ β-D- 吡喃葡萄糖-(1 → 4)]-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷- N-(4-丙酸)哌嗪基-28-甲酰胺(17)
化合物17的制备方法类似于实施例16,产率76.3%。
化合物17,白色固体,熔点 212-214℃。 1H-NMR (500 MHz, pyridine-d 6 ): 6.31(s, 1H, H-1''), 5.43(brs, 1H, H-12), 5.14(d, J=3 Hz, 1H, H-1'), 5.00(d, J=8Hz, 1H, H-1'''), 3.79-3.84(m, 4H, CON(CH 2 ) 2 - ), 2.98-3.01 (m, 2H, -CH 2 CH2COOCH3), 2.90-2.91(m, 2H, -CH2 CH 2 COOCH3), 2.66(brs, 4H, (CH 2 ) 2 NCH2CH2COOCH3 ), 1.68(d, J=6Hz, 3H, H-6''), 1.20, 1.14, 0.99, 0.94, 0.92, 0.91 ( s each, 3H each, 6×CH3). 13C-NMR (125MHz, pyridine-d 6 ): 39.2(C-1),26.5(C-2), 81.2(C-3),43.7(C-4),48.0(C-5),18.3(C-6),33.3(C-7),39.8(C-8),48.4(C-9),37.1(C-10),23.9(C-11),122.8(C-12),145.3(C-13), 42.4(C-14),28.4 (C-15), 24.3(C-16), 45.0(C-17), 42.2(C-18), 44.2(C-19), 30.7(C-20),34.2(C-21),33.3(C-22), 64.1(C-23),14.2(C-24), 16.3(C-25),17.4(C-26),26.3(C-27), 174.4(C-28), 33.4(C-29), 24.2(C-30), 104.6(C-1'), 76.4(C-2'),75.2(C-3'), 80.6(C-4'),65.6(C-5'), 101.8( C-1''),72.4( C-2''), 72.6( C-3''), 74.3( C-4''), 69.8( C-5''),18.8( C-6''), 106.9(C-1'''), 75.6(C-2'''), 78.9(C-3'''),71.4(C-4'''),78.7(C-5'''),62.6(C-6'''),175.5(COOH),47.7(C-piperazinyl),54.0(C-piperazinyl), 53.3(NCH2CH2CO), 30.7(NCH2 CH2CO). HRMS-ESI (m/z) calcd for C54H89N2O18 [M + H]+: 1053.6110; found: 1053.6101.
实施例18:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)[ β-D- 吡喃葡萄糖-(1 → 4)]-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷-N-(2-羟甲基乙酸)-28-甲酰胺(18)
化合物18的制备方法类似于实施例16,产率75.9%。
化合物18,白色固体,熔点 222-224℃。1H-NMR (500MHz, pyridine-d 6 ): 6.31(s, 1H, H-1''), 5.61(brs, 1H, H-12), 5.23 (brs, 1H, -NHCHCOOH), 5.15(d, J = 8.0 Hz, 1H, H-1'), 5.00(d, J=8Hz, 1H, H-1'''), 4.60-4.64 (m, 2H, CH 2 OH), 1.68(d, 3H, J = 8.0 Hz, H-6''), 1.22, 1.12, 1.04, 0.95, 0.89, 0.85 ( s each, 3H each, 6×CH3). 13C-NMR (125MHz, pyridine-d 6 ): 39.2 (C-1), 26.4(C-2),81.2(C-3), 43.6(C-4),47.8(C-5),18.2(C-6),32.9 (C-7), 40.4(C-8), 48.3(C-9),37.0(C-10),23.8(C-11),122.8(C-12), 144.3(C-13), 42.5(C-14),28.1 (C-15), 24.1(C-16), 46.7(C-17), 42.4(C-18), 46.7(C-19), 31.1(C-20), 34.5(C-21), 33.3(C-22), 64.0(C-23),14.3(C-24), 16.3(C-25), 17.3(C-26),26.2(C-27), 174.2(C-28), 33.3(C-29), 24.1(C-30), 104.5(C-1'), 76.4(C-2'), 75.1(C-3'), 80.5(C-4'),65.4(C-5'), 101.8( C-1''),7 2.4( C-2''), 72.6( C-3''), 74.3(C-4''), 69.8( C-5''),18.8( C-6''), 106.9(C-1'''), 75.6(C-2'''), 78.9(C-3'''), 71.4(C-4'''), 78.7(C-5'''), 62.6(C-6'''), 177.7(COOH), 63.4 (CHCH2OH), 56.6(CH2OH). HRMS-ESI (m/z) calcd for C50H80NO19 [M–H]-: 998.5325; found: 998.5307.
实施例19:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)[ β-D- 吡喃葡萄糖-(1 → 4)]-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷-N-(2-甲酸环戊氨基)-28-甲酰胺(19)
化合物19的制备方法类似于实施例16,产率75.9%。
化合物19,白色固体,熔点237-239℃。1H-NMR (500MHz, pyridine-d 6 ): 6.31(s, 1H, H-1''), 5.47(brs, 1H, H-12), 5.14(d, J = 8 Hz, 1H, H-1'), 5.00(d, J = 8Hz, 1H, H-1'''), 4.92(d, J=8Hz, 1H, -CHCOOH), 3.93, 3.50 (2H,-NCH 2 -) , 1.92-2.15 (m, 4H, -(CH 2 ) 2 CHCOOH), 1.68(d, J=8Hz, 3H, H-6''),1.24,1.14,0.93,0.91,0.89,0.86(seach,3Heach,6×CH3).13C-NMR(125MHz,pyridine-d 6 ):39.2(C-1),26.4(C-2), 81.2(C-3),43.7(C-4),47.4(C-5), 18.3(C-6), 33.0 (C-7), 39.8(C-8), 48.0(C-9), 37.1(C-10),24.0(C-11),122.8(C-12),144.4(C-13),42.5(C-14),28.2(C-15),24.2(C-16),46.7(C-17),42.4(C-18),46.6(C-19),30.8(C-20),34.2(C-21),33.4(C-22),64.1(C-23),14.3(C-24),16.3(C-25),17.4(C-26), 26.4(C-27), 174.3(C-28), 33.3(C-29), 24.0(C-30), 104.6(C-1'), 76.4(C-2'), 75.3(C-3'), 80.7(C-4'), 65.6(C-5'), 101.8( C-1''),72.4( C-2''), 72.6( C-3''), 74.3( C-4''), 69.8( C-5''),18.8( C-6''), 106.9(C-1'''), 75.6(C-2'''), 78.9(C-3'''), 71.4(C-4'''), 78.7(C-5'''), 62.6(C-6'''), 175.7(COOH), 48.4(C-pyrrolidinyl), 19.7(C-pyrrolidinyl), 35.9(C-pyrrolidinyl), 61.8(CHCOO). HRMS-ESI (m/z) calcd for C52H82NO18 [M–H]-: 1008.5532; found: 1008.5493.
实施例20:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)[ β-D- 吡喃葡萄糖-(1 → 4)]-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷-N-[2-乙酰胺基-(N-乙酸)]-28-甲酰胺(20)
化合物20的制备方法类似于实施例16,产率77.5%。
化合物20,白色固体,熔点223-225℃。1H-NMR (500MHz, pyridine-d 6 ): 6.29(s, 1H, H-1''), 5.48(brs, 1H, H-12), 5.13(d, J=8 Hz, 1H, H-1'), 5.00(d, J=4 Hz, 1H, H-1'''), 3.84(t, J=4Hz, 2H, CONHCH 2 CONH, 3.73(brs, 2H, -CH 2 COOH), 1.68(d, J=8Hz, 3H, H-6''), 1.17, 1.12, 0.93, 0.90, 0.90, 0.85( s each, 3H each, 6×CH3). 13C-NMR(125MHz, pyridine-d 6 ):39.1(C-1),26.5(C-2), 81.2(C-3), 43.7(C-4), 47.9(C-5),18.3(C-6),33.0 (C-7),39.9(C-8), 48.2(C-9),37.0(C-10), 23.9(C-11), 123.2 (C-12), 144.4(C-13), 42.1(C-14),28.3 (C-15), 24.0(C-16), 47.1(C-17), 42.0(C-18), 46.2(C-19), 31.0(C-20),34.1(C-21),33.3(C-22),64.1(C-23),14.4(C-24), 16.3(C-25), 17.4(C-26), 26.4 (C-27), 176.9(C-28), 33.0(C-29), 23.6(C-30), 104.6(C-1'), 76.4(C-2'),74.9(C-3'), 80.3(C-4'), 65.5(C-5'), 102.0( C-1''),72.4( C-2''), 72.6( C-3''), 74.2(C-4''), 69.9( C-5''),18.8( C-6''), 106.9(C-1'''), 75.7(C-2'''), 78.9(C-3'''), 71.5(C-4'''), 78.6(C-5'''), 62.7(C-6'''), 178.5(COOH), 176.1(CONH), 51.9(CH2CONH), 62.0(CH2 COOH). HRMS-ESI (m/z) calcd for C51H82N2O19 [M+Na]+: 1049.5409; found: 1049.6599.
实施例21:3-O-α-L- 吡喃鼠李糖-(1 → 2)[ β-D- 吡喃葡萄糖-(1 → 4)]-α-L- 吡喃阿拉伯糖 常春藤皂苷-N-(4-甲酸苯基)-28-甲酰胺(21)
化合物21的制备方法类似于实施例16,产率78.3%。
化合物21,白色固体,熔点230-232℃。1H-NMR (500MHz, pyridine-d 6 ): 8.48-8.50(m, 2H, Ar-H), 8.13-8.18(m, 2H, Ar-H), 6.30(s, 1H, H-1''), 5.60(brs, 1H, H-12), 5.13(d, J = 8 Hz, 1H, H-1'), 4.98(d, J = 4 Hz, 1H, H-1'''), 1.66(d, J=8Hz, 3H, H-6''), 1.23, 1.11, 0.96, 0.91, 0.91, 0.90 ( s each, 3Heach,6×CH3).13C-NMR(125MHz,pyridine-d 6 ):39.4(C-1),26.5(C-2),81.4(C-3),43.8(C-4),48.0(C-5), 18.4(C-6), 32.9 (C-7),40.1(C-8), 48.4(C-9),37.2(C-10), 24.1(C-11),120.4(C-12), 145.0(C-13), 42.5(C-14), 28.3(C-15), 24.3(C-16), 47.2(C-17),42.1(C-18),46.9(C-19), 31.1(C-20),34.6(C-21), 33.2(C-22), 64.2(C-23), 14.4(C-24), 16.4(C-25),17.7(C-26),26.7(C-27), 178.4(C-28), 33.4(C-29), 24.0(C-30), 104.9(C-1'), 76.4(C-2'), 75.5(C-3'), 80.9(C-4'), 65.9(C-5'), 101.8( C-1''),72.7( C-2''), 72.8( C-3''), 74.4( C-4''), 70.0( C-5''),18.9( C-6''), 107.2(C-1'''), 75.8(C-2'''), 79.2(C-3'''), 71.6(C-4'''), 78.9(C-5'''), 62.9(C-6'''), 131.6(Ar-C), 177.1(COOH). HRMS-ESI (m/z) calcd for C54H82NO18 [M+H]+: 1032.5532; found: 1032.5430.
试验例1:细胞毒试验
一.实验目的
通过体外培养人肺癌细胞A549, 人肝癌细胞Bel-7402,人肝癌细胞SMMC-7721,人正常肝细胞HL-7702 ,采用MTT法检测细胞增殖活性,筛选受试化合物的体外抗肿瘤活性。
二.实验材料
1.受试细胞株:A549、Bel-740、SMMC-7721,HL-7702胞株,购自中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心。
2. 噻唑蓝MTT,购自上海国药集团。
3.受试药物:本发明组合成的21个常春藤皂苷衍生物。
4.阳性对照物:α-常春藤皂苷(编号为PSA), 白头翁皂苷D(编号为PSD)。
三.实验方法
1.受试药物的配制
各受试药物浓度设置:100、50、 25、12.5、6.25 μM;均用少量DMSO溶解后(0.5%以内),用相应培养基配制后,0.22μm过滤备用。
2.细胞增殖抑制实验
取对数生长期细胞,调整密度为8×104个/mL,接种于96孔板中,每孔100μl,24h后加入不同浓度含药培养基100μl,对照组每孔加培养基100μl,对照组与药物组均设3个复孔,另设空白对照组,不加细胞只加培养基的作为对照组调零。将96孔板置5%CO2培养箱(37℃) 培养48 h,加入5 mg/ml MTT 20μl,继续培养4 h后,弃上清,加入DMSO 150μl,振荡溶解10min,酶标仪于490 nm处测定OD值。
3.观察指标
接公式计算抑制率,并采用软件计算IC50值。
抑制率(%)=[(1-用药组平均OD值/对照组平均OD值)]×100%。
四、实验结果 见表2
试验例2:溶血毒性试验
一、实验材料
1. 试剂:生理盐水、蒸馏水
2.实验动物:清洁级家兔,雄性,购于并饲养予苏州大学动物实验中心饲喂普通饲料,饮过滤用水。
3. 受试药物:本课题组合成的21个常春藤皂苷衍生物。
4.阳性对照物:α-常春藤皂苷(编号为PSA), 白头翁皂苷D(编号为PSD)。
二、 实验方法
2.1血细胞悬液制备
取健康家兔1只,自耳缘静脉取血约10 mL,置于预先放有玻璃珠的三角瓶中振摇10 min,搅拌去纤维蛋白,使之成为脱纤血液。然后将血移入刻度离心管内,加入0.9%氯化钠溶液约10倍量,混匀后离心15 min (1000-1500r/min),去除上清液,再加0.9%氯化钠溶液混匀离心,反复洗3~4次,至上清液无色透明,将所得红细胞按其容积用生理盐水稀释成2 %的混悬液。
2.2 试验方法
取洁净试管7只,进行编号,1-6号管为受试药物管,终浓度依次为100、50、25、12.5、6.25、3.125 μg/mL ,7号管阴性对照管,8号管为阳性对照管。依次加入2%红细胞悬液、0.9%氯化钠溶液或蒸馏水、受试药物,混匀后,立即置于37±0.5°C的水浴中进行温育,开始每隔15分钟观察1次,1小时候,每隔1小时观察1次,一般观察3小时。根据红细胞释放出来的血红素在可见波长段具有最大吸收的原理,采用分光光度法测定各受试药物的溶血程度。将温育了3h后的各管受试药物溶液离心,取上清,在酶标仪545nm处,以蒸馏水为空白读取各管的OD值。
2.3 结果判断:用下式计算各试验管的溶血率%。
溶血率(%)=(ODt-ODnc)/(ODpc-ODnc)
其中:ODt:受试药物管吸光度;
ODnc:阴性对照管吸光度;
ODpc:阳性对照管吸光度。
接公式计算抑制率,并采用软件计算HD50值。
三、.结果
溶血实验结果见表2。
试验例3:化合物7 荷瘤小鼠抗肿瘤药效学试验
H22瘤株经小鼠腹腔传3代以上,取腹部明显膨大小鼠,脱臼处死,酒精消毒,一次性无菌注射器抽取乳白色腹水,置于已灭菌的离心管中,细胞计数器计数,用生理盐水调整细胞密度至5×106/mL,每只小鼠接种0.2 mL。小鼠接种瘤细胞24 h后,随机分为空白组、模型组、阳性组(环磷酰胺 20 mg/kg,i.p.)、化合物7给药组(10,15,20 mg/kg,i.p.),每组10只。空白组及模型组用空白溶媒每天腹腔注射0.2 ml/只;阳性对照组腹腔注射环磷酰胺20 mg/kg,隔日1次;化合物6/16组(10,15,20 mg/kg, i.p.),连续给药14天,每天称取小鼠体重。最后一次给药后24 h,眼眶取血后脱臼处死。剥离瘤体,分离主要脏器,称取瘤重,并计算抑瘤率,实验结果见表3。
从细胞毒性和溶血毒性的试验结果可以看出,本发明的新型α-常春藤皂苷衍生物可以抑制肿瘤细胞生长,溶血毒性明显降低,效果明显优于α-常春藤皂苷和白头翁皂苷D。化合物7 对肝癌细胞H22荷瘤小鼠的试验表明,化合物7的抑瘤率高于阳性药环磷酰胺。因此,本发明的新型α-常春藤皂苷衍生物可以用来制备抗肿瘤药物或辅助肿瘤治疗的药物。
Claims (10)
1.α-常春藤皂苷衍生物,其特征为:结构通式为:
。
2.如权利要求1所述的α-常春藤皂苷衍生物,其特征为:
结构式中:
R1为氢、葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、核糖、甘露糖、半乳糖或果糖;
R2为烷氧基、芳香氧基、杂芳香氧基、寡糖基、脂肪胺基、环状脂肪胺基、芳香胺基、杂芳香胺基、氨基酸或氨基寡糖。
3.如权利要求2所述的α-常春藤皂苷衍生物,其特征为:R2的环状脂肪胺基表示含有3-8碳原子的环状脂肪氨基,优选含4-6个碳原子的环状脂肪氨基。
4.如权利要求2所述的α-常春藤皂苷衍生物,其特征为:R2的芳香胺基表示含有芳基的胺基,芳基优选6-14个碳原子的芳基,具体地为苯基、甲苯基、二甲苯基、联苯基、萘基、茚基、蒽基或菲基,更优选苯基。
5.如权利要求2所述的α-常春藤皂苷衍生物,其特征为:R2的杂芳香胺基表示含有杂芳基的胺基,杂芳基表示含有1-4个选自氧原子、氮原子或硫原子的杂原子的五元或六元杂芳基,具体地为呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三唑基或四唑基,在这些基团中,优选噻吩基、呋喃基或吡啶基。
6.如权利要求2所述的α-常春藤皂苷衍生物,其特征为:R1为氢时,R2 为烷氧基、芳香氧基、杂芳香氧基、寡糖基、脂肪胺基、芳香胺基、杂芳香胺基、氨基酸、氨基寡糖或。
7.如权利要求2所述的α-常春藤皂苷衍生物,其特征为:R1为葡萄糖时,R2 为,其中n=1~10。
8.如权利要求1所述的α-常春藤皂苷衍生物,其特征为:
具体有如下化合物:
。
9.如权利要求1所述的α-常春藤皂苷衍生物,其特征为:
化合物1-21的制备方法为:
流程一:
将化合物A1在极性溶剂中,以乙酸酐为酰化剂,制得化合物A2,将化合物A2 与草酰氯或者二氯亚砜反应制得化合物 A3,在有机弱碱存在下,先将化合物A3与取代的胺或氨基酸制备中间体酰胺,后进行碱水解制备化合物1-14;
流程二:
将化合物A1在极性溶剂中,在弱碱存在下与乙酸卤甲酯反应制得化合物15;
流程三:
将化合物B1在极性溶剂中,以乙酸酐为酰化剂,制得化合物B2,将化合物2 与草酰氯反应制得化合物 B3,在有机弱碱存在下,先将化合物B3与取代的氨基酸制备成中间体酰胺,后进行碱水解制备化合物16-21。
10.如权利要求1所述的α-常春藤皂苷衍生物,其特征为:该衍生物在治疗肿瘤疾病的应用。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108341850A (zh) * | 2017-01-25 | 2018-07-31 | 陈重 | 皂苷衍生物及其药物组合物和应用 |
CN109485688A (zh) * | 2017-09-13 | 2019-03-19 | 陈重 | 三萜衍生物及其药物组合物和应用 |
CN117244053A (zh) * | 2023-10-16 | 2023-12-19 | 国药中生生物技术研究院有限公司 | 具有常春藤皂苷元-O-Ara结构的化合物的佐剂用途 |
CN117244053B (zh) * | 2023-10-16 | 2024-04-26 | 国药中生生物技术研究院有限公司 | 具有常春藤皂苷元-O-Ara结构的化合物的佐剂用途 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003099305A1 (en) * | 2002-05-27 | 2003-12-04 | Eun-Bang Lee | Composition containing an ethyl acetate soluble extract from kalopanax pictus nakai and kalopanaxsaponin a derivatives isolated therein for protecting and treating inflammatory and rheumatic disease |
CN1494910A (zh) * | 2002-07-22 | 2004-05-12 | �ɱ��� | 用于治疗实体瘤的含有白头翁根浸膏作为活性成分的药物 |
CN102199184A (zh) * | 2011-04-07 | 2011-09-28 | 江西本草天工科技有限责任公司 | 一种常春藤皂苷类衍生物、其盐的制备方法及其抗肿瘤的用途 |
CN102250190A (zh) * | 2011-05-30 | 2011-11-23 | 江西本草天工科技有限责任公司 | 一种齐墩果酸皂苷类衍生物、其盐的制备方法及其用途 |
CN102532246A (zh) * | 2012-02-27 | 2012-07-04 | 浙江大学 | 一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 |
CN102627683A (zh) * | 2012-03-20 | 2012-08-08 | 苏州世林医药技术发展有限公司 | 一种具有抗肿瘤作用的三萜皂苷类化合物 |
CN103923151A (zh) * | 2014-04-28 | 2014-07-16 | 吉林大学 | 一种拟人参皂苷Rh2及其衍生物的制备方法 |
-
2015
- 2015-02-10 CN CN201510067340.0A patent/CN104761610A/zh active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003099305A1 (en) * | 2002-05-27 | 2003-12-04 | Eun-Bang Lee | Composition containing an ethyl acetate soluble extract from kalopanax pictus nakai and kalopanaxsaponin a derivatives isolated therein for protecting and treating inflammatory and rheumatic disease |
CN1494910A (zh) * | 2002-07-22 | 2004-05-12 | �ɱ��� | 用于治疗实体瘤的含有白头翁根浸膏作为活性成分的药物 |
CN102199184A (zh) * | 2011-04-07 | 2011-09-28 | 江西本草天工科技有限责任公司 | 一种常春藤皂苷类衍生物、其盐的制备方法及其抗肿瘤的用途 |
CN102250190A (zh) * | 2011-05-30 | 2011-11-23 | 江西本草天工科技有限责任公司 | 一种齐墩果酸皂苷类衍生物、其盐的制备方法及其用途 |
CN102532246A (zh) * | 2012-02-27 | 2012-07-04 | 浙江大学 | 一种齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用 |
CN102627683A (zh) * | 2012-03-20 | 2012-08-08 | 苏州世林医药技术发展有限公司 | 一种具有抗肿瘤作用的三萜皂苷类化合物 |
CN103923151A (zh) * | 2014-04-28 | 2014-07-16 | 吉林大学 | 一种拟人参皂苷Rh2及其衍生物的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
HUA-JUN LUO 等: "QSAR study on cytotoxic activity (against KB cells) of some hederagenin diglycosides using support vector regression", 《J MATH CHEM》 * |
MARTIN CHWALEK 等: "Structure–activity relationships of some hederagenin diglycosides:Haemolysis, cytotoxicity and apoptosis induction", 《BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA》 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108341850A (zh) * | 2017-01-25 | 2018-07-31 | 陈重 | 皂苷衍生物及其药物组合物和应用 |
CN108341850B (zh) * | 2017-01-25 | 2021-06-01 | 陈重 | 皂苷衍生物及其药物组合物和应用 |
CN109485688A (zh) * | 2017-09-13 | 2019-03-19 | 陈重 | 三萜衍生物及其药物组合物和应用 |
CN109485688B (zh) * | 2017-09-13 | 2021-04-23 | 陈重 | 三萜衍生物及其药物组合物和应用 |
CN117244053A (zh) * | 2023-10-16 | 2023-12-19 | 国药中生生物技术研究院有限公司 | 具有常春藤皂苷元-O-Ara结构的化合物的佐剂用途 |
CN117244053B (zh) * | 2023-10-16 | 2024-04-26 | 国药中生生物技术研究院有限公司 | 具有常春藤皂苷元-O-Ara结构的化合物的佐剂用途 |
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