CN102947322B - 在7（8）位不饱和的抗癌甾体内酯 - Google Patents

在7（8）位不饱和的抗癌甾体内酯 Download PDF

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Abstract

通式I的化合物：其中R1‑R17和“‑‑‑‑‑‑‑”线在用于癌症治疗中具有多种含义。

Description

在7（8）位不饱和的抗癌甾体内酯
技术领域
本发明涉及新型抗癌化合物，包含其的药物组合物，及其作为抗癌剂的应用。
背景技术
本发明涉及的化合物具有与现有技术中公开的蟾二烯羟酸内酯化合物一些相似的结构。参见Huimin Gao等关于蟾二烯羟酸内酯的综述，Nat.Prod.Rep.,2011,28,953。
现有技术中报道的蟾二烯羟酸内酯化合物是天然类固醇，最初由陆生自然界中分离，诸如景天科（Crassulaceae）、风信子科（Hyacinthaceae）、鸢尾科（Iridaceae）、蜜花科（Melianthaceae）、毛莨科（Ranunculaceae）和檀香科（Santalaceae）植物，及蟾蜍属（Bufo）（蟾蜍）、萤火虫属（Photinus）(萤火虫)和颈槽蛇属（Rhabdophis）（蛇）动物(Steyn等Nat.Prod.Rep.1998,15,397-413；Krenn等Phytochemistry,1998,48(1),1-29)。
在这些蟾二烯羟酸内酯化合物中，红海葱苷和其他海葱化合物已从海葱素、海滨海葱（Urginea maritima）中分离，且已公开具有剧毒，尤其是红海葱苷，其影响心血管系统和中枢神经系统，引起抽搐和死亡(Verbiscar等J.Agric.Food Chem.1986,34,973-979;Kopp等Phytochemistry,1996,42(2),513-522)。Majinda等还从海滨海葱中分离了蟾二烯羟酸内酯化合物，因此该植物用作药用植物是不安全的(PlantaMed.1997,63,188-190)。
Kamano等(Chem.Pharm.Bull.1988,36(1),326-332)和Takechi等(Phytochemistry,1996,41(1),125-127)分别评价了几种蟾二烯羟酸内酯化合物对一系列鼻病毒的抗病毒活性和抗疱疹活性，且他们发现大多数化合物显示了一定的抑制活性。
此外，一些作者评价了几种蟾二烯羟酸内酯化合物的细胞毒活性。特别地，Jing等报道说蟾毒素对人白血病癌细胞(HL-60、ML1、U937和K562细胞系)、上皮癌细胞(HeLa细胞系)、肝细胞瘤(PLC/PRF/5细胞系)及鳞状细胞癌(A431细胞系)具有强效的生长抑制作用，但其对小鼠白血病M1、黑色素瘤B16和淋巴肿瘤P388细胞系及大鼠肝细胞瘤AH66和嗜铬细胞PC12细胞系具有较弱的效力。他们还发现蟾毒素诱导人白血病HL-60细胞系中的特异性细胞凋亡，但其不诱导人白细胞的细胞凋亡(Jpn.J.Cancer Res.1994,85(6),645-651)。
Kupchan等公开了从伯萨马（Bersama abyssinica）中分离的几种蟾二烯羟酸内酯化合物，其示出了对人鼻咽癌(KB)细胞系的抑制活性(Bioorg.Chem.1971,1,13-31；J.Org.Chem.1971,36(18),2611-2616)。
Kamano等评估了80种蟾二烯羟酸内酯和强心苷化合物对原发性肝癌PLC/PRF/5细胞系和抗秋水仙碱PLC/PRF/5细胞系的细胞毒活性，所述化合物从中药蟾酥(从蟾蜍的皮肤腺中获得，诸如中华蟾蜍（Bufogargarizans）)中分离。其中，16种化合物示出了抗PLC/PRF/5细胞系的强效的细胞毒性(IC50<10-3μg/mL)(Bioorg.Med.Chem.1998,6,1103-1115;J.Med.Chem.2002,45,5440-5447)。Nogawa等也从蟾酥中分离出其他蟾二烯羟酸内酯化合物，其针对人鼻咽癌(KB)、人白血病(HL-60)、鼠白血病(MH60)、胰腺癌(BXPC3)、乳腺癌(MCF7),CNS成胶质细胞瘤(SF268)、肺NSC(NCIH460)、结肠癌(KM20L2)和前列腺癌(DU145)细胞系进行试验(J.Nat.Prod.2001,64,1148-1152)。
Ye等通过微生物羟基化作用由蟾毒素制备了新型蟾二烯羟酸内酯化合物。该化合物针对人肝细胞癌Bel-7402、人胃癌BGC-823、人宫颈癌HeLa和人白血病HL-60细胞系进行试验，其中一些示出了比蟾毒素强效的细胞毒性(J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.2004,91,87-98;J.Nat.Prod.2005,68,626-628)。
由于癌症是动物和人死亡的主要原因，所以研究人员一直在努力获得对于癌症患者有效并安全的抗癌疗法。本发明将解决的问题是提供癌症治疗中有用的化合物。
发明内容
一方面，本发明涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或立体异构体，
其中
每个R1和R2独立地选自氢、卤素、ORa、OCORa和OCOORa，或R1和R2都是=O；
每个R3、R15和R16独立地选自氢、ORa、OCORa、OCOORa和=O，附加条件是，当存在=O基时，与=O基连接的C原子上无氢；
每个R4、R5、R6、R7、R11、R12和R14独立地选自氢、ORa、OCORa和OCOORa；
每个R8、R9和R17独立地选自氢、ORa、OCORa、OCOORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基和取代或未取代的C2-C12炔基；
R10选自氢、ORb、OCORa、OCOORa和=O，附加条件是，当存在=O基时，与=O基连接的C原子上无氢；
R13选自氢,、CORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基和取代或未取代的C2-C12炔基；
每个Ra独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环基；
每个Rb独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基和取代或未取代的糖；以及
“-------”线代表附加键、环氧基或不存在。
另一方面，本发明涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物或立体异构体,用作药物，特别是用作治疗癌症的药物。
另一方面，本发明还涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或立体异构体在治疗癌症或制备药物中的用途，优选地用于治疗癌症。本发明的其他方面是治疗方法，及这些方法中使用的化合物。因此，本发明还提供治疗任何罹患癌症的哺乳动物、特别是人类的方法，其包括向受罹患癌症的个体施用治疗有效量的如上所定义的化合物。
又一方面，本发明还涉及式I的化合物，或者其药学上可接受的盐、前体药物或者立体异构体，作为抗癌剂的用途。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括式I的化合物，或者其药学上可接受的盐、前体药物或者立体异构体，以及药学上可接受的载体或者稀释剂。
发明详述
本发明涉及如上所定义的通式I的化合物。
在这些化合物中，基团根据以下准则进行选择：
烷基可以是分支或者不分支的，并且优选地具有1至大约12个碳原子。一类更优选的烷基具有1至大约6个碳原子。甚至更优选的是具有1、2、3或4个碳原子的烷基。甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基，是本发明的化合物中特别优选的烷基。除非另有说明，本文中所使用的术语烷基是指环状及非环状的基团，尽管环状基团包含至少3个碳环成员。
在本发明的化合物中优选的烯基和炔基可以是分支或未分支的，具有一个或多个不饱和键，并且具有2至大约12个碳原子。一类更优选的烯基或炔基具有2至大约6个碳原子。甚至更优选的是具有2、3或4个碳原子的烯基和炔基。本文中使用的术语烯基和炔基是指环状及非环状的基团，尽管环状基团包含至少3个碳环成员。
在本发明的化合物中合适的芳基包括单环或多环化合物，包括含有单独的和/或稠合芳基的多环化合物。典型的芳基含有1至3个单独的或稠合的环，并具有6至大约18个碳环原子。优选的芳基含有6至大约10个碳环原子。特别优选的芳基包括取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的二苯基、取代或未取代的菲基以及取代或未取代的蒽基。
合适的杂环基团包括含有1至3个单独或者稠环且5至大约18个环原子的芳香杂环基和异脂环基（heteroalicyclic）。优选的芳香杂环基和异脂环基含有5至大约10个环原子。在本发明的化合物中合适的芳香杂环基含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子，例如包括：香豆素基（包括8-香豆素基）、喹啉基（包括8-喹啉基、异喹啉基）、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异恶唑基、恶唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻二唑基、呋吖基、哒嗪基、三嗪基、邻二氮杂萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。在本发明的化合物中合适的异脂环基含有一个、两个或三个选自N、O或者S原子的杂原子，并包括例如吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻恶烷基、哌嗪基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、均哌啶基（homopiperidyl）、氧杂环己烷基、硫杂环己烷基、氧氮杂环庚烷基、二氮杂卓基、硫代氮杂卓基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧六环基、二氧杂化己基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。
术语糖包括单糖、二糖、三糖、多糖、低聚糖及糖类衍生物。优选地，糖类选自鼠李糖、葡萄糖、洋地黄毒糖、洋地黄糖、低格糖（digginose）、蔓茎毒毛旋花子糖、瓦拉糖（vallarose）和果糖。其衍生物包括糖甙类、N-葡基胺、O-酰基衍生物、O-甲基衍生物、糖醇、糖酸、脱氧糖及相关基团，其优选为糖基。
在本发明的化合物中合适的卤素取代基包括F、Cl、Br和I。
上述基团可在一个或多个可用的位置由一个或多个合适的基团取代，例如OR'、=O、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、N(R')2、=N-R'，NHCOR'、N(COR')2、NHSO2R'、NR'C(＝NR')NR'R'、CN、卤素、COR'、COOR'、OCOR'、OCONHR'、OCON(R')2、CONHR'，CON(R')2、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的的芳基、以及取代或未取代的杂环基团，其中每个R'基独立地选自下组，包括氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、COOH、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的的芳基以及取代或未取代的杂环基团。当这些基团本身被取代时，取代基可选自前面列举的那些。
术语“药学上可接受的盐和前体药物”指的是任何药学上可接受的盐、酯、溶剂、水化物或者在向病人施药时能够提供（直接或间接地）本文所述化合物的任何其他化合物。但是，应当理解，非药学上可接受的盐也落入本发明的范围内，因为它们在制备药学上可接受的盐中是有用的。盐和前体药物的制备可通过本领域已知的方法进行。
例如，本发明提供的化合物的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或者酸性部分的母体化合物合成。一般说来，这些盐例如通过将这些化合物的游离酸或碱的形式与按化学当量计算的量的合适的碱或酸在水中或者在有机溶剂中或者在二者的混合物中反应来制备。通常，非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或者乙腈是优选的。酸加成盐的例子包括无机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐，以及有机酸加成盐，例如醋酸盐、三氟醋酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲基磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。碱加成盐的例子包括无机盐，例如钠盐、钾盐、钙盐和铵盐，有机碱加成盐例如乙二胺、乙醇胺、N,N-二烯基乙醇胺、三乙醇胺和碱性氨基酸盐。
本发明的化合物可以是游离化合物或者溶剂化物（例如水化物）的晶体形式，并且两种形式均落入本发明的范围内。溶剂化的方法在本领域是公知的。
任何为式I化合物前体药物的化合物都在本发明范围内。术语“前体药物”使用最广义的含义且其包括体内转化为本发明化合物的那些衍生物。前体药物的例子包括，但不限于，包括可生物水解部分的式I或II的化合物的衍生物和代谢物，所述生物水解部分诸如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸盐、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸盐类似物。优选地，具有羟基官能团的化合物的前体药物是低烷基的羧酸酯。通过酯化存在于分子上的任何羧酸基团可容易地形成羧酸酯。可通过公知的方法常规制备前体药物，所述方法诸如Burger“Medicinal Chemistry andDrug Discovery 6th ed.(Donald J.Abraham ed.,2001,Wiley)及“Design andApplications ofprodrugs”(H.Bundgaard ed.,1985,Harwood Academic Publishers)所述。
本文中提到的任何化合物都代表了该特定化合物以及其某些变体或者形式。特别是，本发明中所涉及的化合物可具有不对称中心，因此以不同对映异构体或非对应异构体形式存在。因此本发明提到的任何给定化合物将代表外消旋物、一个或多个对映异构体形式、一个或多个非对映异构体形式及其混合物的任何一个。此外，关于双键的立体异构和几何异构也是可能的，因此在一些情况下，分子可能作为(E)-异构体或(Z)-异构体(反式和顺式异构体)存在。如果分子中含有几个双键，每个双键将有各自的立体异构体，其可能与分子中其他双键的立体异构体相同或不同。此外，本发明中提到的化合物可以作为阻转异构体存在。包括本发明提到的化合物的对映异构体、非对映异构体、几何异构体及阻转异构体，及其混合物的所有立体异构体在本发明的范围内。
此外，本发明中提到的任何化合物可以同位素标记的形式存在，即存在一种或多种同位素富集原子的不同化合物。例如，具有本结构，但是至少一个氢原子由氘或氚取代，或至少一个碳由13C-或14C-富集碳取代，或至少一个氮原子由15N-富集氮所取代的化合物都在本发明范围内。
为了更简洁的描述，本文中给定的一些定量表达没有用术语“大约”描述。应当理解的是，是否明确使用术语“大约”，本发明中给定的每个数量意指实际的给定数值，且其也意指这个给定值的相似值，其可根据本领域的通用技术合理推断，包括由于这个给定值的实验和/或测量条件变化的等量值和近似值。
在通式I的化合物中，优选地，每个R1和R2独立地选自氢、卤素、ORa和OCORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。更优选地，R1和R2每个独立地选自氢和卤素，Cl是最优选的卤素。
特别优选的R3、R5、R6、R14和R15每个独立地选自氢、ORa和OCORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。更优选地，R3、R5、R6、R14和R15是氢。
R4优选地选自氢和ORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。更优选地，R4是ORa且Ra是氢。
R7优选地选自氢、ORa和OCORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。更优选地，R7是氢。
特别优选的R8和R9每个独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、ORa和OCORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。更优选地，R8和R9每个是取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基；甲基是最优选的。
R10优选地选自ORb、OCORa和=O，附加条件是，当R10是=O时，与R10连接的C原子上无氢，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基且Rb选自氢,、取代或未取代的C1-C12烷基和取代或未取代的糖。特别优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。特别优选的Rb是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、单糖、二糖和三糖；及甚至更优选是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、鼠李糖、葡萄糖、洋地黄毒糖、洋地黄糖、低格糖、蔓茎毒毛旋花子糖、瓦拉糖和果糖。更优选地，R10是=O或ORb，其中Rb是甲基。
在一优选种类的本发明化合物中，其中“-------”线是不存在的，特别优选的R11和R12每个独立地选自氢、ORa和OCORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。
在另一优选种类的本发明化合物中，其中附加键或环氧基存在于标记“-------”线的位置，特别优选的R11和R12是氢。
R13优选地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基和CORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。更优选地，R13是取代或未取代的C1-C6烷基和CORa，其中Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基。甚至更优选R13是取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基和CORa，其中Ra是氢。甲基、乙基和丙基优选的取代基是OR’，其中R’是氢或CO烷基，氢是最优选的R’。
R16优选地选自氢、ORa和OCORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。更优选地，R16是氢或ORa，其中Ra是氢。
特别优选的R17是取代或未取代的C1-C12烷基。更优选地是取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。甲基是最优选的R17。
特别优选的是“-------”线标记的位置存在附加键或环氧基。
更特别地，本发明提供通式II的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物或立体异构体。
其中R1、R2、R4、R7、R8-R13、R16和“-------”线具有与上述相同的含义。
特别优选的所述通式II的化合物的立体化学如下：
在通式II的化合物中，每个R1和R2优选地且独立地选自氢、卤素、ORa和OCORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。更优选地，R1和R2每个独立地选自氢和卤素，Cl是最优选的卤素。
R4优选地选自氢和ORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。更优选地，R4是ORa且Ra是氢。
R7优选地选自氢、ORa和OCORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。更优选地，R7是氢。
特别优选的R8和R9每个独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基、ORa和OCORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。更优选地，R8和R9每个是取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基；甲基是最优选的。
R10优选地选自ORb、OCORa和=O，附加条件是，当R10是=O时，与R10连接的C原子上无氢，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基，且Rb选自氢,、取代或未取代的C1-C12烷基和取代或未取代的糖。特别优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。特别优选的Rb是氢、取代或未取代的C1-C6烷基、单糖、二糖和三糖；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基、鼠李糖、葡萄糖、洋地黄毒糖、洋地黄糖、低格糖、蔓茎毒毛旋花子糖、瓦拉糖和果糖。更优选地，R10是=O或ORb，其中Rb是甲基。
在一优选种类的本发明化合物中，其中“-------”线是不存在的，特别优选的R11和R12每个独立地选自氢、ORa和OCORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。
在另一优选种类的本发明化合物中，其中附加键或环氧基存在于标记“-------”线的位置，特别优选的R11和R12是氢。
R13优选地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基和CORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。更优选地，R13是取代或未取代的C1-C6烷基和CORa，其中Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基。甚至更优选的R13是取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基和CORa，其中Ra是氢。甲基、乙基和丙基优选的取代基是OR’，其中R’是氢或CO烷基，氢是最优选的R’。
R16优选地选自氢、ORa和OCORa，其中Ra选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基。特别优选的Ra是氢和取代或未取代的C1-C6烷基；甚至更优选的是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和丁基，包括正丁基、叔丁基、仲丁基和异丁基。更优选地，R16是氢或ORa，其中Ra是氢。
特别优选的是“-------”线标记的位置存在附加键或环氧基。
在本描述和定义中，当本发明的化合物存在几个取代基Ra时，且除非明确说明，应该理解的是，在给定定义中它们可以是各自独立不同的，即，在给定的本发明化合物中Ra不一定同时代表相同的基团。
在前面的段落中，定义了取代基团R1至R17的优选基团和虚线。还应该理解的是，在本发明化合物的范围内这些优选基团的不同组合也是优选的。
特别优选的本发明的化合物如下：
或其药学上可接受的盐、前体药物或立体异构体。
此处表示的Aegomycins A-H的立体化学是相关的。
Aegomycins A-H是由多孔动物门山海绵科，山海绵属，Aegogropila亚属，Mycale(Aegogropila)crassissima种(Dendy,1905)中分离的。Mycale(Aegogropila)crassissima(Dendy,1905)的样品保藏在墨西哥国立自治大学的海洋科学与湖泊研究所，参考编号MFIA-399。在马菲亚岛(07°39.558’S/39°55.043’E)深度5至31.4米的范围使用SCUBA潜水手工收集这种海绵。
该海绵的描述如下：实验的标本稀薄地在岩石上结壳生长。活体标本是棕色的，虽然它们也被描述成桔色或赭色。骨针补充：大骨针是直的圆头弯针，通常很难看出胼胝，且通常在中部轻微弯曲。标本的平均长度约270μm，轴宽约4.6μm且胼胝宽约4.8μm。小骨针包括掌状异倒钩骨针(三种大小的种类:平均约36μm的异倒钩骨针1，平均约27μm的异倒钩骨针2，及平均约11μm的异倒钩骨针3)，卷轴骨针(一个种类：平均约57μm的粗壮卷轴骨针)，及微针(非常稀少)。骨骼排列：圆头弯针的针束从基板向外上升且在微小的丛或刷子的表面终止。外皮层具有发育良好的微束的网状物，且小骨针在领细胞层和外皮层随机散布。异倒钩骨针不形成瓣状体。Mycale crassissima在马菲亚岛的收集区域很常见且也在蒙巴萨、桑给巴尔岛、马达加斯加、锡兰及阿拉弗拉海深度1至60米的岩石和珊瑚礁上发现了Mycalecrassissima。
此外，可通过以下本领域技术人员已知的和有机合成化学的一般步骤合成获得本发明的化合物。例如，可通过修改文献中描述的步骤获得本发明的化合物，所述文献诸如Steyn等Nat.Prod.Rep.1998,15,397-413；Huimin Gao等Nat.Prod.Rep.,2011,28,953；WO01/79256；WO 2006/120472和CA 2.418.458。合成路径可使用一篇以上文献的步骤的组合。
同样地，天然的、合成的或已修饰的本发明的化合物可以通过多种获得其他本发明化合物的化学反应进行进一步改性。因此，可通过标准的耦合或酰化过程酰化羟基基团，例如在吡啶等中使用乙酸或乙酸酐。可通过在甲酸中加热羟基前体获得甲酸基团。羟基也可以被氧化成羰基(=O)，例如，使用二氧化锰或二氧化铬，或转化成氨基低烷氧基，例如，使用受保护的2-溴乙胺。羧基可被烷基化，例如，通过重氮甲烷处理而甲基化。可通过标准糖偶联反应引入糖苷基。
上述式I和II的化合物的重要特征是其具有生物活性，特别是其具有细胞毒活性。
本发明提供了具有细胞毒活性的通式I和II化合物的新型药物组合物及其作为抗癌剂的用途。因此本发明还提供了包含本发明化合物、或其药学上可接受的盐、前体药物或立体异构体及药学上可接受载体的药物组合物。
药物组合物的例子包括用于口服、局部或肠胃外给药的任何固体(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂等)或液体(溶液、悬浮液或乳化液)组合物。
可通过任何合适的方法施用本发明的化合物或组合物，所述方法诸如静脉输液、口服制剂及腹膜内和静脉内施用。优选地使用长达24小时的输液时间，更优选地1至12小时，最优选地1至6小时。不用在医院过夜治疗的短期输液时间是特别理想的。然而，根据需要，输液可以是12至24小时或甚至更长时间。可在适当的时间间隔如1至4周进行输液。可通过在缓释制剂中脂质体或纳米球包封或其他标准递送方式递送含有本发明化合物的药物组合物。
化合物的准确剂量将根据特定配方、应用模式及特定部位、受体和待治疗的肿瘤而改变。还应考虑其他因素，如年龄、体重、性别、饮食、给药时间、排泄速度、受体情况、药物组合、反应灵敏度及疾病的严重程度。可以在最大耐受剂量范围内连续地或周期地进行给药。
本文中所使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括根除、移除、改变或控制肿瘤或原发的、局部的或转移的癌症细胞或组织及最大限度减少或延迟癌细胞的扩散。
本发明的化合物能够抗癌，所述癌症包括，但不限于，肺癌、结肠癌和乳腺癌。
具体实施例
实施例1：海洋生物的描述及收集地点
在马菲亚岛(07°39.558’S/39°55.043’E)深度5至31.4米的范围内使用轻潜呼吸器潜水手工收集Mycale(Aegogropila)crassissima(Dendy,1905)。Dr.JoséLuis Carballo(墨西哥国立自治大学)鉴定了该动物材料。该标本的样品保藏在墨西哥国立自治大学的海洋科学与湖泊研究所，参考编号MFIA-399。
实施例2：AEGOMYCINS A和B的分离
将实施例1的冷冻标本(67g)磨碎并于23°C下用水和MeOH：CH2Cl2(50：50)的混合物进行提取。减压下蒸发有机提取物以获得500mg粗产物。以水与MeOH和CH2Cl2的梯度用Lichroprep RP-18色谱分离(VLC)这种材料。将这种色谱分离获得的两种馏分按照如下所述进一步纯化。用H2O：MeOH 1：3洗脱的馏分(23mg)经过半制备型反相HPLC(Symmetry PrepC18,7.8x 150mm，60%至75%MeCN的H2O：MeCN梯度10分钟，然后75%至100%MeCN 10分钟，UV检测，流速2.3mL/min)以获得Aegomycin A(0.6mg)。用MeOH洗脱的馏分(83mg)经过半制备型反相HPLC(Symmetry Prep C18,7.8x 150mm，50%至75%MeCN的H2O：MeCN梯度30分钟，UV检测，流速2.3mL/min)以获得Aegomycin A(1.8mg)和Aegomycin B(0.8mg)。
Aegomycin A：白色无定形固体。(+)HRMALDIMS m/z 523.1622[M+H]+(计算为C27H33 35Cl2O6523.1649)；CDCl3中的1H(500MHz)和13CNMR(75MHz)参见表1。
Aegomycin B：白色无定形固体。(+)HRMALDIMS m/z 525.1788[M+H]+(计算为C27H35 35Cl2O6525.1805)；CD3OD中的1H(500MHz)和13C NMR (75MHz)参见表2。
表1.Aegomycin A(CDCl3)的1H和13C NMR数据
表2.Aegomycin B(CD3OD)的1H和13C NMR数据
实施例3：AEGOMYCINS C、D、E、F和G的分离
将第二组实施例1的标本样品(160g)磨碎并于23°C下用水和MeOH：CH2Cl2(50：50)的混合物进行提取。减压下蒸发有机提取物以获得3.12g粗产物。以水与MeOH和CH2Cl2的梯度用Lichroprep RP-18色谱分离(VLC)这种材料。将这种色谱分离获得的两种馏分按照如下所述进一步纯化。用H2O：MeOH 1：3洗脱的馏分(122mg)经过半制备型反相HPLC(Symmetry Prep C18，7.8x 150mm，45%至65%MeCN的H2O：MeCN梯度30分钟，UV检测，流速2.3mL/min)以获得Aegomycin F(2.6mg)及其他Aegomycin化合物的混合物（5.1mg）。该混合物通过半制备型HPLC (X Terra Phenyl，10x 150mm，45%至60%MeCN的H2O：MeCN梯度30分钟，UV检测，流速2.3mL/min)进一步纯化以获得Aegomycin C(0.5mg)和D(2.8mg)。用MeOH洗脱的馏分(230mg)进行快速硅胶CC并用梯度的己烷：EtOAc洗脱以获得11种馏分(S 1至S11)。使馏分S6(己烷：EtOAc 70:30)和S7(己烷：EtOAc 60:40)经过半制备型反相HPLC (XTerra Phenyl，10x 150mm，50%至55%MeCN的H2O：MeCN梯度30分钟，UV检测，流速3.0mL/min)以从S6中获得AegomycinE(1.3mg)并从S7中获得Aegomycin G(0.3mg)。
Aegomycin C：白色无定形固体。(+)HRMALDIMS m/z 477.1581[M+H]+(计算为C26H31 35Cl2O4477.1594)；CD3OD中的1H(500MHz)和13C NMR(75MHz)参见表3。
Aegomycin D：白色无定形固体。(+)HRMALDIMS m/z 509.1834[M+H]+(计算为C27H35 35Cl2O5509.1856)；CD3OD中的1H(500MHz)和13CNMR(125MHz)参见表4。
Aegomycin E：白色无定形固体。(+)HRMALDIMS m/z 493.1898[M+H]+(计算为C27H35 35Cl2O4493.1907)；CD3OD中的1H(500MHz)和13CNMR(75MHz)参见表5。
Aegomycin F：白色无定形固体。(+)HRMALDIMS m/z 443.1997[M+H]+(计算为C26H32 35ClO4443.1984)；CD3OD中的1H(500MHz)和13CNMR(75MHz)参见表6。
Aegomycin G：白色无定形固体。(+)HRMALDIMS m/z 459.2306[M+H]+(计算为C27H36 35ClO4459.2297)；CD3OD中的1H(500MHz)和13CNMR(75MHz)参见表7。
表3.Aegomycin C(CD3OD)的1H和13C NMR数据
表4.Aegomycin D(CD3OD)的1H和13C NMR数据
表5.Aegomycin E(CD3OD)的1H和13C NMR数据
表6.Aegomycin F(CD3OD)的1H和13C NMR数据
表7.Aegomycin G(CD3OD)的1H和13C NMR数据
*分配可以互换
实施例4：AEGOMYCIN D、F和H的分离
将第三组实施例1的标本样品(700g)磨碎并于23°C下用水和MeOH：CH2Cl2(50：50)的混合物进行提取。减压下蒸发有机提取物以获得33g粗产物。将粗产物溶解于MeOH：H2O(1：9,500mL)中并用己烷(3x 500mL)、EtOAc(3x 500mL)和正丁醇(2x 500mL)抽提。
以H2O：MeOH(3：1)至MeOH及CH2Cl2的梯度用Lichroprep RP-18色谱分离(VLC)己烷馏分(4g)。用H2O：MeOH 1：3洗脱的馏分T(430mg)经过制备型反相HPLC (Symmetry PrepC18,19x 150mm，45%至65%MeCN的H2O：MeCN梯度30分钟，UV检测，流速14.6mL/min)以获得7种馏分(H1至H7)。使馏分H4经过半制备型反相HPLC(X Terra Phenyl,10x 150mm，30%至50%MeCN的H2O：MeCN梯度30分钟，UV检测，流速3.8mL/min)以获得Aegomycin F(8.3mg)。使馏分H5经过半制备型反相HPLC (X Terra Phenyl，10x 150mm，45%至60%MeCN的H2O：MeCN梯度30分钟，UV检测，流速3.8mL/min)以获得Aegomycin D(20.4mg)。
以H2O：MeOH(3：1)至MeOH及CH2Cl2的梯度用Lichroprep RP-18色谱分离(VLC)EtOAc馏分(1.2g)。用H2O：MeOH 1：3洗脱的馏分(162mg)经过制备型反相HPLC(SymmetryPrep C18,19x 150mm，45%至65%MeCN的H2O：MeCN梯度30分钟，UV检测，流速14.6mL/min)以获得7种馏分(H1至H7)。使馏分H2经过半制备型反相HPLC(X Terra Phenyl,10x 150mm，30%至55%MeCN的H2O：MeCN梯度30分钟，UV检测，流速3.8mL/min)以获得Aegomycin H(1.4mg)。使馏分H4经过半制备型反相HPLC(X Terra Phenyl,10x 150mm，30%至50%MeCN的H2O：MeCN梯度20分钟，UV检测，流速3.8mL/min)以获得Aegomycin F(12.2mg)。使馏分H5经过半制备型反相HPLC(X Terra Phenyl,10x 150mm，45%至60%MeCN的H2O：MeCN梯度30分钟，UV检测，流速3.8mL/min)以获得Aegomycin D(21.7mg)。
Aegomycin H：白色无定形固体。(+)ESIMS m/z 493[M+H]+,CD3OD中的1H(500MHz)和13C NMR(75MHz)参见表8。
表8AegomycinH (CD3OD)的1H和13CNMR数据
实施例5：检测抗肿瘤活性的生物测定
本试验的目的是评价所测试样品的体外抑制细胞（能够延缓或阻止肿瘤细胞增长）活性或细胞毒（能够杀死肿瘤细胞）活性。
细胞系
名称 N°ATCC 物种 组织 特征
A549 CCL-185 人 肺 肺癌(NSCLC)
HT29 HTB-38 人 结肠 结直肠腺癌
MDA-MB-231 HTB-26 人 乳房 乳腺癌
使用SBR比色测定评价细胞毒活性
现已采用比色分析，使用磺酰罗丹明反应，提供定量测量细胞生长和活力的方法(按照Skehan等J.Natl.Cancer Inst.1990,82,1107-1112所述的技术)。
这种检测形式采用了SBS-标准96孔细胞培养微孔板(Faircloth等Methods inCell Science,1988,11(4),201-205；Mosmann等，Journal ofImmunological Methods,1983,65(1-2),55-63)。本研究中使用的所有细胞系均获自美国模式培养物保藏所(ATCC)且来源于不同类型的人类癌症。
37°C下，5%CO2和98%湿度下将细胞保存于杜尔贝科改良伊格尔培养基(DMEM)中，并添加10%胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素和100U/mL链霉素。实验中，使用胰蛋白酶消化从亚融合状态培养液中获得细胞，并在计数和涂板前将其重新悬浮于新鲜培养基中。
将细胞接种在96孔微量滴定板中，每孔150μL等分试样5x 103个细胞，且在无药物培养基中与板表面接触18小时（过夜）。然后，如下所述确定每个细胞系的对照板（未处理的）并将对照板作为时间零的参考值。然后用试验化合物(完全培养基加4%DMSO的50μL等分4X原液)处理培养板，使用10个连续的稀释液(浓度范围由10至0.00262μg/mL)并重复三份培养(1%的DMSO最终浓度)。处理72小时后，使用SRB方法测量抗肿瘤效果。简言之，将细胞用PBS洗涤两次，室温下在1%戊二醛溶液中固定15分钟，在PBS中漂洗两次，并在室温下于0.4%SRB溶液中染色30分钟。然后用1%醋酸溶液漂洗细胞几次并于室温下空气干燥。然后在10mMtrizma碱溶液中抽提SRB并于490nm下用自动分光光度酶标仪测量吸光度。使用NCI算法估算对细胞生长和存活的影响(Boyd MR和Paull KD.Drug Dev.Res.1995,34,91-104)。
使用三份培养液的平均值±标准偏差，用非线性回归分析自动生成剂量-反应曲线。通过自动插入计算(NCI算法)三个参考参数：GI50=相比于对照培养物产生50％细胞生长抑制的化合物浓度；TGI=相比于对照培养物全部细胞生长抑制(抑制细胞效应)，及LC50=产生50%净细胞死亡(细胞毒性效应)的化合物浓度。
表9和10列举了本发明化合物的生物活性数据
表9.Aegomycin A、B、C和D的细胞毒性试验-活性数据(摩尔)
表10.Aegomycin E、F、G和H的细胞毒性试验-活性数据(摩尔)

Claims (13)

1.一种通式I的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体
其中
R1选自氢和卤素；
R2为卤素；
R3、R5、R6、R7、R11、R12、R14、R15分别为氢；
R4为-OH；
R8、R9和R17分别独立地选自未取代的C1-C12烷基；
R10选自氢、＝O和ORb，其中Rb是未取代的C1-C6烷基，附加条件是，当R10为＝O时，与R10连接的C原子上无氢；
“-------”线代表附加键或环氧基；
R13选自未取代的C1-C6烷基、OH取代的C1-C6烷基和CORa，其中Ra是氢；
R16为氢或OH。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自氢和Cl；并且其中R2为Cl。
3.根据权利要求1的化合物，其中R8和R9为未取代的甲基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R17为未取代的甲基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R10选自＝O和ORb，其中Rb为未取代的C1-C6烷基，附加条件是，当R10是＝O时，与R10连接的C原子上无氢。
6.根据权利要求5的化合物，其中Rb是未取代的甲基。
7.根据权利要求1的化合物，其中R13选自OH取代或未取代的甲基、OH取代或未取代的乙基、OH取代或未取代的丙基和CORa，其中Ra是氢。
8.根据权利要求1的化合物，其中R13选自未取代的甲基、OH取代的甲基和CORa，其中Ra是氢。
9.根据权利要求1的化合物，其中附加键存在于标记“-------”线的位置。
10.根据权利要求1的化合物，其中环氧基存在于标记“-------”线的位置。
11.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，具有以下结构：
12.一种药物组合物，其包括根据权利要求1-11任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，及药学上可接受的载体或稀释剂。
13.根据权利要求1至11任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
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