CN103467474B - 1,6,7,14-位取代的冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途 - Google Patents

1,6,7,14-位取代的冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103467474B
CN103467474B CN201310423035.1A CN201310423035A CN103467474B CN 103467474 B CN103467474 B CN 103467474B CN 201310423035 A CN201310423035 A CN 201310423035A CN 103467474 B CN103467474 B CN 103467474B
Authority
CN
China
Prior art keywords
kaurene
ent
dihydroxyies
beta
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310423035.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103467474A (zh
Inventor
徐进宜
李达翃
徐盛涛
周志文
张恒源
蔡浩
杨雪
裴玲玲
姚和权
吴晓明
谢唯佳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to CN201310423035.1A priority Critical patent/CN103467474B/zh
Publication of CN103467474A publication Critical patent/CN103467474A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103467474B publication Critical patent/CN103467474B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类具有抗肿瘤活性的1，6，7，14-位取代的冬凌草甲素衍生物。本发明还公开了这些1，6，7，14-位取代的冬凌草甲素衍生物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗肿瘤疾病中的应用。

Description

1,6,7,14-位取代的冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及14位以及1位和14位同时修饰的14-位脂溶性基团取代冬凌草甲素衍生物。本发明公开了这些14-位脂溶性基团取代的冬凌草甲素衍生物、制备方法及用于制备抗肿瘤药物的用途。
背景技术
冬凌草甲素(oridonin)是从唇形科香茶菜属(Rabdosia)植物中分离出的一种贝壳杉烯二萜类(ent-kaurenediterpenoid)活性天然产物。1967年，日本京都大学教授E.Fujita首次从延命草中提取分离出冬凌草甲素，并对其结构进行了分析鉴定(见E.Fujita，T.Fujita，etal.Chem.Comm.，1967，32：252)。《中华人民共和国药典》(1977年版)将冬凌草收载。1977年在中国首次得到冬凌草甲素，并经结构确定(见河南省医学科学院研究所药理药化组，河南医学院化学教研组，云南省植物研究所植物化学研究室。科学通报，1978，23：53)。冬凌草甲素具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌以及抗炎等活性，近年来引起了科学家广泛的关注。30年来随着对其研究的深入，国内外学者发现它对食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、结肠癌、膀胱癌、宫颈癌和白血病均具有一定治疗作用，其药理活性及抗癌作用机理研究倍受关注。
由于该类化合物水溶性差，之前的研究大多集中在通过结构修饰改善水溶性上。而通过本课题组(见CN101139350；JinyiXu，JingYiYang，etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18：4741；WangLei，RanQian，etal.Chin.J.Nat.Med.，2011，9：194)多年来对冬凌草甲素及6，7-开环冬凌草甲素的研究经验可知，增加这类化合物的脂溶性，尤其是在14位引入脂溶性基团，能够使抗肿瘤活性显著提高。
本发明将亲脂性基团引入冬凌草甲素14位，对其进行结构改造研究，获得了通式为I的14位脂溶性基团取代的冬凌草甲素衍生物。
发明内容
发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的冬凌草甲素衍生物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式I所示冬凌草甲素脂溶性衍生物：
R1代表羟基、氧代、脂肪或芳香族酰氧基、磺酰氧基及取代磺酰氧基、磷酰氧基及取代磷酰氧基或糖苷及取代糖苷；
R2和R3分别代表氢、脂肪或芳香族酰基及取代酰基、磺酰基及取代磺酰基、磷酰基及取代磷酰基或糖苷及取代糖苷；
R4代表大于6个碳原子的烷基或取代烷基、大于6个碳原子的芳基或取代芳基、芳香杂环取代基。
本发明通式I的冬凌草甲素衍生物，其中
R1优选代表氢、氧代、乙酰氧基；
R2和R3优选代表氢；
R4优选代表1-金刚烷基、正庚基、正十五烷基、2-吲哚基、3-吲哚甲叉基、N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基、2-喹啉基、1-萘甲叉基、2-苯乙烯基和2-苯乙基。
本发明的部分优选化合物为：
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(1-金刚烷甲酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(1-萘乙酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-(14β-O-肉桂酰基)-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(3-苯丙酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(3-吲哚乙酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(N-Boc-4-哌啶甲酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(2-喹啉甲酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-(14β-O-正辛酰基)-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-(14β-O-正十六酰基)-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-(1α-O-乙酰基)-6β，7β-二羟基-[14β-O-(1-萘乙酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-(1α-O-乙酰基)-6β，7β-二羟基-[14β-O-(3-吲哚乙酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-(1α-O-乙酰基)-6β，7β-二羟基-[14β-O-(N-Boc-4-哌啶甲酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-(1α-O-乙酰基)-6β，7β-二羟基-(14β-O-正辛酰基)-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-(1α-O-乙酰基)-6β，7β-二羟基-(14β-O-正十六酰基)-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-6β，7β-二羟基-[14β-O-(3-吲哚乙酰基)]-1，15-二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-6β，7β-二羟基-(14β-O-正辛酰基)-1，15-二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
ent-6β，7β-二羟基-[14β-O-(2-吲哚甲酰基)]-1，15-二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
本发明通式I的衍生物可在本课题组已有研究基础上用下列方法制备得到(除了下面特别定义外，其他R1、R2、R3、R4的定义如前所述)：
反应1
反应1起始物1的合成方法见CN102002051A，通式为I的化合物合成步骤如下：
a、将14位为羟基的冬凌草甲素或其衍生物溶解于二氯甲烷中；
b、加入相应的酸、DMAP和EDCI，室温搅拌反应12-36h；
c、将步骤b产物经水洗，柱层析纯化，得到通式为I的化合物。
药理试验证明，本发明的冬凌草甲素衍生物具有更好的抗肿瘤作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。优选治疗的肿瘤疾病是肝癌、白血病、胃癌和食管癌。
下面是本发明部分化合物的体外抗人类多种肿瘤增殖活性的药理实验结果：
实验设备与试剂
仪器超净工作台(苏州艾可林净化设备有限公司)
恒温CO2培养箱(日本SANYO)
酶联免疫检测仪(美国BIO-RAD)
倒置生物显微镜(日本OLYMPUS)
试剂青、链霉素混合液(南京凯基生物科技发展有限公司)
胰蛋白酶消化液(南京凯基生物科技发展有限公司)
PBS(南京凯基生物科技发展有限公司)
MTT(BIOSHARP)
DMSO(SIGMA)
细胞株人肝癌细胞Bel-7402、人白血病细胞K562、
人胃癌细胞MGC-803和人食管癌细胞CaEs-17
实验方法
1.细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μl细胞悬液(每孔5×103个细胞)；
2.96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；
3.用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基；
4.96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；
5.MTT法：
1)将96孔板进行MTT染色，λ＝490nm，测定OD值。
2)每孔加入20μLMTT(5mg/mL)，在培养箱继续培养4小时；
3)弃去培养基，每孔加入150μLDMSO溶解，摇床10分钟轻轻混匀；λ＝490nm，酶标仪读出每孔的OD值。
6.计算抑制率。
实验结果
表1实施例对4种人类癌细胞株抗增殖活性的IC50值(μM)
样品 Bel-7402 K562 MGC-803 CaEs-17
实施例1 0.97±0.11 1.84±0.36 1.14±0.23 3.16±0.37
实施例2 0.90±0.02 1.87±0.07 1.37±0.09 3.92±0.36
实施例3 0.84±0.31 1.25±0.41 1.08±0.08 3.09±0.08
实施例4 1.06±0.07 2.27±0.28 1.49±0.01 4.13±0.15
实施例5 0.94±0.14 1.95±0.18 1.51±0.20 3.90±0.05
实施例6 1.07±0.52 1.88±0.06 1.19±0.31 3.39±0.23
实施例7 0.47±0.14 1.01±0.09 0.89±0.21 2.43±0.36
实施例8 0.96±0.06 1.83±0.23 1.08±0.06 3.20±0.29
实施例9 0.94±0.23 1.55±0.03 1.01±0.04 3.11±0.30
实施例10 0.65±0.11 0.87±0.26 0.76±0.06 1.41±0.21
实施例11 0.93±0.31 1.97±0.11 1.40±0.24 3.86±0.41
实施例12 0.51±0.08 0.67±0.17 0.89±0.26 0.86±0.30
实施例13 0.36±0.16 0.46±0.12 0.68±0.06 0.98±0.25
实施例14 0.59±0.18 0.97±0.15 0.86±0.33 0.97±0.31
实施例15 0.90±0.19 1.36±0.12 1.17±0.03 3.41±0.34
实施例16 0.76±0.13 1.12±0.07 1.03±0.18 1.35±0.27
实施例17 0.81±0.08 1.66±0.26 1.09±0.24 3.57±0.16
下面是本发明部分化合物的体内抗肿瘤活性的药理实验结果：
实验方法
由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，周龄为3周，体重12-16g的雌性Balb/c裸鼠80只。收集培养的胃癌MGC-803细胞，计数、调整使细胞悬液浓度为1.5×107个/ml，于裸小鼠右侧腋窝皮下每只接种0.1ml。用游标卡尺测量裸鼠移植瘤的直径，种胃癌MGC-803细胞7天后，肿瘤长至50-75mm3时，每组10只将裸鼠随机分为8组。衍生物溶于DMSO，再滴入poloxamer母液，最后加生理盐水至所需剂量。DMSO终浓度为1％，poloxamer终浓度为2％。各组裸鼠给药，模型组腹腔注射等量溶媒，每天注射1次，持续25天；阳性对照组尾静脉注射10mg/kg紫杉醇，隔天注射1次，共注射4次；冬凌草甲素组腹腔注射10mg/kg冬凌草甲素，每天注射1次，持续25天；衍生物组腹腔注射10mg/kg的衍生物，每天1次，持续注射25天。给药25天结束后处死裸鼠，通过手术剥取瘤块，称重。计算肿瘤生长抑制率(％)，用SPSS17.0对结果进行分析，组间用t检验进行统计学分析处理，其计算公式如下：
实验结果
表2部分实施例的体内抗肿瘤活性
具体实施方式：
实施例1
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(1-金刚烷甲酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
将冬凌草甲素(72mg，0.2mmol)溶于15ml二氯甲烷中，加入1-金刚烷甲酸(44mg，0.24mmol)，室温搅拌12小时，加入适量水(约15ml)，乙酸乙酯萃取(10ml×3次)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(二氯甲烷：甲醇＝300：1)，得白色粉末状固体24mg(产率22％)：m.p.108-110℃；IR(KBr)υmax3448，1724，1709cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：6.14(1H，s，17-CH2)，6.08(1H，d，J＝10.5Hz，6-OH)，5.76(1H，s，14-CH)，5.46(1H，s，17-CH2)，4.29，4.08(each1H，dd，JA＝JB＝10.5Hz，20-CH2)，4.09(1H，s，1-OH)，3.81(1H，m，6-CH)，3.76(1H，m，1-CH)，3.16(1H，d，J＝10.2Hz，13-CH)，2.61(1H，m，12-CH2)，2.28(1H，m，12-CH)，2.02(2H，m，11-CH2).MS(ESI)m/z：527.3[M+H]+，549.3[M+Na]+.
实施例2
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(1-萘乙酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法。得白色固体83mg(产率57％)：m.p.114-116℃；IR(KBr)υmax3448，1735，1711，1641，1458cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.77(3H，m，Ar-H)，7.48(1H，s，Ar-H)，7.38(3H，m，Ar-H)，6.00(1H，d，J＝9.9Hz，6-OH)，5.88(1H，s，17-CH2)，5.79(1H，s，14-CH)，5.03(1H，s，17-CH2)，4.26，4.04(each1H，dd，JA＝JB＝9.9Hz，20-CH2)，3.98(1H，s，1-OH)，3.72(1H，m，6-CH)，3.45(1H，m，1-CH)，3.01(1H，d，J＝9.5Hz，13-CH)，2.46(1H，m，12-CH2)，2.20(1H，m，12-CH)，1.89(2H，m，11-CH2)，1.10(3H，s，18-CH3)，0.87(3H，s，19-CH3).MS(ESI)m/z：533.3[M+H]+，550.3[M+NH4]+.
实施例3
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-(14β-O-肉桂酰基)-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法。得白色固体32mg(产率32％)：m.p.226-228℃；IR(KBr)υmax3447，1710，1639，1450cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.62(1H，d，-COCH＝)，7.49(3H，m，Ar-H)，7.38(2H，m，Ar-H)，6.35(1H，d，J＝15.9Hz，-CH＝)，6.18(1H，s，17-CH2)，6.14(1H，d，J＝10.5Hz，6-OH)，5.97(1H，s，14-CH)，5.51(1H，s，17-CH2)，4.34，4.09(each1H，dd，JA＝JB＝10.2Hz，20-CH2)，4.30(1H，s，1-OH)，3.80(1H，m，6-CH)，3.52(1H，m，1-CH)，3.28(1H，d，J＝9.9Hz，13-CH)，2.64(1H，m，12-CH2)，2.21(1H，m，12-CH).MS(ESI)m/z：495.2[M+H]+.
实施例4
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(3-苯丙酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法。得白色固体38mg(产率38％)：m.p.100-102℃；IR(KBr)υmax3432，1738，1710，1641，1497cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.20(1H，s，Ar-H)，7.15(2H，m，Ar-H)，7.13(2H，m，Ar-H)，6.09(1H，s，17-CH2)，5.85(1H，s，14-CH)，5.40(1H，s，17-CH2)，4.30，4.07(each1H，dd，JA＝JB＝9.9Hz，20-CH2)，4.17(1H，s，1-OH)，3.75(1H，m，6-CH)，3.48(1H，m，1-CH)，3.08(1H，d，J＝9.9Hz，13-CH).MS(ESI)m/z：597.2[M+H]+.
实施例5
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(3-吲哚乙酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法。白色固体100mg(产率95％)：m.p.132-134℃；IR(KBr)υmax3373，1711，1643，1497cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)：8.22(1H，s，NH)，7.47(1H，m，Ar-H)，7.19(1H，m，Ar-H)，7.07(2H，m，Ar-H)，5.94(1H，s，17-CH2)，5.81(1H，s，14-CH)，5.21(1H，s，17-CH2)，4.26，4.04(each1H，dd，JA＝JB＝9.5Hz，20-CH2)，3.88(1H，s，1-OH)，3.77(2H，s，CH2)，3.72(1H，m，6-CH)，3.47(1H，m，1-CH)，3.14(1H，d，J＝10.0Hz，13-CH).MS(ESI)m/z：522.2[M+H]+，539.3[M+NH4]+，544.2[M+Na]+，520.3[M-H]-.
实施例6
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(N-Boc-4-哌啶甲酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法。白色固体70mg(产率44％)：m.p.104-106℃；IR(KBr)υmax3396，1693cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：6.15(1H，s，17-CH2)，6.04(1H，d，J＝10.5Hz，6-OH)，5.87(1H，s，14-CH)，5.49(1H，s，17-CH2)，4.30，4.08(each1H，dd，JA＝JB＝9.6Hz，20-CH2)，4.00(1H，s，1-OH)，3.75(1H，m，6-CH)，3.50(1H，m，1-CH)，3.13(1H，d，J＝9.9Hz，13-CH).MS(ESI)m/z：576.2[M+H]+，574.3[M-H]-.
实施例7
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(2-喹啉甲酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法。白色固体43mg(产率41％)：m.p.162-166℃；IR(KBr)υmax3403，1739，1712，1643cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：8.28(1H，m，Ar-H)，8.10(1H，m，Ar-H)，7.73(3H，m，Ar-H)，6.98(1H，m，Ar-H)，6.41(1H，d，J＝9.3Hz，6-OH)，6.12(1H，s，17-CH2)，5.94(1H，s，14-CH)，5.47(1H，s，17-CH2)，4.34，4.10(each1H，dd，JA＝JB＝10.5Hz，20-CH2)，3.89(1H，s，1-OH)，3.57(2H，m，6-CH，1-CH).MS(ESI)m/z：520.2[M+H]+.
实施例8
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-(14β-O-正辛酰基)-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法。得白色油状物38mg(产率38％)：IR(KBr)υmax3379，1712，1644cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：6.17(1H，s，17-CH2)，6.14(1H，s，6-OH)，5.81(1H，s，14-CH)，5.48(1H，s，17-CH2)，4.35(1H，s，1-OH)，4.30，4.08(each1H，dd，JA＝JB＝10.2Hz，20-CH2)，3.76(1H，m，6-CH)，3.50(1H，m，1-CH)，3.19(1H，d，J＝9.3Hz，13-CH).MS(ESI)m/z：491.3[M+H]+.
实施例9
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-(14β-O-正十六酰基)-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法。得白色油状物34mg(产率28％)：IR(KBr)υmax3380，1712，1645cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：6.16(1H，s，17-CH2)，6.14(1H，s，6-OH)，5.82(1H，s，14-CH)，5.48(1H，s，17-CH2)，4.36(1H，s，1-OH)，4.30，4.08(each1H，dd，JA＝JB＝10.2Hz，20-CH2)，3.79(1H，m，6-CH)，3.51(1H，m，1-CH)，3.20(1H，d，J＝9.6Hz，13-CH).MS(ESI)m/z：603.4[M+H]+.
实施例10
ent-(1α-O-乙酰基)-6β，7β-二羟基-[14β-O-(1-萘乙酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法。得白色固体45mg(产率31％)：m.p.110-112℃；IR(KBr)υmax3472，1736，1642cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：7.79(3H，m，Ar-H)，7.44(1H，s，Ar-H)，7.36(3H，m，Ar-H)，6.01(1H，d，J＝9.9Hz，6-OH)，5.90(1H，s，17-CH2)，5.82(1H，s，14-CH)，5.01(1H，s，17-CH2)，4.26，4.04(each1H，dd，JA＝JB＝9.9Hz，20-CH2)，3.74(1H，m，6-CH)，3.45(1H，m，1-CH)，3.03(1H，d，J＝9.5Hz，13-CH)，2.28(1H，m，12-CH)，1.90(2H，m，11-CH2)，1.04(3H，s，18-CH3)，0.93(3H，s，19-CH3).MS(ESI)m/z：575.2[M+H]+.
实施例11
ent-(1α-O-乙酰基)-6β，7β-二羟基-[14β-O-(3-吲哚乙酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法。得白色固体44mg(产率39％)：m.p.128-131℃；IR(KBr)υmax3384，1716，1643，1458cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：8.12(1H，s，NH)，7.46(1H，d，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.32(1H，d，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.15(2H，m，Ar-H)，7.06(1H，s，Ar-H)，5.93(1H，s，17-CH2)，5.76(1H，s，14-CH)，5.21(1H，s，17-CH2)，4.60，4.22(each1H，dd，JA＝JB＝10.2Hz，20-CH2)，4.09(1H，m，1-CH)，3.83(2H，s，CH2)，3.77(1H，m，6-CH)，3.12(1H，d，J＝10.0Hz，13-CH).MS(ESI)m/z：564.2[M+H]+，562.3[M-H]-.
实施例12
ent-(1α-O-乙酰基)-6β，7β-二羟基-[14β-O-(N-Boc-4-哌啶甲酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法。淡黄色固体11mg(产率7％)：m.p.199-201℃；IR(KBr)υmax3369，1697cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)：6.16(1H，s，17-CH2)，6.10(1H，d，J＝10.5Hz，6-OH)，5.81(1H，s，14-CH)，5.51(1H，s，17-CH2)，4.63(1H，m，CH)，4.27，4.19(each1H，dd，JA＝JB＝10.2Hz，20-CH2)，4.20(1H，m，1-CH)，3.79(1H，m，6-CH)，3.18(1H，d，J＝10.0Hz，13-CH).
实施例13
ent-(1α-O-乙酰基)-6β，7β-二羟基-(14β-O-正辛酰基)-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法。白色油状物28mg(产率26％)：IR(KBr)υmax3381，1739，1653cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：6.23(1H，d，J＝9.9Hz，6-OH)，6.15(1H，s，17-CH2)，5.80(1H，s，14-CH)，5.50(1H，s，17-CH2)，4.43(1H，s，1-OH)，4.63，4.19(each1H，dd，JA＝JB＝10.2Hz，20-CH2)，3.83(1H，m，6-CH)，3.19(1H，d，J＝9.6Hz，13-CH).MS(ESI)m/z：533.3[M+H]+.
实施例14
ent-(1α-O-乙酰基)-6β，7β-二羟基-(14β-O-正十六酰基)-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法。白色油状物51mg(产率39％)：IR(KBr)υmax3373，1738，1645cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：6.31(1H，d，J＝9.9Hz，6-OH)，6.01(1H，s，17-CH2)，5.79(1H，s，14-CH)，5.50(1H，s，17-CH2)，4.63(1H，m，1-OH)，4.27，4.19(each1H，dd，JA＝JB＝10.5Hz，20-CH2)，3.81(1H，m，6-CH)，3.18(1H，d，J＝9.6Hz，13-CH).MS(ESI)m/z：645.4[M+H]+.
实施例15
ent-6β，7β-二羟基-[14β-O-(3-吲哚乙酰基)]-1，15-二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法。得白色固体74mg(产率50％)：m.p.200-202℃；IR(KBr)υmax3391，1701，1642cm-1；1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ(ppm)：8.15(1H，s，NH)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz，Ar-H)，7.33(1H，d，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.19(1H，m，Ar-H)，7.10(2H，s，Ar-H)，6.11(1H，s，17-CH2)，5.81(1H，s，14-CH)，5.40(1H，s，17-CH2)，4.25，4.01(each1H，dd，JA＝JB＝9.5Hz，20-CH2)，3.78(1H，s，1-OH)，3.76(1H，m，6-CH)，3.75(2H，s，CH2)，3.11(1H，d，J＝9.5Hz，13-CH).MS(ESI)m/z：520.1[M+H]+，537.2[M+NH4]+，558.2[M+K]+.
实施例16
ent-6β，7β-二羟基-(14β-O-正辛酰基)-1，15-二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法。得白色油状物40mg(产率40％)：IR(KBr)υmax3508，1785，1751，1645cm-1；1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：6.21(1H，s，17-CH2)，5.84(1H，s，14-CH)，5.61(1H，s，17-CH2)，4.43(1H，s，1-OH)，4.29，4.04(each1H，dd，JA＝JB＝10.5Hz，20-CH2)，3.82(1H，m，6-CH)，3.14(1H，d，J＝9.0Hz，13-CH).MS(ESI)m/z：489.2[M+H]+，506.2[M+NH4]+.
实施例17
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(2-吲哚甲酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯
参照实施例1的合成方法。得白色油状物42mg(产率41％)：1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)：9.09(1H，s，-NH)，7.62(1H，d，J＝7.0Hz，Ar-H)，7.40(1H，d，J＝5.3Hz，Ar-H)，7.20(3H，m，Ar-H)，6.30(1H，s，17-CH2)，6.06(1H，s，14-CH)，5.64(1H，s，17-CH2)，5.52(1H，d，J＝11.7Hz，6-OH)，4.35，4.05(each1H，dd，JA＝JB＝11.5Hz，20-CH2)，4.33(1H，s，7-OH)，3.82(1H，m，6-CH)，3.33(1H，m，13-CH)，2.45(1H，m，12-CH2)，2.37(1H，m，12-CH2)，2.28(2H，m，11-CH2)，1.00(3H，s，18-CH3).MS(ESI)m/z：508.2[M+H]+.
实施例18
取上述配方，用常规方法制备成片剂。

Claims (3)

1.化合物选自
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(N-Boc-4-哌啶甲酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯；
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-[14β-O-(2-喹啉甲酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯；
ent-1α-羟基-6β，7β-二羟基-(14β-O-正辛酰基)-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯；
ent-(1α-O-乙酰基)-6β，7β-二羟基-[14β-O-(1-萘乙酰基)]-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯；
ent-(1α-O-乙酰基)-6β，7β-二羟基-(14β-O-正辛酰基)-15-氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯；
ent-6β，7β-二羟基-[14β-O-(3-吲哚乙酰基)]-1，15-二氧代-7，20-氧桥-16-贝壳杉烯。
2.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1的化合物及药学上可接受的载体。
3.权利要求1的化合物用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。
CN201310423035.1A 2013-09-17 2013-09-17 1,6,7,14-位取代的冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途 Active CN103467474B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310423035.1A CN103467474B (zh) 2013-09-17 2013-09-17 1,6,7,14-位取代的冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310423035.1A CN103467474B (zh) 2013-09-17 2013-09-17 1,6,7,14-位取代的冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103467474A CN103467474A (zh) 2013-12-25
CN103467474B true CN103467474B (zh) 2016-06-01

Family

ID=49792547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310423035.1A Active CN103467474B (zh) 2013-09-17 2013-09-17 1,6,7,14-位取代的冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103467474B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104003998B (zh) * 2014-05-12 2017-01-11 中国药科大学 冬凌草甲素14-o-取代氮芥衍生物、制备方法及用途
CN105131009A (zh) * 2014-05-30 2015-12-09 江苏恒瑞医药股份有限公司 L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯三氟乙酸盐的i型结晶及制备方法
CN105968072A (zh) * 2016-05-18 2016-09-28 沈阳药科大学 毛栲利素衍生物的制备方法及其抗菌活性的新用途
CN106866695B (zh) * 2017-02-22 2018-12-21 石家庄学院 冬凌草甲素衍生物及其制备和应用
CN106883267B (zh) * 2017-02-22 2019-03-29 石家庄学院 Vbe冬凌草甲素衍生物及其制备和应用
CN114380780B (zh) * 2022-01-24 2023-12-01 中国药科大学 一种新型的长栲利素a衍生物、其制备方法及医药用途
CN114890971B (zh) * 2022-04-08 2023-09-15 中国科学院昆明植物研究所 毛萼内酯素b衍生物及其药物组合物与抗新冠肺炎的应用
CN114805269B (zh) * 2022-04-08 2023-09-15 中国科学院昆明植物研究所 毛萼内酯素b衍生物与其在制备抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0769886A (ja) * 1993-09-03 1995-03-14 Lotte Co Ltd 抗う蝕、歯周病剤およびこれを含有する口腔用組成物
CN101139350B (zh) * 2007-10-15 2010-06-02 中国药科大学 冬凌草甲素类衍生物、其制备方法及用途
CN102850369B (zh) * 2011-06-29 2014-12-17 中国药科大学 一氧化氮供体型冬凌草甲素14位羟基修饰衍生物、其制备方法及用途
CN102295649A (zh) * 2011-08-31 2011-12-28 中国药科大学 具有抗肿瘤活性的冬凌草甲素及6，7-开环冬凌草甲素含氟衍生物、制备方法及用途
WO2013107429A1 (zh) * 2012-01-21 2013-07-25 杭州本生药业有限公司 1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物、及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN103467474A (zh) 2013-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103467474B (zh) 1,6,7,14-位取代的冬凌草甲素衍生物、制备方法及用途
CN102731517A (zh) 喜树碱衍生物、其制备方法及其在制备治疗肿瘤药物中的应用
CN107556361A (zh) 裂环羽扇豆烷衍生物及其抗肿瘤用途
CN102947322B (zh) 在7（8）位不饱和的抗癌甾体内酯
CN101012227A (zh) 具有抗肿瘤作用的13－正－辛基小檗碱新衍生物
CN103420990A (zh) 7-氧、硫或氮杂取代香豆素及其衍生物和用途
CN107216283B (zh) 一种含有二氢吡啶结构的β-榄香烯衍生物及其制备方法和用途
CN110981882B (zh) 一类白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途
CN110041342A (zh) 一种含硒化合物及其用途
CN101519423B (zh) 白桦酸类似物、其制备方法和用途
CN104003998B (zh) 冬凌草甲素14-o-取代氮芥衍生物、制备方法及用途
CN101691384B (zh) 含磷的二苯乙烯类化合物及其制备方法和用途
CN107286123B (zh) 一种二苯呋喃类化合物的制备方法与应用
CN105801604B (zh) 具有肿瘤靶向性的毛萼乙素衍生物、制备方法及用途
CN102531875B (zh) 3-氧代-1,2-萘醌类似物、其制备方法及其应用
CN102746212B (zh) β-榄香烯吲哚衍生物及其制备和应用
CN109942665A (zh) 雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和应用
CN100484940C (zh) 一类水溶性喜树碱衍生物及其制备方法和应用
CN102942561A (zh) 4-氨基喹唑啉杂环化合物及其用途
CN101590035B (zh) 异戊烯基取代的脱氢水飞蓟宾双醚化合物在制备抗癌药物中的应用
CN102786458B (zh) 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN108047226B (zh) 苦参碱吡咯、吲哚衍生物及其制备方法与应用
CN110407850A (zh) (5r)-5-羟基雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和应用
CN107365322B (zh) 一类新型的吴茱萸碱类衍生物、其制备方法及用途
CN102690275A (zh) 四氢呋喃并[3,4-c]吡喃酮类化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant