CN102690275A - 四氢呋喃并[3,4-c]吡喃酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
四氢呋喃并[3,4-c]吡喃酮类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，是一类新的四氢呋喃并[3，4-c]吡喃-4-酮类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用。经实验，本发明化合物、化合物晶体或其药用盐以及由化合物、化合物晶体或其药用盐与药学上可接受的载体组成的药物组合物具有抗肿瘤、抗病毒活性，所述的肿瘤分别为食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、脑或中枢神经系统发生的癌症，或者甲状腺癌症、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤。所述的病毒为乙型肝炎病毒或流感病毒。因此，本发明化合物可用于制备抗肿瘤或抗病毒药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是一类新的四氢呋喃并[3，4-c]吡喃-4-酮类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用。
背景技术
四氢呋喃环类化合物是一类含杂环类有机化合物。
本发明设计合成了一类未见文献报道的全新结构的四氢呋喃并[3，4-c]吡喃酮类化合物，实验结果显示出良好的抗肿瘤活性和抗病毒活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的、具有抗肿瘤活性和抗病毒活性的四氢呋喃并[3，4-c]吡喃-4-酮类化合物。
其化学结构式如下：
n＝0，1～2。Y＝O，N，S，
R1选自：
(1)苯基或C1～C6取代苯基；R5、R6选自H或临、间、对位取代或2，3位双取代或3，4位双取代或2，5双取代或3，5双取代或3，4，5三取代的卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、C1～C4羧基、羧酸C1～C6酯、磺酸C1～C6酯、-COR7、-CONR8R9、C1～C18烷基(直连或支链饱和烷烃和不饱和烷烃)、杂芳基；
(2)R7选自C1～C18烷基(直连及支链饱和烷烃和不饱和烷烃)；R8和R9＝H、C1～C18烷基(直连及支链饱和烷烃和不饱和烷烃)，C1～C6羧酸或羧酸酯，临、间、对位取代或2，3位双取代或3，4位双取代或2，5双取代或3，5双取代或3，4，5三取代的卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基苯，R8和R9可以相同或不同。
(3)杂芳基选自从含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团，选自且不限于吡啶基、苯并吡啶基，或从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团；
R2选自：
(1)苯基或C1～C6取代苯基；R5、R6选自H或临、间、对位取代或2，3位双取代或3，4位双取代或2，5双取代或3，5双取代或3，4，5三取代的卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、C1～C4羧基、羧酸C1～C6酯、磺酸C1～C6酯、-COR7、-CONR8R9、C1～C18烷基(直连及支链饱和烷烃和不饱和烷烃)、杂芳基。
(2)R7选自C1～C18烷基(直连及支链饱和烷烃和不饱和烷烃)；R8和R9＝H、C1～C18烷基(直连及支链饱和烷烃和不饱和烷烃)，C1～C6羧酸或羧酸酯，临、间、对位取代或2，3位双取代或3，4位双取代或2，5双取代或3，5双取代或3，4，5三取代的卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基苯，R8和R9可以相同，可以不同。
(3)杂芳基选自从含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团，选自且不限于吡啶基、苯并吡啶基，或从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团；
R3选自：
H，氰基，C1～C4羧基、羧酸C1～C6酯，-COR7、-CONR8R9，R7选自C1～C18烷基(直连及支链饱和烷烃和不饱和烷烃)，R8和R9＝H、C1～C18烷基(直连及支链饱和烷烃和不饱和烷烃)，C1～C6羧酸或羧酸酯，临、间、对位取代或2，3位双取代或3，4位双取代或2，5双取代或3，5双取代或3，4，5三取代的卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基苯，R8和R9可以相同，可以不同。
本发明化合物优选的为下述化合物：
CH-3系列
CH-4系列
CH-5系列
CH-6系列
CH-7系列
本发明化合物四氢呋喃并[3，4-c]吡喃-4-酮的合成流程如下：
R1-CHO(1芳香醛或者脂肪醛)在醋酸和吡啶存在下与A～C(丙二酸二乙酯或者乙酰乙酸乙酯或者氰乙酸乙酯)在甲苯中回流条件下发生缩合反应得到中间体2，2和D或E在氢化钠(钾、钙)或烷氧基钠(钾、锂)和Pd或者Cu等金属催化剂的存在下在THF中关环后再和皂化剂经皂化反应得到系列化合物CH-3。CH-3与碘代芳环或者碘代芳杂环经经过HECK反应得到CH-4系列，CH-3在碱存在乙醇水溶液中水解得到中间体CH-5系列，CH-5在有机溶剂中与NXS发生卤代反应得到CH-6系列，CH-6的卤原子在缚酸剂存在的条件下与取代的胺或者取代的醇或者含氮杂环反应得到CH-7系列。
其中，皂化剂选自无机碱，C1-4醇钠或氨水；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；C1-4醇钠选自甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠；皂化反应的溶剂选自C1-4脂肪醇、水、四氢呋喃或其组合；C1-4脂肪醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
缩合溶剂选自吡啶、单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、二氧六环、苯或乙腈，优选吡啶或二氧六环；所述的缚酸剂选自包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠的无机碱，或包括吡啶、三乙胺的有机碱，优选碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。所述的烷氧基钠(钾、锂)选自甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂，优选氢化钠或叔丁醇钠。
有机溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷、乙醚、二氧六环、吡啶、三乙胺、C1-4脂肪醇、乙腈、C1-4单卤或多卤烷烃、C1-4脂肪醚、DMF、DMSO。
本发明的化合物可按照常规制成药用盐，成盐反应的溶剂选自C1-4脂肪醇、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、C1-4脂肪醚，优选甲醇、乙醇、乙腈；所述的药用盐包括其无机酸盐和有机酸盐，所述的无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐或硝酸盐；所述的有机酸盐选自乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐或草酸盐。
经实验，本发明化合物、化合物晶体或其药用盐以及由化合物、化合物晶体或其药用盐与药学上可接受的载体组成的药物组合物具有抗肿瘤、抗病毒活性，所述的肿瘤分别为食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、脑或中枢神经系统发生的癌症，或者甲状腺癌症、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤。所述的病毒为乙型肝炎病毒或流感病毒。因此，本发明化合物可用于制备抗肿瘤或抗病毒药物。
附图说明
图1为CH-03-3-2的X-ray单晶衍射图；
图2为CH-03-5-2晶体X-Ray衍射图。
具体实施方式
通过下述实施实例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1 CH-03-3系列化合物的制备
1，4-丁炔二醇加入无水THF中，加入适量的NaH，反应适当的时间后，加入一定量的化合物2后，加入金属Pd或者Cu催化剂；待反应完全后，加水将反应停止，减压回收THF后；用二氯甲烷萃取多次，加压浓缩二氯甲烷相，快速柱层析得到化合物CH-03-3， 收率50-87％。
CH-03-3-1：白色固体，熔点：59.7～60.4℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.51(m，2H)，7.30(m，3H)，6.02(m，1H)，5.44(s，1H)，4.95(d，1H)，4.80(m，1H)，4.62(d，1H)，3.73(m，2H)，0.81(m，3H)ppm；ESIMS：m/s(％)：311.81[M+Na]+.
CH-03-3-2：白色固体，熔点：95.4～95.9℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.61(d，2H)，6.86(d，2H)，6.03(m，1H)，5.38(s，1H)，4.95(d，1H)，4.81(m，2H)，4.61(d，1H)，3.81(m，5H)，0.9(t，3H)ppm；ESIMS：m/s(％)：351.7[M+Na]+.
CH-03-3-3：白色固体，熔点：102.7-103.0℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ726(m，2H)，6.85(d，J＝8.1，1H)，6.04(m，1H)，5.28(s，1H)，4.96(d，1H)，4.81(m，2H)，4.62(d，1H)，3.82(m，8H)，0.87(t，3H)ppm；ESIMS：m/s(％)：371.7[M+Na]+.
CH-03-3-4：白色固体，熔点：102.6～102.7℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ6.92(m，2H)，6.39(m，1H)，6.05(m，1H)，5.44(s，1H)，4.97(d，1H)，4.82(m，2H)，4.64(d，1H)，3.83(m，8H)，0.91(t，3H)ppm；ESIMS：m/s(％)：371.93[M+Na]+.
CH-03-3-5：白色固体，熔点：107.3～107.9℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.69(m，2H)，7.01(m，2H)，6.05(m，1H)，5.40(s，1H)，4.96(d，1H)，4.82(m，2H)，4.63(d，1H)，3.80(m，2H)，0.87(m，3H)ppm；ESIMS：m/s(％)：329.76[M+Na]+.
CH-03-3-6：白色固体，熔点：126.6～126.9℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.67(m，2H)，7.30(m 2H)，6.06(m，1H)，4.97(d，1H)，4.84(m，2H)，4.65(d，1H)，3.80(q，2H)，0.89(t，3H)ppm；ESIMS：m/s(％)：345.40[M+Na]+.
CH-03-3-7：无色油状物.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.83(d，J＝0.6，1H)，7.65(dd，J＝12，0.6Hz，1H)，7.42(d，J＝12，1H)，6.06(m，1H)，5.38(s，1H)，4.98(d，1H)，4.88(m，2H)，4.66(d，1H)，3.88(t，2H)，0.95(t，3H)ppm；ESIMS：m/s(％)：380.76[M+Na]+；
CH-03-3-8：白色固体，熔点：132.1～132.5℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.60(m，2H)，7.47(m，2H)，6.07(m，1H)，4.96(d，1H)，4.85(m，2H)，4.66(d，1H)，3.83(q，2H)，0.89(t，3H)ppm；ESIMS：m/s(％)：391.56[M+Na]+.
CH-03-3-9：淡黄色固体，熔点：154.6～155.0℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ8.19(d，2H)，7.96(d，2H)，6.11(m，1H)，5.50(s，1H)，5.0(d，1H)，4.83(m，2H)，4.70(d，1H)，3.80(q，2H)，0.87(t，3H)ppm；ESIMS：m/s(％)：35635[M+Na]+.
CH-03-3-10：白色固体，熔点：95.9～96.4℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.62(s，1H)，6.42(m，2H)，6.19(s，1H)，5.23(s，1H)，4.85(m，3H)，4.51(d，1H)，4.01(m，2H)，1.03(t，3H) ppm；ESIMS：m/s(％)：279.35[M+H]+.
CH-03-3-11：棕色固体，75.3～75.8℃1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.38(m，1H)，7.26(m，1H)，7.00(m，1H)，6.06(m，1H)，5.61(s，1H)，4.95(d，1H)，4.87(m，2H)，4.64(d，1H)，3.94(m，2H)，0.99(t，3H)ppm；
CH-03-3-12：油状物.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ8.61(s，1H)，7.76(m，2H)，7.30(s，1H)，6.05(m，1H)，5.45(s，1H)，4.92(d，J＝15Hz，1H)，4.81(m，2H)，4.63(d，1H)，3.82(q，2H)，0.81(t，3H)ppm；ESIMS：m/s(％)：312.17[M+Na]+.
CH-03-3-13：白色固体，熔点：135.4～135.9℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.66(d，2H)，6.91(d，2H)，6.07(m，1H)，5.41(s，1H)，5.01(d，1H)，4.85(m，2H)，4.63(d，1H)，3.83(s，3H)，2.17(s，3H)ppm，ESIMS：m/s(％)：302.17[M+Na]+.
CH-03-3-14：白色固体，熔点：125.7～126.2℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.64(s，1H)，6.43(m，2H)，6.22(s，1H)，5.27(s，1H)，4.87(m，3H)，4.53(d，1H)，2.26(s，3H)ppm；ESIMS：m/s(％)：271.35[M+H]+.
CH-03-3-15：棕色固体，135.2～135.6℃.CH-03-3-14：1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.41(m，1H)，7.29(m，1H)，7.01(m，1H)，6.07(m，1H)，5.63(s，1H)，4.96(d，1H)，4.88(m，2H)，4.66(d，J＝14.7Hz，1H)，2.14(s，3H)ppm；ESIMS：m/s(％)：287.55[M+H]+.
CH-03-3-16：棕色固体，125.2～125.6℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ8.61(s，1H)，7.81(m，2H)，7.35(s，1H)，6.09(m，1H)，5.47(s，1H)，4.95(d，1H)，4.85(m，2H)，4.66(d，1H)，2.19(s，3H)ppm；ESIMS：m/s(％)：282.17[M+Na]+.
CH-03-3-17：白色固体，熔点：146.4～137.2℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.69(d，2H)，6.93(d，2H)，6.09(m，1H)，5.43(s，1H)，5.03(d，1H)，4.87(m，2H)，4.66(d，1H)，3.85(s，3H)ppm，ESIMS：m/s(％)：309.7[M+Na]+.
CH-03-3-18：白色固体，熔点：155.9～155.4℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.66(s，1H)，6.45(m，2H)，6.25(s，1H)，529(s，1H)，4.89(m，3H)，4.55(d，1H)ppm；ESIMS：m/s(％)：232.35[M+H]+.
CH-03-3-19：棕色固体，153.3～153.8℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.43(m，1H)，7.32(m，1H)，7.03(m，1H)，6.09(m，1H)，5.65(s，1H)，4.98(d，1H)，4.89(m，2H)，4.67(d，1H)ppm；ESIMS：m/s(％)：248.35[M+H]+.
CH-03-3-20：棕色固体，145.2～145.9℃1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ8.64(s，1H)，7.83(m，2H)，7.38(s，1H)，6.13(m，1H)，5.49(s，1H)，4.97(d，1H)，4.88(m，2H)，4.68(d，1H)ppm； ESIMS：m/s(％)：266.17[M+Na]+.
CH-03-3-2的X-ray单晶衍射图见图1。
实施例2 CH-03-4系列化合物的制备
CH-03-3，取代芳香碘化物，醋酸钯10％，三乙胺混溶于DMF/THF/水的混合溶液中溶液中；氮气保护下，微波条件下反应；待反应完全后，加入适量蒸馏水将反应停止，然后用二氯甲烷萃取数次，合并二氯甲烷相，减压浓缩得浓稠物，快速柱层析得到化合物CH-03-4，收率70-83％。
CH-03-4-1：白色固体，熔点：145.9～146.4℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.67(d，2H)，，7.54(m，2H)，7.37(m，3H)，6.96(d，2H)，5.49(s，1H)，4.98(d，1H)，4.83(m，1H)，4.64(d，1H)，3.83(m，2H)，0.82(m，3H)ppm；ESIMS：m/s(％)：395.51[M+H]+.
CH-03-4-2：白色固体，熔点：165.9～166.4℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.62(d，2H)，7.47(d，2H)，7.16(d，2H)，6.83(d，，2H)，5.44(s，1H)，4.95(d，1H)，4.80(m，1H)，4.62(d，J1 H)，3.82(m，2H)，0.83(m，3H)ppm；ESIMS：m/s(％)：447.65[M+Na]+.
CH-03-4-3：白色固体，熔点：153.9～154.4℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.65(s，1H)，7.49(d2H)，7.06(d，2H)，6.74(m，2H)，5.49(s，1H)，4.95(d，Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.62(d，J＝13.8Hz，1H)，3.83(m，2H)，0.83(m，3H)ppm；ESIMS：m/s(％)：385.51[M+H]+.
CH-03-4-4：白色固体，熔点：165.9～166.4℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.69(d，2H)，，7.58(m，2H)，7.36(m，3H)，6.92(d，J＝9.0，2H)，5.52(s，1H)，5.01(d，1H)，4.85(m，2H)，4.67(d，1H)，3.82(s，3H)，2.19(s，3H)ppm，ESIMS：m/s(％)：397.67[M+Na]+.
CH-03-4-5：白色固体，熔点：182.9～183.4℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.64(d，2H)，7.47(d，2H)，7.11(d，2H)，6.96(d，2H)，5.47(s，1H)，5.01(d，1H)，4.85(m，2H)，4.71(d，1H)，3.83(s，3H)，2.18(s，3H)ppm，ESIMS：m/s(％)：395.77[M+H]+.
CH-03-4-6：白色固体，熔点：171.9～172.4℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.69(s，1H)，7.53(d，2H)，7.16(d，2H)，6.62(m，2H)，5.53(s，1H)，5.01(d，1H)，4.85(m，2H)，4.73(d，1H)，3.83(s，3H)，2.19(s，3H)ppm，ESIMS：m/s(％)：377.59[M+Na]+.
实施例4 CH-03-5系列化合物的制备
CH-03在有机碱的水溶液中水解，水解完全后，调节PH值弱酸性，再加适量水稀释后，用二氯甲烷多次萃取后，合并二氯甲烷相，减压浓缩后，快速柱层析得到化合物 CH05，收率58-87％。
CH-03-5-1：白色固体，熔点：69.7～70.4℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.37(m，3H)，7.11(m，3H)，5.77(s，1H)，4.95(d，1H)，4.76(m，1H)，4.45(m，2H)，2.65(m，2H)ppm；ESIMS：m/s(％)：239.33[M+Na]+.
CH-03-5-2：白色固体，熔点：86.7～87.4℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.21(d，2H)，6.88(d，2H)，5.76(s，1H)，4.94(d，J＝13.8Hz，1H)，4.75(m，1H)，4.43(m，2H)，3.57(s，3H)，2.63(m，2H)ppm；ESIMS：m/s(％)：279.51[M+Na]+.
CH-03-5-3：白色固体，熔点：78.7～79.4℃1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.16(m，2H)，6.75(d，1H)，5.75(s，1H)，4.93(d，J＝13.8Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.41(m，2H)，3.57(m，6H)，2.61(m，2H)ppm；ESIMS：m/s(％)：299.47[M+Na]+.
CH-03-5-4：白色固体，熔点：76.7～77.4℃1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ6.99(m，2H)，6.33(m，1H)，5.75(s，1H)，4.93(d，J＝13.8Hz，1H)，4.73(m，1H)，4.41(m，2H)，3.57(s，6H)，2.61(m，2H)ppm；ESIMS：m/s(％)：299.66[M+Na]+.
CH-03-5-5：白色固体，熔点：112.7～113.4℃1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.56(m，2H)，7.21(m，2H)，5.76(s，1H)，4.95(d，J＝13.8Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.45(m，2H)，2.63(m，2H)ppm；ESIMS：m/s(％)：257.53[M+Na]+.
CH-03-5-6：白色固体，熔点：106.7～107..4℃1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.52(m，2H)，7.19(m 2H)，5.75(s，1H)，4.95(d，1H)，4.77(m，1H)，4.45(m，2H)，2.65(m，2H)ppm；ESIMS：m/s(％)：251.88[M+H]+.
CH-03-5-7：白色固体，熔点：56.7～57.2℃1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.73(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.46(d，61H)，5.77(s，1H)，4.96(d，61H)，4.81(m，1H)，4.48(m，2H)，2.65(m，2H)ppm；ESIMS：m/s(％)：286.81[M+H]+.
CH-03-5-8：白色固体，熔点：116.5～116.9℃1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.45(m，2H)，7.29(m，2H)，5.75(s，1H)，4.95(d，1H)，4.75(m，1H)，4.45(m，2H)，2.62(m，2H)ppm；ESIMS：m/s(％)：296.27[M+H]+.
CH-03-5-9：黄色固体，熔点：143.8～144.5℃1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.99(d，J＝8.4，2H)，7.86(d，J＝8.4，2H)，5.80(s，1H)，4.99(d，1H)，4.79(m，1H)，4.46(m，2H)，2.72(m，2H)ppm；ESIMS：m/s(％)：262.39[M+H]+.
CH-03-5-10：白色固体，熔点：79.3～80.1℃1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.51(s，1H)，6.33(m，2H)，5.76(s，1H)，4.95(d，1H)，4.77(m，1H)，4.45(m，2H)，2.63(m，2H)ppm；ESIMS：m/s(％)：229.43 [M+Na]+.
CH-03-5-11：棕色固体，熔点：70.5～71.1℃1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.35(m，1H)，7.21(m，1H)，6.93(m，1H)，5.76(s，1H)，4.95(d，1H)，4.77(m，1H)，4.45(m，2H)，2.63(m，2H)PPM；ESIMS：m/s(％)：245.38[M+Na]+.
CH-03-5-12：棕色固体，熔点：91.2～91.9℃1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ8.52(s，1H)，7.68(m，2H)，7.23(s，1H)，5.86(s，1H)，5.04(d，J＝13.8Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.55(m，2H)，2.71(m，2H)ppm；ESIMS：m/s(％)：218.32[M+H]+.
CH-03-5-2晶体X-Ray衍射图见图2。
实施例5 CH-03-6系列化合物的制备的制备
将CH-03-5，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和适量过氧化苯甲酰混溶于四氯化碳中，在100W白炽灯照射下，加热回流3h。冷至室温，滤集析出的固体，水洗，真空干燥得粗品。经过快速柱色谱层析的产物CH-03-06，收率70％。
CH-03-6-1：白色固体，熔点：119.7～1200.4℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.33(m，2H)，7.17(m，3H)，5.65(s，1H)，5.15(m，2H)，4.94(m，2H)，4.68(m，1H)ppm.ESIMS：m/s(％)：318.52[M+Na]+.
CH-03-6-2：白色固体，熔点：136.2～136.6℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.18(d，J＝9.0，2H)，6.78(d，J＝9.0，2H)，5.63(s，1H)，5.13(m，2H)，4.90(m，2H)，4.66(m，1H)ppm.ESIMS：m/s(％)：326.27[M+H]+.
CH-03-6-3：白色固体，熔点：121.3～121.9℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ6.98(m，2H)，6.41(d，J＝8.1，1H)，5.63(s，1H)，5.07(m，2H)，4.87(m，2H)，4.63(m，1H)ppm.ESIMS：m/s(％)：378.88[M+Na]+.
CH-03-6-4：白色固体，熔点：122.7～123.4℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ6.97(s，2H)，6.41(m，1H)，5.63(s，1H)，5.07(m，2H)，4.87(m，2H)，4.63(m，1H)ppm.ESIMS：m/s(％)：378.67[M+Na]+.
CH-03-6-5：白色固体，熔点：146.2～146.9℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.56(m，2H)，7.18(m，2H)，5.70(s，1H)，5.19(m，2H)，4.95(m，2H)，4.76(m，1H)ppm.ESIMS：m/s(％)：326.53[M+Na]+.
CH-03-6-6：白色固体，熔点：135.6～136.5℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.51(m，2H)，7.12(m2H)，5.70(s，1H)，5.17(m，2H)，4.94(m，2H)，4.75(m，1H)ppm.ESIMS：m/s(％)：353.18[M+Na]+.
CH-03-6-7：白色固体，熔点：106.8～107.6℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.73(d，)，7.59(dd，1H)，7.37(d，1H)，5.71(s，1H)，5.19(m，2H)，4.95(m，2H)，4.76(m，1H)ppm.ESIMS：m/s(％)：387.91[M+Na]+.
CH-03-6-8：白色固体，熔点：159.3～160.2℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.47(m，2H)，7.29(m， 2H)，5.70(s，1H)，5.17(m，2H)，4.94(m，2H)，4.75(m，1H)ppm.ESIMS：m/s(％)：397.90[M+Na]+.
CH-03-6-9：白色固体，熔点：188.9～189.7℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ8.06(d，2H)，7.91(d，2H)，5.81(s，1H)，5.17(m，2H)，4.98(m，2H)，4.79(m，1H)ppm.ESIMS：m/s(％)：341.22[M+H]+.
CH-03-6-10：白色固体，熔点：127.6～128.3℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.46(s，1H)，6.29(m，2H)，5.78(s，1H)，5.15(m，2H)，4.95(m，2H)，4.76(m，1H)ppm.ESIMS：m/s(％)：308.59[M+Na]+.
CH-03-6-11：白色固体，熔点：96.4～97.1℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.23(m，1H)，7.11(m，1H)，6.89(m，1H)，5.75(s，1H)，5.16(m，2H)，4.95(m，2H)，4.75(m，1H)ppm.ESIMS：m/s(％)：302.63[M+H]+.
CH-03-6-12：白色固体，熔点：105.8～106.6℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ8.49(s，1H)，7.68(m，2H)，7.17(s，1H)，5.78(s，1H)，5.21(m，2H)，4.99(m，2H)，4.81(m，1H)ppm.ESIMS：m/s(％)：297.52[M+H]+.
实施例6 化合物CH07-a的制备
化合物CH-06，取代的醇或者胺混溶于丙酮的水溶液中，碳酸钾作为缚酸剂，回流反应过夜。反应完成后，减压浓缩回收丙酮，然后加少量水稀释后，用二氯甲烷多次萃取后，合并二氯甲烷相，减压浓缩后，快速柱层析得到化合物CH07，收率58-87％。
谱图数据：
CH-03-7-1：白色固体，熔点：126.9～127..6℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.52(d，2H)，7.38(m，2H)，7.19(m，3H)，6.82(d，2H)，5.75(s，1H)，5.06(m，1H)，4.95(m，2H)，4.75(m，1H)，3.93(m，1H)，3.82(s，5H)ppm.ESIMS：m/s(％)：352.43[M+Na]+.
CH-03-7-2：白色固体，熔点：131.8～132.8℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.50(d，J＝9.0，2H)，7.47(m，2H)，7.17(m，3H)，6.81(d，2H)，5.76(s，1H)，5.17(s，2H)，5.09(m，1H)，4.97(m，2H)，4.78(m，2H)，4.21(m，1H)，3.82(s，3H)ppm.ESIMS：m/s(％)：353.29[M+H]+.
CH-03-7-3：白色固体，熔点：86.7～87.4℃.1H NMR(CDCl3/TMS，300MHz)：δ7.41(m，3H)，7.30(m，3H)，6.90(m，2H)，6.88(d，2H)，5.76(s，1H)，4.94(d，J＝13.8Hz，1H)，4.75(m，1H)，4.43(m，2H)，3.57(s，3H)，2.63(m，2H)；2.43(m，2H)；1.63(m，2H)ppm.ESIMS：m/s(％)：383.66[M+Na]+.
实施例7 化合物CH07-b的制备
化合物CH-06，叠氮化钠混合于DMSO溶液中，加热反应过夜；然后在混合物中加入一定量的端基炔类化合物后；加入少量的水，适量的CuSO4和VcNa室温下反应。反应完成后，然后加少量水稀释后，用二氯甲烷多次萃取后，合并二氯甲烷相，减压浓缩后， 快速柱层析得到化合物CH07，收率70-87％。
CH-03-7-4：棕色固体，熔点：156.7～117.4℃1H NMR(DMSO/TMS，300MHz)：δ8.13(s，1H)，7.23(d，2H)，6.86(d，2H)，5.87(m，1H)，5.76(s，1H)，5.40(s，1H)，5.19(m，1H)，5.08(m，1H)，4.96(m，4H)，4.76(m，1H)，3.82(s，3H)ppm.ESIMS：m/s(％)：366.78[M+Na]+.
CH-03-7-5：棕色固体，熔点：173.7～177.4℃.1H NMR(DMSO/TMS，300MHz)：δ8.11(s，1H)，7.46(m，2H)，7.26(m，3H)，7.22(d，2H)，6.85(d，2H)，5.87(m，1H)，5.74(s，1H)，5.17(m，1H)，5.08(m，1H)，4.97(m，2H)，4.75(m，1H)，4.53(m，2H)，4.29(m，2H)，3.82(s，3H)ppm.ESIMS：m/s(％)：456.92[M+Na]+.
CH-03-7-6：棕色固体，熔点：166.3～167.1℃.1H NMR(DMSO/TMS，300MHz)：δ8.12(s，1H)，7.43(m，2H)，7.25(m，3H)，7.21(d，2H)，6.86(d，2H)，5.87(m，1H)，5.77(s，1H)，5.21(m，1H)，5.08(m，1H)，4.95(m，2H)，4.74(m，1H)，4.23(m，2H)ppm.，4.17(q，3H)，3.82(s，3H)，1.15(t，3H)ppm.ESIMS：m/s(％)：394.51[M+Na]+.
CH-03-7-7：棕色固体，熔点：193.6～194.1℃.1H NMR(DMSO/TMS，300MHz)：7.22(d，2H)，6.82(d，2H)，5.76(s，1H)，5.17(m，1H)，5.08(m，1H)，4.97(m，2H)，4.75(m，1H)，4.35(s，1H)，4.21(q，2H)，3.82(s，3H)，1.31(t，3H)ppm，ESIMS：m/s(％)：402.58[M+H]+.
CH-03-7-7：棕色固体，熔点：177.3～177.9℃.1H NMR(DMSO/TMS，300MHz)：7.83(m，2H)，7.56(m，4H)，5.76(s，1H)，5.23(m，1H)，5.13(m，1H)，4.99(m，2H)，4.75(m，1H)，4.21(q，2H)，3.82(s，3H)ppm.ESIMS：m/s(％)：512.28[M+H]+
体外抗肿瘤活性实验
瘤株及试剂：肺癌细胞(A549)，肝癌细胞(QGY)，宫颈癌细胞(hela)；MTT(购于Sigma公司)；DMEM、胰蛋白酶、小牛血清(购于GIBCO公司)。
仪器：Multiskan MK3型酶标仪(Labsystems Dragon公司)
MTT法测细胞增殖抑制率：分别收集对数生长期的肺癌细胞(A549)，肝癌细胞(QGY)，宫颈癌细胞(hela)(2×104/ml)，种入96孔培养板，每孔100μl，培养24h后细胞贴壁，分别按设计加入药液，阴性对照用相应培养液代之，置5％CO2、37℃的培养箱中继续培养24h。处理后的细胞，移去DMEM培养基，D-Hank′s液洗2次，每孔加入100μlDMEM培养基和10μlMTT(5mg/ml)，37℃孵育4h。弃去液体，每孔加入100μlDMSO，放置数分钟，使MTT结晶溶解，在酶标仪上540nm处测吸收值。
阳性对照药：5-氟尿嘧啶(5-Fu)。
药理实验操作
细胞培养：受试细胞在5％CO2，37℃条件下，用含10％牛血清的DMEM溶液传代培养，实 验所用细胞均处于对数生长期。
药液制备：受试药物分别用DMSO配成10g/L溶液，-20℃保存，实验前，将药液取出置室温融化，并用10％小牛血清的DMEM培养液溶解分别成80μg/ml、40μg/ml、20μg/ml、10μg/ml、5μg/ml的药液样品，4℃冰箱保存。
MTT法测各样品抗肿瘤活性：
a.取对数生长期细胞，用含10％小牛血清的DMEM培养液，制成单细胞悬液1×105个/ml，将该悬液加到96孔板中，每孔加入100μL；
b.于37℃培养箱中培养24h后，吸取上清液，分别加入各浓度的受试药物，设双复孔，继续培养24h；
c.吸取上清液，加入20μL MTT溶液(5μg/ml)，继续培养4h后，吸取上清液，加100μL的DMSO，充分溶解后在570nm处测定吸光值(OD值)，并按下列公式计算其抑制率。
d.抑制率(％)＝(对照孔OD值-实验孔OD值)/对照孔OD值×100％
e.IC50值由SPSS软件算出。结果见表1。
表1.体外抗肿瘤活性数据
体内抗肿瘤活性测试试验
通过本试验观察灌胃化合物CH-03-7-4对人结肠癌裸鼠移植性肿瘤的影响。
动物来源，品属，种系：5～6周龄雄性BALB/c nu/nu裸小鼠，SPF级，由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。性别：雄性。体重：20～22g。
试验方法：
结肠癌皮下种植瘤动物模型的建立
1.动物选择：5～6周龄雄性BALB/c nu/nu裸小鼠，体重20～22g，SPF级。
2.细胞选择：人结肠癌细胞系HCT116
3.动物分组：阴性对照组，阳性药物卡培他滨组(350mg/kg)，实验药物化合物CH-03-7-4组(高剂量组700mg/kg、低剂量组350mg/kg)
4.结肠癌皮下种植瘤小鼠模型：将含2×106肿瘤细胞的悬液100μl注射裸鼠近前肢腋下，成瘤后，分离瘤体内细胞，接种到新的裸鼠，进行体内传代培养。选择第3代成瘤小鼠，进行药物影响的研究。
5.给药方法及瘤重测定：荷瘤鼠按瘤体大小均匀分配于模型组(阴性对照组，给予蒸馏水)，阳性对照组(给予卡培他滨)、化合物CH-03-7-4剂量组(350mg/kg)，连续灌胃给药，5d为1疗程，停药2d，连续2个疗程。末次给药后第16h，裸鼠称重后，剥取肿瘤，称重。抑瘤率％＝(1-治疗组瘤重/阴性对照组瘤重)×100％
表2.实验分组及剂量表
给药次数：连续灌胃给药，5d为1疗程，停药2d，连续2个疗程，共计10次
观察指标及观察时间：称取裸鼠体重、瘤重
数据及统计学分析：实验数据以 
表示，用SPSS 10.0软件进行方差分析，作显著性检验。
试验结果：见表3。
表3.对移植人结肠癌(HCT116)荷瘤裸鼠肿瘤重量的影响(x±SD)
与阴性对照组比较，*P＜0.01
由表3可见，与阴性对照组相比，CH-03-7-4对肿瘤的抑制率为62.7％，阳性对照药卡培他滨对肿瘤的抑制率为76.9％，均具有显著性差异(P＜0.01)，因此，本发明化合物可用于制备抗肿瘤药物。
Claims (10)
1.四氢呋喃并[3，4-c]吡喃-4-酮类化合物，其化学结构通式如下：
n＝0，1～2。Y＝O，N，S，
R1选自：
(1)苯基以及C1～C6取代苯基；R5、R6选自H或临、间、对位取代或2，3位双取代或3，4位双取代或2，5双取代或3，5双取代或3，4，5三取代的卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、C1～C4羧基、羧酸C1～C6酯、磺酸C1～C6酯、-COR7、-CONR8R9、C1～C18烷基(直连及支链饱和烷烃和不饱和烷烃)、杂芳基；
(2)R7选自C1～C18烷基直连及支链饱和烷烃或不饱和烷烃；R8和R9＝H、C1～C18烷基直连及支链饱和烷烃或不饱和烷烃，C1～C6羧酸或羧酸酯，临、间、对位取代或2，3位双取代或3，4位双取代或2，5双取代或3，5双取代或3，4，5三取代的卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基苯，R8和R9可以相同或不同；
(3)杂芳基选自从含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团，选自且不限于吡啶基、苯并吡啶基，或从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团；
R2选自：
(1)苯基以及C1～C6取代苯基；R5、R6选自H或临、间、对位取代或2，3位双取代或3，4位双取代或2，5双取代或3，5双取代或3，4，5三取代的卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、C1～C4羧基、羧酸C1～C6酯、磺酸C1～C6酯、-COR7、-CONR8R9、C1～C18烷基C1～C18烷基直连及支链饱和烷烃或不饱和烷烃、杂芳基；
(2)R7选自C1～C18烷基直连及支链饱和烷烃或不饱和烷烃；R8和R9＝H、C1～C18烷基直连及支链饱和烷烃或不饱和烷烃，C1～C6羧酸或羧酸酯，临、间、对位取代或2，3位双取代或3，4位双取代或2，5双取代或3，5双取代或3，4，5三取代的卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基苯，R8和R9可以相同或不同。
(3)杂芳基选自从含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团，选自且不限于吡啶基、苯并吡啶基，或从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团；
R3选自：
H，氰基，C1～C4羧基、羧酸C1～C6酯，-COR7、-CONR8R9，R7选自C1～C18烷基直连及支链饱和烷烃或不饱和烷烃，R8和R9＝H、C1～C18烷基直连及支链饱和烷烃或不饱和烷烃，C1～C6羧酸或羧酸酯，临、间、对位取代或2，3位双取代或3，4位双取代或2，5双取代或3，5双取代或3，4，5三取代的卤素、硝基、羟基、氰基、羟基、羟甲基、巯基苯，R8和R9可以相同或不同。
2.如权利要求1所述的四氢呋喃并[3，4-c]吡喃-4-酮类化合物，其特征在于所说化合物的结构式如下：
CH-3系列
CH-4系列
CH-5系列
CH-6系列
CH-7系列
3.权利要求1所述的四氢呋喃并[3，4-c]吡喃-4-酮的合成方法，其流程如下：
其中，R1-CHO表示芳香醛或者脂肪醛，A～C表示丙二酸二乙酯或者乙酰乙酸乙酯或者氰乙酸乙酯，R1-CHO在醋酸和吡啶存在下与在甲苯中回流条件下发生缩合反应得到中间体2，中间体2和D或E在氢化钠、氢化钾、氢化钙或烷氧基钠、烷氧基钾、烷氧基锂和金属催化剂Pd或者Cu的存在下在THF中关环后再和皂化剂经皂化反应得到系列化合物CH-3。CH-3与碘代芳环或者碘代芳杂环经经过HECK反应得到CH-4系列，CH-3在碱存在乙醇水溶液中水解得到中间体CH-5系列，CH-5在有机溶剂中与NXS发生卤代反应得到CH-6系列，CH-6的卤原子在缚酸剂存在的条件下与取代的胺或者取代的醇或者含氮杂环反应得到CH-7系列。
4.如权利要求3所述的制备方法，其中，所述的皂化剂选自无机碱，C1-4醇钠或氨水。无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾；C1-4醇钠选自甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠；所述的皂化反应在溶剂中进行，溶剂选自C1-4脂肪醇、水、四氢呋喃或其组合。C1-4脂肪醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
5.如权利要求3所述的制备方法，其中缩合溶剂选自吡啶、单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、二氧六环、苯、乙腈的溶剂中进行，优选的溶剂是吡啶和二氧六环；所述的缚酸剂选自包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠的无机碱，或包括吡啶、三乙胺的有机碱，优选缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。所述的烷氧基钠、烷氧基钾、烷氧基锂选自甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂，优选的缩合剂是氢化钠或叔丁醇钠。
6.如权利要求3所述的制备方法，有机溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷、乙醚、二氧六环、吡啶、三乙胺、C1-4脂肪醇、乙腈、C1-4单卤或多卤烷烃、C1-4脂肪醚、DMF、DMSO。
7.权利要求1或2所述化合物的药用盐，所述的药用盐包括其无机酸盐和有机酸盐：所说的无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐；所说的有机酸盐选自乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、草酸盐。
8.权利要求1或2所述化合物在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用。
9.权利要求1或2所述化合物的药物组合物，包括化合物、化合物晶体或其药用盐与药学上可接受的载体的组合。
10.权利要求7或9所述化合物的药用盐或药物组合物在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104860959A (zh) * | 2015-05-13 | 2015-08-26 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一种α-吡喃酮混源萜及其制备方法和应用 |
| CN111303087A (zh) * | 2020-04-07 | 2020-06-19 | 自然资源部第三海洋研究所 | 呋喃酮类化合物及其制备方法与应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994011361A1 (en) * | 1992-11-13 | 1994-05-26 | The Upjohn Company | Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating hiv and other retroviruses |
| CN101792451A (zh) * | 2010-03-30 | 2010-08-04 | 巴塞利亚药业（中国）有限公司 | 4″,5″-二羟基-5-甲氧基-[6″,6″-二甲基吡喃(2″,3″:7,8)]香豆酮并色酮的全合成方法 |
-
2011
- 2011-03-25 CN CN2011100731963A patent/CN102690275A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994011361A1 (en) * | 1992-11-13 | 1994-05-26 | The Upjohn Company | Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating hiv and other retroviruses |
| CN101792451A (zh) * | 2010-03-30 | 2010-08-04 | 巴塞利亚药业（中国）有限公司 | 4″,5″-二羟基-5-甲氧基-[6″,6″-二甲基吡喃(2″,3″:7,8)]香豆酮并色酮的全合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 董环文，等: "新型异黄酮类化合物的设计合成及抗肿瘤活性", 《第二军医大学学报》, vol. 31, no. 8, 31 August 2010 (2010-08-31), pages 864 - 869 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104860959A (zh) * | 2015-05-13 | 2015-08-26 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一种α-吡喃酮混源萜及其制备方法和应用 |
| CN104860959B (zh) * | 2015-05-13 | 2017-01-18 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一种α‑吡喃酮混源萜及其制备方法和应用 |
| CN111303087A (zh) * | 2020-04-07 | 2020-06-19 | 自然资源部第三海洋研究所 | 呋喃酮类化合物及其制备方法与应用 |
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