CN103396400A - 含吡唑酰胺类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗癌相关的药物领域。具体而言，本发明涉及具有通式I的抗肿瘤性能的吡唑酰胺类衍生物及其制备方法、药物组合物及用途。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤相关的药物领域。具体而言，本发明涉及具有抗肿瘤作用的吡唑酰胺类衍生物及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。
背景技术
癌症是威胁人类生命的首要疾病，据统计，每年全球癌症死亡总数达700万人，我国每年死于肿瘤的患者100多万人，并逐渐增加，已成为城市人口的第一位死因。目前在我国临床上传统的治疗癌症疾病的药物有很多，它们在临床上治疗效果也较明显，但是缺点在于：特异性低，选择性差，导致明显的毒副作用，容易产生严重的癌症多药耐药现象。
随着分子生物学的发展，当今抗癌症药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗癌症药物发展，目前国内外关注的抗癌作用的新靶点中重要之一就是蛋白酪氨酸激酶(黄敏，丁健，抗肿瘤药物新靶点，《中国处方药》，2006，12(57)，10-15)。蛋白酪氨酸激酶目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为靶标进行抗癌药物筛选，其抑制剂已经有几个上市，为了寻找活性更好的药物，近年来分子靶向抗癌药物治疗又提出另一个挑战性概念：多靶标酪氨酸激酶抑制(multiple targeted tyrosine kinase inhibition)的策略，是抗肿瘤的重要的方向。
本发明公开了一类含有吡唑酰胺结构的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可以用于制备抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有通式I的含有吡唑酰胺结构的蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物。
本发明的再一个目的是提供含有通式I化合物在抗肿瘤方面的用途。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式I的化合物具有下述结构式：
其中，
R1选自C1-C5的烷基；
R2选自H和C1-C5的烷基；
m＝0-5。
优选以下通式I化合物，
其中，
R1选自C1-C3的烷基；
R2选自H和C1-C3的烷基；
m＝1-3。
更优选的本发明具有通式I的化合物如下所示：
本发明所述通式I化合物通过以下步骤合成：
化合物A和化合物B在碱存在下在合适的溶剂中反应，可以得到化合物I。
其中所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、KOH、NaOH、碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、氢化钠，溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、DMF等。该反应可以使用碘盐作为催化剂，如KI和NaI等。
本发明所述通式I化合物具有针对癌症的抑制作用，可作为有效成分用于制备癌症方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过体外抗肿瘤模型验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
2.77g(10mmol)化合物A-1和2.16g(10mmol)化合物B-I溶解到20mL干燥的MeCN中，再加入4.15g(30mmol)碳酸钾，而后在氮气气氛中加热回流过夜。反应混合物倾倒到冰水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋蒸仪上蒸去溶剂，得到I-1的粗品，柱层析纯化，得到I-1的纯品，白色固体，mp215-217℃，MS，m/z＝430([M+NH4]+).
实施例2
2.77g(10mmol)化合物A-1和2.16g(10mmol)化合物B-1溶解到20mL干燥的DMF中，再加入4.15g(30mmol)碳酸钾和0.50g碘化钾，而后在氮气气氛中加热回流过夜。反应混合物倾倒到冰水中，用50mL×3的二氯甲烷萃取，合并有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋蒸仪上蒸去溶剂，得到I-1的粗品，柱层析纯化，得到I-1的纯品，白色固体，mp215-217℃，MS，m/z＝430([M+NH4]+).
实施例3-7
参照实施例1和2的操作，合成下表中具有式I的化合物。
实施例8
(1)材料
细胞株：白血病HL-60细胞、胃腺癌SGC-7901细胞、乳腺癌MCF-7细胞、肺癌A-549细胞，均购自中国科学院上海细胞研究所。
试剂：MTT，Amresco分装；DMEM培养基，Gibco；小牛血清，兰州民海生物；胰蛋白酶，Amresco分装；氟尿嘧啶注射液，0.25g/10ml(支)，天津金耀氨基酸有限公司。
仪器：超净工作台，苏州净化设备厂；CO2培养箱，Thermo公司，型号：HERA Cel1150；倒置显微镜，Carl Zeiss公司，型号：Axiovert 200；酶联免疫检测仪，TECAN公司，型号：Sunrise；离心机，Kerdro公司，型号：Heraeus。
(2)方法
细胞培养：肿瘤细胞接种在含10％小牛血清，100IU/ml青霉素G钠盐及100ug/ml硫酸链霉素的DMEM培养液中，置37℃、100％相对湿度、含5％CO2的培养箱中，传代3次后备用。
MTT法测定：取对数生长期的细胞，经0.25％胰蛋白酶消化后(悬浮细胞无须消化)，悬浮于含10％小牛血清的DMEM培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下用血细胞记数板记数活细胞。96孔培养板每孔接种细胞悬液90μl(细胞浓度调整为6～8×104个/ml)，在37℃、100％相对湿度、含5％CO2、95％空气的培养箱培养24h后，每孔加5μl药液(终浓度为10μg/ml)。另外，每个浓度设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设6个复孔。再连续培养48h，然后每孔加入10μl5mg/ml的MTT溶液，继续培养4h后，仔细吸去上清液(悬浮细胞，需要先离心，再吸去上清)。每孔加入100μl DMSO，置微量振荡器震荡以使结晶完全溶解，酶标仪492nm单波长比色，测定OD值。以下述方法计算细胞生长抑制率作为评价指标。
抑制率(％)＝[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]×100％。
(3)结果
表1.样品对体外培养肿瘤细胞的抑制率(％)
(4)结论
从上述体外试验结果可以看出，本发明所述通式I化合物在10μg/ml浓度时体外作用48h后对这4种人类癌细胞均具有较强的抑制作用。
Claims (5)
1.具有通式I的化合物：
其中，
R1选自C1-C5的烷基；
R2选自H和C1-C5的烷基；
m＝0-5。
2.权利要求1所定义的具有通式I的化合物：
其中，
R1选自C1-C3的烷基；
R2选自H和C1-C3的烷基；
m＝1-3。
3.权利要求2所定义的通式I化合物或其药学上可接受的盐，选自：
4.合成权利要求1-3所定义的通式I化合物的方法，包括以下步骤：
化合物A和化合物B在碱存在下在合适的溶剂中反应，可以得到化合物I。
其中所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、KOH、NaOH、碳酸钾、碳酸钠、乙醇钠、氢化钠，溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙腈、DMF等。该反应可以使用碘盐作为催化剂，如KI和NaI等。
5.权利要求1-3所定义的通式I化合物在制备抗肿瘤药物方面的用途。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111961048A (zh) * | 2020-08-26 | 2020-11-20 | 南通大学 | 含取代β-咔啉结构的三氟甲基吡唑酰胺及其制备方法和应用 |
| CN114685371A (zh) * | 2022-03-08 | 2022-07-01 | 四川大学 | 吡唑甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998042342A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| CN102757422A (zh) * | 2011-04-29 | 2012-10-31 | 赛诺菲 | N-[(1h-吡唑-1-基)芳基]-1h-吲哚或1h-吲唑-3-甲酰胺的衍生物、其制备方法及其在治疗中的应用 |
| CN102812022A (zh) * | 2010-01-12 | 2012-12-05 | Ab科学有限公司 | 噻唑和噁唑激酶抑制剂 |
| CN102811619A (zh) * | 2009-11-13 | 2012-12-05 | 金纳斯克公司 | 激酶抑制剂 |
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2013
- 2013-07-16 CN CN201310308099.7A patent/CN103396400B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998042342A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| CN102811619A (zh) * | 2009-11-13 | 2012-12-05 | 金纳斯克公司 | 激酶抑制剂 |
| CN102812022A (zh) * | 2010-01-12 | 2012-12-05 | Ab科学有限公司 | 噻唑和噁唑激酶抑制剂 |
| CN102757422A (zh) * | 2011-04-29 | 2012-10-31 | 赛诺菲 | N-[(1h-吡唑-1-基)芳基]-1h-吲哚或1h-吲唑-3-甲酰胺的衍生物、其制备方法及其在治疗中的应用 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111961048A (zh) * | 2020-08-26 | 2020-11-20 | 南通大学 | 含取代β-咔啉结构的三氟甲基吡唑酰胺及其制备方法和应用 |
| CN111961048B (zh) * | 2020-08-26 | 2022-05-13 | 南通大学 | 含取代β-咔啉结构的三氟甲基吡唑酰胺及其制备方法和应用 |
| CN114685371A (zh) * | 2022-03-08 | 2022-07-01 | 四川大学 | 吡唑甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
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