CN102757422A - N-[(1h-吡唑-1-基)芳基]-1h-吲哚或1h-吲唑-3-甲酰胺的衍生物、其制备方法及其在治疗中的应用 - Google Patents
N-[(1h-吡唑-1-基)芳基]-1h-吲哚或1h-吲唑-3-甲酰胺的衍生物、其制备方法及其在治疗中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物：
其中-A表示二价芳基；-X表示-CH-基团或氮原子；-R1表示(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；-R2表示基团Alk；-R3表示羟基或基团-NR7R8；-R4表示氢原子、卤素原子、氰基、苯基、基团Alk、基团OAlk或基团-NR9R10；-R5表示氢原子、卤素原子或基团Alk；-R6表示氢原子、卤素原子、氰基、基团-COOAlk或-CONH2基团。本发明还涉及制备方法及治疗应用。
Description
技术领域
本发明涉及N-[(1H-吡唑-1-基)芳基]-1H-吲哚或1H-吲唑-3-甲酰胺的新颖衍生物、其制备方法及其在治疗中的应用。本发明化合物为P2Y12嘌呤能受体的可逆性拮抗剂。这些化合物为具有强效抗血栓作用的抗血小板药。它们可用于治疗和预防心血管障碍诸如血栓栓塞性疾病或再狭窄。
背景技术
在工业化世界，与血栓症的出现相关的医学并发症是死亡的主要原因之一。与血栓症的发展相关的一些病理学实例包括急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛和慢性稳定型心绞痛、短暂性缺血发作、脑血管意外、外周血管疾病、先兆子痫和子痫、深静脉血栓症、栓塞(脑栓塞、肺栓塞、冠脉栓塞、肾栓塞等)、弥散性血管内凝血或血栓性血小板减少性紫癜。在介入性外科手术期间或在介入性外科手术后也存在血栓并发症和再狭窄并发症的风险，所述介入性外科手术为诸如血管成形术、颈动脉内膜切除术、主动脉冠状动脉旁路移植术或放置支架或血管内修复物。
动脉血栓症可在血管壁损伤或动脉粥样硬化斑块破裂后出现。血小板在这些血栓症的出现中发挥关键的作用。血小板可通过由循环细胞或沿血管壁存在的受损内皮细胞释放到血流中的介质来活化或通过在血管损伤期间暴露的内皮下基质中的血栓形成性分子诸如胶原来活化。另外，如在狭窄的血管中观察到的那样，血小板也可在血流具有高剪切应力的条件下被活化。活化后，循环性血小板粘附且聚集在血管损伤部位，由此形成血栓。在该过程中，所形成的血栓大小可足以部分或完全阻断血管中的血流。
就静脉而言，在淤滞或血流缓慢的区域也可形成血栓。这些静脉血栓由于它们的性质而可产生在血管系统中移动的栓塞物。然后这些栓塞物可阻断较远血管(诸如肺动脉或冠状动脉)中的血流。
多项研究已表明，腺苷5’-二磷酸(ADP)是血小板活化和聚集的重要介质， 其在血栓症的开始和进展中发挥关键的作用(Maffrand et al.，Thromb.Haemostas.(1988)59，225-230；Herbert et al.，Arterioscl.Thromb.(1993)13，1171-1179)。
ADP由受损的红细胞和动脉粥样硬化壁中的内皮细胞释放到循环中且更特别地由活化的血小板分泌，在所述活化的血小板中ADP以非常高的浓度贮存在致密颗粒中。由ADP诱导的血小板聚集通过ADP与在人血小板细胞膜上表达的两种特异性嘌呤能受体即P2Y1和P2Y12结合来触发。与经由Gαq对PLCβ的刺激偶联的P2Y1受体可导致内部钙贮存的动员、血小板形状的改变及在ADP上的瞬时聚集。与经由Gαi2对腺苷酸环化酶的抑制及对PI-3激酶的活化偶联的P2Y12受体可导致应答的放大化及聚集的稳定化(Gachet，Thromb.Haemost.(2001)86，222-232；Andre et al.，J.Clin.Invest.(2003)112，398-406)。P2Y1-/-转基因小鼠的使用(Gachet et al.，J Clin lnvest(1999)104，1731-1737；Gachet et al.，Circulation(2001)103，718-723；Gachet et al.，Haematology(2002)87，23)及P2Y12-/-转基因小鼠的使用(Conley et al.，Nature(2001)409，202-207)表明了这两种受体在体内血栓症发展中的重要性。在人类中，P2Y12的遗传缺陷已被描述为与出血性表型相关及与由ADP诱导的血小板聚集所引起的显著衰退相关(Kanakura et al.，J ThrombHaemost.(2005)3，2315-2323)。
氯吡格雷在人类临床实践中的使用已提供了以下证据：通过拮抗剂对P2Y12受体进行阻断代表了治疗心血管疾病的关键治疗策略。氯吡格雷为噻吩并吡啶类前药，其活性代谢物与P2Y12受体共价结合，这导致对体内血小板活性的不可逆性抑制(Savi et al.，Biochem Biophys Res Commun(2001)283，379-383；Savi et al.，Proc Natl Acad Sci(2006)103，11069-11074)。该分子最初已在几项临床试验中显示出其功效即在面临风险的患者中降低心血管意外的风险(“A randomised，blinded，trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events(CAPRIE)”CAPRIE steering committee Lancet(1996)348，1329-1339；“The clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events(CURE).Effects of clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation”CURE steering committee N Engl J Med(2001)345，7，494-502)。
已对显示出抗血小板活性及抗血栓活性的合成性P2Y12受体拮抗剂进行 了描述。然而，仍需要具有较好性质的新颖拮抗剂特别是具有较好益处/风险比的可逆性拮抗剂。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物：
其中
-A表示二价芳基，所述二价芳基选自：
-X表示-CH-基团或氮原子；
-R1表示(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
-R2表示基团Alk；
-R3表示羟基或基团-NR7R8；
-R4表示氢原子、卤素原子、氰基、苯基、基团Alk、基团Oalk或基团-NR9R10；
-R5表示氢原子、卤素原子或基团Alk；
-R6表示氢原子、卤素原子、氰基、基团-COOAlk或-CONH2基团；
-R7表示氢原子或(C1-C4)烷基；
-R8表示：
a)氢原子；
b)(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基为未取代的或取代有：
(i)羟基；
(ii)基团OAlk；
(iii)基团-NR9R10；
(iv)(C3-C6)杂环烷基，所述(C3-C6)杂环烷基为未取代的或取代有(C1-C4)烷基或基团-COOAlk；
(v)杂芳基，所述杂芳基为未取代的或取代有(C1-C4)烷基；
c)(C3-C7)环烷基；
d)(C3-C6)杂环烷基，所述(C3-C6)杂环烷基为未取代的或取代有(C1-C4)烷基、基团-COOAlk或一个或两个氧代基团；
e)基团-SO2Alk；或
-R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环为饱和或不饱和的、单环或多环的、稠合或桥接的且包含4至10个环成员且所述杂环可含有一个、两个或三个其它氮原子或选自氧原子或硫原子的另一个杂原子；所述杂环为未取代的或一次、两次或三次取代有独立选自以下的取代基：
a)卤素原子；
b)羟基；
c)基团-OR11；
d)氧代；
e)基团-NR9R10；
f)基团-NR12COR13；
g)基团-NR12COOR13；
h)基团-COR13；
i)基团-COOR13；
j)基团-CONR14R15；
k)(C3-C7)环烷基，所述(C3-C7)环烷基为未取代的或取代有羟基或(C1-C4)烷基；
l)(C3-C6)杂环烷基，所述(C3-C6)杂环烷基为未取代的或取代有一个或两个氧代基团；
m)苯基，所述苯基为未取代的或一次或多次取代有独立选自以下的取代基：卤素原子、基团Alk或基团OAlk；
n)吡啶基；
o)(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基为未取代的或一次或多次取代有独立 选自以下的取代基：
(i)卤素原子；
(ii)羟基；
(iii)基团-OR11；
(iv)基团-NR9R10；
(v)基团-NR12COR13；
(vi)基团-COOR13；
(vii)基团-CONR14R15；
(viii)基团-SO2Alk；
(ix)(C3-C7)环烷基；
(x)(C3-C6)杂环烷基；
(xi)苯基，所述苯基为未取代的或一次或多次取代有独立选自以下的取代基：卤素原子、基团Alk或基团OAlk；
(xii)杂芳基，所述杂芳基为未取代的或取代有(C1-C4)烷基；
-R9和R10各自独立表示氢原子或(C1-C4)烷基；
-R11表示基团Alk、(C1-C4)亚烷基-OH或(C1-C4)亚烷基-OAlk；
-R12表示氢原子或(C1-C4)烷基；
-R13表示(C1-C4)烷基；
-R14和R15各自独立表示氢原子、(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基；或
-R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环基：氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；
-Alk表示(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基为未取代的或一次或多次取代有氟原子。
式(I)化合物可具有一个或多个不对称碳原子。因此，它们可按对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体、非对映异构体及它们的混合物(包括外消旋混合物)在本发明范围内。
式(I)化合物可按碱形式存在或通过酸或碱特别是药用酸或碱来成盐。所述加成盐在本发明范围内。
这些盐有利地用药用酸或药用碱制备，但可用于例如对式(I)化合物进行纯化或分离的其它酸加成盐或碱加成盐也在本发明范围内。
卤素原子表示溴原子、氯原子、氟原子或碘原子。
(C1-C4)烷基表示具有一至四个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
(C1-C4)亚烷基表示具有一至四个碳原子的二价基团，诸如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。
(C1-C4)烷氧基表示具有一至四个碳原子的直链或支链烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
(C3-C7)环烷基表示以下含有碳的基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
(C3-C6)杂环烷基表示包含3至6个环成员且包含一个或多个杂原子诸如氮原子、氧原子或硫原子的饱和单环。杂环烷基的实例可为氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、硫吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基或四氢噻吩基。
杂芳基表示包含5至6个环成员且包含一个或多个杂原子诸如氮原子、氧原子或硫原子的芳族单环系统。所述氮原子可呈N-氧化物的形式。单环杂芳基的实例可为噻唑基、噻二唑基、噻吩基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。
饱和或不饱和的、单环或多环的、稠合或桥接的且包含4至10个环成员的杂环表示以下杂环烷基，所述杂环烷基为诸如氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基；及例如以下杂环：八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪、1，4-二氮杂环庚烷、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶、1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑、6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、八氢吡咯并[3，4-b]吡咯、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯或八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪。
对本发明进行以下区分：
-式(I)化合物，其中R3表示羟基(参考IA)且其它取代基A、X、R1、R2、R4和R5如就式(I)化合物所定义；
-式(I)化合物，其中R3表示基团-NR7R8(参考IB)且其它取代基A、X、 R1、R2、R4、R5、R7和R8如就式(I)化合物所定义。
所述化合物呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式。
本发明可为呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其中
-A表示二价芳基，所述二价芳基选自：
-X表示-CH-基团或氮原子；
-R1表示甲基、乙基、正丙基或乙氧基；
-R2表示甲基；
-R3表示羟基或基团-NR7R8；
-R4表示氢原子、溴原子、氯原子、氟原子、氰基、苯基、甲基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基；
-R5表示氢原子、溴原子、氯原子、氟原子或甲基；
-R6表示氢原子、溴原子、氰基、甲氧基羰基或-CONH2基团；
-R7表示氢原子或甲基；
-R8表示：
a)氢原子；
b)甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基、2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基、3-(二甲基氨基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、四氢呋喃-3-基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、呋喃-2-基甲基、(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基、1-(1H-四唑-5-基)乙基、2-(1H-吡咯-1-基)乙基或2-(1H-咪唑-1-基)乙基；
c)环丙基；
d)1，1-二氧化四氢噻吩-3-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基哌啶-3-基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基或1-甲基哌啶-4-基；
e)甲基磺酰基；或
-R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷、 吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪、1，4-二氮杂环庚烷、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶、1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑、6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、八氢吡咯并[3，4-b]吡咯、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯和八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪；所述杂环为未取代的或一次、两次或三次取代有独立选自以下的取代基：
a)氟原子；
b)羟基；
c)甲氧基、2-羟基乙氧基或2-甲氧基乙氧基；
d)氧代；
e)氨基、甲基氨基或二甲基氨基；
f)乙酰氨基；
g)(叔丁氧基羰基)氨基或(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基；
h)乙酰基；
i)甲氧基羰基或叔丁氧基羰基；
j)二甲基氨甲酰基、环丙基氨甲酰基或环丁基氨甲酰基；
k)环丙基、环丁基或2-羟基环戊基；
l)氧杂环丁烷-3-基、1，1-二氧化四氢噻吩-3-基、哌啶-1-基或吗啉-4-基；
m)4-氟苯基；
n)吡啶-2-基；
o)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氟-2-羟基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1，1-二甲基乙基、2-乙氧基乙基、2-(三氟甲氧基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基、2-甲氧基-2-氧代乙基、2-乙氧基-2-氧代乙基、3-乙氧基-3-氧代丙基、2-氨基-2-氧代乙基、2-(甲基氨基)-2-氧代乙基、2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基、2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基、2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(甲 基磺酰基)乙基、环丙基甲基、吡咯烷-1-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、4-氯苄基、4-氟苄基、2-甲氧基苄基、3-氟-4-甲氧基苄基、吡啶-4-基甲基、(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基或(5-甲基异噁唑-3-基)甲基。
本发明可为呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其中
-A表示二价芳基，所述二价芳基选自：
-X表示-CH-基团；
-R1表示正丙基；
-R2表示甲基；
-R3表示羟基或基团-NR7R8；
-R4表示氯原子；
-R5表示氢原子；
-R7表示氢原子或甲基；
-R8表示：
b)甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基、3-(二甲基氨基)丙基、四氢呋喃-3-基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、呋喃-2-基甲基、(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基、1-(1H-四唑-5-基)乙基或2-(1H-吡咯-1-基)乙基；
c)环丙基；
d)1-甲基吡咯烷-3-基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基或1-甲基哌啶-4-基；或
-R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪和1，4-二氮杂环庚烷；所述杂环为未取代的或一次、两次或三次取代有独立选自以下的取代基：
b)羟基；
c)甲氧基；
d)氧代；
h)乙酰基；
i)甲氧基羰基；
j)二甲基氨甲酰基；
k)环丁基；
l)1，1-二氧化四氢噻吩-3-基、哌啶-1-基或吗啉-4-基；
m)4-氟苯基；
o)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、3，3，3-三氟丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-(三氟甲氧基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-甲氧基-2-氧代乙基、2-乙氧基-2-氧代乙基、2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基、2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基、2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基、四氢呋喃-2-基甲基、4-氟苄基、3-氟-4-甲氧基苄基、吡啶-4-基甲基或(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基。
本发明可为呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其中
-A表示以下二价芳基：
-X表示-CH-基团或氮原子；
-R1表示甲基、乙基、正丙基或乙氧基；
-R2表示甲基；
-R3表示羟基或基团-NR7R8；
-R4表示氢原子、溴原子、氯原子、氟原子、氰基、苯基、甲基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基；
-R5表示氢原子、溴原子、氯原子、氟原子或甲基；
-R6表示氢原子、溴原子、氰基、甲氧基羰基或-CONH2基团；
-R7表示氢原子或甲基；
-R8表示：
b)甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基或2-(1H-咪唑-1-基)乙基；
d)1，1-二氧化四氢噻吩-3-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基哌啶-3-基或1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基；
e)甲基磺酰基；或
-R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪、1，4-二氮杂环庚烷、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶、1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑、6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、八氢吡咯并[3，4-b]吡咯、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯和八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪；所述杂环为未取代的或一次、两次或三次取代有独立选自以下的取代基：
a)氟原子；
b)羟基；
c)2-羟基乙氧基或2-甲氧基乙氧基；
d)氧代；
e)氨基、甲基氨基或二甲基氨基；
f)乙酰氨基；
g)(叔丁氧基羰基)氨基或(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基；
i)甲氧基羰基或叔丁氧基羰基；
j)环丙基氨甲酰基或环丁基氨甲酰基；
k)环丙基、环丁基或2-羟基环戊基；
l)氧杂环丁烷-3-基或吗啉-4-基；
n)吡啶-2-基；
o)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-2-羟基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基-1-甲 基乙基、2-甲氧基-1，1-二甲基乙基、2-乙氧基乙基、2-(三氟甲氧基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基、2-乙氧基-2-氧代乙基、3-乙氧基-3-氧代丙基、2-氨基-2-氧代乙基、2-(甲基氨基)-2-氧代乙基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基、2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、环丙基甲基、吡咯烷-1-基甲基、噻吩-2-基甲基、4-氯苄基、4-氟苄基、2-甲氧基苄基或(5-甲基异噁唑-3-基)甲基。
本发明可为呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其中
-A表示二价芳基，所述二价芳基选自：
-X表示-CH-基团；
-R1表示正丙基；
-R2表示甲基；
-R3表示羟基或基团-NR7R8，所述基团-NR7R8选自：
-R4表示氯原子；
-R5表示氢原子。
本发明可为呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其中
-A表示以下二价芳基：
-X表示-CH-基团或氮原子；
-R1表示甲基、乙基、正丙基或乙氧基；
-R2表示甲基；
-R3表示羟基或基团-NR7R8，所述基团-NR7R8选自：
-R4表示氢原子、溴原子、氯原子、氟原子、氰基、苯基、甲基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基；
-R5表示氢原子、溴原子、氯原子、氟原子或甲基；
-R6表示氢原子、溴原子、氰基、甲氧基羰基或-CONH2基团。
本发明可为呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其中
-A表示二价芳基，所述二价芳基选自：
-X表示-CH-基团；
-R1表示正丙基；
-R2表示甲基；
-R3表示羟基或基团-NR7R8，所述基团-NR7R8选自：
-R4表示氯原子；
-R5表示氢原子。
本发明可为呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其中
-A表示以下二价芳基：
-X表示-CH-基团或氮原子；
-R1表示甲基、乙基、正丙基或乙氧基；
-R2表示甲基；
-R3表示羟基或基团-NR7R8，所述基团-NR7R8选自：
-R4表示氢原子、溴原子、氯原子、氟原子、氰基、苯基、甲基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基；
-R5表示氢原子、溴原子、氯原子、氟原子或甲基；
-R6表示氢原子、溴原子、氰基、甲氧基羰基或-CONH2基团。
在本发明式(I)化合物中，可特别提及呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的以下化合物：
(3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨甲酰基}-5-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸；
(3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨甲酰基}-5，6-二甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸；
(3-{[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]氨甲酰基}-5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸；
N-[5-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基]-5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-氧代-2-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-(2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(4-丙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-氧代-2-[4-(四氢呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-(2-{4-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
乙酸{4-[(3-{[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]氨甲酰基}-5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基}甲基酯；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[环丙基(甲基) 氨基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-[2-(8-甲基-9-氧代八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氰基苯基]-5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-{2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-6-氟-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-{2-[4-甲基-3-(甲基氨甲酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5，6-二甲基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲基-1-(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-6-氟-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-(2-{4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲基-1-(2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-{2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-[2-(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-[2-氧代-2-(9-氧代八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
在下文中，保护基Pg表示这样的基团，在一个方面，所述基团可在合成期间保护反应性官能团诸如羟基或氨基且在另一个方面，所述基团可在合成结束时重新产生完整的所述反应性官能团。保护基及保护和脱保护方法的实例参见“Protective Groups in Organic Synthesis”，Greene et al.，4th Edition，John Wiley & Sons，Inc.，New York，2007。
在下文中，离去基表示这样的基团，所述基团可容易地通过伴有电子对离去的异裂键断裂而与分子裂解。因此，该基团在例如取代反应期间可容易地被其它基团代替。所述离去基为例如卤素或活化的羟基诸如甲磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、乙酸酯等。离去基及其制备方法的实例参见“Advanced Organic Chemistry”，M.B.Smith and J.March，6th Edition，Wiley Interscience，2007，p.496-501。
根据本发明，其中R3＝-OH的式(I)化合物(化合物IA)可通过以下方法来制备，所述方法的特征在于：
使式(II)化合物在酸性或碱性介质中水解，所述式(II)化合物为：
其中A、X、R1、R2、R4和R5如就式(I)化合物所定义且Z表示(C1-C4)烷基。
任选地，将式(I)化合物转化为一种其与无机碱或有机碱形成的盐。
所述反应在酸性介质中通过强酸(例如盐酸或硫酸)的作用在溶剂(诸如二噁烷或水)中在-10℃至110℃进行。
所述反应在碱性介质中通过强碱(例如氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钠)的作用在溶剂(例如二噁烷、四氢呋喃、水、甲醇、乙醇或这些溶剂的混合物)中在-10℃至溶剂回流温度进行。
根据本发明，其中R3＝-NR7R8的式(I)化合物(化合物IB)可通过以下方法来制备，所述方法的特征在于：
使式(IA)化合物与式(III)胺反应，所述式(IA)化合物为：
其中A、X、R1、R2、R4和R5如就式(I)化合物所定义，
所述式(III)胺为：
HNR7R8(III)
其中R7和R8如就式(I)化合物所定义。
任选地，将式(I)化合物转化为一种其与无机酸或有机酸形成的盐。
所述反应在碱(例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉或吡啶)和偶联剂(例如二(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)膦酰氯、氯甲酸异丁酯、1，1’-羰基二咪唑、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或乙酸2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙基酯)存在下进行。所使用的溶剂为例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺。所述反应的温度为-10℃至溶剂回流温度。
特别地，一些式(I)化合物可由其它式(I)化合物来制备。
然后可将如上得到的式(I)化合物与反应混合物分离且通过常规方法(例如结晶或硅胶柱色谱)来纯化。
如上得到的式(I)化合物通过常规技术而分离为游离碱形式或盐形式。
式(II)化合物可如下制备：使式(IV)酸或所述酸的活化官能团衍生物与式(V)化合物反应，所述式(IV)酸为：
其中X、R4和R5如就式(I)化合物所定义且Z表示(C1-C4)烷基，
所述式(V)化合物为：
其中A、R1和R2如就式(I)化合物所定义。
当式(V)化合物用式(IV)酸本身处理时，所述反应在用于肽化学的偶联剂(诸如1，3-二环己基碳二亚胺或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸盐或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)和碱(诸如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶)存在下在溶剂(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中在-10℃至溶剂回流温度进行。
作为酸(IV)的活化官能团衍生物，可使用酰氯、酸酐、混合酸酐、C1-C4烷基酯(其中所述烷基为直链或支链)或活化的酯(例如对硝基苯基酯)。
因此，可使酰氯(其例如通过使亚硫酰氯或草酰氯与式(IV)酸反应而得到)与式(V)化合物在溶剂(诸如氯化溶剂(例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿)、醚(例如四氢呋喃或二噁烷)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)或吡啶)中在惰性气氛下在0℃至溶剂回流温度在叔胺(诸如三乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下反应。
式(II)化合物也可如下制备：使式(VI)化合物与式(VII)化合物反应，所述式(VI)化合物为：
其中A、X、R1、R2、R4和R5如就式(I)化合物所定义，
所述式(VII)化合物为：
其中Y表示离去基诸如卤素原子、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基且Z表示(C1-C4)烷基。
所述反应在碱(诸如碳酸钠或碳酸钾)存在下在溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中在-20℃至溶剂回流温度进行。
特别地，一些式(II)化合物可由其它式(II)化合物来制备。
因此，例如由其中R4＝Br的式(II)化合物开始，以下式(II)化合物可如下制备：
-其中R4＝苯基的式(II)化合物：使其中R4＝Br的式(II)化合物与苯基硼酸在钯催化剂(诸如四(三苯基膦)钯(0))存在下反应；
-其中R4＝-NR9R10的式(II)化合物：使其中R4＝Br的式(II)化合物与胺HNR9R10在亚铜(I)催化剂(诸如碘化亚铜(I))存在下反应；和
-其中R4＝CN的式(II)化合物：使其中R4＝Br的式(II)化合物与氰化锌(II)在催化剂(诸如四(三苯基膦)钯(0))存在下反应。
由其中 
的式(II)化合物开始，其中 
的式(II)化合物可如下制备：其中 的式(II)化合物在四(三苯基膦)钯(0)存在下用氰化锌(II)处理。
式(III)化合物为已知的、商购的或通过本领域技术人员已知的方法(参见例如WO 95/18105)来制备。
式(IV)化合物如下制备：使式(VIII)化合物与式(VII)化合物反应，所述式(VIII)化合物为：
其中X、R4和R5如就式(I)化合物所定义，
所述式(VII)化合物：
其中Y表示离去基诸如卤素原子、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基且Z表示(C1-C4)烷基。
所述反应在两当量强碱(例如氢化钠)存在下在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中在-30℃至溶剂回流温度进行。
式(V)化合物如下制备：使式(IX)化合物与式(X)化合物反应，所述式(IX)化合物为：
其中R1和R2如就式(I)化合物所定义，
所述式(X)化合物为：
Y-A-NH2(X)
其中A如就式(I)化合物所定义且Y表示离去基诸如卤素原子、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或乙酸酯基。
所述反应在碱(例如碳酸钾或碳酸铯)与脯氨酸的混合物存在下进行。所述反应在金属试剂(例如碘化亚铜)存在下在溶剂(诸如二甲基亚砜、二噁烷或四氢呋喃)中在0℃至150℃进行。
式(V)化合物也可如下制备：对式(XI)化合物进行还原，所述式(XI)化合物为：
其中R1和R2如就式(I)化合物所定义。
所述还原反应可例如在金属(诸如铁(0)、锌或锡)及酸(诸如乙酸)存在下在溶剂(例如甲醇、乙醇、水或这些溶剂的混合物)中在0℃至溶剂回流温度进行。还原也可在氢气压力下在催化剂(诸如钯)存在下进行。
其中R1表示(C1-C4)烷基的式(V)化合物也可如下制备：对式(XII)化合物进行酸性水解，所述式(XII)化合物为：
其中A和R2如就式(I)化合物所定义，Z表示(C1-C4)烷基，R’1表示氢原子或(C1-C3)烷基且R表示叔丁氧基羰基或氢原子。
所述反应通过强酸(例如盐酸)的作用在溶剂(诸如水)中在室温至反应混合物回流温度进行。
特别地，一些式(V)化合物可由其它式(V)化合物来制备。
因此，例如由其中A表示未取代的苯基的式(V)化合物开始，其中 
且R6＝Br的式(V)化合物可如下制备：使其中A表示未取代的苯基的式(V)化合物与N-溴琥珀酰亚胺反应；
由如上得到的其中R6＝Br的这些式(V)化合物开始，其中 
且R6＝CN的式(V)化合物如下制备：使如上得到的其中R6＝Br的这些式(V)化合物与氰化锌反应；
由如上得到的其中R6＝CN的这些式(V)化合物开始，其中 且R6＝COOH或CONH2的式(V)化合物如下制备：对如上得到的其中R6＝CN的这些式(V)化合物进行碱性水解；
由如上得到的其中R6＝COOH的这些式(V)化合物开始，其中 
且R6＝COOAlk的式(V)化合物如下制备：对如上得到的其中R6＝COOH的这些式(V)化合物进行烷基化。
式(VI)化合物可根据以下方案I来制备，其中A、X、R1、R2、R4和R5如就式(I)化合物所定义且Pg表示N-保护基(优选为乙酰基)。
方案I
在方案I的步骤a1中，式(VIII)化合物中的氮原子通过酰化剂来选择性保护。
在步骤b1中，使式(XIII)酸或所述酸的官能团衍生物与式(V)化合物反应，得到式(XIV)化合物。所述反应根据上述方法通过使式(IV)化合物与式(V)化合物反应来制备。
在步骤c1中，如上得到的式(XIV)化合物通过常规方法来脱保护。
特别地，一些式(VI)化合物可由其它式(VI)化合物来制备。因此，例如由其中R4＝Br的式(VI)化合物开始，其中R4＝Cl的式(VI)化合物可如下制备：通过常规方法使其中R4＝Br的式(VI)化合物与二氯化镍(II)反应。
式(VII)化合物为已知的、商购的或可通过已知的方法来制备。
其中X＝-CH-的式(VIII)化合物可根据Journal of Fluorine Chemistry(1977)10，437-445中所述方法的适应形式及以下方案II中示例说明的方法来制备，其中R4和R5如就式(I)化合物所定义。
方案II
在方案II的步骤a2中，使式(XV)化合物与三氟乙酸酐在溶剂(诸如乙醚)中在低于或等于0℃的温度反应。
在步骤b2中，如上得到的式(XVI)化合物通过强碱(诸如氢氧化钠或氢氧化钾)的作用来水解。所述反应在溶剂(例如水或乙醇)中在室温至溶剂回流温度进行。
其中X＝-CH-的式(VIII)化合物也可根据Synthesis(1990)215-218中所述方法的适应形式及以下方案III中示例说明的方法来制备，其中R4和R5如就式(I)化合物所定义且Hal表示卤素原子(优选为溴或碘)。
方案III
在方案III的步骤a3中，使式(XVII)化合物与丙烯酸苄酯在1，4-苯醌、氯化锂和二乙酸钯存在下反应。所述反应在溶剂(例如四氢呋喃)中在0℃至溶剂回流温度进行。
在步骤b3中，如上得到的式(XVIII)化合物在碱(诸如三乙胺或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)和钯复合物(诸如二乙酸钯)存在下进行环化。所述反应在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中在室温至130℃进行。
在步骤c3中，如上得到的式(XIX)化合物根据已知的方法(Protective Groups in Organic Synthesis，Greene et al.，4th Edition，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2007)进行脱苄基化，得到所需式(VIII)酸。
其中X＝N的式(VIII)化合物可通过Synthetic Communications(2005)35(20)，2681-2684中描述的方法及以下方案IV中示例说明的方法来制备，其中R4和R5如就式(I)化合物所定义。
方案IV
其中R1＝(C1-C4)烷基的式(IX)化合物可根据以下方案V来制备，其中R2如就式(I)化合物所定义且Pg表示保护基(优选为三苯甲基)。
方案V
在方案V的步骤a5中，对式(IX)化合物中的氮原子进行保护，特别是用三苯甲基进行保护，然后将所得到的中间体在碱性介质中水解。
在步骤b5中，使如上得到的式(XXI)化合物与N-甲氧基甲胺在偶联剂(诸如二(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)膦酰氯)和碱(诸如4-二甲基氨基吡啶)存在下反应。所述反应在溶剂(例如二氯甲烷)中在0℃至室温进行。
在步骤c5中，使如上得到的式(XXII)化合物与有机金属化合物(诸如(C1-C4)烷基卤化镁)在溶剂(诸如乙醚或四氢呋喃)中在-70℃至室温反应。
在步骤d5中，如上得到的式(XXIII)化合物通过常规方法(Protective Groups in Organic Synthesis，Greene et al.，4th Edition，John Wiley&Sons，Inc.，New York，2007)来脱保护。
其中R1＝(C1-C4)烷基的式(IX)化合物也可根据以下方案VI来制备，其中R2如就式(I)化合物所定义，Pg表示保护基(优选为三苯甲基)，Z表示(C1-C4)烷基且R’1表示氢原子或(C1-C3)烷基。
方案VI
在方案VI的步骤a6中，使式(XXI)化合物与1，1’-羰基二咪唑反应，然后在不进行分离的情况下，如上得到的中间体用丙二酸半酯镁盐根据Angew.Chem.Int.Ed.Engl(1979)18(1)，72-74中描述的方法来处理。
在步骤b6中，如上得到的式(XXIV)化合物如下进行烷基化：使如上得到的式(XXIV)化合物与(C1-C3)烷基卤、甲磺酸(C1-C3)烷基酯或甲苯磺酸(C1-C3)烷基酯在强碱(诸如氢化钠)存在下在溶剂(例如四氢呋喃)中在0℃至室温反应。
在步骤c6中，将如上得到的式(XXV)化合物在酸性介质中水解。所述反应通过强酸(诸如盐酸)的作用在溶剂(诸如水)中在室温至105℃进行。然后进行自发的脱羧反应，这能够得到式(IX)化合物。
其中R1＝(C1-C4)烷氧基的式(IX)化合物为已知的、商购的或根据已知的方法(Synlett(2004)4，703-707)来制备。
式(X)化合物为已知的、商购的或根据已知的方法(Tetrahedron(1988)44(10)，2977-2983；J.Org.Chem.(2008)73(23)，9326-9333)来制备。
其中R1＝(C1-C4)烷基的式(XI)化合物根据以下方案VII来制备，其中A和R2如就式(I)化合物所定义，Z表示(C1-C4)烷基且R’1表示氢原子或(C1-C3)烷基。
方案VII
方案VII的步骤a7、b7和c7根据与就方案VI的步骤a6、b6和c6所述相同的操作来进行。
式(XII)化合物也可根据以下方案VIII来制备，其中A和R2如就式(I)化合物所定义，Z表示(C1-C4)烷基，R’1表示氢原子或(C1-C3)烷基，Y表示如上所述的离去基且Boc表示叔丁氧基羰基。
方案VIII
在方案VIII的步骤a8中，使式(XXIX)化合物与4-甲氧基苄胺在溶剂(诸如二噁烷)中在溶剂回流温度反应。
在步骤b8中，如上得到的式(XXX)化合物在碱性介质中用碱(诸如氢氧化钾)水解，得到式(XXXI)酸。
在步骤c8中，式(XXXI)化合物在碱(诸如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶)存在下在溶剂(诸如DMF)中通过基团Boc来保护。
步骤d8和e8根据与就方案VI的步骤a6和b6所述相同的操作来进行。
式(XV)、(XVII)和(XX)化合物为已知的、商购的或可通过已知的方法来制备。
式(XXVI)化合物为已知的、商购的或根据EP 1176140中描述的方法来 制备。
其中A表示哒嗪基的式(XXIX)化合物根据J.Heterocyclic Chem.(2009)46，584-590中描述的方法来制备。
根据本发明另一个方面，本发明还涉及新颖的式(II)化合物。这些化合物可用作合成式(I)化合物的中间体。
因此，本发明涉及式(II)化合物：
其中
-A表示二价芳基，所述二价芳基选自：
-X表示-CH-基团或氮原子；
-R1表示(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
-R2表示基团Alk；
-R4表示氢原子、卤素原子、氰基、苯基、基团Alk、基团Oalk或基团-NR9R10；
-R5表示氢原子、卤素原子或基团Alk；
-R6表示氢原子、卤素原子、氰基、基团-COOAlk或-CONH2基团；
-R9和R10各自独立表示氢原子或(C1-C4)烷基；
-Z表示(C1-C4)烷基；
-Alk表示(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基为未取代的或一次或多次取代有氟原子。
根据本发明另一个方面，本发明还涉及式(I)化合物本身或其放射性标记形 式在人类或动物中作为药理学工具以检测和标记P2Y12嘌呤能受体的用途。
以下实施例描述了本发明一些化合物的制备。这些实施例不限制本发明且仅意在示例说明本发明。实施例化合物的编号是指下表X至XV中给出的那些编号，所述下表X至XV显示了本发明一些化合物的化学结构和物理性质。
以下缩写用于制备方法及实施例：
Me：甲基
Et：乙基
n-Pr：正丙基
Ph：苯基
ether：乙醚
iso ether：异丙醚
DMSO：二甲基亚砜
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
EtOAc：乙酸乙酯
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DIPEA：二异丙基乙基胺
HOAT：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT：1-羟基苯并三唑
TFA：三氟乙酸
BOP：苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
BOP-Cl：二(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)膦酰氯
EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
NaOH：氢氧化钠
KOH：氢氧化钾
HCl：盐酸
NaBH4：硼氢化钠
NaHCO3：碳酸氢钠
NaH：氢化钠
Na2SO4：硫酸钠
1N或2N盐酸/乙醚：1N或2N盐酸在乙醚中的溶液
1N(或2N)HCl/乙醚：1N(或2N)盐酸在乙醚中的溶液
4N HCl/二噁烷：4N盐酸在二噁烷中的溶液
m.p.：熔点
RT：室温
b.p.：沸点
HPLC：高效液相色谱
盐水：氯化钠在水中的饱和溶液
质子核磁共振光谱(1H NMR)用Bruker光谱仪(250和400MHz)在DMSO-d6中记录。化学位移δ以百万分数(ppm)表示。以下缩写用于解释光谱：s：单峰，d：二重峰，t：三重峰，q：四重峰，m：大峰，mt：多重峰，bs：宽单峰，dd：双二重峰，br：宽峰。
本发明化合物通过联用HPLC-UV-MS(液相色谱/UV检测/质谱)来分析。
所使用的仪器由配备有二极管阵列检测器和四极质谱仪的色谱链构成。对分子峰(MH+)和保留时间(tR)(单位为分钟)进行测量。
方法A：WatersXBridge C18，4.6×50mm，2.5μm
溶剂A：水+0.05％TFA
溶剂B：MeCN(乙腈)+0.05％TFA
1.3ml/min；40℃；Waters LCT classic TOF-MS
| 梯度(分钟) | A | B |
| 0 | 95 | 5 |
| 0.3 | 95 | 5 |
| 3.5 | 5 | 95 |
| 4 | 5 | 95 |
方法B：Waters XBridge C184.6×50mm，2.5μm，
溶剂A：水+0.1％甲酸
溶剂B：MeCN+0.08％甲酸
1.3ml/min；20℃；Waters Ultima Triple Quad MS
| 梯度(分钟) | A | B |
| 0 | 97 | 3 |
| 3.5 | 40 | 60 |
| 4 | 2 | 98 |
| 5 | 2 | 98 |
| 5.2 | 97 | 3 |
| 6.5 | 97 | 3 |
方法C：YMC-Pack Jsphere H8033×2.1mm，4.0μm
溶剂A：水+0.05％TFA
溶剂B：甲醇+0.05％TFA
1.0ml/min；20℃；Waters LCT classic TOF-MS，8-channel Mux
| 梯度(分钟) | A | B |
| 0 | 98 | 2 |
| 1 | 98 | 2 |
| 5 | 5 | 95 |
| 6.25 | 5 | 95 |
方法D：WatersXBridge C18，4.6×50mm，2.5μm
溶剂A：水+0.05％TFA
溶剂B：MeCN+0.05％TFA
1.7ml/min；40℃；Waters LCT classic TOF-MS
| 梯度(分钟) | A | B |
| 0 | 95 | 5 |
| 0.2 | 95 | 5 |
| 2.4 | 5 | 95 |
| 3.2 | 5 | 95 |
| 3.3 | 95 | 5 |
| 4 | 95 | 5 |
方法E：Waters XBridge C184.6×50mm，2.5μm
溶剂A：水+0.1％甲酸
溶剂B：MeCN+0.1％甲酸
1.3ml/min；45℃；Waters ZQ Single Quadrupole
| 梯度(分钟) | A | B |
| 0 | 97 | 3 |
| 3.5 | 40 | 60 |
| 4 | 2 | 98 |
| 5 | 2 | 98 |
| 5.2 | 97 | 3 |
| 6.5 | 97 | 3 |
方法F：Merck Chromolith FastGrad.RP-18e，50×2mm
溶剂A：水+0.05％TFA
溶剂B：MeCN+0.05％TFA
2.4ml/min；50℃；Waters LCT classic TOF-MS
| 梯度(分钟) | A | B |
| 0 | 98 | 2 |
| 0.2 | 98 | 2 |
| 2.4 | 2 | 98 |
| 3.2 | 2 | 98 |
| 3.3 | 98 | 2 |
| 4 | 98 | 2 |
方法G：Agilent 1100series.Symmetry C183.5μm(2.1×50mm，Waters)
溶剂A：水+0.005％TFA
溶剂B：MeCN+0.005％TFA
0.4ml/min；25℃；MSD SL(Agilent)ESI+
| 梯度(分钟) | A | B |
| 0 | 100 | 0 |
| 10 | 0 | 100 |
| 15 | 0 | 100 |
方法H：Agilent 1100series.Symmetry C183.5μm(2.1×50mm，Waters)
溶剂A：水+0.005％TFA
溶剂B：MeCN+0.005％TFA
0.4ml/min；25℃；MSD SL(Agilent)ESI+
| 梯度(分钟) | A | B |
| 0 | 100 | 0 |
| 30 | 0 | 100 |
| 35 | 0 | 100 |
方法I：Agilent 1100series.X Terra C183.5μm(2.1×50mm，Waters)
溶剂A：10mM乙酸铵缓冲液(pH 7)
溶剂B：MeCN
0.4ml/min；30℃；MSD SL(Agilent)ESI+
| 梯度(分钟) | A | B |
| 0 | 100 | 0 |
| 10 | 10 | 90 |
| 15 | 10 | 90 |
方法J：Waters UPLC BEH.C182.1×50mm，1.7μm
溶剂A：水+0.05％甲酸
溶剂B：MeCN+0.035％甲酸
0.9ml/min；55℃
| 梯度(分钟) | A | B |
| 0 | 95 | 5 |
| 1.1 | 5 | 95 |
| 1.7 | 5 | 95 |
| 1.8 | 95 | 5 |
| 2 | 95 | 5 |
质谱以正离子电喷雾模式(ESI)记录以观察由于所分析的化合物发生质子化而得到的离子(MH+)或由于所分析的化合物与其它阳离子诸如Na+、K+等形成加合物而得到的离子。
制备
1.式(XVI)化合物的制备
制备1.1
1-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟乙酮
(XVI)：R4＝Br；R5＝H
将21.3ml三氟乙酸酐在70ml乙醚中的溶液逐滴加到冷却至-5℃的20g 5-溴吲哚在250ml乙醚中的溶液中。将其在-5℃搅拌2小时。将所形成的沉淀物滤干且用乙醚洗涤。得到24.5g所需化合物，其为白色粉末。m.p.＝254℃。1HNMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)7.50(1H，d)；7.58(1H，d)；8.31(1H，s)；8.55(1H，s)；12.85(1H，br)。
按照制备1.1中描述的方法，制备下表I中示出的式(XVI)3-三氟乙酰基吲哚：
表I
2.其中X＝CH的式(VIII)化合物的制备
制备2.1
5-溴-1H-吲哚-3-羧酸
(VIII)：X＝CH；R4＝Br；R5＝H
将24g制备1.1中得到的化合物加到46.1g氢氧化钾在25ml水中的溶液中且加热回流4小时。将反应混合物冷却且用乙醚洗涤。将水相冷却至5℃，然后用预加有35％盐酸的磷酸盐缓冲液中和。将所形成的沉淀物滤干且用水洗涤。得到15.6g所需化合物，其为白色粉末。m.p.＝234℃。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)7.32(1H，d)；7.46(1H，d)；8.06(1H，s)；8.14(1H，s)；12.00(2H，br)。
按照制备2.1中描述的方法，制备下表II中示出的其中X＝CH的式(VIII)3-羧基吲哚：
表II
制备2.6
5，6-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸
(VIII)：X＝CH；R4＝Me；R5＝Me
步骤1：丙烯酸3-[(2-碘-4，5-二甲基苯基)氨基]苄基酯(XVIII)
将60.8g氯化锂加到15.5g[1，4]-苯醌在350ml THF中的溶液中且其用氮气脱气。加入3.2g二乙酸钯和23.7g丙烯酸苄酯且其用氮气脱气约30分钟。然后加入35.1g 2-碘-4，5-二甲基苯胺(根据J.Med.Chem 2001，44，3856-3871来制备)在150ml THF中的溶液且将其搅拌过夜。将其过滤且将滤液蒸发。如上得到的固体残留物用乙醚研磨。将其过滤，滤液用0.5N NaOH溶液洗涤，然后用水和盐水洗涤。将其蒸发，然后固体残留物通过硅胶色谱来纯化(用环己烷/EtOAc混合物(8/2；v/v)洗脱)。得到57.6g所需化合物，其为白色粉末。1HNMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)2.14(3H，s)；2.19(3H，s)；4.93(1H，d)；5.18(2H，s)；7.23(1H，s)；7.30-7.45(5H，m)；7.59(1H，s)；7.72(1H，dd)；10.05(1H，d)。
按照相同的方法，制备下述式(XVIII)化合物：
| R4 | R5 | 1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm) |
| CF3 | H | 5.15(1H，d)；5.21(2H，s)；7.30-7.50(5H，m)；7.70(2H，m)；7.88(1H，dd)；8.02(1H，s)；10.50(1H，d) |
步骤2：5，6-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸苄酯(XIX)
将8.60g 1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷加到25.5g步骤1中得到的化合物在120ml DMF中的溶液中。其用氮气脱气，然后加入0.703g二乙酸钯且将反应混合物在120℃加热7小时。加入EtOAc，然后其用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发。固体残留物用异丙醚研磨后，得到12.3g所需化合物，其为米色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)2.29(3H，s)；2.30(3H，s)；5.32(2H，s)；7.24(1H，s)；7.30-7.50(5H，m)；7.76(1H，s)；7.98(1H，d)；11.70(1H，br)。
按照相同的方法，制备下述式(XIX)化合物：
| R4 | R5 | 1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm) |
| CF3 | H | 5.38(2H，s)；7.35-7.55(6H，m)；7.71(1H，d)；8.33(1H，s)；8.35(1H，s)；12.35(1H，br) |
[0532] 步骤3：5，6-二甲基-1H-吲哚-3-羧酸
将0.54g 10％Pd/C和16.9g甲酸铵加到5g步骤2中得到的化合物在120mlMeOH中的溶液中。将其加热回流2小时。其用滑石过滤且将滤液蒸发。固体残留物用EtOAc萃取。其用0.1N HCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发至干。得到2.87g所需化合物，其为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)2.31(6H，s)；7.23(1H，s)；7.77(1H，s)；7.85(1H，s)；11.50(1H，br)；11.80(1H，br)。
按照相同的方法，得到下述其中X＝CH的式(VIII)化合物：
3-羧基吲唑(其中X＝N的式(VIII)化合物)由商购的靛红根据Synthetic Communications(2005)，2681-2684中描述的方法来合成。
3.式(IV)化合物的制备
制备3.1
5-氯-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-羧酸
(IV)：X＝CH；R4＝Cl；R5＝H；Z＝Me
在-10℃将含有10g 5-氯-1H-吲哚-3-羧酸(商购)的DMF溶液(110ml)逐滴加到4.50g NaH(60％在油中)在400ml DMF中的混合物中。其恢复至室温后，将其搅拌1小时。将反应混合物冷却至-20℃。逐滴加入4.86ml溴乙酸甲酯，其历时5小时恢复至室温且搅拌15小时。将反应混合物加到EtOAc/1N HCl混合物(1L)中，收集有机相且水相用EtOAc萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥且蒸发至干。得到8.9g所需化合物，其为白色粉末。1HNMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)3.70(3H，s)；7.26(1H，d)；7.57(1H，d)；7.98(1H，s)；8.12(1H，s)；12.3(1H，br)。
按照制备3.1中描述的方法，制备下表III中示出的其中X＝CH且z＝Me的式(IV)化合物：
表III
4.式(XIII)化合物的制备
制备4.1
1-乙酰基-5-氯-6-氟-1H-吲哚-3-羧酸
(XIII)：X＝CH；R4＝Cl；R5＝F；Pg＝-COMe
将4.4g制备2.5中得到的化合物在100ml DCM中的溶液冷却至0℃，加入6.28ml三乙胺和0.51g DMAP，然后逐滴加入1.47ml乙酰氯且将其搅拌3小时。反应混合物用1N HCl溶液洗涤，然后用水和NaCl饱和溶液洗涤，有机相用Na2SO4干燥且将溶剂真空蒸发。得到4.82g所需化合物，其为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)2.74：s：3H；8.13：d：1H；8.25：d：1H；8.52：s：1H；13.10：br：1H。
按照制备4.1中描述的方法，制备下表IV中示出的其中Pg＝-COMe的式(XIII)化合物：
表IV
5.式(IX)化合物的制备
制备5.1
1-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)丁-1-酮
(IX)：R1＝n-Pr(正丙基)；R2＝Me
步骤1：3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-羧酸(XXI)
将8.46g碳酸钾和15.8g三苯甲基氯加到6.60g 5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯在50ml DMF中的溶液中。在室温保持5天后，加入EtOAc，其用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发至干。将如上得到的油性残留物在EtOH/水混合物(100ml，50/50；v/v)中溶解，加入9.95g氢氧化钾且将其加热回流6小时。将反应混合物趁热过滤，将滤液浓缩且用1N HCl溶液酸化。将所形成的沉淀物滤干，真空干燥，然后用EtOAc/异丙醚混合物(50/50；v/v)洗涤且真空干燥。得到9.70g所需化合物，其为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)2.33(3H，s)；7.03-7.09(6H，m)；7.34-7.43(9H，m)；7.61(1H，s)。
步骤2：N-甲氧基-N，3-二甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(XXII)
将10.3g DMAP和10.3g BOP-Cl加到9.70g上述步骤中得到的化合物在100ml DCM中的溶液中。然后逐份加入3.85g N-甲氧基甲胺盐酸盐且在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，残留物用EtOAc萃取，其用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸发至干。其用异丙醚研磨，过滤且真空干燥。得到10.4g所需化合物，其为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)2.34(3H，s)；3.13(3H，s)；3.39(3H，s)；7.05-7.15(6H，m)；7.33-7.44(9H，m)；7.71(1H，s)。
步骤3：1-(3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)丁-1-酮(XXIII)
在-30℃将2M正丙基氯化镁在乙醚中的溶液(32.7ml)逐滴加到10.4g上述步骤中得到的化合物在130ml THF中的溶液中。其恢复至室温，然后搅拌4小时。将反应混合物冷却至-30℃，然后加入50ml水(最初逐滴加入)。其恢复至室温，加入250ml 1N HCl溶液，然后其用EtOAc萃取。其用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸发至干。将其在异丙醚中研磨，过滤且真空干燥。得到8.4g所需化合物，其为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)0.84(3H，t)；1.52(2H，六重峰)；2.34(3H，s)；2.62(2H，t)；7.04-7.12(6H，m)；7.33-7.45(9H，m)；7.93(1H，s)。
步骤4：1-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)丁-1-酮
将8.4g上述步骤中得到的化合物在4N HCl/二噁烷(50ml)中的混悬液搅拌 6小时，将其蒸发至干，用异丙醚研磨，过滤且真空干燥。得到3.1g所需化合物，其为无色胶状物。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.90(3H，t)；1.58(2H，六重峰)；2.39(3H，s)；2.71(2H，t)；8.15(1H，s)。
6.式(V)化合物的制备
制备6.1
1-[1-(5-氨基吡嗪-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]丁-1-酮
(V)：R1＝n-Pr；R2＝Me； 
将0.60g制备5.1中得到的化合物、1.37g 5-溴-吡嗪-2-基胺(X)、1.36g碳酸钾、0.38g脯氨酸和0.23g碘化亚铜(I)在15ml DMSO中的混合物在130℃加热20小时。加入100ml水且其用DCM萃取。有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发至干。其通过硅胶色谱来纯化(用DCM/EtOAc混合物[梯度为(80/20；v/v)至(40/60；v/v)]洗脱)。得到0.17g所需化合物，其为粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.93(3H，t)；1.62(2H，六重峰)；2.55(3H，s)；2.80(2H，t)；6.86(2H，br)；7.80(1H，s)；8.19-8.22(2H，m)。
制备6.2
1-[1-(6-氨基哒嗪-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]丁-1-酮
(V)：R1＝n-Pr；R2＝Me； 
步骤1：1-[6-(4-甲氧基苄基氨基)-哒嗪-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(XXX)
将0.31ml 4-甲氧基苄胺加到0.30g 1-(6-氯哒嗪-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(根据J.Heterocyclic Chem.2009，46，584-590中描述的方法来合成)在2ml二噁烷中的溶液中，然后将其在130℃加热2小时。将其蒸发至干，用水研磨，将沉淀物滤干且真空干燥。将沉淀物在异丙醚中吸收，滤干且真空干燥。得到0.30g所需产物，其为粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)1.30(3H，t)；2.69(3H，s)；3.74(3H，s)；4.26(2H，q)；4.55(2H，d)；6.91(2H，d)；7.09(1H，d)；7.32(2H，d)；7.62(1H，d)；7.67(1H，t)；8.03(1H，s)。
步骤2：1-[6-(4-甲氧基苄基氨基)-哒嗪-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(XXXI)
将5g上述步骤中得到的化合物在50ml EtOH中的溶液加到3.82g KOH在50ml水中的溶液中。将其在80℃加热2小时。将其蒸发至干，然后将残留物在100ml水中吸收。在搅拌下逐滴加入68ml 1N HCl溶液。将所形成的沉淀物滤干，其用水洗涤，然后真空干燥。得到4.5g所需化合物，其为白色粉末。 1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)2.71(3H，s)；3.75(3H，s)；4.57(2H，s)；6.93(2H，d)；7.30-7.37(3H，m)；7.81(1H，d)；8.04(1H，s)；8.42(1H，br)。
步骤3：1-{6-[(叔丁氧基羰基)-(4-甲氧基苄基)-氨基]-哒嗪-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(XXXII)
将0.17g DMAP、2.32ml三乙胺和3g一缩二碳酸二叔丁酯加到1.87g上述步骤中得到的化合物在22ml DMF中的溶液中，然后将其在室温搅拌20小时。加入0.47g氢氧化钾在10ml水中的溶液，然后将其搅拌20小时。加入500ml水且其用乙醚洗涤。水相用预加有1N盐酸的磷酸盐缓冲液缓冲。将所形成的沉淀物滤干，其用水洗涤且在50℃真空干燥。得到1.35g所需化合物，其为粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)1.43(9H，s)；2.83(3H，s)；3.71(3H，s)；5.19(2H，br)；6.88(1H，d)；7.25(1H，d)；8.05-8.21(3H，m)；12.7(1H，br)。
步骤4：3-(1-{6-[(叔丁氧基羰基)-(4-甲氧基苄基)氨基]哒嗪-3-基}-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-丙酸乙酯(XXXIII)
将0.53g 1，1’-羰基二咪唑加到1.1g上述步骤中得到的化合物在17ml THF中的溶液中且将其在室温搅拌20小时。加入0.82g二(3-乙氧基-3-氧代丙酸)镁且将其在55℃搅拌20小时。加入50ml EtOAc，其用0.1N碳酸钠和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发至干。其通过硅胶色谱来纯化(先后用DCM和DCM/MeOH混合物(95/5；v/v)洗脱)。得到1.18g所需化合物，其为白色粉末。 1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)1.21(3H，t)；1.43(9H，s)；2.82(3H，s)；3.72(3H，s)；4.04(2H，s)；4.13(2H，q)；5.19(2H，s)；6.88(2H，d)；7.25(2H，d)；8.09(1H，d)；8.22(1H，d)；8.41(1H，s)。
步骤5：2-{1-[6-(4-甲氧基苄基氨基)-哒嗪-3-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基}丁酸乙酯(XII)
将1.25g碳酸钾、0.98g四丁基溴化铵和0.44ml碘乙烷加到1.15g上述步骤中得到的化合物在23ml THF中的溶液中，然后将其在55℃搅拌20小时。其恢复至室温后，加入150ml EtOAc，其用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且 蒸发至干。其通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物(97/3；v/v)洗脱)。得到1.18g所需化合物，其为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.92(3H，t)；1.15(3H，t)；1.43(9H，s)；1.88(2H，五重峰)；2.82(3H，s)；3.72(3H，s)；4.10(2H，q)；4.28(1H，t)；5.19(2H，s)；6.88(2H，d)；7.25(2H，d)；8.09(1H，d)；8.22(1H，d)；8.49(1H，s)。
步骤6：1-[1-(6-氨基-哒嗪-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]丁-1-酮
将1.18g上述步骤中得到的化合物在5ml 6N HCl中的溶液加热回流6小时。其恢复至室温后，加入50ml水，其用EtOAc洗涤，然后将水相蒸发至干。加入50ml 0.2N NaOH溶液且其用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发至干。得到0.42g所需化合物，其为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.93(3H，t)；1.62(2H，六重峰)；2.65(3H，s)；2.82(2H，t)；6.76(2H，br)；7.00(1H，d)；7.59(1H，d)；8.27(1H，s)。
制备6.3
1-[1-(4-氨基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]丁-1-酮
(V)：R1＝n-Pr；R2＝Me； 
步骤1：3-[5-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-氧代丙酸乙酯(XXVII)
将2.95g 1，1’-羰基二咪唑加到3g 5-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸(XXVI)在120ml THF中的溶液中且在室温搅拌20小时。加入5.2g二(3-乙氧基-3-氧代丙酸)镁(根据Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1979，18，72-74中描述的方法来合成)且将其在45℃加热16小时。将反应混合物真空浓缩，残留物用EtOAc萃取，有机相用Na2CO3饱和溶液和水洗涤，用MgSO4干燥且将溶剂真空蒸发。残留物通过硅胶色谱来纯化(先后用DCM和DCM/EtOH混合物(99.5/0.5；v/v)洗脱)。得到2.82g所需化合物。1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ(ppm)1.28(3H，t)；2.70(3H，s)；3.88(2H，s)；4.26(2H，q)；7.70(2H，d)；8.09(1H，s)；8.42(2H，d)。
步骤2：2-{[5-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]羰基}丁酸乙酯(XXVIII)
将2.44g上述步骤中得到的化合物在25ml THF中的溶液冷却至0℃，逐份加入0.34g NaH(60％在油中)且搅拌30分钟。然后加入0.92ml碘乙烷且在室温搅拌24小时。缓慢加入水，然后将反应混合物真空浓缩。残留物用DCM 萃取，有机相用水洗涤，用MgSO4干燥且将溶剂真空蒸发。残留物通过硅胶色谱来纯化(用EtOAc/环己烷混合物(梯度为10至20％EtOAc)洗脱)。得到2.19g所需化合物。1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ(ppm)1.02(3H，t)；1.28(3H，t)；2.06(3H，m)；2.72(3H，s)；3.97(1H，t)；4.23(2H，q)；7.70(2H，d)；8.18(1H，s)；8.42(2H，d)。
步骤3：1-[5-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]丁-1-酮(XI)
将2.4g上述步骤中得到的化合物在58ml HCl水溶液(37％)中的溶液在105℃加热2小时。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入60ml 35％NaOH，其用EtOAc萃取，有机相用水洗涤，用MgSO4干燥且将溶剂真空蒸发。得到1.8g所需化合物。1H NMR(CDCl3，250MHz)：δ(ppm)1.02(3H，t)；1.78(2H，m)；2.75(3H，s)；2.85(2H，t)；7.70(2H，d)；8.10(1H，s)；8.42(2H，d)。
步骤4：1-[1-(4-氨基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]丁-1-酮
将450ml EtOH在受控氩气气流下倒在5g钯/炭上。然后加入48.7g上述步骤中得到的化合物在50ml EtOH中的混悬液，然后加入181ml环己烯且将其加热回流4小时。冷却至室温后，反应混合物用 过滤，其用EtOAc洗涤且将滤液真空浓缩。将残留物在石油醚中吸收，将所形成的沉淀物滤干，其用石油醚洗涤且在50℃真空干燥。得到41.3g所需化合物。1HNMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.93(3H，t)；1.60(2H，m)；2.41(3H，s)；2.77(2H，t)；5.6(2H，br)；6.66(2H，d)；7.10(2H，d)；8.14(1H，s)。
制备6.4
1-[1-(4-氨基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-1-酮
(V)：R1＝Et；R2＝Me；
步骤1：2-甲基-3-[5-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-氧代-丙酸乙酯
在0℃将0.07g NaH(60％在油中)分小份缓慢加到0.50g制备6.3的步骤1中得到的化合物在5ml THF中的溶液中。将其搅拌30分钟，然后加入0.15ml碘甲烷。在室温保持24小时后，缓慢加入水且将THF蒸发。残留物用DCM萃取且有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发至干。残留物用环己烷重结晶，得到0.5g黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)1.16(3H，t)；1.32(1H，d)；2.61(3H，s)；4.09(2H，q)；4.44(1H，q)；7.90(2H，d)；8.38-8.44(3H，m)。
步骤2：1-[5-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]丙-1-酮
将0.5g上述步骤中得到的化合物在13ml 35％HCl中的溶液在105℃加热2小时。将其冷却至0℃且缓慢加入14ml 35％NaOH。其用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发至干。残留物通过硅胶色谱来纯化(用EtOAc/环己烷混合物(梯度为0至20％EtOAc)洗脱)。得到0.39g米色固体。1HNMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)1.08(3H，t)；2.62(3H，s)；2.89(2H，q)；7.88(2H，d)；8.36-8.43(3H，m)。
步骤3：1-[1-(4-氨基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]丙-1-酮
将0.5g上述步骤中得到的化合物在EtOAc/MeOH混合物(20ml，50/50；v/v)中溶解。其使用H-Cube连续氢化装置(Cartridge Pd 10％，Mode Full H2，50℃，流速为1ml/min)来还原。将其浓缩至干，将固体残留物在异丙醚中吸收且将所形成的沉淀物滤干，得到0.25g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)1.07(3H，t)；2.42(3H，s)；2.82(2H，q)；5.44(2H，br)；6.64(2H，d)；7.07(2H，d)；8.12(1H，s)。
制备6.5
1-[1-(4-氨基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]乙酮
(V)：R1＝Me；R2＝Me； 
将2ml乙酸和0.64g铁(0)加到0.94g 1-[5-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-基]乙酮(Journal of Chemical Research，Synopses(1986)，(5)，166-7)在EtOH/水混合物(60ml，65/35；v/v)中的溶液中。将其在75℃加热2小时。将其浓缩，用 过滤，滤液用饱和Na2CO3中和且其用DCM萃取。有机相用水和盐水洗涤，其用Na2SO4干燥且蒸发。得到0.70g黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)2.41(3H，s)；5.47(2H，br)；6.65(2H，d)；7.08(2H，d)；8.12(1H，s)。
制备6.6
1-(4-氨基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
(V)：R1＝OEt；R2＝Me； 
将0.1g 5-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(Russian Journal of Organic Chemistry English(2000)36，2，191-194)在EtOAc/MeOH混合物(20ml，50/50；v/v)中溶解。其使用连续氢化装置(Cartridge Pd 10％，Mode Full H2，50℃，流速为1ml/min)来还原。将其浓缩至干，将固体残留物在异丙醚中吸收且将所形成的沉淀物滤干。得到0.08g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)1.41(3H，t)；4.35(2H，q)；6.74(2H，d)；7.20(2H，d)；8.03(1H，s)。
制备6.7
1-[1-(4-氨基-3-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]丁-1-酮
(V)：R1＝n-Pr；R2＝Me； 
将2.2g N-溴琥珀酰亚胺加到3g制备6.3中得到的化合物在50ml乙腈中的溶液中，然后加热回流1小时。其恢复至室温后，加入1N NaHCO3溶液，其用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发至干。将残留物在石油醚中吸收且将所形成的沉淀物滤干，得到3.5g米色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.92(3H，t)；1.62(2H，六重峰)；2.44(3H，s)；2.78(2H，t)；5.69(2H，br)；6.89(1H，d)；7.19(1H，d)；7.49(1H，s)；8.17(1H，s)。
制备6.8
2-氨基-5-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈
(V)：R1＝n-Pr；R2＝Me； 
在密封管中将0.44g氰化锌和0.18g四(三苯基膦)钯加到1g制备6.7中得到的化合物在20ml DMF中的溶液中且将其在100℃加热7小时。将反应混合物倒入NaHCO3饱和溶液中且用EtOAc萃取。其用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发至干。将残留物在异丙醚中吸收且将所形成的沉淀物滤干，得到0.71g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.92(3H，t)；1.61(2H，六重峰)；2.44(3H，s)；2.78(2H，t)；6.45(2H，br)；6.90(1H，d)；7.42(1H，d)；7.58(1H，s)；8.19(1H，s)。
制备6.9
2-氨基-5-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
(V)：R1＝n-Pr；R2＝Me； 
步骤1：2-氨基-5-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
将17ml 2N NaOH加到1.5g制备6.8中得到的化合物中且将其在100℃加热8小时。加入水，其用DCM洗涤，然后用2N HCl酸化。将沉淀物滤干，其用水洗涤且真空干燥。得到1.4g所需化合物，其为白色粉末。1HNMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.93(3H，t)；1.62(2H，六重峰)；2.44(3H，s)；2.78(2H，t)；6.88(1H，d)；7.33(1H，d)；7.69(1H，s)；8.17(1H，s)。
步骤2：2-氨基-5-(4-丁酰基-5-甲基-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯
先后将0.38g碳酸氢钾和0.24ml甲基碘加到1g上述步骤中得到的化合物在20ml DMF中的溶液中。在室温保持3小时后，加入水且其用EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发至干，得到0.89g米色粉末。 1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.93(3H，t)；1.62(2H，六重峰)；2.44(3H，s)；2.78(2H，t)；3.80(3H，s)；6.91(1H，d)；6.97(2H，br)；7.38(1H，d)；7.72(1H，s)；8.17(1H，s)。
制备6.10
2-氨基-5-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
(V)：R1＝n-Pr；R2＝Me； 
将2.2ml 2N NaOH加到0.2g制备6.8中得到的化合物在5ml二噁烷中的溶液中，然后将其在100℃加热20小时。其恢复至室温后，加入水且其用DCM萃取。其用Na2SO4干燥且蒸发至干。其通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物(至多95/5；v/v)洗脱)。得到0.14g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.93(3H，t)；1.62(2H，六重峰)；2.44(3H，s)；2.78(2H，t)；6.81(1H，d)；6.98(2H，br)；7.18(1H，br)；7.24(1H，d)；7.65(1H，s)；7.81(1H，br)；8.16(1H，s)。
7.式(III)化合物的制备
制备7.1
1-(1-甲氧基丙-2-基)哌嗪二盐酸盐
步骤1：4-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2.97g碳酸钾和1.97g 2-溴丙酸甲酯加到2g哌嗪-1-羧酸叔丁酯在36mlDMF中的溶液中，然后将其在60℃加热1小时。其恢复至室温后，加入150mlEtOAc，其用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸发至干。得到2.8g所需化合物，其为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)1.18(3H，d)；1.39(9H，s)；2.49(4H，m)；3.26(4H，m)；3.37(1H，q)；3.62(3H，s)。
步骤2：2-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]丙酸
将6.33ml 2N NaOH溶液加到2.3g上述步骤中得到的化合物在30ml MeOH中的溶液中且将其搅拌20小时。将反应混合物加到氯化铵溶液中，然后蒸发至干。将固体残留物在DCM/MeOH混合物(9/1；v/v)中吸收，过滤且将滤液蒸发。将残留物在乙醚中吸收且滤干。得到1.2g所需化合物，其为白色粉末。 1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)1.17(3H，d)；1.39(9H，s)；2.50(m，4H)；3.22-3.32(m，5H)；7.25(1H，br)。
步骤3：4-(1-羟基丙-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将1.10g 1，1’-羰基二咪唑加到1.35g上述步骤中得到的化合物在15ml THF中的溶液中且将其搅拌30分钟。另外，在0℃制备0.33g NaBH4在6ml水中的溶液且逐滴加到活化的酯的初始溶液(预冷却至-5℃)中。加入30ml水且其用EtOAc萃取。其用盐水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发至干。其通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物(梯度为2至5％MeOH)洗脱)。得到1g所需化合物，其为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.90(3H，d)；1.39(9H，s)；2.42(m，4H)；2.57(1H，q)；3.22-3.45(m，6H)；4.24(1H，t)。
步骤4：4-(1-甲氧基丙-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃将0.49g上述步骤中得到的化合物在5ml THF中的溶液加到0.17gNaH(60％在油中)在5ml THF中的混悬液中且将其搅拌30分钟。在0℃加入0.27ml碘甲烷且搅拌20小时。加入10ml EtOAc，其用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发至干。其通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物(97/3；v/v)洗 脱)，得到0.41g所需化合物，其为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.93(3H，d)；1.39(9H，s)；2.42(m，4H)；2.70(1H，q)；3.17-3.48(m，11H)。
步骤5：1-(1-甲氧基丙-2-基)哌嗪二盐酸盐
将3.88ml 4N盐酸在二噁烷中的溶液加到0.40g上述步骤中得到的化合物在7ml DCM中的溶液中。在室温保持2小时后，将其蒸发至干，在丙酮中吸收且过滤。得到0.34g所需化合物，其为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)1.30(3H，d)；3.31(3H，s)；3.40-4.00(m，11H)；9.75(2H，br)；11.75(1H，br)。
制备7.2
氧杂环丁烷-3-基哌嗪
将2.6g氧杂环丁烷-3-酮、1.0g氰基硼氢化钠和0.16ml乙酸加到2.0g哌嗪-1-羧酸苄酯在20ml乙腈中的溶液中，然后在室温搅拌16小时。反应混合物用水稀释且用 
柱过滤(用DCM洗脱)。合并的有机相用MgSO4干燥且将溶剂真空蒸发。残留物通过制备性HPLC来纯化，得到1.7g白色固体。将0.5g该固体在20ml EtOH中溶解，加入0.2g 10％Pd/C且将混合物在氢气气氛(4巴)下搅拌3小时。反应混合物用 过滤且将滤液真空浓缩。得到所需化合物。
制备7.3
N-甲基-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]乙酰胺二(三氟乙酸盐)
将0.341g 60％NaH/油加到0.748g N-甲基乙酰胺在80ml THF中的溶液中且在室温搅拌10分钟。然后加入2g 4-(2-溴乙基)哌嗪羧酸叔丁酯且在室温搅拌16小时。将水加到反应混合物中，将其倾出且将有机溶剂真空蒸发。将残留物在DCM中溶解，用 
柱过滤(用DCM洗脱)且将溶剂真空蒸发。残留物通过制备性HPLC来纯化，得到白色固体。将固体在5ml DCM中溶解，加入1.2ml TFA且将其在室温搅拌16小时。反应混合物通过加入100ml甲苯来稀释且将溶剂真空浓缩。得到1.5g所需化合物。
制备7.4
(1S，4S)-2-(2-甲氧基乙基)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二(三氟乙酸盐)
将2ml DIPEA和0.52ml 1-溴-2-甲氧基乙烷加到1.0g(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯盐酸盐在10ml EtOH中的溶液中且加热回流16小时。冷却至室温后，反应混合物通过加入水来稀释且用 柱过滤(用DCM洗脱)。合并的有机相用MgSO4干燥且将溶剂真空蒸发。将残留物在10ml DCM中溶解，加入15ml TFA且在室温搅拌2小时。加入100ml甲苯且将溶剂真空浓缩。得到1.45g所需化合物。
制备7.5
(2R)-2-(环丁基氨甲酰基)-1-甲基哌嗪二(三氟乙酸盐)
将0.39ml 37％甲醛在水中的溶液、0.32g氰基硼氢化钠和0.994ml乙酸加到1g(3R)-哌嗪-1，3-二羧酸叔丁酯在26ml MeOH中的溶液中且在室温搅拌3小时。反应混合物通过加入K2CO3饱和溶液来稀释，用DCM萃取，有机相用MgSO4干燥且将溶剂真空蒸发。将残留物在4ml DMF中溶解，加入0.19gHOAT、0.267g EDC和0.1g环丁胺且将其在室温搅拌16小时。反应混合物通过加入NaHCO3饱和溶液来稀释，用DCM萃取，有机相用MgSO4干燥且将溶剂真空蒸发。残留物通过制备性HPLC来纯化，将含有产物的馏分真空浓缩且冻干，得到0.31g白色固体。将固体在2ml DCM中溶解，加入2.5ml TFA且在室温搅拌4小时。其通过加入100ml甲苯来稀释且将溶剂真空浓缩。得到0.94g所需化合物。
制备7.6
1，1，1-三氟-3-(哌嗪-1-基)丙-2-醇
步骤1：4-(3，3，3-三氟-2-羟基丙基)哌嗪-1-羧酸苄酯
将0.47ml 1，1，1-三氟-2，3-环氧基丙烷加到1g哌嗪-1-羧酸苄酯在100ml N-甲基吡咯烷中的溶液中且将其在80℃加热12小时。加入0.05ml 1，1，1-三氟-2，3-环氧基丙烷且将其在80℃加热48小时。反应混合物用DCM萃取，有机相用4％LiCl在水中的溶液洗涤，其用MgSO4干燥且将溶剂真空蒸发。残留物通过制备性HPLC来纯化，得到1.7g所需化合物。
步骤2：1，1，1-三氟-3-(哌嗪-1-基)丙-2-醇
在氩气气氛下将0.15g 10％Pd/C加到1.7g上述步骤中得到的化合物在50ml EtOH中的溶液中且将其在氢气气氛(3巴)下搅拌16小时。反应混合物用 
过滤，其用EtOH洗涤且将滤液真空浓缩。得到1.2g所需化合物。
制备7.7
1-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
步骤1：1，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸苄酯
将2.0g 4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐、2.36g NaHCO3和2.45g N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺在二噁烷/水混合物(80ml，50/50；v/v) 中的混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用EtOAc萃取，有机相用NaHCO3饱和溶液、0.1M HCl溶液和NaCl饱和溶液洗涤，将其干燥且将溶剂真空蒸发。残留物通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物洗脱)。得到1.9g所需化合物。
步骤2：1-(2-甲氧基乙基)-1，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸苄酯
将3.6ml 6N NaOH、0.051g四丁基溴化铵和0.308g 1-溴-2-甲氧基乙烷加到0.475g上述步骤中得到的化合物在20ml甲苯和5ml DCM中的溶液中且将其在室温搅拌12小时。加入0.308g 1-溴-2-甲氧基乙烷和0.05g四丁基碘化铵且在室温搅拌36小时。将反应混合物真空浓缩，残留物用DCM萃取，有机相用水洗涤，将其干燥且将溶剂真空蒸发。如上得到的产物通过制备性HPLC来纯化，得到0.24g所需化合物。
步骤3：1-(2-甲氧基乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
在氩气下将0.025g 10％Pd/C加到0.25g上述步骤中得到的化合物在50mlEtOH中的溶液中且在氢气气氛(1巴)下搅拌16小时。其用 
过滤，用EtOH洗涤且将滤液真空浓缩。得到0.115g所需化合物。
制备7.8
反式-2-(哌嗪-1-基)环戊醇
步骤1：4-(反式-2-羟基环戊基)哌嗪-1-羧酸苄酯
将0.524g哌嗪-1-羧酸苄酯的溶液冷却至0℃，加入0.2g 1，2-环氧基环戊烷且将其在80℃加热四天。将反应混合物真空浓缩且残留物通过硅胶色谱来纯化(用EtOAc/MeOH混合物洗脱)。得到0.32g所需化合物。
步骤2：反式-2-(哌嗪-1-基)环戊醇
在氩气下将0.025g 10％Pd/C加到0.32g上述步骤中得到的化合物在50mlEtOH中的溶液中且将其在氢气气氛(3巴)下搅拌16小时。反应混合物用硅藻土过滤，其用EtOH洗涤且将滤液真空浓缩。得到0.19g所需化合物。
制备7.9
2-(吡咯烷-3-基氧基)乙醇
步骤1：3-(2-苄基氧基乙氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
将1.29g 3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯在80ml THF中的溶液冷却至0℃，加入0.245g 60％NaH/油，然后加入1.26g[(2-溴乙氧基)甲基]苯和0.108g四丁基碘化铵且将其在80℃加热3小时。加入0.28g NaH和0.40g[(2-溴乙氧基)甲基] 苯且将其在80℃加热2小时。将反应混合物真空浓缩，残留物用DCM萃取，有机相用0.1M HCl溶液和NaHCO3饱和溶液洗涤，将其干燥且将溶剂真空蒸发。如上得到的产物通过制备性HPLC来纯化，得到0.46g所需化合物。
步骤2：2-(吡咯烷-3-基氧基)乙醇
在氩气下将0.05g 10％Pd/C加到0.459g上述步骤中得到的化合物在35mlEtOH中的溶液中且将其在氢气气氛(3巴)下搅拌16小时。反应混合物用硅藻土过滤，其用EtOH洗涤且将滤液真空浓缩。得到0.205g所需化合物。
制备7.10
(2S，4R)-2-(环丁基氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷三氟乙酸盐
步骤1：(2S，4R)-2-(环丁基氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将1.17g HOAT、1.66g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.615g环丁胺加到2.0g(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-L-脯氨酸在20ml DMF中的溶液中。加入1.5ml NaHCO3饱和溶液且反应混合物用Chem 柱过滤(用DCM洗脱)。将溶剂真空浓缩且残留物通过用硅胶过滤来纯化(用EtOAc洗脱)。得到1.22g所需化合物。
步骤2：(2S，4R)-2-(环丁基氨甲酰基)-4-羟基吡咯烷三氟乙酸盐
将3.2ml TFA加到1.22g上述步骤中得到的化合物在31ml DCM中的溶液中且将其在室温搅拌12小时。将其真空浓缩，将残留物在甲苯中吸收且将溶剂真空蒸发。得到1.51g所需化合物。
制备7.11
2-(甲氧基甲基)-1-甲基哌嗪二(三氟乙酸盐)
步骤1：3-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将0.303g乙酸钠、0.375g甲醛和0.218g氰基硼氢化钠加到0.5g 3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在50ml MeOH中的溶液中且在室温搅拌1小时。加入NaHCO3饱和溶液，其用DCM萃取，有机相用Na2SO4干燥且将溶剂真空蒸发。残留物通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物洗脱)。得到0.31g所需化合物。
步骤2：3-(甲氧基甲基)-4-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将0.125g上述步骤中得到的化合物在12ml DMF中的溶液冷却至0℃，加入0.024g NaH(60％在油中)和0.092g碘甲烷且将其在室温搅拌16小时。将水加到反应混合物中，其用DCM萃取，有机相用Na2SO4干燥且将溶剂真空蒸 发。得到0.122g所需化合物。
步骤3：2-(甲氧基甲基)-1-甲基哌嗪二(三氟乙酸盐)
将0.4ml TFA加到0.122g上述步骤中得到的化合物在5ml DCM中的溶液中且在室温搅拌12小时。将其真空浓缩，将残留物在甲苯中吸收且将溶剂真空蒸发。得到0.14g所需化合物。
制备7.12
3-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
步骤1：3，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸苄酯
将2.0g 4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐、2.36g NaHCO3和2.45g N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺在二噁烷/水混合物(80ml，50/50；v/v)中的混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用EtOAc萃取，有机相用NaHCO3饱和溶液、0.1M HCl溶液和NaCl饱和溶液洗涤，其用Na2SO4干燥且将溶剂真空蒸发。残留物通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物洗脱)。得到1.9g所需化合物。
步骤2：3-甲基-3，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸苄酯
将3.6ml 6N NaOH、0.051g四丁基溴化铵和0.313g碘甲烷加到0.475g上述步骤中得到的化合物在20ml甲苯和5ml DCM中的溶液中且在室温搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩，残留物用DCM萃取，有机相用水洗涤，将其干燥且将溶剂真空蒸发。残留物通过制备性HPLC来纯化。得到0.32g所需化合物。
步骤3：3-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶
在氩气下将0.025g 10％Pd/C加到0.3g上述步骤中得到的化合物在50mlEtOH中的溶液中且在氢气气氛(1巴)下搅拌16小时。反应混合物用 过滤，其用EtOH洗涤且将滤液真空浓缩。得到0.166g所需化合物，其为油状物。
8.式(VI)化合物的制备
制备8.1
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-6-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
(VI)：R1＝n-Pr；R2＝Me；R4＝H；R5＝Me； X＝CH
步骤1：1-乙酰基-N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-6-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺(XIV)
将1.03g制备4.2中得到的化合物在20ml DCM中的混合物冷却至0℃，先后加入0.81g制备6.3中得到的化合物、0.62g DMAP和0.97g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐且搅拌2小时，这使温度恢复至室温。加入100ml EtOAc，有机相用1N HCl溶液、1N NaOH溶液、水和NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥且将溶剂真空蒸发。将残留物在异丙醚中吸收，将所形成的沉淀物滤干且真空干燥。得到1.39g所需化合物。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.95(3H，t)；1.65(2H，m)；2.47-2.52(6H)；2.77(3H，s)；2.83(2H，t)；7.24(1H，d)；7.55(2H，d)；7.95(2H，d)；8.13(1H，d)；8.24(2H，d)；8.75(1H，s)；10.30(1H，s)。
按照步骤1中描述的方法，制备下表V中示出的式(XIV)化合物：
表V
步骤2：N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-6-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将1.5g K2CO3加到1.15g步骤1中得到的化合物在MeOH/THF混合物 (40ml，50/50；v/v)中的溶液中且在室温搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩，将残留物在EtOAc/水混合物中吸收，有机相用水和NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥且将溶剂真空蒸发。将残留物在异丙醚中吸收且将所形成的沉淀物滤干。得到0.9g所需化合物。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.95：t：3H；1.65：m：2H；2.42：s：3H；2.50：s：3H；2.82：t：2H；7.00：d：1H；7.27：s：1H；7.47：d：2H；7.95：d：2H；8.07：d：1H；8.24：s：1H；8.25：s：1H；9.90：s：1H；11.60：s：1H。
按照步骤2中描述的方法，制备表VI中示出的式(VI)化合物：
表VI
制备8.7
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-6-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
(VI)：R1＝n-Pr；R2＝Me；R4＝Cl；R5＝Me； 
X＝CH
将0.5g二氯化镍(II)加到1g制备8.4中得到的化合物在6ml DMF中的溶液中且在微波中将其在200℃加热30分钟。冷却至室温后，加入60ml水，其用EtOAc萃取，有机相用NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥且将溶剂真空蒸发。将残留物在丙酮/异丙醚混合物(50/50；v/v)中吸收且将所形成的沉淀物滤干。得到0.66g所需化合物。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.47(3H，s)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；7.46-7.51(3H，m)；7.94(2H，d)；8.19(1H，s)；8.24(1H，s)；8.34(1H，s)；9.95(1H，s)；11.80(1H，br)。
9.式(II)化合物的制备
制备9.1
(3-{[5-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基]氨甲酰基}-5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯
(II)：R1＝n-Pr；R2＝Me；R4＝Cl；R5＝H； 
X＝CH；Z＝Me
步骤1：[5-氯-3-(氯羰基)-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯
将6.6ml亚硫酰氯和几滴DMF加到6.00g制备3.1中得到的化合物在200mlDCM中的溶液中。回流3小时后，将其蒸发至干且固体残留物用80ml DCM研磨。将所形成的沉淀物过滤且用DCM洗涤，得到4.5g白色粉末。
步骤2：(3-{[5-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基]氨甲酰基}-5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯
将0.16ml 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和0.26g步骤1中得到的化合物加到0.17g制备6.1中得到的化合物在10ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中，然后将其在80℃加热2小时。其恢复至室温后，反应混合物用水洗涤，然后用盐水洗涤且用Na2SO4干燥。将其蒸发，然后固体残留物通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物(梯度为1至2％MeOH)洗脱)。固体残留物用异丙醚研磨，然后过滤，得到0.14g黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.63(2H，m)；2.78(3H，s)；2.86(2H，t)；3.73(3H，s)；5.32(2H，s)；7.31(1H，d)； 7.61(1H，d)；8.25(1H，s)；8.36(1H，s)；8.62(1H，s)；8.86(1H，s)；9.42(1H，s)；11.15(1H，s)。
制备9.2
(3-{[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]氨甲酰基}-5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯
(II)：R1＝n-Pr；R2＝Me；R4＝Cl；R5＝H； 
X＝CH；Z＝Me
将0.35g制备6.2中得到的化合物和0.59g DMAP在20ml 1，2-二氯乙烷中的溶液在1g分子筛 
存在下搅拌30分钟。加入0.92g制备9.1的步骤1中得到的化合物，然后将其在80℃加热6小时。其恢复至室温后，过滤除去分子筛，反应混合物用水洗涤，然后用盐水洗涤且用Na2SO4干燥。将其蒸发，然后固体残留物通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物(梯度为0至5％MeOH)洗脱)，得到0.51g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.82(3H，s)；2.87(2H，t)；3.73(3H，s)；5.33(2H，s)；7.32(1H，d)；7.62(1H，d)；8.13(1H，d)；8.23(1H，s)；8.41(1H，s)；8.65(1H，s)；8.71(1H，d)；11.42(1H，s)。
制备9.3
(3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨甲酰基}-5-氯-6-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯
(II)：R1＝n-Pr；R2＝Me；R4＝Cl；R5＝F； 
X＝CH；Z＝Me
将1.25g制备8.5中得到的化合物在15ml DMF中的溶液冷却至0℃，加入0.47g K2CO3，然后加入0.49g溴乙酸甲酯且将其在室温搅拌3小时。加入50ml EtOAc和100ml水，将其倾出，有机相用水和NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥且将溶剂真空蒸发。得到1.38g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.51(3H，s)；2.81(2H，t)；3.73(3H，s)；5.32(2H，s)；7.50(2H，d)；7.78(1H，d)；7.94(2H，d)；8.24(1H，s)；8.30(1H，d)；8.35(1H，s)；10.20(1H，s)。
按照制备9.3中描述的方法，制备下表VII中示出的式(II)化合物：
表VII
制备9.10
(3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨甲酰基}-5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯
(II)：R1＝n-Pr；R2＝Me；R4＝Cl；R5＝H； 
X＝CH；Z＝Me
将2.17g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2.61g DMAP和2.67g制备6.3中得到的化合物加到2.70g制备3.1中得到的化合物在50ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中且将其在室温搅拌20小时。反应混合物用1N HCl溶液、 NaHCO3饱和溶液和水洗涤，有机相用Na2SO4干燥且将溶剂真空蒸发。将残留物在丙酮中吸收且将所形成的沉淀物滤干。得到3.35g所需化合物。1HNMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.62(2H，m)；2.50(3H，s)；2.82(2H，t)；3.73(3H，s)；5.34(2H，s)；7.29(1H，d)；7.50(2H，d)；7.60(1H，d)；7.94(2H，d)；8.21(1H，s)；8.24(1H，s)；8.35(1H，s)；10.20(1H，s)。
按照制备9.10中描述的方法，制备下表VIII中示出的式(II)化合物：
表VIII
制备9.20
(3-[[2-溴-4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨甲酰基]-5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯
(II)：R1＝n-Pr；R2＝Me；R4＝Cl；R5＝H； 
X＝CH；Z＝Me
先后将0.63ml吡啶和1g制备6.7中得到的化合物加到1.33g制备9.1的步骤1中得到的化合物在25ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中。将反应混合物置于80℃微波装置中且保持30分钟(300W)。其恢复至室温后，加入50ml水且其用DCM萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥且蒸发至干。将产物在丙酮中研磨，然后过滤，得到0.89g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.58(3H，s)；2.83(2H，t)；3.73(3H，s)；5.34(2H，s)；7.29(1H，d)；7.57-7.63(2H，m)；7.86(1H，d)；7.93(1H，d)；8.18(1H，s)；8.30(1H，s)；8.34(1H，s)；9.69(1H，s)。
按照制备9.20中描述的方法，制备下表IX中示出的式(II)化合物：
表IX
制备9.23
3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨甲酰基}-5-苯基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯
(II)：R1＝n-Pr；R2＝Me； 
R5＝H； X＝CH；Z＝Me
将0.18g苯基硼酸和0.36g K3PO4·2H2O加到0.60g制备9.17中得到的化合物在10ml二噁烷中的溶液中。反应混合物用氩气脱气，然后加入0.06g四(三苯基膦)钯(0)且将其加热回流5小时。加入50ml EtOAc和50ml水，将有机相回收，然后将水相再萃取两次。合并有机相，用水洗涤，然后用盐水洗涤且用Na2SO4干燥。蒸发后，固体残留物通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物[至多(98/2；v/v)]洗脱)。得到0.39g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.96(3H，t)；1.65(2H，m)；2.54(3H，s)；2.83(2H，t)；3.75(3H，s)；5.37(2H，s)；7.33-7.75(9H，m)；7.99(2H，d)；8.25(1H，s)；8.33(1H，s)；8.48(1H，s)；10.20(1H，s)。
制备9.24
[3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨甲酰基}-5-(二甲基氨基)-1H-吲哚-1-基]乙酸甲酯
(II)：R1＝n-Pr；R2＝Me；R4＝N(Me)2；R5＝H； 
X＝CH；Z＝Me
在顶部具有螺纹的管中将0.26g脯氨酸和0.21g碘化亚铜(I)加到1g制备9.17中得到的化合物在7ml DMSO中的溶液中。反应混合物用氮气脱气，然后加入7ml 2M二甲胺在THF中的溶液。将管密封且将其在120℃加热7小时。将反应混合物倒入水中且用EtOAc萃取，有机相用Na2SO4干燥且蒸发。固体残留物通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物[至多(95/5；v/v)]洗脱)。得到0.11g粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.52(3H，s)；2.83(2H，t)；2.91(6H，s)；3.71(3H，s)；5.22(2H，s)；6.88(1H，d)；7.34(1H，d)；7.47(2H，d)；7.56(1H，s)；7.95(2H，d)；8.16(1H，s)；8.24(1H，s)；9.95(1H，s)。
制备9.25
(3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨甲酰基}-5-氰基-1H-吲哚-1- 基)乙酸甲酯
(II)：R1＝n-Pr；R2＝Me；R4＝CN；R5＝H； 
X＝CH；Z＝Me
在顶部具有螺纹的管中将3g制备9.17中得到的化合物在40ml DMF中溶解。反应混合物用氩气脱气，然后加入0.79g氰化锌(II)和0.32g四(三苯基膦)钯(0)。将管密封，然后将其在100℃加热7小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠稀溶液中，这确保在加完后溶液的pH为碱性。其用EtOAc萃取，有机相用Na2SO4干燥且蒸发。将固体残留物在MeOH中研磨，然后过滤，得到2.2g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；3.73(3H，s)；5.42(2H，s)；7.52(2H，d)；7.66(1H，d)；7.80(1H，d)；7.95(2H，d)；8.25(1H，s)；8.46(1H，s)；8.61(1H，s)；10.25(1H，s)。
制备9.26
(3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氰基-苯基]氨甲酰基}-5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯
(II)：R1＝n-Pr；R2＝Me；R4＝Cl；R5＝H； 
X＝CH；Z＝Me
在顶部具有螺纹的管中将0.78g制备9.21中得到的化合物在15ml DMF中溶解。反应混合物用氩气脱气，然后加入0.21g氰化锌(II)和0.08g四(三苯基膦)钯(0)。将管密封，然后将其在100℃加热6小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠稀溶液中，这确保在加完后溶液的pH为碱性。其用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发。将固体残留物在异丙醚中研磨，然后过滤。固体残留物通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物[至多(95/5；v/v)]洗脱)。得到0.59g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.59(3H，s)；2.83(2H，t)；3.73(3H，s)；5.37(2H，s)；7.32(1H，d)；7.64(1H，d)；7.80(1H，d)；7.91(1H，d)；8.11(1H，s)；8.17(1H，s)；8.33(2H，d)；10.40(1H，s)。
实施例
实施例1：化合物编号1
(3-{[5-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基]氨甲酰基}-5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸钠
将0.80ml 1N NaOH水溶液加到0.14g制备9.1中得到的化合物在MeOH/二噁烷混合物(6ml，50/50；v/v)中的溶液中且将其搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干。固体残留物用水研磨，然后滤干，得到0.10g白色粉末。
实施例2：化合物编号2
(3-{[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]氨甲酰基}-5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸
将5.30ml 1N NaOH水溶液加到2.20g制备9.2中得到的化合物在42ml二噁烷中的溶液中且将其搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干。将固体残留物在30ml水中重新溶解，然后用7ml 1N HCl溶液酸化。将所形成的沉淀物滤干，其用水洗涤，得到2.07g米色粉末。
实施例3：化合物编号3
(3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨甲酰基}-5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸
将32.9ml 2N NaOH水溶液加到16.2g制备9.11中得到的化合物在MeOH/二噁烷混合物(60ml，50/50；v/v)中的溶液中且将其搅拌2小时。反应混合物用1N HCl溶液酸化，然后其用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸发。固体残留物用丙酮/异丙醚混合物(50/50；v/v)研磨，然后过滤，得到11g白色粉末。在浓缩滤液期间形成沉淀物，又得到2.95g，即总共得到13.95g。
实施例4：化合物编号4
(3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨甲酰基}-5-氯-6-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸钠
将0.22ml 1N NaOH水溶液加到0.11g制备9.8中得到的化合物在MeOH/二噁烷混合物(5ml，50/50；v/v)中的溶液中，然后蒸发至干。将固体残留物在最小量的丙酮(约1ml)中重新溶解且将其逐滴加到10ml戊烷中。将所形成的沉淀物过滤且真空干燥，得到0.082g白色粉末。
按照实施例1至4中描述的方法，制备下表X中示出的式(I)化合物：
在该表中：
-Me表示甲基；
-Et表示乙基；
-nPr表示正丙基；
-Ph表示苯基；
-Na表示呈钠盐形式的化合物。
表X
实施例5：化合物编号25
(3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲氧基羰基)苯基]氨甲酰基}-5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸
将0.03g氢氧化锂加到0.71g制备9.22中得到的化合物在20ml THF中的溶液中且将其搅拌2小时。将其蒸发至干，固体残留物用DCM研磨，然后滤干。将沉淀物在水中吸收，用0.175mg KHSO4酸化，将所形成的沉淀物滤干，其用水洗涤且真空干燥，得到0.47g米色粉末。
按照实施例5中描述的方法，制备下表XI中示出的式(I)化合物：
表XI
实施例6：化合物编号27
N-[5-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基]-5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
将0.055g 1-甲基哌嗪(商购)和0.086g BOP-Cl先后加到0.10g实施例1中得到的化合物在5ml DCM中的溶液中。介质为不均匀的。加入2ml DMF且将均匀的反应混合物搅拌过夜。将其蒸发至干，加入1M NaHCO3溶液且其用DCM萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空蒸发。如上得到的油性残留物通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物(梯度为1至10％MeOH)洗脱)，得到0.08g白色粉末。将其在DCM/丙酮混合物(6ml，50/50；v/v)中重新溶解，然后加入0.09ml 2N乙基氯溶液。将其蒸发至干，用丙酮研磨，滤干，然后在60℃真空干燥，得到0.06g白色粉末。
实施例7：化合物编号28
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
将1.66g 1-甲基哌嗪(商购)、2.18g吡啶和4.30g BOP-Cl先后加到2.65g实施例2中得到的化合物在80ml DMF中的溶液中。将其搅拌48小时，然后将反应混合物倒入EtOAc和NaHCO3饱和溶液的混合物中。将所形成的沉淀物过滤且用异丙醚洗涤。将滤液转移至分液漏斗中且有机相用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。将有机相部分浓缩且将所形成的沉淀物过滤。合并两批沉淀物且真空干燥，得到2.68g白色粉末。将其在200ml MeOH中混悬，然后加入6.6ml 1N HCl在乙醚中的溶液且将其搅拌1小时。将所形成的沉淀物滤干，其用异丙醚洗涤，然后在40℃真空干燥，得到2.29g浅黄色粉末。
实施例8：化合物编号29
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
将0.14g DMAP、0.10g 1-(2-甲氧基乙基)哌嗪和0.17g BOP-Cl先后加到0.11g实施例2中得到的化合物在10ml DMF中的溶液中。将其搅拌过夜，然后将反应混合物倒入EtOAc和NaHCO3饱和溶液的混合物中。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸发至干。如上得到的固体残留物通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物(梯度为2至5％MeOH)洗脱)。将纯化的产物在DCM/丙酮混合物(5ml，50/50；v/v)中重新溶解，然后加入0.12ml 2N乙基氯溶液。将其部分浓缩。缓慢形成沉淀物。将其滤干，用丙酮洗涤，然后用戊 烷洗涤且在60℃真空干燥，得到0.11g浅黄色粉末。
实施例9：化合物编号30
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-(2-氧代-2-{4-[2-(三氟甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
将0.11g DMAP、0.08g 1-[2-(三氟甲氧基)乙基]哌嗪、0.13ml吡啶和0.24gBOP-Cl先后加到0.15g实施例2中得到的化合物在20ml DMF中的溶液中且将其在室温搅拌过夜。加入EtOAc，其用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸发至干。如上得到的固体残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用DCM和甲醇的混合物(梯度为1至10％甲醇)洗脱)，得到0.08g粉末。将纯化的产物在甲醇和丙酮的混合物(4ml，1∶1)中重新溶解，然后加入0.15ml 2N乙基氯溶液。将其倒入30ml异丙醚中，将所形成的沉淀物滤干且在60℃真空干燥，得到0.06g白色粉末。
实施例10：化合物编号31
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-氧代-2-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
将0.13g 1-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪、0.04g DMAP和0.13g BOP-Cl先后加到0.16g实施例2中得到的化合物在5ml DCM中的溶液中且将其在室温搅拌48小时。将反应混合物蒸发至干且固体残留物用1M NaHCO3溶液研磨。将沉淀物过滤且用水洗涤，得到0.085g白色粉末。将其在DCM和丙酮的混合物(4ml，1∶1)中重新溶解，然后加入0.28ml 1N HCl在乙醚中的溶液。将所形成的沉淀物滤干且在60℃真空干燥，得到0.08g白色粉末。
按照实施例6至10中描述的方法，制备下表XII中示出的式(I)化合物：
在该表中：
-在“盐”一栏中，“-”表示呈游离碱形式的化合物，而“HCl”表示呈盐酸盐形式的化合物且“TFA”表示呈三氟乙酸盐形式的化合物；
-Me表示甲基；
-Et表示乙基；
-nPr表示正丙基。
表XII
对一些化合物的NMR分析如下给出：
化合物27：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.70-4.50(16H，m)；5.38(2H，br)；7.29(1H，d)；7.57(1H，d)；8.25(1H，s)；8.36(1H，s)；8.57(1H，s)；8.85(1H，s)；9.42(1H，d)；11.10(1H，s)；11.15(1H，br)。
化合物28：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)0.95(3H，t)；1.65(2H，m)；2.80-2.89(8H，m)；2.93-3.25(3H，m)；3.41-4.08(3H，m)；4.20(1H，d)；4.39(1H，d)；5.35(1H，d)；5.50(1H，d)；7.30(1H，d)；7.59(1H，d)；8.14(1H，d)；8.24(1H，s)；8.41(1H，s)；8.58(1H，s)；8.71(1H，d)；10.97(1H，br)；11.38(1H，s)。
化合物29：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)0.95(3H，t)；1.65(2H，m)；2.82(3H，s)；2.87(2H，t)；2.98-3.29(3H，m)；3.35(3H，s)；3.36-3.42(2H，m)；3.50-3.88(5H，m)；4.19(1H，d)；4.37(1H，d)；5.36(1H，d)；5.50(1H，d)；7.30(1H，d)；7.58(1H，d)；8.14(1H，d)；8.24(1H，s)；8.41(1H，s)；8.58(1H，s)；8.71(1H，d)；10.56(1H，br)；11.38(1H，s)。
化合物30：1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ(ppm)0.95(3H，t)；1.65(2H，m)；2.82(3H，s)；2.86(2H，t)；3.11-3.80(9H，m)；3.95-4.80(3H，m)；5.20-5.65(2H，m)；7.30(1H，d)；7.57(1H，d)；8.13(1H，d)；8.24(1H，s)；8.41(1H，s)；8.59(1H，s)；8.70(1H，d)。
化合物31：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ(ppm)0.95：t：3H；1.65：m：2H；2.82：s：3H；2.86：t：2H；3.00-3.90：m：9H；3.95-4.70：m：3H；5.25-5.55：m：2H；7.30：d：1H；7.57：d：1H；8.13：d：1H；8.24：s：1H；8.41：s：1H；8.59：s：1H；8.70：d：1H。
实施例11：化合物编号105
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
将1.28g 1-(2-甲氧基乙基)哌嗪和1.40g BOP-Cl先后加到1.70g化合物编号3在35ml DCM中的溶液中。将其在室温搅拌20小时。将反应混合物蒸发至干，加入NaHCO3稀溶液且其用EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发至干。将其在异丙醚中研磨，然后滤干。将产物在DCM/丙酮混合物(5ml，50/50；v/v)中溶解，然后加入5ml 1N HCl在乙醚中的溶液。盐酸盐用10ml乙醚沉淀，然后滤干，得到1.96g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.63(2H，m)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；2.97-3.29(3H，m)；3.35-3.41(5H，m)；3.50-3.78(5H，m)；4.18(1H，d)；4.37(1H，d)；5.36(1H，d)；5.51(1H，d)；7.27(1H，d)；7.49(2H，d)；7.57(1H，d)；7.97(2H，d)；8.22(1H，s)；8.25(1H，s)；8.34(1H，s)；10.22(1H，s)；10.81(1H，br)。m.p.＝218℃。
按照实施例11中描述的方法且由相应的式(IA)化合物开始，制备下表XIII中示出的式(I)化合物：
在该表中：
-在“盐”一栏中，“碱”表示呈游离碱形式的化合物，而“HCl”表示呈盐酸盐形式的化合物且“TFA”表示呈三氟乙酸盐形式的化合物；
-Me表示甲基；
-Et表示乙基；
-nPr表示正丙基。
表XIII
在一个氮原子上带有叔丁基氧基羰基保护基的式(I)化合物编号223至241没有显示出所需要的药理学活性。这些化合物为可用于制备式(I)化合物编号242至260的中间体。
对一些化合物的NMR分析如下给出：
化合物106：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.63(2H，m)；2.33(6H，s)；2.52(3H，s)；2.81(2H，t)；2.89(3H，s)；3.14(3H，s)；5.22(2H，s)；7.25(1H，s)；7.47(2H，d)；7.93-7.99(3H，m)；8.09(1H，s)；8.24(1H，s)；9.97(1H，s)。
化合物107：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.63(2H，m)；2.33(6H，s)；2.52(3H，s)；2.78-2.84(5H，m)；2.91-3.24(3H，m)；3.39-3.75(3H，m)；4.11-4.45(2H，m)；5.20-5.45(2H，m)；7.27(1H，s)；7.47(2H，d)；7.95-8.01(3H，m)；8.12(1H，s)；8.25(1H，s)；10.06(1H，s)；11.18(1H，br)。
化合物114：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.43(3H，s)；2.52(3H，s)；2.78-2.81(5H，m)；2.93-3.24(3H，m)；3.41-3.64(3H，m)；4.15-4.46(2H，m)；5.29(1H，d)；5.43(1H，d)；7.06(1H，d)；7.37(1H，d)；7.48(2H，d)；7.97(2H，d)；8.02(1H，s)；8.17(1H，s)；8.24(1H，s)；10.06(1H，s)；10.60(1H，br)。
化合物115：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.52(3H，s)；2.78-2.89(5H，m)；2.93-3.24(3H，m)；3.39-3.69(3H，m)；4.20(1H，s)；4.39(1H，s)；5.35(1H，d)；5.50(1H，d)；7.28(1H，d)；7.49(2H，d)；7.56(1H，d)；7.96(2H，d)；8.22(1H，s)；8.25(1H，s)；8.31(1H，s)；10.21(1H，s)；10.95(1H，br)。
化合物119：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.43(3H，s)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；2.97-3.28(3H，m)；3.34(3H，s)；3.35-3.41(2H，m)；3.50-3.77(6H，m)；4.20(1H，d)；4.38(1H，d)；5.29(1H，d)；5.42(1H，d)；7.06(1H，d)；7.39(1H，d)；7.48(2H，d)；7.98(2H，d)；8.03(1H，s)；8.20(1H，s)；8.24(1H，s)；10.08(1H，s)；10.80(1H，br)。
化合物128：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.43(3H，s)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；3.48-3.70(8H，m)；5.31(2H，s)；7.06(1H，d)；7.37(1H，d)；7.48(2H，d)；7.97(2H，d)；8.02(1H，s)；8.20(1H，s)；8.24(1H，s)；10.01(1H，s)。
化合物136：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.52(3H，s)；2.78-3.25(8H，m)；3.40-3.68(3H，m)；3.80(3H，s)；4.13-4.49(2H，m)；5.28(1H，d)；5.43(1H，d)；6.87(1H，d)；7.40(1H，d)；7.48(2H，d)；7.74(1H，s)；7.97(2H，d)；8.20(1H，s)；8.25(1H，s)；10.07(1H，s)；10.70(1H，br)。
化合物137：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.11(2H，d)；1.34(1H，d)；1.63(2H，m)；1.90-2.20(2H，m)；2.44(3H，s)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；3.10-4.55(10H，m)；5.15-5.60(2H，m)；7.07(1H，d)；7.37-7.48(3H，m)；7.98-8.03(3H，m)；8.18-8.25(2H，m)；10.05(1H，s)；10.30-11.50(1H，m)。
化合物142：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；3.01-3.77(8H，m)；4.13-4.48(2H，m)；4.81-5.03(2H，m)；5.36(1H，d)；5.51(1H，d)；7.28(1H，d)；7.50(2H，d)；7.56(1H，d)；7.96(2H，d)；8.21(1H，s)；8.25(1H，s)；8.30(1H，s)；10.20(1H，s)；10.90(1H，br)。
化合物145：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；3.06(1H，m)；3.10-3.78(14H，m)；3.86(2H，m)；4.19(1H，d)；4.37(1H，d)；5.36(1H，d)；5.51(1H，d)；7.27(1H，d)；7.49(2H，d)；7.58(1H，d)；7.98(2H，d)；8.22(1H，s)；8.25(1H，s)；8.36(1H，s)；10.24(1H，s)；11.03(1H，br)。
化合物146：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.63(2H，m)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；2.98-3.31(5H，m)；3.52-3.86(5H，m)；4.15-4.42(2H，m)；5.37(1H，d)；5.50(1H，d)；7.28(1H，d)；7.49(2H，d)；7.57(1H，d)；7.97(2H，d)；8.22(1H，s)；8.25(1H，s)；8.34(1H，s)；10.22(1H，s)；10.53(1H，br)。
化合物147：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.43(3H，s)；2.52(3H，s)；2.81(2H，t)；2.90-3.70(6H，m)；4.21(2H，d)；4.40(2H，s)；5.27(1H，d)；5.41(1H，d)；7.05(1H，d)；7.31-7.39(3H，m)；7.47(2H，d)；7.66(1H，d)；7.96(2H，d)；8.02(1H，s)；8.15(1H，s)；8.24(1H，s)；10.04(1H，s)；10.90(1H，br)。
化合物148：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.63(2H，m)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；2.88-4.70(15H，m)；5.39(1H，br)；5.49(1H，br)；7.28(1H，d)；7.49(2H，d)；7.57(1H，d)；7.97(2H，d)；8.22(1H，s)；8.25(1H，s)；8.36(1H，s)；10.20(1H，s)；11.64(1H，br)。
化合物154：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；2.95(6H，d)；3.01-3.29(3H，m)；3.47-3.80(3H，m)；4.10-4.46(4H，m)；5.38(1H，s)；5.49(1H，s)；7.28(1H，d)；7.50(2H，d)；7.56(1H，d)；7.96(2H，d)；8.22(1H，s)；8.25(1H，s)；8.31(1H，s)；10.09-10.24(2H，m)。
化合物157：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.63(2H，m)；2.52(3H，s)；2.80-3.70(11H，m)；4.15(1H，br)；4.39(1H，br)；5.33(1H，br)；5.48(1H，br)；7.50(2H，d)；7.73(1H，d)；7.96(2H，d)；8.25(1H，s)；8.30(1H，d)；8.34(1H，s)；10.25(1H，s)；10.95(1H，br)。
化合物158：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.63(2H，m)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；2.91-3.84(13H，m)；4.15(1H，d)；4.37(1H，d)；5.33(1H，d)；5.49(1H，d)；7.49(2H，d)；7.74(1H，d)；7.98(2H，d)；8.25(1H，s)；8.31(1H，d)；8.34(1H，s)；10.29(1H，s)；11.02(1H，br)。
化合物159：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.29(3H，d)；1.35(3H，d)；1.64(2H，m)；2.52(3H，s)；2.69-2.85(3H，m)；3.11-3.68(3H，m)；4.15(1H，d)；4.42(1H，d)；5.35(1H，d)；5.54(1H，d)；7.27(1H，d)；7.49(2H，d)；7.58(1H，d)；7.98(2H，d)；8.21(1H，s)；8.24(1H，s)；8.34(1H，s)；9.22-9.46(1H，m)；9.60-9.79(1H，m)；10.22(1H，br)。
化合物165：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；2.90-3.23(3H，m)；3.44-3.73(2H，m)；4.19(1H，d)；4.41(3H，s)；5.34(1H，d)；5.49(1H，d)；7.27(1H，d)；7.36(2H，t)；7.49(2H，d)；7.55(1H，d)；7.68(2H，s)；7.96(2H，d)；8.21(1H，s)；8.25(1H，s)；8.30(1H，s)；10.19(1H，s)；11.08(1H，br)。
化合物166：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.48(3H，s)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；2.88-3.35(4H，m)；3.63-4.78(6H，m)；5.39(1H，s)；5.44(1H，s)；6.61(1H，s)；7.27(1H，d)；7.49(2H，d)；7.56(1H，d)；7.97(2H，d)；8.21(1H，s)；10.20(1H，s)；11.83(1H，br)。
化合物177：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.34(2H，d)；1.56(1H，d)；1.63(2H，m)；2.52(3H，s)；2.77-2.87(6H，m)；3.13(1H，br)；3.35-3.74(3H，m)；4.11(0.6H，d)；4.41(0.39H，d)；4.59(0.39H，br)；4.74(0.61H，br)； 5.22-5.65(2H，m)；7.28(1H，d)；7.45-7.58(3H，m)；7.97(2H，d)；8.20-8.35(3H，m)；10.21(1H，s)；10.68(1H，br)。
化合物179：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.33(3H，d)；1.64(2H，m)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；3.00-3.79(12H，m)；4.18(1H，d)；4.42(1H，d)；5.36(1H，d)；5.49(1H，d)；7.28(1H，d)；7.49(2H，d)；7.58(1H，d)；7.97(2H，d)；8.21(1H，s)；8.24(1H，s)；8.38(1H，s)；10.21(1H，s)；10.62(1H，br)。
化合物180：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.38(6H，s)；1.63(2H，m)；2.52(3H，s)；2.81(2H，t)；2.96-3.09(1H，m)；3.19-3.30(2H，m)；3.37(3H，s)；3.47-3.61(4H，m)；3.72-3.84(1H，m)；4.16(1H，d)；4.42(1H，d)；5.37(1H，d)；5.47(1H，d)；7.27(1H，d)；7.49(2H，d)；7.59(1H，d)；7.98(2H，d)；8.22(1H，s)；8.24(1H，s)；8.35(1H，s)；10.22(1H，s)；10.44(1H，br)。
化合物181：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.33(6H，s)；1.63(2H，m)；2.52(3H，s)；2.81(2H，t)；2.97-3.10(1H，m)；3.20-3.30(2H，m)；3.50-3.64(4H，m)；3.73-3.84(1H，m)；4.18(1H，d)；4.43(1H，d)；5.38(1H，d)；5.48(1H，d)；5.80(1H，br)；7.27(1H，d)；7.49(2H，d)；7.59(1H，d)；7.98(2H，d)；8.22(1H，s)；8.24(1H，s)；8.36(1H，s)；10.13(1H，br)；10.24(1H，s)。
化合物192：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；1.88-2.30(4H，m)；2.52(3H，s)；2.76-2.85(5H，m)；3.08(1H，t)；3.36-3.57(3H，m)；4.65(1H，s)；4.72(1H，s)；5.31(1H，d)；5.42(1H，d)；7.29(1H，d)；7.49(2H，d)；7.60(1H，d)；7.97(2H，d)；8.22(1H，s)；8.25(1H，s)；8.36(1H，s)；10.15(1H，br)；10.19(1H，s)。
化合物196：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.95(3H，t)；1.64(2H，m)；1.76(1H，m)；1.91(1H，m)；2.24(1H，m)；2.55(3H，s)；2.85(2H，t)；2.88(1H，m)；2.95(2H，m)；3.27(3H，s)；3.42-3.72(5H，m)；3.89-4.07(1H，br)；4.23(1H，br)；4.48(1H，br)；5.50(2H，br)；7.34(1H，br)；7.56(2H，d)；7.63(1H，d)；8.02(2H，d)；8.28(1H，d)；8.32(1H，s)；8.35(1H，s)；10.23(2H，宽单峰)。
化合物199：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；2.98-4.48(10H，m)；5.38(1H，s)；5.46(1H，s)；7.28(1H，d)；7.49(2H，d)；7.56(1H，d)；7.74(1H，s)；7.97(2H，d)；8.02(1H，s)；8.21(1H，s)；8.24(1H，s)；8.31(1H，s)；10.20(1H，s)；10.31(1H，br)。
化合物200：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.53(3H，s)；2.82(2H，t)；2.89(1.65H，s)；3.18(1.35H，s)；3.26(1.35H，s)；3.41(1.65H，s)；3.47(2H，m)；3.64(2H，m)；5.34(2H，s)；7.27(1H，m)；7.43(0.55H， d)；7.49(2H，d)；7.54(0.45H，d)；7.96(2H，d)；8.21(1H，s)；8.24(1H，s)；8.30(1H，s)；10.11(0.55H，s)；10.13(0.45H，s)。
化合物203：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.53(3H，s)；2.79-3.25(8H，m)；3.40-3.69(3H，m)；4.10-4.50(2H，m)；5.43(1H，d)；5.58(1H，d)；7.50(2H，d)；7.57(1H，d)；7.75(1H，d)；7.98(2H，d)；8.25(1H，s)；8.41(1H，s)；8.59(1H，s)；10.29(1H，s)；10.49(1H，br)。
化合物209：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.93(3H，t)；1.63(2H，m)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；3.05-3.75(11H，m)；4.32(1H，br)；4.83(1H，br)；5.49(2H，br)；7.33(1H，d)；7.55(2H，d)；7.61(1H，d)；8.01(2H，d)；8.27(1H，d)；8.31(1H，s)；8.36(1H，s)；10.23(1H，s)；10.68(1H，br)。
化合物212：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.53(3H，s)；2.55-4.20(13H，m)；5.20-5.60(2H，m)；7.26(1H，d)；7.45-7.55(3H，m)；7.96(2H，d)；8.22(1H，s)；8.24(1H，s)；8.32(1H，s)；10.15(1H，s)。
化合物219：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.23(3H，s)；2.30(2H，m)；2.44(2H，m)；2.58(3H，s)；2.84(2H，t)；3.48(2H，m)；3.59(2H，m)；5.40(2H，s)；7.28(1H，d)；7.56(1H，d)；7.81(1H，d)；7.90(1H，d)；8.11(1H，s)；8.16(1H，s)；8.28(1H，s)；8.32(1H，s)；10.37(1H，s)。
化合物221：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.95(3H，t)；1.64(2H，m)；2.24(3H，s)；2.32(2H，m)；2.45(2H，m)；2.55(3H，s)；2.83(2H，t)；3.48(2H，m)；3.58(2H，m)；5.43(2H，s)；7.30(1H，d)；7.56(1H，d)；7.85(1H，d)；8.08(1H，s)；8.12(1H，s)；8.22(1H，s)；8.29(1H，s)；8.76(1H，d)；11.25(1H，s)。
实施例12：化合物编号242
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲基-1-[2-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
将8.19ml 4N HCl在二噁烷中的溶液加到1.05g化合物编号224在EtOAc/MeOH混合物(20ml，50/50；v/v)中的溶液中。在室温保持20小时后，将沉淀物过滤，用丙酮研磨，然后过滤，得到0.77g所需化合物。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.22-1.39(3H，m)；1.64(2H，m)；2.43(3H，s)；2.52(3H，s)；2.81(2H，t)；2.85-3.75(5H，m)；4.02-4.39(2H，m)；5.22-5.50(2H，m)；7.06(1H，d)；7.40(1H，d)；7.48(2H，d)；7.99(2H，d)；8.03(1H，s)；8.22(1H，s)；8.24(1H，s)；9.44-9.74(2H，m)；10.09(1H，s)。MH+＝541；tR＝6.33分钟(方法G)。m.p.＝223℃。
按照实施例12中描述的方法且由N经保护的化合物编号224至241开始， 制备下表XIV中示出的式(I)化合物：
在该表中：
-在“盐”一栏中，“-”表示呈游离碱形式的化合物，而“HCl”表示呈盐酸盐形式的化合物且“TFA”表示呈三氟乙酸盐形式的化合物；
-Me表示甲基。
表XIV
对一些化合物的NMR分析如下给出：
化合物256：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.63(2H，m)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；3.11(2H，br)；3.27(2H，br)；3.64-3.84(4H，m)；5.42(2H，s)；7.27(1H，d)；7.49(2H，d)；7.58(1H，d)；7.97(2H，d)；8.21(1H，s)；8.25(1H，s)；8.33(1H，s)；9.32(2H，br)；10.21(1H，s)。
化合物259：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；1.86-2.17(4H，m)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；3.10(1H，d)；3.67(1H，d)；3.92(1H，d)；4.02-4.20(3H，m)；5.30(2H，d)；5.58(2H，d)；7.28(1H，d)；7.49(2H，d)；7.56(1H，d)；7.96(2H，d)；8.21(1H，s)；8.25(1H，s)；8.33(1H，s)；9.18(2H，br)；10.16(1H，s)。
实施例13：化合物编号261
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
先后将0.12g碳酸钾、0.13g碘化钠和0.080ml 1-溴-2-甲氧基乙烷加到0.4g化合物编号159在5ml DMF中的溶液中。将反应混合物置于160℃微波装置中且保持40分钟(300W)。其恢复至室温后，将其倒入50ml水中且用EtOAc萃取。合并的有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发至干。固体残留物通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物(梯度为3至5％MeOH)洗脱)，得到0.12g粉末。将产物在DCM/MeOH混合物(4ml，1/1；v/v)中溶解，然后加入 0.38ml 1M HCl在乙醚中的溶液。盐酸盐用10ml乙醚沉淀，然后过滤，得到0.103g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.36(3H，d)；1.43(3H，d)；1.63(2H，m)；2.52(3H，s)；2.81(2H，t)；3.05(1H，t)；3.35(3H，s)；3.38-3.77(7H，m)；4.19(1H，d)；4.41(1H，d)；5.33(1H，d)；5.55(1H，d)；7.28(1H，d)；7.49(2H，d)；7.58(1H，d)；7.97(2H，d)；8.22(1H，s)；8.24(1H，s)；8.34(1H，s)；10.21(1H，s)；10.97(1H，br)。MH+＝633；tR＝6.25分钟(方法G)。m.p.＝187℃。
实施例14：化合物编号262
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-[2-氧代-2-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
先后将0.12g碳酸钾和0.053ml碘甲烷加到0.4g化合物编号159在5mlDMF中的溶液中。在室温保持20小时后，加入水且其用EtOAc萃取。有机相用水洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸发至干。固体残留物通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物(95/5；v/v)洗脱)，得到0.17g粉末。将产物在5ml丙酮中溶解，然后加入1ml 1M HCl在乙醚中的溶液。盐酸盐用10ml乙醚沉淀，然后过滤，得到0.095g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.38(3H，d)；1.45(3H，d)；1.63(2H，m)；2.52(3H，s)；2.79-2.85(5H，m)；2.97(1H，t)；3.22-3.52(3H，m)；4.21(1H，d)；4.41(1H，d)；5.33(1H，d)；5.55(1H，d)；7.28(1H，d)；7.49(2H，d)；7.57(1H，d)；7.97(2H，d)；8.22(1H，s)；8.25(1H，s)；8.33(1H，s)；10.21(1H，s)；10.85(1H，br)。MH+＝589；tR＝6.12分钟(方法G)。m.p.＝217℃。
按照实施例14中描述的方法，制备下表XV中示出的式(I)化合物：
在该表中：
-在“盐”一栏中，“碱”表示呈游离碱形式的化合物，而“HCl”表示呈盐酸盐形式的化合物且“TFA”表示呈三氟乙酸盐形式的化合物；
-Me表示甲基。
表XV
对一些化合物的NMR分析如下给出：
化合物263：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.36(3H，d)；1.58-1.68(5H，m)；2.43(3H，s)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；2.88(3H，s)；3.06-3.30(2H，m)；3.42-3.59(2H，m)；4.56-4.75(2H，m)；5.18(1H，d)；5.56(1H，d)；7.07(1H，d)；7.31(1H，d)；7.48(2H，d)；7.98(2H，d)；8.03(1H，s)；8.25(2H，s)；10.07(1H，s)；10.56(1H，br)。
化合物268：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.43(3H，s)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；2.89(3H，s)；3.00-4.50(9H，m)；5.20-5.52(2H，m)；5.70(1H，br)；7.06(1H，d)；7.38(1H，d)；7.48(2H，d)；7.97(2H，d)；7.99(1H，s)；8.03(1H，s)；8.21(1H，s)；10.00-10.30(2H，m)。
化合物269：1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.37(3H，d)；1.63(2H，m)；2.43(3H，s)；2.52(3H，s)；2.74-2.85(5H，m)；2.89-4.46(7H，m)；5.22-5.53(2H，m)；7.06(1H，d)；7.38(1H，d)；7.48(2H，d)；7.98(2H，d)；8.03(1H，s)；8.19(1H，s)；8.25(1H，s)；10.08(1H，s)；11.01(0.8H，br)；11.19(0.2H，br)。
实施例15：化合物编号270
4-[(3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨甲酰基}-5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰基]-1-甲基哌嗪-2-羧酸甲酯
在50℃将0.62ml 37％甲醛在水中的溶液加到0.5g化合物编号212在1ml甲酸中的溶液中且将其在70℃加热1.5小时。将反应混合物加到15ml碳酸氢钠饱和溶液中。将所形成的沉淀物过滤，其用水洗涤，然后在50℃真空干燥，得到0.49g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.65(2H，m)；2.20-2.45(4H，m)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；3.06-3.35(2H，m)；3.40-3.85(7H，m)；5.10-5.50(2H，m)；7.27(1H，d)；7.48-7.52(3H，m)；7.95(2H，d)；8.21(1H，s)；8.24(1H，s)；8.29(1H，s)；10.15(1H，s)。MH+＝619；tR＝7.41分钟(方法G)。
实施例16：化合物编号271
4-[(3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨甲酰基}-5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰基]-1-甲基哌嗪-2-羧酸
将0.89ml 1N碳酸钠溶液加到0.49g化合物编号270在5ml甲醇中的溶液中且将其搅拌18小时。将其蒸发至干，将固体残留物在水中吸收，然后逐滴加入2ml 1N HCl。将所形成的沉淀物过滤，其用水洗涤，然后在50℃真空干燥，得到0.40g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸，250MHz)：δ(ppm)0.93(3H，t)；1.64(2H，m)；2.51(3H，s)；2.80(2H，t)；2.99(3H，s)； 3.10-4.60(7H，m)；5.30-5.60(2H，m)；7.26(1H，d)；7.48(2H，d)；7.52(1H，d)；7.96(2H，d)；8.21(1H，s)；8.22(1H，s)；8.27(1H，s)。MH+＝605；tR＝6.79分钟(方法G)。
实施例17：化合物编号272
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-{2-[4-甲基-3-(甲基氨甲酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺
在-10℃先后将29μL N-甲基吗啉和25μL氯甲酸乙酯加到0.20g化合物编号271在2ml THF中的溶液中且将其搅拌2小时，其中将温度保持在-10℃。加入159μL 2M甲胺在THF中的溶液后，使其缓慢恢复至室温，然后将其搅拌15小时。将反应混合物蒸发，然后固体残留物通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物(梯度为0至10％MeOH)洗脱)。将产物在丙酮/MeOH混合物(5ml，1/1；v/v)中溶解。然后加入0.4ml 1M HCl在乙醚中的溶液。将其蒸发至干，固体残留物用丙酮研磨，其用MeOH洗涤且真空干燥，得到0.090g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6+三氟乙酸，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.52(3H，s)；2.69(2H，s)；2.77-2.87(6H，m)；2.89-4.70(7H，m)；5.25-5.67(2H，m)；7.28(1H，d)；7.45-7.59(3H，m)；7.96(2H，d)；8.23(2H，s)；8.30(1H，d)。MH+＝618；tR＝6.63分钟(方法G)。m.p.＝274℃。在体外对血小板聚集的抑制(大鼠血液)：0.21μM。
实施例18：化合物编号273
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-[2-氧代-2-(9-氧代八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
先后将0.34g(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯、0.177g氰基硼氢化钠和0.5ml乙酸加到1g化合物编号212在15ml MeOH中的混悬液中。在室温搅拌20小时后，将其蒸发至干，然后粗反应产物通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物(梯度为0至5％甲醇)洗脱)。将所得到的粉末在2ml三氟乙酸中溶解，然后将其在室温搅拌4小时。将反应混合物倒入30ml 2N碳酸钠溶液中。将不均匀的介质搅拌15分钟，然后用EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤，然后蒸发至干。固体残留物通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物(梯度为2至10％甲醇)洗脱)。将产物在丙酮/MeOH混合物(5ml，1/1；v/v)中溶解，然后加入1ml 2N HCl在乙醚中的溶液。将其蒸发至干，趁热用丙酮重结晶且过滤，得到0.38g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H， m)；2.52(3H，s)；2.80(2H，t)；3.20-4.90(11H，m)；5.20-5.65(2H，m)；7.20-7.35(1H，m)；7.49(2H，d)；7.56(1H，d)；7.96(2H，d)；8.22(1H，s)；8.23(1H，s)；8.28(1H，s)。MH+＝616；tR＝7.74分钟(方法G)。m.p.＝230℃。在体外对血小板聚集的抑制(大鼠血液)：0.29μM。
实施例19：化合物编号274
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-[2-(8-甲基-9-氧代八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
先后将0.23g甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯、0.082g氰基硼氢化钠和0.4ml乙酸加到0.79g化合物编号212在15ml MeOH中的混悬液中。在室温搅拌20小时后，将其蒸发至干，然后粗反应产物通过硅胶色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物(梯度为0至5％甲醇)洗脱)。将所得到的粉末在2ml三氟乙酸中溶解，然后将其在室温搅拌4小时。将反应混合物倒入30ml 2N碳酸钠溶液中。将不均匀的介质搅拌15分钟，然后用EtOAc萃取。有机相用水和盐水洗涤，然后蒸发至干。固体残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物(梯度为2至10％甲醇)洗脱)。产物用异丙醚研磨，然后过滤，得到0.48g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.64(2H，m)；2.07-3.54(18H，m)；3.97(0.5H，d)；4.16(0.5H，d)；4.25(0.5H，d)；4.72(0.5H，d)；5.27-5.56(2H，m)；7.22-7.29(1H，m)；7.49(2H，d)；7.52-7.61(1H，m)；7.95(2H，d)；8.19-8.22(1H，m)；8.24(1H，s)；8.27-8.31(1H，m)。MH+＝630；tR＝7.96分钟(方法G)。m.p.＝220℃。在体外对血小板聚集的抑制(大鼠血液)：0.10μM。
实施例20：化合物编号275
乙酸2-{4-[(3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨甲酰基}-5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基}乙基酯盐酸盐
在0℃先后将0.27ml三乙胺和0.14ml乙酰氯加到0.40g化合物编号146在5ml DCM中的溶液中。在室温搅拌1小时，反应混合物用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥且蒸发至干。固体残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物(梯度为4至10％MeOH)洗脱)。将产物在丙酮/MeOH混合物(2ml，1/1；v/v)中溶解，加入1.5ml 1N HCl在乙醚中的溶液，然后将其倒入15ml乙醚中。将所形成的沉淀物过滤，得到0.32g白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.63(2H，m)；2.10(3H，s)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；3.02-3.32(3H，m)；3.45-3.75(5H，m)；4.15-4.45(4H，m)；5.36(1H，d)；5.50(1H，d)；7.28(1H，d)；7.49(2H，d)；7.57(1H，d)；7.98(2H，d)；8.22(1H，s)；8.25(1H，s)； 8.32(1H，s)；10.15(1H，s)；11.10(1H，br)。MH+＝633；tR＝6.26分钟(方法G)。m.p.＝160℃。在体外对血小板聚集的抑制(大鼠血液)：0.20μM。
实施例21：化合物编号276
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-{2-氧代-2-[4-(2-氧代丙基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
先后将0.21g K2CO3和0.057ml氯丙酮加到0.25g化合物编号256在11mlDMF中的溶液中。在室温搅拌48小时后，加入100ml EtOAc，其用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后蒸发至干。固体残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用DCM/MeOH混合物(梯度为0至5％MeOH)洗脱)。将产物在1ml DCM中溶解，加入0.5ml 1N HCl在乙醚中的溶液，然后将其倒入15ml乙醚中。将所形成的沉淀物过滤，得到0.073g米色粉末。1H NMR(DMSO-d6，250MHz)：δ(ppm)0.94(3H，t)；1.63(2H，m)；2.23(3H，s)；2.52(3H，s)；2.82(2H，t)；2.93-4.64(10H，m)；5.38(1H，br)；5.47(1H，br)；7.28(1H，d)；7.50(2H，d)；7.57(1H，d)；7.97(2H，d)；8.22(1H，s)；8.25(1H，s)；8.33(1H，s)；10.21(1H，s)；10.50(1H，br)。MH+＝603；tR＝6.11分钟(方法G)。m.p.＝248℃。在体外对血小板聚集的抑制(大鼠血液)：0.22μM。
对本发明化合物进行药理学测试。
在体外对血小板聚集的抑制(人类血液)
使用含有2ml枸橼酸钠缓冲液的20ml注射器由健康志愿者采集血液。将血液转移至聚丙烯管中且在室温离心5分钟(100g)(不使用离心机制动器)。然后取出富含血小板的血浆(PRP)上清液，稀释且对血小板进行计数，然后其用于聚集测量。
在37℃在玻璃管中对血小板聚集进行测量(Chrono-Log-Kordia聚集度计)。将4μl测试化合物(浓度比所需最终浓度高100倍的DMSO溶液)与392μl新鲜的PRP混合且在搅拌下孵育1分钟。然后将4μl ADP溶液(250μM)加到混合物中。在连续搅拌下历时6至8分钟通过记录光密度的变化(根据G.V.R.BORN，Bom Nature(1962)194，927中描述的方法)对聚集进行监测。
使用以高度表达的聚集变化幅度来计算结果且表达为抑制百分数。
本发明化合物的IC50(对血小板聚集的抑制)为0.1至2μM。
在体外对血小板聚集的抑制(大鼠血液)
由雄性Sprague-Dawley品系大鼠(体重为250-300g)采集血液。动物用戊巴 比妥钠麻醉后，通过刺穿腹主动脉将样品采集在3.8％枸橼酸钠中(1体积：9体积血液)。
富含血小板的血浆(PRP)通过将血液以300g离心5分钟来得到且如上所述对血小板聚集进行测量。
使用历时6分钟测量的吸收曲线下面积来计算结果且表达为抑制百分数。
其中R3＝NR7R8的本发明化合物的IC50值(对血小板聚集的抑制)为0.02至1.5μM。
其中R3＝OH的本发明化合物的IC50值(对血小板聚集的抑制)＞1.5μM。
就每种化合物所得到的结果示于表X至XV。
在活体外对血小板聚集的抑制(大鼠血液)
以6只动物/批的比例使用雄性Sprague-Dawley品系大鼠(体重为250-300g)。将每种测试化合物在含有5％蓖麻油聚氧乙烯醚和3％三缩四乙二醇的葡萄糖水溶液(葡萄糖5％)中稀释。
本发明化合物通过胃管(10ml/kg和1mg/ml)来给药且在两小时后采样或通过输注(1ml/kg和10mg/ml)来给药且在两小时后采样。
动物用戊巴比妥钠麻醉后，通过刺穿腹主动脉将样品采集在3.8％枸橼酸钠中(1体积：9体积血液)。
富含血小板的血浆(PRP)通过将血液以300g离心5分钟来得到且如上所述对血小板聚集进行测量。
使用历时6分钟测量的吸收曲线下面积来计算结果且表达为抑制百分数(％)。
下表XVI显示了就化合物11、28、29、105、107、115、119、133、142、145、147、166、170、177、179、180、219、262、274和276所得到的结果。
表XVI
本发明化合物为具有显著活性的成分，这与它们作为药物产品和/或药物组合物的用途相匹配。
根据本发明一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其药用盐在制备用于预防或治疗任何人类病理学和/或用于兽医领域的药物产品中的用途。因此，本发明化合物可用于人类或动物(特别是哺乳动物[包括但不限于狗、猫、马、牛或羊])以预防或治疗涉及P2Y12受体的疾病。
因此，本发明化合物用作血小板活化、聚集和脱粒的抑制剂，用作血小板解聚的促进剂及用作抗血栓药。本发明化合物也用于治疗或预防不稳定型心绞痛、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、心肌梗塞、外周血栓溶解、动脉粥样硬化的血栓性动脉并发症诸如栓塞性或血栓性脑血管意外、短暂性缺血发作、外周血管疾病、伴有或不伴有血栓溶解的心肌梗塞、由于外科手术介入诸如血管成形术、动脉内膜切除术、放置支架、冠状血管移植和其它移植而引起的动脉粥样硬化的动脉并发症、外科手术或机械损伤的血栓性并发症诸如意外创伤或外科手术创伤后的组织恢复、整形外科手术(包括皮肤和肌瓣)、弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、溶血和尿毒综合征、败血症的血栓性并发症、呼吸窘迫综合征、抗磷脂综合征、由肝素诱导的血小板减少症、先兆子痫/子痫、静脉血栓症诸如深静脉血栓症、静脉闭塞性疾病、血液学病症诸如骨髓增殖性疾病(包括血小板增多症)或镰状细胞贫血症；或在体内预防由机械原因诱导的血小板活化诸如在心肺分流术和体外氧合期间(预防微血栓栓塞)、在体外预防由机械原因诱导的血小板活化(用于血液制品(例如血小板浓缩物)的贮存或在分流术诸如肾透析和血浆去除术期间使用)、血管损伤/炎症诸如脉管炎、动脉炎、肾小球肾炎或炎性肠病的继发性血栓症、器官移植排斥、病症诸如偏头痛、雷诺现象、其中血小板可促进血管壁中的潜在炎性疾病过程诸如动脉粥样斑块、狭窄/再狭窄的形成/进展的病症及其中血小板和血小板源性因子参与免疫疾病过程的其它炎性疾病诸如哮喘。
本发明化合物在预防和/或治疗上述疾病中的用途及在制备用于治疗这些疾病的药物产品中的用途在本发明范围内。
上述式(I)化合物或其药用盐可按每千克待治疗哺乳动物的体重0.01至100mg的每日剂量来使用，优选按每千克待治疗哺乳动物的体重0.1至50mg的每日剂量来使用。在人类中，所述剂量可优选为每日0.1至4000mg，更具体为每日0.5至1000mg，这取决于待治疗受试者的年龄或处置的类型(预防性处置或治愈性处置)。
因此，根据本发明另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的式(I)化合物或其药用盐及一种或多种药用赋形剂。
在用于口服、舌下、吸入、皮下、肌内、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、经皮、局部或直肠给药的本发明药物组合物中，所述活性成分可按单位给药形式以与常规药物载体的混合物形式来给药于动物和人类。
合适的单位给药形式包括口服给药形式(诸如片剂、软胶囊剂或硬胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、口服溶液剂或混悬剂)、舌下给药形式、口腔给药形式、气管内、眼内或鼻内给药形式、吸入给药形式、气雾剂、表面和经皮给药形式、植入剂、皮下、肌内和静脉内给药形式及直肠给药形式。
对于表面给药，可在乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或洗剂中使用本发明化合物。
例如，本发明化合物呈片剂形式的单位给药形式可包含以下组分：
活性成分的每日口服剂量可为0.01至100mg/kg(每日服用一次或多次)，优选为0.02至50mg/kg。
在具体情况下较高或较低的剂量可能是合适的；这样的剂量在本发明范围内。按照常规实践，适于每位患者的剂量由医生根据给药方法及所述患者的体重和应答来确定。
根据本发明另一个方面，本发明还涉及治疗上述障碍的方法，所述方法包括向患者给药有效剂量的本发明化合物或其药用盐。
本发明化合物也可用于制备用于兽医领域的组合物。
Claims (17)
1.呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物：
其中
-A表示二价芳基，所述二价芳基选自：
-X表示-CH-基团或氮原子；
-R1表示(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
-R2表示基团Alk；
-R3表示羟基或基团-NR7R8；
-R4表示氢原子、卤素原子、氰基、苯基、基团Alk、基团OAlk或基团-NR9R10；
-R5表示氢原子、卤素原子或基团Alk；
-R6表示氢原子、卤素原子、氰基、基团-COOAlk或-CONH2基团；
-R7表示氢原子或(C1-C4)烷基；
-R8表示：
a)氢原子；
b)(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基为未取代的或取代有：
(i)羟基；
(ii)基团OAlk；
(iii)基团-NR9R10；
(iv)(C3-C6)杂环烷基，所述(C3-C6)杂环烷基为未取代的或取代有(C1-C4)烷基或基团-COOAlk；
(v)杂芳基，所述杂芳基为未取代的或取代有(C1-C4)烷基；
c)(C3-C7)环烷基；
d)(C3-C6)杂环烷基，所述(C3-C6)杂环烷基为未取代的或取代有(C1-C4)烷基、基团-COOAlk或一个或两个氧代基团；
e)基团-SO2Alk；或
-R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环为饱和或不饱和的、单环或多环的、稠合或桥接的且包含4至10个环成员且所述杂环可含有一个、两个或三个其它氮原子或选自氧原子或硫原子的另一个杂原子；所述杂环为未取代的或一次、两次或三次取代有独立选自以下的取代基：
a)卤素原子；
b)羟基；
c)基团-OR11；
d)氧代；
e)基团-NR9R10；
f)基团-NR12COR13；
g)基团-NR12COOR13；
h)基团-COR13；
i)基团-COOR13；
j)基团-CONR14R15；
k)(C3-C7)环烷基，所述(C3-C7)环烷基为未取代的或取代有羟基或(C1-C4)烷基；
l)(C3-C6)杂环烷基，所述(C3-C6)杂环烷基为未取代的或取代有一个或两个氧代基团；
m)苯基，所述苯基为未取代的或一次或多次取代有独立选自以下的取代基：卤素原子、基团Alk或基团OAlk；
n)吡啶基；
o)(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基为未取代的或一次或多次取代有独立选自以下的取代基：
(i)卤素原子；
(ii)羟基；
(iii)基团-OR11；
(iv)基团-NR9R10；
(v)基团-NR12COR13；
(vi)基团-COOR13；
(vii)基团-CONR14R15；
(viii)基团-SO2Alk；
(ix)(C3-C7)环烷基；
(x)(C3-C6)杂环烷基；
(xi)苯基，所述苯基为未取代的或一次或多次取代有独立选自以下的取代基：卤素原子、基团Alk或基团OAlk；
(xii)杂芳基，所述杂芳基为未取代的或取代有(C1-C4)烷基；
-R9和R10各自独立表示氢原子或(C1-C4)烷基；
-R11表示基团Alk、-(C1-C4)亚烷基-OH或-(C1-C4)亚烷基-OAlk；
-R12表示氢原子或(C1-C4)烷基；
-R13表示(C1-C4)烷基；
-R14和R15各自独立表示氢原子、(C1-C4)烷基或(C3-C7)环烷基；或
-R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环基：氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基或哌嗪-1-基；
-Alk表示(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基为未取代的或一次或多次取代有氟原子。
2.权利要求1的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于R3表示羟基(参考IA)且其它取代基A、X、R1、R2、R4和R5如就权利要求1的式(I)化合物所定义。
3.权利要求1的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于R3表示基团-NR7R8(参考IB)且其它取代基A、X、R1、R2、R4、R5、R7和R8如就权利要求1的式(I)化合物所定义。
4.权利要求1的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于：
-A表示二价芳基，所述二价芳基选自：
-X表示-CH-基团或氮原子；
-R1表示甲基、乙基、正丙基或乙氧基；
-R2表示甲基；
-R3表示羟基或基团-NR7R8；
-R4表示氢原子、溴原子、氯原子、氟原子、氰基、苯基、甲基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基；
-R5表示氢原子、溴原子、氯原子、氟原子或甲基；
-R6表示氢原子、溴原子、氰基、甲氧基羰基或-CONH2基团；
-R7表示氢原子或甲基；
-R8表示：
a)氢原子；
b)甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基、2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基、3-(二甲基氨基)丙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基、四氢呋喃-3-基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、呋喃-2-基甲基、(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基、1-(1H-四唑-5-基)乙基、2-(1H-吡咯-1-基)乙基或2-(1H-咪唑-1-基)乙基；
c)环丙基；
d)1，1-二氧化四氢噻吩-3-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基哌啶-3-基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基或1-甲基哌啶-4-基；
e)甲基磺酰基；或
-R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪、1，4-二氮杂环庚烷、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶、1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑、6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、八氢吡咯并[3，4-b]吡咯、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯和八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪；所述杂环为未取代的或一次、两次或三次取代有独立选自以下的取代基：
a)氟原子；
b)羟基；
c)甲氧基、2-羟基乙氧基或2-甲氧基乙氧基；
d)氧代；
e)氨基、甲基氨基或二甲基氨基；
f)乙酰氨基；
g)(叔丁氧基羰基)氨基或(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基；
h)乙酰基；
i)甲氧基羰基或叔丁氧基羰基；
j)二甲基氨甲酰基、环丙基氨甲酰基或环丁基氨甲酰基；
k)环丙基、环丁基或2-羟基环戊基；
l)氧杂环丁烷-3-基、1，1-二氧化四氢噻吩-3-基、哌啶-1-基或吗啉-4-基；
m)4-氟苯基；
n)吡啶-2-基；
o)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、3，3，3-三氟-2-羟基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1，1-二甲基乙基、2-乙氧基乙基、2-(三氟甲氧基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基、2-甲氧基-2-氧代乙基、2-乙氧基-2-氧代乙基、3-乙氧基-3-氧代丙基、2-氨基-2-氧代乙基、2-(甲基氨基)-2-氧代乙基、2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基、2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基、2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、环丙基甲基、吡咯烷-1-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、4-氯苄基、4-氟苄基、2-甲氧基苄基、3-氟-4-甲氧基苄基、吡啶-4-基甲基、(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基或(5-甲基异噁唑-3-基)甲基。
5.权利要求1的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于：
-A表示二价芳基，所述二价芳基选自：
-X表示-CH-基团；
-R1表示正丙基；
-R2表示甲基；
-R3表示羟基或基团-NR7R8；
-R4表示氯原子；
-R5表示氢原子；
-R7表示氢原子或甲基；
-R8表示：
b)甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)-2-甲基丙基、3-(二甲基氨基)丙基、四氢呋喃-3-基甲基、四氢-2H-吡喃-4-基甲基、呋喃-2-基甲基、(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基、1-(1H-四唑-5-基)乙基或2-(1H-吡咯-1-基)乙基；
c)环丙基；
d)1-甲基吡咯烷-3-基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基或1-甲基哌啶-4-基；或
-R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪、5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪和1，4-二氮杂环庚烷；所述杂环为未取代的或一次、两次或三次取代有独立选自以下的取代基：
b)羟基；
c)甲氧基；
d)氧代；
h)乙酰基；
i)甲氧基羰基；
j)二甲基氨甲酰基；
k)环丁基；
l)1，1-二氧化四氢噻吩-3-基、哌啶-1-基或吗啉-4-基；
m)4-氟苯基；
o)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、3，3，3-三氟丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-(三氟甲氧基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-甲氧基-2-氧代乙基、2-乙氧基-2-氧代乙基、2-(异丙基氨基)-2-氧代乙基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基、2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基、2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基、四氢呋喃-2-基甲基、4-氟苄基、3-氟-4-甲氧基苄基、吡啶-4-基甲基或(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基。
6.权利要求1的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于：
-A表示以下二价芳基：
-X表示-CH-基团或氮原子；
-R1表示甲基、乙基、正丙基或乙氧基；
-R2表示甲基；
-R3表示羟基或基团-NR7R8；
-R4表示氢原子、溴原子、氯原子、氟原子、氰基、苯基、甲基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基；
-R5表示氢原子、溴原子、氯原子、氟原子或甲基；
-R6表示氢原子、溴原子、氰基、甲氧基羰基或-CONH2基团；
-R7表示氢原子或甲基；
-R8表示：
b)甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、2-(甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基、(1-甲基哌啶-3-基)甲基或2-(1H-咪唑-1-基)乙基；
d)1，1-二氧化四氢噻吩-3-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基哌啶-3-基或1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基；
e)甲基磺酰基；或
-R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、5，6，7，8-四氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪、1，4-二氮杂环庚烷、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶、1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑、6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶、2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、八氢吡咯并[3，4-b]吡咯、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯和八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪；所述杂环为未取代的或一次、两次或三次取代有独立选自以下的取代基：
a)氟原子；
b)羟基；
c)2-羟基乙氧基或2-甲氧基乙氧基；
d)氧代；
e)氨基、甲基氨基或二甲基氨基；
f)乙酰氨基；
g)(叔丁氧基羰基)氨基或(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基；
i)甲氧基羰基或叔丁氧基羰基；
j)环丙基氨甲酰基或环丁基氨甲酰基；
k)环丙基、环丁基或2-羟基环戊基；
l)氧杂环丁烷-3-基或吗啉-4-基；
n)吡啶-2-基；
o)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-2-羟基丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1，1-二甲基乙基、2-乙氧基乙基、2-(三氟甲氧基)乙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-乙酰氨基乙基、2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基、2-乙氧基-2-氧代乙基、3-乙氧基-3-氧代丙基、2-氨基-2-氧代乙基、2-(甲基氨基)-2-氧代乙基、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基、2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(甲基磺酰基)乙基、环丙基甲基、吡咯烷-1-基甲基、噻吩-2-基甲基、4-氯苄基、4-氟苄基、2-甲氧基苄基或(5-甲基异噁唑-3-基)甲基。
7.权利要求1的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于：
-A表示二价芳基，所述二价芳基选自：
-X表示-CH-基团；
-R1表示正丙基；
-R2表示甲基；
-R3表示羟基或基团-NR7R8，所述基团-NR7R8选自：
-R4表示氯原子；
-R5表示氢原子。
8.权利要求1的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于：
-A表示以下二价芳基：
-X表示-CH-基团或氮原子；
-R1表示甲基、乙基、正丙基或乙氧基；
-R2表示甲基；
-R3表示羟基或基团-NR7R8，所述基团-NR7R8选自：
-R4表示氢原子、溴原子、氯原子、氟原子、氰基、苯基、甲基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基；
-R5表示氢原子、溴原子、氯原子、氟原子或甲基；
-R6表示氢原子、溴原子、氰基、甲氧基羰基或-CONH2基团。
9.权利要求1的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于：
-A表示二价芳基，所述二价芳基选自：
-X表示-CH-基团；
-R1表示正丙基；
-R2表示甲基；
-R3表示羟基或基团-NR7R8，所述基团-NR7R8选自：
-R4表示氯原子；
-R5表示氢原子。
10.权利要求1的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于：
-A表示以下二价芳基：
-X表示-CH-基团或氮原子；
-R1表示甲基、乙基、正丙基或乙氧基；
-R2表示甲基；
-R3表示羟基或基团-NR7R8，所述基团-NR7R8选自：
-R4表示氢原子、溴原子、氯原子、氟原子、氰基、苯基、甲基、三氟甲基、甲氧基或二甲基氨基；
-R5表示氢原子、溴原子、氯原子、氟原子或甲基；
-R6表示氢原子、溴原子、氰基、甲氧基羰基或-CONH2基团。
11.权利要求1的呈碱形式或与酸或碱的加成盐形式的式(I)化合物，所述化合物选自：
(3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨甲酰基}-5-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸；
(3-{[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]氨甲酰基}-5，6-二甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸；
(3-{[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]氨甲酰基}-5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸；
N-[5-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基]-5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-氧代-2-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-(2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(4-丙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-氧代-2-[4-(四氢呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-(2-{4-[(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
乙酸{4-[(3-{[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]氨甲酰基}-5-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰基]哌嗪-1-基}甲基酯；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[环丙基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[4-(2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-{2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[6-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哒嗪-3-基]-5-氯-1-[2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-[2-(8-甲基-9-氧代八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-氰基苯基]-5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-{2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-6-氟-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲氧基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-{2-[4-甲基-3-(甲基氨甲酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5，6-二甲基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲基-1-(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-6-氟-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-(2-{4-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-甲基-1-(2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-{2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-[2-(8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[4-(4-丁酰基-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-5-氯-1-[2-氧代-2-(9-氧代八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)乙基]-1H-吲哚-3-甲酰胺。
12.制备权利要求1的其中R3＝-OH的式(I)化合物(化合物IA)的方法，其特征在于：
使式(II)化合物在酸性或碱性介质中水解，所述式(II)化合物为：
其中A、X、R1、R2、R4和R5如就权利要求1的式(I)化合物所定义且Z表示(C1-C4)烷基。
13.制备权利要求1的其中R3＝-NR7R8的式(I)化合物(化合物IB)的方法，其特征在于：
使式(IA)化合物与式(III)胺反应，所述式(IA)化合物为：
其中A、X、R1、R2、R4和R5如就权利要求1的式(I)化合物所定义，
所述式(III)胺为：
HNR7R8(III)
其中R7和R8如就权利要求1的式(I)化合物所定义。
14.下式化合物：
其中
-A表示二价芳基，所述二价芳基选自：
-X表示-CH-基团或氮原子；
-R1表示(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
-R2表示基团Alk；
-R4表示氢原子、卤素原子、氰基、苯基、基团Alk、基团OAlk或基团-NR9R10；
-R5表示氢原子、卤素原子或基团Alk；
-R6表示氢原子、卤素原子、氰基、基团-COOAlk或-CONH2基团；
-R9和R10各自独立表示氢原子或(C1-C4)烷基；
-Z表示(C1-C4)烷基；
-Alk表示(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基为未取代的或一次或多次取代有氟原子。
15.药物产品，其特征在于其含有权利要求1至11中任一项的式(I)化合物或式(I)化合物的药用盐。
16.药物组合物，其特征在于其包含权利要求1至11中任一项的式(I)化合物或所述化合物的药用盐及至少一种药用赋形剂。
17.权利要求1至11中任一项的式(I)化合物，其用于治疗和预防不稳定型心绞痛、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、心肌梗塞、动脉粥样硬化的血栓性动脉并发症诸如栓塞性或血栓性脑血管意外、短暂性缺血发作、外周血管疾病、由于外科手术介入诸如血管成形术、动脉内膜切除术、放置支架或冠状血管移植而引起的动脉粥样硬化的动脉并发症、外科手术或机械损伤的血栓性并发症诸如意外创伤或外科手术创伤后的组织恢复、整形外科手术(包括皮肤和肌瓣)、血栓性血小板减少性紫癜、抗磷脂综合征、由肝素诱导的血小板减少症、先兆子痫/子痫、静脉血栓症诸如深静脉血栓症或静脉闭塞性疾病；或在体内预防由机械原因诱导的血小板活化诸如在心肺分流术和体外氧合期间(预防微血栓栓塞)、在体外预防由机械原因诱导的血小板活化(用于血液制品(血小板浓缩物)的贮存或在分流术诸如肾透析和血浆去除术期间使用)、血管损伤/炎症诸如脉管炎、动脉炎、肾小球肾炎和器官移植排斥的继发性血栓症、其中血小板可促进血管壁中的潜在炎性疾病过程诸如动脉粥样斑块、狭窄/再狭窄的形成/进展的病症。
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