JPS6345262A - アミノ置換ラクタム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血圧降下作用を表わす医薬およびその重要合成
中間体として有用である新規なアミン置換ラクタム化合
物に関するものであるっ本発明者等は、血圧降下剤の研
究開発を目的上して合成研究を行ない、ｆＪ記−投銭〔
Ｉ〕を有する新規化合物がアンジオテンシン変換７素に
対する阻害活性を有し、静脈同投与あるいは経口投与に
よって持続性を表わす高血圧症治療剤として有用である
ことを見出して不発明を完成した。

発明の構成 本発明は、−投銭 （式中、　ＩＩおよびＲ２は同一または異なって水′￥
、原子、低吸アルキル基またはアミノ基の保護基を示し
、Ｒ３およびＲ５は同一または異なって水素π子または
カルボキシ基の保護基を示し、Ｒ４は炭素ａｌ乃至６１
固のアルキル基、フェニル基、ナフチル基または１乃至
３伺の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有する
５員複素環基を示し、Ａは炭素鎖１乃至８　ｉｌのアル
キレン基を示し、Ｂは炭素鎖１又は２個のアルキレン基
を示し、Ｙは硫黄原子またはメチレン基を示す。〕 で表わされるアミン置換ラクタム化合物およびその８４
上許容される塩に関するものである。

前記−投銭ＣＩ）で表わされる化合物は、星印（困で表
わされる位置（場合によってはその他の位置）に不斉炭
素原子を含有するので、光学的に純粋なジアステレオ異
性体、ジアステレオ異性体のラセミ体またはジアステレ
オ異性体の混合物が存在し得る。本発明はこれら異性体
のいず乙の形態も包含することができる。

次に、前記−投銭（１）中の置換基Ｒ１、Ｒ２。

Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５，ＡおよびＢ；こついて具体的に説明
する。

Ｒ１およびＲ２における低級アルキル基は、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル等の炭素ｖｌ乃至３１個
のアルキル基であり、またＲ１およびＲ２にδけるアミ
ノ基の保護基は、有ｊ、侵合成化学で一般によく仰られ
ている保護基であり、例えば２，２．２−）リクロルエ
トキシ力ルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル　）
　ＩＪメチルシリルエトキシカルボニル、２−（ｐ−ト
ルエンスルホニル）エトキシカルボニル、　　ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等のよ
うなアルコキシカルボニル基、ホルミル、アセチル、ベ
ンゾイル。

クロルアセチル、トリフルオロアセチル等のブチル。ヘ
ンシルオキシメチル、ベンジル、３，４−ジメトキシベ
ンジル、トリチル等の置換メチル基、インプロピリデン
、ベンジリデン、サリチリデン等のアルキリデンまたは
アラルキリデフ基１　１−メチル−２−アシルビニル基
メチル−２−ベンゾイルビニル等のアシルビニル基およ
びトリメチルシリル、　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル等のシリル基などがめげられるが、Ｒ５およびＲ５に
おけるカルボン醒の保護基としては、有様合成化学にお
いて一般に広く知られている保覆基であるかまたは薬理
学的に生体内において力ルポチシ基に変換し得るエステ
ル残基のことである。そのような保護基としては炭素２
２１乃至６１周のアルキル基（例えばメチル。

エチル、ｎ−７’口ピル、イソプロピル、ｎ−７”チル
、インブチル、　　ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
ニーヘキシル等）　アラルキル基（ｆｉＪ　；ｔ　ｈｉ
ベンジル、ジフェニルメチル、ｌ−インダニル。

２−インダニル、１−（１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフチル〕、２−　（ｔ　２．３．４−テトラヒドロナ
フチル）、フタリジル等）、アリール基（列えばフェニ
ル等）、シリル基（レリえばトリメチルシリル、　　ｔ
ｅｒｔ−フチルジメチルシ’）　ｋ　”４　）　：５Ｅ
あげられる。上記保護基には、アルキル、ノ・ロゲン、
ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、オキン、カル
ボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル
オキシ、アンルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、ア
リールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル
、２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル基等の
置換基が存在してもよく、これらの置換基は同一または
組合わされて１乃至３個置換されていてもよい。そのよ
うな置換基のＪＩＪとしては例えばハロゲンにおいては
乳２．２−　）リクロルエチル、２−ヨードエチル等、
ヒドロキシにおいては２−ヒドロキシエチル、２．３−
ジヒドロキシプロピル等、アルコキシにおいて；＝メト
キシメチル、２−メトキシエトキシメチル、ｐ−バロイ
ルオキシメチル等、オキソにおいてはフェナシル等、ア
ル：キシカルボニルにおいてはメトキシカルボニルメチ
ル等、アルコキシカルボニルオキシにおいてはエトキシ
カルボニルオキシメチルｔ’　　（エトキシカルボニル
オキシ）エチル等、ニトロにおいてはｐ−ニトロベンジ
ル等、シアンに２いてはシアンエチル等、アルキルチオ
においてはメチルチオメチル、エチルチオメチル等、ア
リールチオにおいてはフェニルチオメチル等、アルキル
スルホニルにおいては２−（メタンスルホニル）エチル
等、アリールスルホニルにおいては２−（ベンゼンスル
ホニル）エチル等、２−オキンー１．３−ジオキソレン
−４−イルにおいては、（５−メチル−２−オキソ−１
，３−ジオキンレンー４−イル）メチル、（５−フェニ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
チル等があげられる。

こちらカルボン酸の保護基は、保護の目的を達する限り
この発明の要旨７ｉ−変更することなく広範な変化が可
能である。

Ｒ４の炭素数１乃至６：固のアルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、　　ＢｅＣ−ブチル、　ｔｓｒｔ−ブチル、ペン
チル、ヘキシル等があげられ、５員複素環基としては、
窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を１乃至３個含有
するものであり、例えばフリル、チエニル、イミダゾリ
ル、チアゾリル、オキサシリル、インオキサシリル、１
゜３．４−オキサシリル、１，３．４−チアジアゾリル
等があげられる。

Ｒ４のフェニル基、ナフチル基およびこｎらの複素環基
は、置換基を有していてもよく、そのような置換基とし
ては、炭素敬１乃至４＠の低級アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、　ｎ　−プロピル、インプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル等）　アリール
基（例えばフェニル、ナフチル等）があげられる。

Ａで表わされる炭素鎖１乃至８１１！ｌのアルキレン基
としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメ
チレン、オクタメチレン等のアルキレン基であり、これ
らの基に炭素数１乃至４個の低級アルキル基（例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等）が置換し
ていてもよい。

Ｂの低級アルキレン基としては、炭素鎖１乃至２個のア
ルキレン基であり、例えばメチレン。

エチレン、エチリデン等があげられる。

前記−数式（１）における好適な化合物としてルポニル
アミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、アｔド
アミノ基、ベンズアミノ基、フタルイミノ基であり、Ａ
がトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン
基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチ
レン基であり　ＦＣ５が水素原子、またはメチル。

エチル、ｎ−プコピル、イソフロビル、ｎ−７”チル、
イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルのような炭素
数１乃至６個を有する互碩状若しくは分枝鎖状のアルキ
ル基、ベンジルのようなアラルキル基、アセトキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル、フタリジル＋　　１　（
エトキシカルボニルオキシ）エチル、（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルの
ような生体内で容易にカルボキシ基に変換し得る保護基
であり　Ｒ４がイソプロピル、フェニル、１−ナフチル
、２−ナフチルまたは２−フリル、３−フリル、２−チ
エニル、３−チエニル、　３−）ｆルチオフェン−２−
イル、５−メチルチオフェン−２−イル、４−チアシリ
Ａ＋、　　２−Ｊチルチアゾール−４−イル、２−フェ
ニルチアゾール−４−イルのような複素環基であり、Ｂ
がメチレン基であり、Ｒ５が水素原子、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、メトキシメチル、２．２．２−トリクロルエチル、
アリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ジフェニルメチルのような有機合成化学にお
いて更用するカルボキシ３０’）保護基またはアセトキ
シメチル、ヒバロイルオキシメチル＊’　　（エトキシ
カルボニルオキシ）エチル、フタリジル、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルのような生体内で容易にカルボキシ基に変換し得る保
護基である化合物をあげることができる。

このような本発明の新規化合物（１）は、常法に従って
酸または塩基で処理することにより、薬理上許容し得る
塩に変えることができる。このような酸付加塩の例とし
ては、無機酸１例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸、
臭化水素酸等）、硫酸、リン識および硝酸等の塩、およ
び有根酸（例えばシュウ議、マレイン酸、フマル酸、酒
石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスル
ホン酸等）などによる付加塩があげられる。また塩基に
よる塩としては、アルカリ金属水酸化物（例えば力性ソ
ーグ、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属酸化物（
例えば水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）。

水酸化アンモニウム、水酸化アンモニウムオよび有機塩
基（ツ１］えばトリエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、シンコニン、クアニシン、キニーネ等）、塩基性
アミノ酸（例えばリジン、アルギニン等）などによる塩
があげられる。

本発明の前記−投銭〔■〕で表わされる具体的化合物と
して、以下に記載する化合物を例示することができる。

Ｂ−ｃｏ２ｒｔｓ ｆ２１　　　　　／／　　　　　　　　　　　ｉｔ　　
　　　　　／／　　　　　　　／／　　　　　／／　　
　　　ｔｔ”　　　　”　　　（ＣＨ２）４　　　Ｈｔ
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／　　　　　／／　　　　　ｔｔ（７）　　　〃　　　
（ＣＨ２）６　　Ｈ／／　　　　　／／　　　〃　　　
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／　　　　　　　　　　Ｅｔ＃／　　　　ｔｔ（８２）
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　ｔｔ　　　　／／　　　ＣＨ２ＣＢ　３）　　　　Ｉ
Ｉ　　　　　ｒｔ　　　　　Ｚ　ｔ／／　　　　　　ｔ
ｔ（８４）　　　　”　　　　（”２）５　　　Ｈｔｔ
　　　　／／　　　ＩＩ（８５）　　　　７／　　　　
　／／　　　　　Ｅｔ　　　　　／／　　　　　　　　
　　　／／　　　　ｌｔ（９６）　　　　／／　　　（
Ｃ１（２）６　　１（／／　　　　　　／／　　　　／
／　　　／／（９７）　　　　／／　　　　　　　　　
　Ｅ　ｔ／／　　　　　　／／　　　　　ＩＩ　　　Ｉ
Ｉ（ＢＢ　）　　　　／／　　　（ＣＨ２）７　　　Ｈ
／／　　　　　　ｔｔ　　　　ｔｔ　　　“（８９）　
　　　ｌｔ　　　　　　　　　　ｇ、ｔｔｔ　　　　　
　　　　　　ｔｔ　　　　５（９０）　　　　ｓ　　　
　（ＣＨ２）Ｂ　　　）ｌ　　　　　　／／　　　　　
　ｔｔ　　　　ｔｔ　　　　ｔｔ（９１）　　　　／／
　　　　　　　　　　５１．　　　　　　　　　　　ｔ
ｔ　　　　　ｌｔ　　　　／／（９２）　　　ＢＯＣＮ
Ｈ−（ＣＨ２）６　　　Ｈ／／　　　　ｔｔ　　　ｔｔ
（ｑｓ）　　ＢＯＣＮＨ−（ｃａｚ）６ＥｔＤ　　　Ｃ
Ｈ２Ｅｉ　　ＣＨ２（９リ　　［１２Ｎ−（ＣＨ２）４
ＨＰｈ（９５）　　　　ｔｔ　　　　　ｔｔ　　　　Ｘ
ｔ（９６）　　　　／／　　　　（（）１２）５　　　
）Ｉ　　　　　　　　　　　　Ｎ　　　　ｔｔ　　　　
１ｔ（９７）　　　　／／　　　　　／／　　　　Ｅｌ
；（９日）〃（四２）６Ｈ （９９）　　　　／／　　　　　／／　　　　ｌｔ（’
Ｏ’）　　　〃（ＣＨ２）７　　　Ｈ（１０１）　　　
／／　　　　　ｔｔ　　　　Ｅｔ（＋０２）　　　ｒｌ
　　　　（ＣＨ２）６　　　Ｈｕ　　　　／／　　　　
ｔｔ（＋０３）　　　　ｔｔ　　　　　ｔｔ　　　　Ｅ
＠（１０リ　ＢＯＣＮＨ−（ＣＨ２）６ｔｔ　　　　　
　　　　　　ｔｔ　　　　＃／　　　　／／（＋３５）
　　　　ｔｔ　　　　　ｔｔ　　　　　ｔｔ　　　　　
　　　　　　　ｏ　　　’１ｘ−Ｂｕ〃本発明の化合物
〔［〕は、一般投 銭 （式中Ｉ　Ｒ４１Ｒ５Ｊ　ＢおよびＹは前述したものと
同意義を示す、、）を−汀する化合物上一般式（式中　
Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ５およびＡは前述したものと同意義を
示し、又はハロゲン原子またはスルホニルオキシ基を示
す。）を有する化合物とを１合させる小、または前記化
合物〔■〕と一般式 （式中、　ｉｌ　、Ｒ２、Ｒ３およびＡは前述したもの
と邑２ｉ：桟を示す。）・２有する化合物とを還元的に
縮合させることにより製造することができる。

一般式〔■〕で表わされるアミン化合物は、本６０−４
９９５３　　および昭６０−２２６０４４に記載の方法
により製造することができる。

一般式（１）に２けるＸのハロゲン原子としては塩素、
臭素および沃素があげられ、スルホニルオキシ基として
はメタンスルホニルオキシ。

エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ等のような置換されているかまたは置換されて
いない低級アルカンスルホニルオキシ基およびベンゼン
スルホニルオキシ、Ｉ）　−）ルエンスルホニルオキシ
、ｍ−ニトロベ置換されていない芳香族スルホニルオキ
シ基があげられる。

化合物（ＩＩ）と化合物〔１〕との、ａ合反応は、本反
応を阻沓しない適当な溶媒中、塩基の存在下に行なわれ
る。＠媒としては、ヘキサン、ベンゼンのような炭化水
素類、ジクロルメタン、１゜２−ジクロルエタンのよう
なハロゲン〔ヒ炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、酢酸エチルのようなエステ
ル類、アセトンのようなケトン類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチルホスホルアミドのようなアミド類、ジメチルスル
ホキシド等があげられる。

使用される塩基としては特に限定はないが、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ若し
くはアルカリ土類金属炭酸塩、重曹、重炭酸カリウム等
のアルカリ金属重炭酸塩、フン化カリウム、フン化セシ
ウム等の金属フッ化物、水素化ナトリウム、水素化リチ
ウム等の水素化アルカリ金属、トリエチルアミン。

ピリジン、ピコリン、テトラエチルアンモニウムヒドロ
キシド等の有機塩基があげられる。またテトラｎ−ブチ
ルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモ
ニウムヨーダイド等のような相間移動触媒を用い、ジク
ロルメタン１クフロホルム等のような水に不溶の溶媒と
水との二層系において不反応を行なう時には、力性ソー
ダ、力差カリのような水酸化アルカリ金属を使うことも
できる。反応温度は通常０〜１２０℃で行われ、反応時
間は溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常は１時
間乃至３〕間である。反応終了後、本反応の目的化合物
は常法に従って反応混合物より採取することができる。

例えば反応混合物に酢酸エチルのような有機溶媒を加え
、有機溶媒１を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより得ることができ、必要ならば昇結晶、カラムク
ロマトグラフィー等でｆｆＩ灸できる。

化合物〔■〕と化合物〔■〕との反応における還元的榮
件としては１例えば白金、パラジウム。

ラネーニッケル、ロジウム等の金属やそｎらとの任意の
担体との混合物を触媒とする接触還元。

例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化硼素リチウ
ム、水素化シアン硼素ナトリウム、水素化硼素ナトリウ
ム、水素化硼素カリウム等の水套化金属類による還元、
金属ナトリウム、金属マグネシウム等おメタノール、エ
タノール等のアルコール類による還元、鉄、亜鉛等の金
属と塩酸、酢酸等の酸による還元等の反応条件をあげる
ことができる。上記反応は通常水または有４１溶媒（５
Ａ１えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジクロルメタン、ク
ロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、酢酸等）の存
在下に行なわれ１反応温度は還元手段により異なるが、
一般には一２０〜１００℃程度が好ましい。本反応は常
圧で充分目的を達成できるが、場合によっては加圧ある
いは減圧下に反応を行なってもよい。

化合物（Ｉ］”、＝製造するこれらの方法においてＲ１
、 は、　　Ｎ−基が一級アミノ基また（ま二級アミＲ２／ ）基の時は、製造工程中、こｎらのアミン基は化合物〔
Ｉ〕の説明で述べたアミン基の保証基で保護されている
ことが望ましく、化合物〔１〕と化合物（１）または〔
■〕と縮合反応を行なったのちに、必要によって酸、ア
ルカリ、還元等の通常の方法によって脱保護するとよい
。

このようにして製造される化合物〔Ｉ〕のＶ：３゜Ｒ３
がエステル残基　Ｒ５が水素原子または塩で示されるモ
ノエステルモノカルボン酸化合物およびＲ５，Ｒ５が共
に水素原子または塩であるジカルボン敗は医薬品上重要
な化合物である。

上記のモノエステルモノカルボン酸化合物はＲ３および
Ｒ５がともにエステル残基である一般式（１）で示され
るジエステル化合物の還択的なエステル残基Ｒ５の脱保
護により製造できるか、または−投銭〔■〕においてＲ
５が水素原子であるアミノ選化合物とケトエステルＣｆ
ｆ）　（Ｒ３はエステル残基）との還元的縮合反応によ
り製造できる。

また、上記のＲ３およびＲ５が共に水素原子であるジカ
ルボン３化合物は、上記の反応によって得られるジエス
テル化合物Ｉｔはモノエステル化合物ＣＩ’）を常法に
従って、酸まｔは塩基による加水分解法ま几はエステル
基の還元的除去法によっても製造することができる。

このようにして製造される一般式（Ｉ）で表わされる化
合物は、分子内に不斉炭素原子を有する之め、複数個の
光学異性体が存在することをすでに述べ九が、所望によ
ってはこれらの異性体を別個に製造するすともできる。

すなわち予め光学分割され之原料化合物のそれぞれ一方
の光学異性体を用いて上記の反応を行なうことにミ体の
場合には、化合物〔Ｉ〕は通常異性体の混合物として得
られるが、この異性体混合物を所望番でよシ通常の分離
方法、例えば光学活性塩基（例ｔｉｊシンコニン、シン
コニジン、キニーネ、キニジン等）、光学活性有機酸（
例えばｔ−カンファースルホン酸、ｄ−カンファースル
ホン酸等）との塩を生成させる方法や、各種のクロマト
グラフィー、分別再だ晶等を用いて処理することに二っ
てそれぞれの異性体を分離することもできる。

発明の効果 本発明の化合物〔Ｉ〕は、アンジオテンシンエをアンジ
オテンシン■へ変換する酵素（以下、ＡＣＥと略す）の
活性を阻害する作用を有する。

アンジオテンシン■は血圧上昇活性物質であり、人を含
む補乳動物の高血圧の原因になる物質として関連がある
。ＡＣＥはこのアンジオテンシン■の産生に関与する他
に、血管拡張因子物質プラジキニンの代謝にも関与して
おり、プラジキニンを不活性物質に変換させる作用を表
わす。

本発明の化合物〔Ｉ〕の生理活性の評価は、生体外（ｉ
ｎ　ｖｉｔｒｏ）において、ＡＣＥ活注’ｔ５０％抑制
するに必要な化合物ＣＩＩの濃度（ＩＣ５０）ｔ−例え
ばり、Ｗ、Ｃｕｓｈｍａｎ等（Ｂｘｏｃｈｅｍｉｃａｌ
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　２０巻。

１６３７頁（１９７１年）〕の方法により測定すること
により行なわれる。すなわち化合物の種々の濃度の溶液
と家兎肺より抽出し７’ｊ　ＡＣＥおよび基質としてヒ
プリルヒスチジルロイシンを、食塩を含むｐＨ８，３の
硼酸緩衝液とし、３７６０１３０分間酵素反応させた後
、１Ｎ塩酸で反応を停止させ、生成する馬尿酸（ヒプリ
ックアシド）を酢酸エチルで抽出し、ついで酢酸エチル
を留去し、残留の馬尿酸を水に溶かし、２２８ｍμ　に
おけるＵＶ吸収率から馬尿酸の量を測定する。この値を
化合物ＣＤの濃度に対する曲線としてグラフ表示し、化
合物（：Ｄ’に含まない時に生成する馬尿酸の半量を生
成させる時の化合物の（Ｉｌｌの濃度をグラフから読む
ことにより　ＩＣ，が求められた。このようにして求め
られ７ｊ　工Ｃ，を第１表に示す。

第　　１　　表 実施例３化合物　　　　３．３ＸＩＱ−９実施例６化合
物　　　　２．０Ｘ１０−９実施例１７Ａζ杏物　　　
　屯１＼１０−９従ってＡＣ！活囲ヲ狙害する本発明化
合物〔工〕およびその薬理学的に許容される塩類は、高
血圧症の診断、予防または治療剤として有用である。化
合物〔工〕およびその薬理学的（で許容される塩ａｔ上
記の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬
理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、
散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の医薬組成
物として経口的ま之は非経口的に投与することができる
。

投与ｌは対象疾患の状態、投与方法によシ異なるが、例
えば高血圧症の治療の目的で成人患者に投与する場合、
経口投与では通常１回量０５〜１０００ｍ＋９、とりわ
け約１〜ｔｏｏｎ９程度が、静脈内投与では１回置約０
．１〜ＩＱＱｇ９、とりわけ約０．１〜１０ＩＩ９程度
が好ましく、これらの薬用量を症状に応じて１日１回乃
至３回投与するのが望ましい。

以下に実施例を示して不発明をさらに詳紬（で説明する
が、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

実施例１　α−［６（Ｒ）　−（１−１ｅｒｉ−ブトキ
シα−Ｃ６（Ｒ）−アミノ−５−オキンー２　（Ｓ）　
−＜２−チエニル）ベルヒドロ−１，４−チアゼピン−
４−イル〕酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３５！Ｉ
と２−ブロム−６−７タルイミノヘキサン散ｔｅｒｔ−
フｆルエステル２．２３．９のジメチルホルムアミド２
０−溶液に炭酸ソーダ３１を加え、６０℃で２４時間攪
拌し次。反応混合物を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸エ
チル層を分離し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。

溶媒を留去後、残留物をシクロへ中サンー酢酸エチル５
：１を溶媒系とするシリカゲル・カラムクロマトグラフ
ィに付し九〇 最初にα−（６（Ｒ）　−（１（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−５−フタルイミノペンチルアミノ〕−
５−オキソ−２（５）　−（２−チエニル）ベルヒトロ
ー１．４−チアゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルが溶離した。泡状固体？００１９゜ ＮＭＲスペクトル（ｃＤ＋＝ｚ３）δ（ｐｐｍ）：１．
４８（１８Ｈ，ｓ、２ｆｉのｔａｒｔ−Ｂｕ）。

１．０−２．ＯＣ６Ｈ、ｍ　、　Ｃ−（Ｃｇｚ）ｓ−Ｃ
）　、。。

２．４−４．８　（１２Ｈ、ｍ　、　Ｎ−０ｇ２−（Ｃ
Ｈ２）５−　Ｃ具−Ｎ具−。

チアゼピン環プロトン、　Ｎ−Ｃ旦２−Ｃｏ　）６．８
５−７．３　（３Ｈ、ｍ　、チオフェン環プロトン）。

７．５５−８．０　（４１’（、ｍ　、フタロイル環プ
ロトン）。

次にα−（６（Ｒ）　−［１（Ｓ）　−ｔａｒｔ−ブト
キシカルボニル−５−フタルイミノペンチルアミノ］−
５−オキンー２（Ｓ）−（２−チエニル）ベルヒドロ−
１，４−チアゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステルが溶離し几。泡状固体８２９１Ｘ９゜旋光度〔
α３毛＋３０．１°（Ｃ１，ＤＭＦ）。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ７３）　ｐｐｍ　：１．４８
　（１８Ｈ、ｓ　、　２個のｔｅｒｔ−Ｂｕ）。

チアゼピン環プロトン、Ｎ−Ｃｕ２−ｃｏ　］　。

６．９　−７．３　　（３［（、ｍ、チオフェン環プロ
トン）。

７．６−８．０　　（４Ｈ，ｍ、フタロイＡ［７’Ｏト
ン）。

α−（６（：（）　−（：　１　（Ｓ）　−＝、ｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−５−フタルイミノペンチルアミ
ノ〕−５−オキソ−２（５）−（２−チエニル）ベルヒ
ドロ−１，４−チアゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル３１５１１９の塩化メチレン３−とエタ
ノール３ｉ溶液に、氷冷下、ヒドラジン・−水和物ｏ、
ｏａｍｚｅ加え、混合物？室温で４日間攪拌しｔ０沈澱
物をｒ去し、Ｐ　’６　’ｃ　ｍ　１ｍし、残留物に酢
酸エチルを加え、沈澱物を戸去し、酢酸エチル溶液を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し比
。残留物を酢酸エチル−メタノール１０：１および４：
１のシリカゲル・カラムクロマトに付して、シロップ状
の目的化合物３０２１１９を得ｔＯ ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｚ３）δ（ｐｐｍ）：１．４
８（１８Ｈ，ｓ、２　１固の　ｔｅｒｔ　−Ｂｕ　　）
　　。

チアゼピン環プロト７　、　Ｎ−Ｃ’ｇ２−Ｃｏ″３゜
６．９−７．３５　（３Ｈ、ｍ　、チオフェン環プロト
ン）。

α−＋６（Ｒ）−（５−アミノ−１（５）−１ｅｒＺ−
ブトキシカルボニルペンチルアミノ〕−５−オキソ−２
（５）−（２−チエニル）ベルヒドロ−１，４−チアゼ
ピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３０２
１１９に４Ｎ塩酸−ジオキサン３−溶液全加え、室温で
１６時間攪拌し念。ジオキサンを留去し、残留物をジエ
チルエーテル中で粉末化して、目的化合物をｒ取した。

収量２７８１１９゜旋光度〔α〕甘せ７３３°（Ｃ１１
Ｎ塩酸）ＮＭＲ（ｃＤｃｚ、）δ（ｐｐ−）　’チアゼ
ピン環プロトン、　Ｎ−Ｃｐ２−Ｃｏ　）　＃６．９５
−７．６　　（３Ｈ、ｍ　　、チオフェン環プロトン）
。

ブチルアミノ）−５−オキソ−２（５）−（２−テα−
Ｃ６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｓ＞　−（２−
チエニル）ベルヒトＯ−１，４−チアセビン−４−イル
〕酢酸ｔｅｒ”ｖ−ブチルエステル１．５Ｉと２−ブロ
ム−１５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクタ
ン酸エチルエステル４．０．９のジメチルホルムアミド
２０ｒｎｌ溶液に炭酸ソーダ２，７９Ｉｔｌ−加え、７
５℃で１８時間攪拌し之。反応混合物を酢酸エチルと水
に溶かし、酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し友。溶媒を留去後、残留物
をシクロヘキサン−酢酸エチル４：１を溶媒系とするシ
リカゲル・カラムクロマトグラフィに付し念。

最初にα−（６（Ｒ）　−（７−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１（Ｒ）−エトキシカルボニルヘプチ
ルアミノ〕−５−オキノー２（Ｓ）−（２−チエニル）
ベルヒドロ−１，４−チアセビン−４−イル）酢酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステルが溶離し之。

シロップ４４２ｒｒ９゜旋光度〔α〕甘せ４６３°　（
Ｃ１゜ＤＭＦ　）。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ）　’１．
２５　（３Ｈ、ｔ、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　ＣＯ２０
Ｈ２（４４５）　。

１．４５　（９Ｈ、ｓ　、　ｔ４ｒｔ−Ｂｕ　）　。

１．４８　（９Ｈ、ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ　）　。

Ｃ０２Ｃ！２Ｃ［（３、チアゼピン環プロトン、　Ｎ−
Ｃｐ２−Ｃｏ　〕＊６９−７．３５　（３Ｈ、ｍ　、チ
オ７　ｘ　ンＦｊｉプロトン）。

次にα−（６（Ｒ）　　（７−１ｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１（５）−エトキシカルボニルへブチル
アミノコ−５−オキソ−２（５）−（２−チエニル）ベ
ルヒドロ−１，４−チアゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルが溶離し念。

シロップ５２５ｒｒｇ５旋光度〔α］習＋　２５．！９
°（ｃｌ。

工（Ｆ　）。

ＮＭＲＸペクトｈ　（ｃＤｃｚｓ）δ（ｐｐＩ！ｌ）：
１．２６　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　Ｃ
０２ＣＨ２Ｃｑ５　）　。

１．４３　　（９Ｈ、ｓ　　、　　ｔｅｒｔ−Ｂｕ　）
　　。

１．４６　　（９Ｈ、ｓ　　、　　ｔｅｒ”、−Ｂｕ　
）　　。

ｃｏ２ｃｐ２ｃＨ３，チアゼピン環プロトン。

Ｎ−ＣＨ２−Ｃｏ　〕。

６．９−７．３５　（３Ｈ、ｍ　、チオフェン環プロト
ンＬα−（６（Ｒ）−（７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１（５）−エトキシカルボニルへフチルア
ミノクー５−オキソ−２（５）−４２−チエニル）ベル
ヒトロー１．４−チアゼピン−４−イ／Ｉ／　）酢ｅ　
１ｓｒｉ−ブチルエステル５１０８９　ｆ　４　Ｎ塩酸
−ジオキサン５−に溶解し、１８時間放置し九〇溶媒を
留去し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、粉末
化して一取し比。収量５２０１１９゜これをダイヤイオ
ンｌ（Ｐ　−２０のカラムに何し、２０％および４０％
アセトン水で溶離し念。溶離゛液を濃縮し、泡状固型物
ｆ　４　Ｎ塩酸ジオキサン１−に溶解したのち、ジオキ
サンを減圧留去し、残留物をジエチルエーテル中で粉末
化して、目的化合物を一取した。収量１２１１１９゜旋
光度〔α〕甘せ６３．７°（ＣＩ、１Ｎ塩酸）ＣＯ２（
４２ＣＨ５、チアゼピン環プロトン。

Ｎ−Ｃ舅２−Ｃｏ　）　。

６．９５−７．６　（３Ｅｌ　、　ｍ　、チオフｘ７”
ＪＪプロトン）。

セビン−４−イル）酢酸 α−（６（Ｒ）−［ニア−アミノ−１（５）−二トキシ
カルボニルへブチルアミノコ−５−オキソ−２（５）−
（２−チエニル）ベルヒドロ−１，４−チアゼピン−４
−イル）酢酸・２塩酸塩１４２１１９全ＩＮ力性ソーダ
水１．２１ｎｌに溶かし、２４時間放置した。これに１
Ｎ塩酸水ｆ　ｐＨ４，８ｉＣなるように加え、析出する
目的物をＦ取した。収量１１２Ｑ。

旋光度〔α〕習＋９３９°（ｃｌ、ＩＮ塩酸）ＮＭＲス
ペクトル（ＣＦ３Ｃｏ２Ｄ）δ（ｐｐｍ）：チアゼピン
環プロトン、　Ｎ−Ｃ！２ＣＯｌ：ｌ。

ヒドロ−１，４−チアゼピン−４−イル〕酢酸ミノー５
−オキンー２（Ｔｈフェニルベルヒドロ−１，４−チア
ゼピン−４−イル〕酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル≠≠
＝；零ネ４００　ｘ９　ト２−７’　ｏ　ムー３−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノオクタン酸エチルエス
テル１．０８，９を炭駿ソーダ０．７６　！ｉ’を用い
て縮合させ、生成する２穏類のジアステレオ異性体を塩
化メチレン−酢酸エテル１０：１を溶媒系とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ２
５）δ（ｐｐｍ）　：１．２５　（３Ｈ、ｔ　ｊ：　＝
　７　Ｈｚ　、　ｃｏ２ｃａ２ｃｇ５　）　。

１．４２　（９Ｈ、ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ　）　。

１．４５　　（９Ｈ、ｓ　　、　　　ｔ、ｅｒｔ−己ｕ
　）　。

Ｃ０２ＣＨ２ＣＨ５，チアゼピン環プロトン、　Ｎ−０
ｇ２−Ｃｏ　］　。

ＮＭＲスペクトル（ｃｐｃｚ３）δ（ｐｐｍ）　：１．
２８　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ　−７Ｈｚ　、　Ｃ０２Ｃ！
（２０二５　）　。

１．４２　（９Ｈ、ｓ　　、　　ｔ＠ｒｔ−Ｂｕ　）　
。

１．４５　（９Ｈ、ｓ　　、　　ｔｅｒｔ−Ｂｕ　）　
＃Ｃ０２Ｃｆｉ２ＣＪ　ｓチアゼピン環プロト：／　、
　Ｎ−ｃ旦２−Ｃｏ　］　。

キシカルボニルアミノ−１Ｇ）−エトキシカルボニルへ
ブチルアミノ）−５−オキソ−２（Ｏ−フェニルベルヒ
ドロ−１，４−チアゼピン−４−イル〕酢酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル≠　　　　　１４４ス９をアニソール１
．５−とトリフルオロ酢酸２　ｍｅに溶かし、室温で４
時間攪拌した。反応液を濃縮し、シロップ状の残留物に
イソプロピルエーテルを加え、目的化合物のトリフルオ
ロ酢酸塩を粉末化してｒ取した。収量１４３ｍ＋９゜こ
れを重曹Ｂ１ｍｇｆ含む水２ゴに溶かし、０．１Ｎ塩酸
でｐＨ５，５に調整し念のち、水溶液をダイヤイオンＨ
Ｐ−２０のカラムクロマトグラフィにかけ次。水、２０
　％　、　５０％メタノール水で順次カラムを流し、目
的物を含む溶離液を濃縮して、粉末状の目的化合物６９
工９ｔ−得比。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｂ６）δ（ｐｐｖＱ）　：１−２０
　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ　、　Ｃ０２ＣＨ
２ＣＨ５）　。

１．１−１．７　（１０Ｈ、ｍ　、　Ｃ−（ＣＨ２）５
−Ｃ〕。

Ｔ″′ ２．４−４．５　［１３Ｈ、ｍ　、　Ｎ−Ｃ５２−（Ｃ
Ｈ２）５−＋４−Ｎ　。

Ｃ０７Ｃ狂２ＣＨ５ｍ　　チアゼピン環プロトン。

Ｎ−Ｃ具２−ｃｏ〕。

ル〕酢酸 頑−α−（６ｔ１２）−（７−アミツー力とエトキシカ
ルボニルへブチルアミノ）−５−オキソ−５（ｃＯ−フ
ェニルペルヒドロ−１，４−チアゼピン−４−イル〕酢
酸弁≠キキキ弁５９■を０．５Ｎ力注ソーダ水溶液１．
０　ｙｊに溶かし、室温で３時間攪拌し比。

反応液ＫＩＮ塩酸水を加え、ｐＨ４，５に調整し、水溶
液を少し濃縮し、析出する目的物の粉末をｒ取した。収
１４５　ｍｇ。

ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０−ｐｃｚ）δ（ｐｐｍ）　：
１．７−２．７　（１０Ｈ、ｍ　、　Ｃ−（Ｃ具２）５
−Ｃ）　＋３．３−５．７　（：　１１　Ｈ、ｍ　、　
Ｎ　Ｃｐ２　（ＣＨ２）５にＮ　。

チアゼピン環プロト：／　、　Ｎ−ＣＨ２Ｃｏ　）　。

上ピン−４−イル〕酢酸ｔｅｒｔ　−ブチルエステルミ
ノ−Ｓ−オキソ−２イーフエニルペルヒドロ−１，４−
チアゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
耕チ苓〒晋”Ｆ−３３６１９と２−ブロム−６−７タル
イミノヘキサン酸エチルエステル５５２１１９とを炭酸
ソーダ３１１１Ｑを用いて縮合させ、生成する２種類の
ジアステレオ異膝体をシクロヘキサン−酢酸エチル５：
１ｉ溶媒系とするシＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｚ３）δ
（ｐｐｍ）：１．２５　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ　＝　７　
Ｈｚ　、　Ｃ０２ＣＨ２Ｃｐ３）　。

１．４７　　（９Ｈ、ｓ　　、　　ｔｅｒｔ−Ｂｕ　）
　。

チアゼピン環プロトン、　Ｎ−（４２−Ｃｏ　。

ｃｏ２ｃｇ２ｃｕ、　］　。

乙２８　（Ｓ　Ｈ、ｓ　、フェニル基プロトン）。

ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｚｘ）δ（ｐｐｍ）　：１．
２６　（３Ｆ（、ｔ　、　Ｊ　”＝　７　Ｈｚ　、　Ｃ
０２ＣＴ（２ＣＨ３）　。

チアゼピン環プロトン、Ｎ−ＣＨ２−Ｃｏ　。

ｃｏ２０Ｈ２ｃ［（ｓ　］　＊ ７．２Ｂ　（５Ｈ、ｓ　、フェニル基プロトン）。

７．５−８．０　（４Ｈｊｍ　、フタロイル”３７プロ
トン）。

カルボニル−５−７タルイミノペンチルアミノ）−５−
オキソ−訃フェニルペルヒドロ−１゜４−チアゼピン−
４−イル〕酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルや子〒守苛守
２０６Ｑをアニソール２ゴとトリフルオロ酢酸２ゴに溶
かし、室温で４時間攪拌後、反応液を減圧濃縮した。残
留のガム状物にイソプロピルエーテルを加え、かき混ぜ
て、析出する粉末状の目的化合物のトリフルオロ酢酸塩
を得念。これを再び重曹０．６タを含む水４−とイソプ
ロピルエーテル４ｍＫ入れ、かき混ぜながら１Ｎ塩酸水
でｐＨ３に調整し、析出する目的物を戸数した。収量１
０５η。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔｓ　）δ（ｐＩ）ｍ）　：
１．２６　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　Ｃｏ２Ｃ
）（２Ｃ！３）、チアゼピン環プロトン、　Ｎ−Ｃ二２
−Ｃｏ　、　Ｃｏ２に、ＣＨ３）、７．２１（５Ｈ，ｓ
、フェニル基プロトン）、７．５−７．９　（４Ｈ、ｍ
　、フタロイル３Ｊプロトン）。

実施例１２　α−（６（Ｐｌ−（８−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルα−（６（Ｒ１−アミノ−５−オキソ−２（３１
−（２−チエニル）ベルヒｒロー１．４−チアゼピン−
４−イル〕酢酸ｔｅｒ　ｔ−ブチルエステル１．３ｆと
２−ブロム−９−ｔｅｒｔ　−フトキ７カルボニルアミ
ノノナン段エチル１７３９とを実施例４と同様に処理し
た７生底物全ベンゼン−酢酸エチル５：１全溶媒系とす
るシリカゲル・カラムクロマトに付した。

歳初にα−（６（Ｒ１−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−１（刊−エトキシカルビニルオクチルア
ミノ〕−５−オキソ−２ｔ５ｌ−（２−チエニル）ベル
ヒドロ−１，４−チアゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステルが溶離した。シロップ２３７ｑ。

旋光度〔α’］炉＋４３．３°（Ｃ１，ジメチルホルム
アミｒ）。

ＩＲスペクトル（ｇ膜）ｃｍ　　、３３６０，１７３０
．１７１０゜１６６０゜ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ５　）δ（ｐｐｍ）　：１
．２６　（３１（、ｔ　、　Ｊ＝７）１ｚ　、　Ｃｏ２
０Ｈ２（４，）、１．４５　（９Ｈ，ｓ　、ｔｅｒｔ−
Ｂｕ）、１．４８　（９Ｈ、Ｓ　、ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、
チアゼピン手プロトン〕、 ４．０８（２Ｈ，ＡＢｑ、Δδ＝０．５８ｐｐｍ、Ｊ＝
１７Ｈｚ。

Ｎ−Ｃど、−Ｃｏ　）、 ４．１６　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　Ｃｏ２Ｃ
月２ＣＨ５）、６．９−７．３５（３Ｈ，ｍ、チオフェ
ン孕プロトン）。

次にα−（６（ＰＪ　−（８−ｔｅｒ＋−ブトキシカル
ボニルアミノ−１（Ｓ）−エトキシカルボニルオクチル
アミノ〕−５−オキソ−２＋Ｓ＋−（２−チエニル〕ベ
ルヒドロー１．４−ｆアゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒ
　ｔ−ブチルエステルが溶加した。シロップ２８３■。

旋光度〔α）ｏ＋２８．６°（ｃｌ、ジメチルホルムア
ミｌ−４）ＩＲスペクトル（液膜）ｃＩＩＬ−’　：　
３３６０，１７３０，１７０５゜１６５５゜ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ）　：１．
２８　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｉ（ｚ　、　Ｃｏ２０Ｈ
２Ｃ：３）、１．４４　（９Ｈ、ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂ
ｕ　）、１．４７　（９Ｈ、ｓ　、　ｔａｒｔ−Ｂｕ　
）、チアゼピン環プロトン〕、 ４．０８　（２Ｈ、ＡＢｑ　、Δδ＝０．５０ｐｐｍ、
Ｊ＝１７Ｈｚ　。

Ｎ−Ｃ￥２−Ｃｏ）、 ４．１８　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝　　７Ｈｚ　、　Ｃｏ
２Ｃｐ、ＣＨ３）、６．９−７．３５（３Ｈ，ｍ、チオ
フェン環プロトン）。

α−（６（ＰＪ−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカル＆　：
　ｋ　７ミノー１（Ｓ）−エトキシカルボニルオクチル
アミノ〕−５−オキソ−２（５ｌ−（２−チエニル）ペ
ルヒｒロー１，４−チアゼピン−４−イル）酢酸ｔｅｒ
ｔ　−ブチルエステル１．０９ｆｔ実施例５と同様に処
理して、粉末状の目的化合物０．７８？に得た。

旋光度〔α〕。＋６１１°（ｃｌ、ＩＮ壇酸）。

ＮＭＲスペクトルＣＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：
ＣＯ□Ｃ二、、ＣＨ３，チアゼピンホプロトン、　５−
ｃａ２−ｃＯ〕、６．９５−７．５５（３Ｈ，ｎ、チオ
フェン丁プロトン）。

４−イル）酢酸 α−（６ｔＲ１−（８−アミノ−１（５）−エトキシカ
ルボニルオクチルアミノ〕−５−オキソ−２１３１−（
２−チエニル）ベルヒｒロー１．４−チアゼピン−４−
イル）酢酸・２垣酸塩０．３０Ｐを実施例６と同様に処
理して、粉末状の目的化合物０．１３Ｆを得た。

融点＝２４０℃から着色。

旋光度（α）、　＋９６．１°（ｃｌ、ｌＮｆｆ１酸）
。

ＮＭＲスペクトル（ＣＦ３Ｃｏ□Ｄ）δ（ｐｐｍ）　：
１．３−２．４　（１２Ｈ、ｍ　、　Ｃ−（ＣＨ２）６
−Ｃ：ｌ、ピン環プロトン、　Ｎ−Ｃ二。−ＣＯ）、６
．９５−７．４　（３Ｈ、ｍ　、チオフェン環プロトン
）。

ブチルエステル ｒｅｌ−α−（３１３１−アミノ−２−オキンー６（刑
−フェニルベルヒドロアゼピン−１−イル〕酢酸ｔｅｒ
　ｔ−ブチル１，２２と２−ブロム−９−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノノナン酸エチル２．１５２とを
実施例４と同様に処理した。生成物をシクロヘキサン−
酢酸エチル１：１を溶媒系とするシリカゲル・カラムク
ロマトに付した。

最初にｒｅｌ−α−（３ｔＳｌ−（８−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−１［Ｒ１−エトキシカルボニル
オクチルアミノ〕−２−オキソ−６（刊−７二二ルベル
ヒＰロアゼピン−１−イル）酸１５ｔｔｅｒｔ−ブチル
エステルが溶離した。シロップ、収ｉｏ、７７？。

ＩＲスペクトル（腹膜）ｃｍ　　、３３５０，１７３５
　。

１７３０．１７１０，１６５５゜ （コＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ３）δ　（ｐｐｍ）：１
．２７　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　Ｃｏ２Ｃ！
（２Ｃ：、　）、１．４７（１８Ｆｉ、ｓ、２個のｔａ
ｒｔ−Ｂｕ　）、１．０−２．３（１６Ｈ，ｍ、（（３
）６．アゼ２７１４．５位プロトン〕、 アゼピン環３，６．７位プロトン〕、 ４．０８（２Ｈ，ＡＢｑ、Δδ＝０．３５　ｐｐｍ　、
　Ｊ＝１７Ｈｚ　。

Ｎ−に２−Ｃｏ）、 ４．１８　（２１−１、ｑ　、　Ｊ　＝７　Ｈｚ　、　
Ｃｏ２ＣＨ，、ＣＤ３）、７．０−７．４　（５Ｈ、ｍ
　、　７ｘニル基プロトン）。

次にｒｅｌ−α−（３（Ｓ）−（８−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミン−１（Ｓｌ−エトキシカルボニルオ
クチルアミノ〕−２−オキソ−６（ＰＪ−７二二ルペル
ビドロアゼピン−１−イル）酢酸ｔｐｒｔ−ブチルエス
テルが溶離した。シロップ、収ｉ０．６８ｔ　。

工Ｒスペクトル（ｇ膜）ｃＩｒＬ　、３３５０，１７３
５゜１７１０．１６５５゜ ＮＭＲス４クトル（ＣＤＣ４，）δ（ｐｐｍ）：１．２
７　（３）１　、　ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、　Ｃｏ。ＣＩ
（２（４，）、１．４６（１８Ｈ，ｓ、２個のｔｅｒ　
ｔ−ブチル）、１．１−２．２（１６Ｈ，ｍ、（Ｃ！！
２）６　、アゼピン環４，５アゼピン環３，６．７位プ
ロトン〕、 ４．０７　（２Ｈ，ＡＢｑ　、Δδ＝０．３３　ｐｐｍ
　、　Ｊ　＝１７　Ｈｚ　。

Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ〕、 ４．１９　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝７１ｚ　、　Ｃｏ２Ｃ
二、ＣＨ５）、７．０５−７．４５（５Ｈ，ｍ、フェニ
ル基プロトン）。

実施例１６ｒｅ４−α−（３（Ｓｌ−（８−アミノ−１
（５）−エトキシカルボニルオクチルアミノ〕−２−オ
キソ−６ｔＦｌ３−フェニルペルヒドロアゼピン−１−
イル）酢酸・２塩酸塩 ｒｅｌ−α−（３（Ｓｌ−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−１ｆ５＋−エトキシカルボニルオクチ
ルアミノ〕−２−オキソ−６ｆＲｌ−フェニル被ルヒド
コアゼピンー１−イル）酢ｅ　ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル０．６８５’ｆｉ−実施例５と同様に処理して、粉末
状の目的化合物０．４５５’ｉ得た。

ＩＲスペクトル（ｎｕｊｏｌ）ｃ＊−’　　：　２００
０−３７００　。

１７５０．１７３０（肩）、１６６０゜ＮＭＲｘベクト
ルＣＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：１．２７　（３
Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　Ｃｏ２ＣＨ２Ｃ二、）、
１．１−２．２（１６Ｈ，ｍ、（Ｃｐ、）６．アゼピッ
１４．５位プロトン）、 ２．６−４．７　（１１）１　、　ｍ　、　Ｈ２Ｎ−＋
３−（Ｃ）１２）６−（４−ＮＩ（。

アゼピンＩＪ３，６．７位ゾロドア　、　Ｃｏ２Ｃ！２
Ｃ！（、。

Ｎ−Ｃ二、−ＣＯ）、 ７．３５　（５Ｈ、ｂｒ　ｓ　、　７ｘ＝ル基プロトン
）。

実施例１７ｒｅｌ−α−（］Ｓｌ−（８−アミノ−］（
Ｓ］酢Ｓ ｔｅｌ−α−（３ｔＳｌ−Ｃ８−アミノ−１（Ｓｔ　−
ｘトキシカルボニルオクチルアミノ〕−２−オキソ−６
（Ｒｌ−フェニル４ルヒドロアゼピン−１−イル）酢酸
・２塩酸塩０．３０　ｆ　ｔ−実施例６と同様に処理し
て、得られる目的物の水溶液を多孔質樹脂）ＩＰ−２０
（三菱化成製）のカラムに流し、水、ついで２０チアセ
トン水を流した。目的物は２０チアセトン水で溶離した
のも、溶液を濃縮すると、結晶性の目的物が得られた。

収量０．１６Ｆ。

融点：２０５℃から着色、軟化。

ＩＲスペクトル（ｎｕｊｏｌ）Ｃｍ　　：３３３０，１
６７０゜１５９０−１６１５゜ ＮＭＲスペクトル（Ｄ２０＋Ｎａ０Ｄ）δ（ｐｐｍ）　
：　１．７−５．７に多重線として表われる。４．５０
（２Ｈ，ＡＢｑ。

Δδ＝０．４４　ｐｐｍ　、　Ｊ　＝１７　Ｈｚ　、　
Ｎ−％−Ｃｏ　）、７．８５（５Ｈ，ｓ、フェニル基プ
ロトン）。

参考例１　　α−（６−ジアツヘキシル）マロン酸ジエ
チル ＮＣ（ＣＨ）　ＣＩ（（ＣＣ２Ｅｔ）２マロン酸ジエチ
ル８０ｍ１のツメチルホルムアミド８Ｑｍｌ溶液に水冷
下、５５％油性水素化ナトリウム２．３９を少しずつ加
え、３０分間攪拌後、７−ブロムヘプタンニトリル１０
　＋１３０分間にわたり滴加した。室温、窒累気流中で
２０時間攪拌後、酢酸エチルと水を加え、重硫酸カリウ
ム水溶液で酸性にして、有機溶媒層を分離した。これを
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒全留去し、残留物
をシリカゲル・カラムクロマトＣｉＫ系シクロヘキサン
−酢酸エチル３：１）でｆ＃袈し、液体の目的化合物８
９？を得１．２５（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７１４ｚ、Ｃｏ□Ｃ
Ｈ２Ｃと、）、１．２−２．１　（］　ＯＨ、ｒｎ　、
　（ＣＨ２）５　）、２．２−２−５　（２Ｈ３ｍ、　
ＮＣＣ！２　）、３．３１　（ｄ、ｄ、　Ｊ　＝５　、
６．５　Ｈｚ　、寥（Ｃｏ□Ｅｔ）〕、ＢｏｃＮＨ（Ｃ
Ｈ２）、ＣＨ（Ｃｏ２Ｅｔ）２α−（６−ジアツヘキシ
ル）マロン酸ジエチル８９２のエタノール９０ｍ１溶液
にラネー・ニッケルを加え、水素常圧、５０℃で６時間
攪拌した。ラネー・ニッケルｔｐ去し、炉液に水冷下、
トリエチルアミン５．５　ｍｌ　、ついでノーｔｅｒ　
ｔ−プチルノカーゴネー）７．６ｍｊ？！−滴加し、室
占で１時間攪拌した。反応液をＩｓ縮し、残留物を酢酸
エチル−シクロヘキサン１：ｌと水に溶カシ、有機層全
分離した。これを重硫酸カリウム水溶液、重曹水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒全留去した。

残留物をシリカゲル・カラムクロマト（溶媒系シクロヘ
キサン−酢酸エチル３：１）でＷＩＨして、液体の目的
化合１．２５　（６Ｈ、ｔ　、　Ｊ　＝７　Ｈｚ　、　
Ｃｏ２ＣＨ２（４，）、１．４４（９Ｈ，ｓ、　ｔａｒ
ｔ−Ｂｕ）、１．２−２．１（１２Ｈ，ｍ、（ＣＨ２）
６）、２、９−３．４５　Ｃ３Ｈ、ｍ　、　ＢＯｃＮＨ
Ｃ二２．　ｃｐ（Ｃｏ２Ｅｔ）２　）、４．１９　（４
Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝＝７Ｈｚ　、　Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ３）
、１７１５　（ｓｈ）　、　１７００　（ｓｈ）。

ル ＢｏｃＮＨ（Ｃ１（２）、ＣＢｒ（Ｃｏ２Ｅｔ）２α−
（７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルブニルアミノヘプチル）
マロン酸ジエチル１０．２ｒのジメチルホルムアミド５
ｏｍｔ溶液に５−１０℃、窒素気流中、５５チ油性水素
化ナトリウム１．２１’ｒ加え、３０分攪拌後、Ｎ−プ
ロムコ−・り酸イミド４．８６９を２０分にわたり加え
た。室温で１５分間攪拌後、酢酸エチル、水を加え、有
機溶媒層全分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒全留去した。残留物を７リカゲル・カラムクロマト（
溶媒系シクロヘキサン−酢酸エチル５：ｌ）でＮＨして
、液体の目的化合物１０３１．２８（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ、Ｃ０２Ｃ二２Ｃ只、）、１．４３＜９Ｈ，ｓ、ｔ
ａｒｔ−Ｂｕ）、１．２−１．６　（１０Ｈ、ｍ　（Ｃ
Ｈ２）５　〕、２．０−２．４　（２Ｈ、ｍ　、　ＣＨ
２−ＣＢｒ　）、２．９−３．３　（２Ｈ、ｍ　、　Ｂ
ｏｃＮＨＣＨ，）、４、２５　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ　＝
７　Ｈｚ　、　Ｃ０２Ｃ二２Ｃ）１３　）、１７１０．
１７００（ｓｈ）。

参考例４２−ブロム−９−ｔａｒｔ−ブトキシカルＢＯ
ＣＮ１（（Ｃ！（）　・ＣＨＢｒ−ＣＣ２Ｅｔα−ブロ
ム−α−（７−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘ
プチル）マロン酸ジエチル１０．３２に８Ｎ塩酸６０ｍ
１を加え、１１５℃の油浴中、１６時間攪拌した。反応
液？濃縮し、ベンゼンとの共沸で、水を留去した。残留
する９−アミノ−２−ブロムノナン酸・塩酸塩を含む茶
色油状物７．７８９をエタノール１００Ｍに溶解し、水
冷下、塩化水素ガス全２時間通じたあと、室温で１６時
間放置した。反応液を濃縮し、残留物中の塩化水素をベ
ンゼンとの共沸により除去し、９−アミノ−２−ブロム
ノナン酸エチル・塩酸塩を含む茶色液体８．２２を得た
。これをジクロルメタンＢｏａｔに溶かし、水冷下、ト
リエチルアミン１０ｍ１．ついでノーｔｅｒｔ−ブチル
ジカーボネート６、３　ｍｌを滴加した。２１１？Ｐ間
、室温で攪拌後、溶媒を留去し、残留換金酢酸エチルと
水に溶かした。酢酸エチル層を重硫酸カリウム水溶液、
重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残留物全シリカゲル・カラムクロマト（溶
媒系シクロヘキサンー酢酸エチル５：１）で精製して、
液体の目１．３０（３Ｈ，ｚ、Ｊ＝７Ｈｚ）、 １．４６　（９Ｈ，ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、１．２
−１．７　（：　１０）！　、　ｍ　、　（ＣＨ２）５
　）、１、７−２．２　（２Ｈ、ｍ　、Ｃ二２ＣＨＥ３
ｒ　）、２．９−３．３　（２Ｈ、ｍ　、　ＢｏｃＮＨ
Ｃ二、　）、４．２２　（２Ｈ、ｑ　、Ｊ＝７　Ｈｚ　
、　Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ５）、４．１−４．４（ＩＨ，ｍ
、ＣＨＢｒ）、特許出屏人三共株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なつて水素
   原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示し、
   Ｒ＾３およびＲ＾５は同一または異なつて水素原子また
   はカルボキシ基の保護基を示し、Ｒ＾４は炭素数１乃至
   ６個のアルキル基、フエニル基、ナフチル基または１乃
   至３個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有す
   る５員複素環基を示し、Ａは炭素数１乃至８個のアルキ
   レン基を示し、Ｂは炭素数１又は２個のアルキレン基を
   示し、Ｙは硫黄原子またはメチレン基を示す。）を有す
   るアミノ置換ラクタム化合物。