CN104497008A - 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途 - Google Patents

取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104497008A
CN104497008A CN201410752222.9A CN201410752222A CN104497008A CN 104497008 A CN104497008 A CN 104497008A CN 201410752222 A CN201410752222 A CN 201410752222A CN 104497008 A CN104497008 A CN 104497008A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
base
methyl
acid
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410752222.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104497008B (zh
Inventor
左应林
劳锦花
郑金付
文亮
张瑾
吴守涛
袁小凤
王晓军
张英俊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong HEC Pharmaceutical
Original Assignee
Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong HEC Pharmaceutical filed Critical Guangdong HEC Pharmaceutical
Priority to CN201410752222.9A priority Critical patent/CN104497008B/zh
Publication of CN104497008A publication Critical patent/CN104497008A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104497008B publication Critical patent/CN104497008B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种如式(I)所示的取代噁唑烷酮类化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，用于抑制Xa因子。式(I)中为单键或是双键；K为6个原子组成杂环基或苯基；X为CR或N，其中R为H或卤素；R1为5个原子组成的杂芳基，所述5个原子组成的杂芳基任选地被卤素取代；L1为键、-C(＝O)NHCH2-或-CH2NHC(＝O)-；L2为-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；和n为0或1。本发明还提供了包含该类化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物预防或治疗血栓栓塞性疾病的方法。

Description

取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及作为Xa因子抑制剂的取代噁唑烷酮类化合物及其药物组合物，以及所述取代噁唑烷酮类化合物及其药物组合物在预防或治疗血栓栓塞性疾病中的用途。
背景技术
血栓栓塞性疾病是一种常见病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞等，其发病率、致残率和死亡率非常高。血栓病是由血栓形成和栓塞引起的。在一定的病理条件下，血液成分在血管内形成血栓。血栓由形成部位脱落，随血液流动过程中会部分或者全部堵塞静脉或者供血动脉，引起血管或者系统缺血，缺氧及坏死等一系列病理过程。血栓形成与心血管疾病密切相关，是威胁中老年人身体健康的重要疾病之一。
Xa因子是一种对凝血酶的形成具有重要作用的凝血因子，可以将凝血酶原转化为凝血酶，是一个极具临床价值的抗凝作用靶点。Xa因子位于内、外源性凝血途径的交汇点，主要催化II因子向IIa因子转化。由于凝血过程存在的生物信号放大，一个Xa因子抑制剂可以抑制138个凝血酶原分子的生理效果，从而，通过抑制Xa因子可以有效的抑制凝血酶的产生和血栓的形成。因此需要有效和特异的Xa因子抑制剂来作为潜在的有价值的治疗剂以治疗血栓栓塞疾病。
本发明设计了一系列新的化合物，并发现这些化合物表现出优异的效果和作用。尤其是本发明提供了一种对Xa因子抑制作用更强，活性更好，潜在毒性更小的化合物。
发明内容
本发明提供的取代噁唑烷酮类化合物作为Xa因子抑制剂，其对Xa因子具有高度的选择性，除可抑制呈游离状态的Xa因子外还可抑制结合状态的Xa因子。本发明化合物具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，抗凝效果可预测，无需监控抗凝活性，与食物和药物相互作用小，临床使用方便等特点。
本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
本发明提供的取代噁唑烷酮类化合物及其药物组合物可以用于制备治疗血栓栓塞性疾病的药物。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
为单键或是双键；
K为6个原子组成杂环基或苯基；
X为CR或N，其中R为H或卤素；
R1为5个原子组成的杂芳基，其中所述5个原子组成的杂芳基任选地被卤素取代；
L1为键、-C(＝O)NHCH2-或-CH2NHC(＝O)-；
L2为-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；和
n为0或1。
在一实施方案中，R1为噻吩基或吡啶基，所述噻吩基和吡啶基独立任选地被卤素取代。
在一实施方案中，本发明所述的化合物，其为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
为单键或是双键；
K为6个原子组成杂环基或苯基；和
R2为氟、氯、溴或碘。
在一实施方案中，K为以下子结构：
其中各R3独立地为C1-6烷基、C1-6烷基羰基或-C(＝O)NH2。
在一实施方案中，各R3独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(＝O)CH3或-C(＝O)NH2。
在一实施方案中，本发明所述化合物具有以下之一的结构：
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，包含本发明所述的化合物。
在一实施方案中，本发明涉及的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
另一方面，本发明还提供了一种使用本发明所述化合物或药物组合物在制备用于预防、处理、减轻或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
在一实施方案中，本发明所述血栓栓塞性疾病为急性冠状动脉综合征、第一心肌梗塞、再发性心肌梗塞、心绞痛、短暂的局部缺血发作、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉栓塞形成、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、脑动脉血栓形成、中风、脑栓塞、肾栓塞或肺栓塞。
另一方面，本发明包括不同化合物的所有合适的同位素变化。本发明化合物的同位素变化被定义为：其中至少一个原子被具有相同原子序数但与通常自然界中找到的原子质量不同，优选最丰富同位素的原子取代。可以引入本发明化合物的同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，硫，氟和氯，例如分别为：H2，H3，C11，C13，C14，N15，O17，O18，S35，F18和Cl36。本发明的某些同位素变化，例如，那些其中引入了放射性同位素的化合物，例如：引入H3或C14,在药物和/或基质组织分布的研究中非常有用。含氚，即：H3，和碳-14，即：C14的同位素由于它们易于制备和可检测性而特别优选。另外，由于更大的新陈代谢稳定性，被同位素，例如：氘，即：H2所取代可以提供一定的治疗优势，例如，在活体内增加的半衰期，减少的药量需求，并因此在某些情况下为优选的。本发明化合物的同位素变化基本可以通过传统方法来制备，使用合适试剂的适当同位素变化。
另一方面，本发明所描述的结构式包括所有的立体异构形式(对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
另一方面，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。
另一方面，本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。
另一方面，本发明化合物的盐包括药学上可接受的盐；还包括用于制备或纯化式(I)或(II)所示化合物的中间体或式(I)或(II)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。
定义和一般术语
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。不管所讨论的术语是单独出现还是组合出现，本文中描述的定义都适用。
根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册，75，thEd，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"Organic Chemistry,"Sorrell et al.,University Science Books,Sausalito:1999,and"March's Advanced Organic Chemistry,"by Smith et al.,John Wiley&Sons,New York:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明说使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可能而不是必须地发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况，以及不发生的情况。
术语“取代”或“取代的”，表示所述结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“任选地被…….所取代”或“任选地被…….取代”，可以与术语“未取代或被…..所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D，F，Cl，N3，-CN，-OH，-SH，-NH2，烷基，烷氧基，烷氨基，杂环基，芳基，杂芳基，等等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…分别独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。所述烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“卤素”和“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“杂原子”表示一个或多个氧(O)，硫(S)，氮(N)，磷(P)或硅(Si)，包括氮(N)，硫(S)和磷(P)任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”，“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。视结构而定，杂芳基可为单价基团或二价基团(即，亚杂芳基)。术语“亚杂芳基”表示二价的杂芳基。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的单环、双环或三环体系，其中环上一个或多个原子独立地被杂原子所替换，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。在一实施方案中，杂环基基团是3-8元环的单环(2-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-12元的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
杂环基可以是碳基或杂原子基。其中环的-CH2-基团任选地被-C(O)-替代，环的硫原子任选地被氧化成S-氧化物，环的氮原子任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基(吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基)，硫代吗啉基，哌嗪基(哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基)，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，等等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、硫代吗啉基1,1-二氧化物，等等。所述的杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷基羰基”表示-C(＝O)-R’,其中R’代表烷基，所述烷基基团具有本发明所述的含义。烷基羰基的实例包括，但不限于，乙酰基(-C(＝O)CH3)，等等。
术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的环烷基基团。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指缺少光学活性的两个对应异构体物种的等摩尔混合物。
术语“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of ChemicalTerms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of OrganicCompounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agentsand Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；ChiralSeparation Techniques:A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含OH基团，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：Higuchi et al.,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series；Roche et al.,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987；Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature ReviewsDrug Discovery,2008,7,255-270,and Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345,每篇文献通过引用包含于此。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
术语“药学上可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge,et al.,J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1中对药学可接受的盐进行了详细描述。
药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐，天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐，丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐，二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐，半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐，乳酸盐、马来酸盐、月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐、扑酸盐，果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐，硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-C4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，乙醇胺或其混合物。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另外一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，还有一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)，9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)和苄基。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基，乙酰基，苯甲酰基和苄基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：Greene et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991and Kocienski et al.,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005。
术语“防止”或“预防”指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。
术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。
疾病状态的“治疗”包括：(i)预防疾病状态，即，使可能暴露于或易患疾病状态、但还没有经历或显示疾病状态的症状的受试者的疾病状态的临床症状不再发展；(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或(iii)缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。
本发明化合物的组合物、制剂和给药
本发明提供了一种药物组合物，包括式(I)或(II)的化合物或其单独的立体异构体，异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂、或赋形剂，以及任选地、其它的治疗和/或预防成分。
合适的载体、辅剂和赋形剂剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel H.C.et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.et al.,Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago中。
本发明的化合物或组合物可以通过任何合适方式给药，包括口服(包括含服和舌下)，局部，直肠，阴道，透皮，胃肠外(肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下)，肺内，皮内，鞘内和硬膜外和鼻内，以及如果需要用于局部治疗，病灶内给药。优选的方式为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。
对于口服施用而言，所述药物组合物可以采用例如以下的形式：通过常规方法用可药用赋形剂制备的片剂或胶囊，所述赋形剂比如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可以通过本领域公知的方法包衣。
口服施用的液体制剂可以采用例如以下的形式：溶液、糖浆或混悬液，或者可以干燥产物的形式存在，以在使用前用水或其他适合的载体重构。这些液体制剂可以通过常规方法采用可药用添加剂制备，所述添加剂例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂和阿拉伯树胶)；非水载体(例如杏仁油、油状酯或乙醇)和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
对于口含施用而言，所述组合物可采用以常规方法制备的片剂或锭剂的形式。
适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。
混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。
在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类(poly(orthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
本发明化合物可以配制作为膏剂，霜剂或洗剂或作为经皮贴用于对表皮局部给药。膏剂和霜剂可以例如用水性或油性基料(base)加入合适的增稠剂和/或胶凝剂配制。洗剂可以用水性或油性基料配制，并且通常还将含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂或着色剂。适于在口中局部给药的剂型包括：锭剂，其包含在增香基料，通常蔗糖和金合欢或黄蓍胶中的活性剂；软锭剂，其包含在惰性基料例如明胶和甘油或蔗糖和金合欢中的活性成分；和漱口水，其包含在合适的液体载体中的活性成分。此外，眼科的药物制剂，滴耳剂和滴眼剂都是本发明考虑的范围。
本发明药学上可接受的组合物可以以栓剂的形式直肠或阴道给药。这些可以通过将试剂与合适的非灌注辅药混合制备而成，这种辅药在室温下为固体但在直肠或阴道的温度下则为液体，从而在直肠或阴道中熔化并释放药物。这样的物质包括可可豆脂，蜂蜡，和聚乙二醇类。
对于鼻内施用或通过吸入施用而言，本发明的活性化合物以在加压容器或喷雾器中、或者采用吸入器或吹入器的胶囊中的气雾喷雾剂的形式方便地递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供阀递送经计量的量来确定合适的抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体)和单位剂量。加压容器或喷雾器的药物可以包含活性化合物的溶液或悬浮液，而对胶囊来说则其优选粉末形式。可将用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(由例如明胶制成)配制成包含本发明化合物和合适的粉末基质(比如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
用于在普通成人中治疗上述病症的气雾剂制剂优选地制备为每个计量剂量或气雾剂的“每喷(puff)”包含20μg至1000μg的本发明化合物。气雾剂的每日总剂量在100μg至10mg的范围内。可以一天施用几次，例如2、3、4或8次，每次给予例如1、2或3个剂量。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，如包装的片剂、胶囊、以及在小瓶或安瓿瓶中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊，片剂，扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数量的任何这些剂型的包装形式。
应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式(I)或(II)化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以为0.1-1000mg/kg/day，优选为1-100mg/kg/day，服用可以是一天一次或数次，且各次服药可以包括1、2或3个剂量。
本发明化合物及组合物的用途
本发明提供了一种新型化合物，所述化合物可作为神经氨酸酶抑制剂。本发明的化合物适合制成多种剂型的药物，可以广泛用于治疗季节性流感、禽流感、猪流感以及对达菲有耐药性的流感病毒突变株。本发明提供的化合物和药物组合物可用于制备用于预防、处理、减轻或治疗血栓栓塞性疾病的药品。本发明还提供上述化合物或其药物组合物在制备Xa因子抑制剂药物中的用途。
本发明还提供一种用于预防、处理、减轻或治疗血栓栓塞性疾病的方法，所述方法包括给予有治疗需要的患者治疗有效量的上述化合物或其药物组合物。其中所述血栓栓塞性疾病为急性冠状动脉综合征、第一心肌梗塞、再发性心肌梗塞、心绞痛、短暂的局部缺血发作、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉栓塞形成、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、脑动脉血栓形成、中风、脑栓塞、肾栓塞或肺栓塞。并且，本发明提供的上述化合物或其药物组合物可以与其它疗法或治疗剂共同施用。施用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。
实施治疗、预防或延缓等作用所需的化合物或药物组合物的剂量通常取决于施用的具体化合物、患者、具体疾病或病症及其严重程度、给药途径和频率等，并且需要由主治医师根据具体情况判定。例如，在通过经静脉途径施用本发明提供的化合物或药物组合物时，可以每周一次甚至以更长时间间隔进行施用。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
化合物的合成方法
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或式(II)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，除非其他方面表明，使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13、d6-DMSO、CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，四重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的条件是：Agilent 1200或Agilent 6120Series LCMS(柱子型号：ZorbaxSB-C18,2.1×30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，在210/254nm用UV检测，用低响应电喷模式(ESI)。
纯的化合物的表征方式为：Agilent 1100Series高性能液相色谱(HPLC)，在210nm和254nm用UV检测。柱子通常在40℃下操作。
下面简写词的使用贯穿本发明：
aq.   水溶液
CH2Cl2，DCM   二氯甲烷
CDC13   氘代氯仿
DIEA，DIPEA   二异丙基乙基胺
DMF   N,N-二甲基甲酰胺
DMAP   4-二甲氨基吡啶
DMSO   二甲基亚砜
EtOAc，EA   乙酸乙酯
Et3N，TEA   三乙胺
g   克
h   小时
H2SO4   硫酸
HBTU   苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
K2CO3   碳酸钾
KI   碘化钾
KCl   氯化钾
MeOH，CH3OH   甲醇
MgSO4   硫酸镁
mL，ml   毫升
M   摩尔/升(mol/L)
min   分钟
N2   氮气
RT，rt，r.t.   室温
NaBH4   硼氢化钠
NH4C1   氯化氨
NaHCO3   碳酸氢钠
NaCl   氯化钠
Na2SO4   硫酸钠
PE   石油醚(60-90℃)
THF   四氢呋喃
下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤。除非另外说明，X和R2具有如本发明所述的定义。
合成方案1
化合物4可以通过合成方案1描述的方法制备得到。原料1在酸的作用下脱去Boc保护基得到化合物2；化合物2在甲酸与甲醛的作用下生成N甲基化化合物3；化合物3在正丁基锂与CO2的作用下生成化合物4。
合成方案2
化合物9可以通过合成方案2描述的方法制备得到。原料5在与三光气6反应生成化合物7；化合物7与甲基磺酰氯反应得到化合物8；化合物8与NaN3反应得到化合物9。
合成方案3
目标化合物14可以通过合成方案3描述的方法制备得到。原料10在三光气6的作用下生成化合物11；化合物11与化合物9反应生成脲衍生化合物12；化合物12在三苯基膦的作用下，于THF/H2O的混合溶剂中发生还原反应生成化合物13；化合物13与化合物4发生缩合反应得到目标化合物14。
合成方案4
目标化合物24可以通过合成方案4描述的方法制备得到。原料15在Boc酸酐的作用下生成化合物16；化合物16在NBS的作用下生成溴代化合物17；化合物17与原料18在碘化亚铜、配体(如N,N'-二甲基乙二胺)和碱(如碳酸钾)存在下，在溶剂中经高温进行偶联反应，得到化合物19；化合物19在甲胺作用下，于乙醇中脱保护，生成化合物20；化合物20与酸21进行缩合反应得到化合物22；化合物22在酸(如HCl/EA,TFA)的作用下脱去Boc保护基得到化合物23；化合物23与三甲基硅基异氰酸酯反应得到目标化合物24。
合成方案5
目标化合物25可以通过合成方案5描述的方法制备得到。化合物23与乙酰氯反应得到目标化合物25。
合成方案6
目标化合物31可以通过合成方案6描述的方法制备得到。原料1在NBS的作用下生成溴代化合物26；化合物26与原料18在碘化亚铜、配体(如N,N'-二甲基乙二胺)和碱(如碳酸钾)存在下，在溶剂中经高温进行偶联反应，得到化合物27；化合物27在甲胺作用下，于乙醇中脱保护，生成化合物28；化合物28与酸21进行缩合反应得到化合物29；化合物29在酸(如HCl/EA,TFA)的作用下脱去Boc保护基得到化合物30；化合物30与碘甲烷反应得到目标化合物31。
合成方案7
目标化合物32可以通过合成方案7描述的方法制备得到。化合物30与三甲基硅基异氰酸酯反应得到目标化合物32。
合成方案8
目标化合物33可以通过合成方案8描述的方法制备得到。化合物30与乙酰氯反应得到目标化合物33。
合成方案9
目标化合物41可以通过合成方案9描述的方法制备得到。原料34与苯甲醇在DPPA的作用下进行curtis重排生成化合物35；化合物35在双三甲基硅基胺基锂的作用下与原料36反应生成化合物37；化合物37与甲基磺酰氯反应得到化合物38；化合物38与NaN3反应得到化合物39；化合物39在三苯基膦的作用下被还原得到化合物40；化合物40与酸21进行缩合反应得到目标化合物41。
合成方案10
目标化合物46可以通过合成方案10描述的方法制备得到。原料43与原料18在碘化亚铜、配体(如N,N'-二甲基乙二胺)和碱(如碳酸钾)存在下，在溶剂中经高温进行偶联反应，得到化合物44；化合物44在甲胺作用下，于乙醇中脱保护，生成化合物45；化合物45与酸21进行缩合反应得到目标化合物46。
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
实施例
实施例1 (S)-2-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺
步骤1:6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
将4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶盐酸盐(15.0g,85.38mmol)和三乙胺(24.0mL,170.77mmol)溶于二氯甲烷(150mL)，加入二碳酸二叔丁酯(22.36g,102.46mmol)。在室温下搅拌4.5小时，反应结束后，加入水(50mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝25/1)，得白色固体(20.49g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:184.1[M+H-56]+。
步骤2:2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
在6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(5.0g,20.89mmol)的乙腈(25mL)溶液中,加入N-溴代丁二酰亚胺(4.09g,22.98mmol)。在室温下搅拌过夜，反应结束后，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(50mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得白色固体(6.21g,93％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:262.9[M+H-56]+。
步骤3:(S)-2-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
氮气保护下，向50mL的密封罐中依次加入2-((5-氧代吡咯烷-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.85g,7.5mmol)、2-溴-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(1.59g,5.0mmol)、碳酸钾(1.38g,10.0mmol)、碘化亚铜(190mg,1.0mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(270μL,2.50mmol)和1,4-二氧六环(20mL)，加热至110℃搅拌过夜。反应结束后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得米白色固体(1.85g,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:428.1[M+H-56]+。
步骤4:(S)-2-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
将甲胺(40％水溶液,4.0mL)加入到(S)-2-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(2.00g,4.14mmol)的乙醇(20mL)溶液中，加热至回流搅拌过夜。减压蒸去溶剂，粗产品直接投下一步。
步骤5:(S)-2-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
向50mL的两口圆底烧瓶中依次加入2-氯噻吩-5-甲酸(812mg,4.99mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.06mL,12.48mmol)、二氯甲烷(30mL)、HATU(2.37g,6.24mmol)，在室温下搅拌1小时后加入(S)-2-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(1.47g,4.16mmol)。在室温下搅拌6小时，反应结束后，加入水(20mL)，再用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得淡黄色固体(1.48g,72％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.1[M+H-56]+。
步骤6:(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
在氮气保护下，将(S)-2-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰胺)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(1.48g,2.97mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯(2.3mL,8.90mmol,3.88M)溶液，在室温下搅拌过夜。减压蒸去溶剂，粗产品直接投下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:398.0[M+H-HCl]+。
步骤7:(S)-2-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酰胺
在氮气保护下，将三甲基硅基异氰酸酯(0.094mL,0.70mmol)加入到(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(200mg,0.46mmol)和三乙胺(0.19mL,1.38mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(15mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得白色固体(177mg,92％)。MS(ESI,pos.ion)m/z:441.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ8.97(t,J＝5.8Hz,1H),7.68(d,J＝4.1Hz,1H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),6.27(s,1H),6.07(s,2H),4.91(dt,J＝14.7,5.9Hz,1H),4.34-4.24(m,2H),4.12(t,J＝9.0Hz,1H),3.77(dd,J＝9.1,6.3Hz,1H),3.65-3.59(m,2H),3.59-3.54(m,2H),2.65(t,J＝5.3Hz,2H)。
实施例2 (S)-N-((3-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺
步骤1:(S)-N-((3-(5-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺
在氮气保护下，将乙酰氯(0.78mL,1.10mnol)加入到(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐((400mg,0.92mmol)和三乙胺(0.38mL,2.76mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(15mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得白色固体(352mg,87％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:440.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝4.0Hz,1H),6.88(dd,J＝3.9,2.0Hz,2H),6.17(d,J＝28.7Hz,1H),4.96-4.89(m,1H),4.54(q,J＝16.7Hz,1H),4.42(s,1H),4.10-4.04(m,1H),3.86(ddd,J＝9.3,8.8,4.3Hz,2H),3.77(ddd,J＝14.5,11.6,5.1Hz,2H),3.74-3.68(m,1H),2.81(d,J＝1.2Hz,1H),2.74(d,J＝4.8Hz,1H),2.16(d,J＝19.5Hz,3H)。
实施例3 (S)-2-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酰胺
步骤1:(S)-2-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酰胺
在氮气保护下，将三甲基硅基异氰酸酯(0.047mL,0.35mmol)加入到(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(100mg,0.23mmol)和三乙胺(0.096mL,0.69mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中，在室温下搅拌过夜。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得白色固体(101mg,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:441.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ8.97(t,J＝5.8Hz,1H),7.68(d,J＝4.1Hz,1H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),6.27(s,1H),6.07(s,2H),4.96-4.88(m,1H),4.33-4.25(m,2H),4.12(t,J＝9.0Hz,1H),3.77(dd,J＝9.1,6.3Hz,1H),3.65-3.59(m,2H),3.59-3.54(m,2H),2.65(t,J＝5.4Hz,2H)。
实施例4 (S)-N-((3-(6-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺
步骤1:(S)-N-((3-(6-乙酰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺
在氮气保护下，将乙酰氯(0.84mL,1.19mmol)加入到(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(430mg,0.99mmol)和三乙胺(0.41mL,2.97mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在室温下搅拌过夜。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)，得白色固体(357mg,82％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:440.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝4.0Hz,1H),6.91(t,J＝4.7Hz,1H),6.59(s,1H),6.18(d,1H),4.96-4.89(m,1H),4.62-4.47(m,2H),4.43(s,1H),4.10-4.04(m,1H),3.88(s,2H),3.82-3.74(m,2H),3.72(d,J＝4.6Hz,1H),2.81(s,1H),2.75(s,1H),2.20-2.13(m,3H)。
实施例5 (S)-5-氯-N-((3-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:(S)-2-((3-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
氮气保护下，向50mL的密封罐中依次加入(R)-2-((2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.77g,7.20mmol)、2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(1.40g,6.00mmol),、碳酸铯(2.93g,9.00mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(694mg,1.20mmol)、四(三苯基膦)钯(693mg,0.6mmol)和DMF(50mL)，加热至125℃搅拌6小时。冷至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固体(300mg,13％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:399.0[M+H]+。
步骤2:(S)-5-(氨基甲基)-3-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮
将甲胺(40％水溶液,1.0mL)加入到(S)-2-((3-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg,0.75mmol)的乙醇(10mL)溶液中，加热至95℃搅拌1.5小时。减压蒸去溶剂，粗产品直接投下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:269.1[M+H]+。
步骤3:(S)-5-氯-N-((3-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
将5-氯噻吩-2-甲酰氯(407mg,2.25mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液加入(S)-5-(氨基甲基)-3-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑[5,4-c]吡啶-2-基)噁唑烷-2-酮(200mg,0.75mmol)和三乙胺(227mg,2.25mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，在室温下搅拌12小时。反应结束后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得白色固体(160mg,52％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:413.0[M+H]+；
1H NMR(400MHz,Acetone)δ7.64(d,J＝4.1,1H),7.07(d,J＝4.1,1H),5.15-5.05(m,1H),4.56(s,2H),4.44-4.37(m,1H),4.14-4.07(m,1H),3.86-3.81(m,2H),3.72(s,2H),3.16-3.01(m,5H)。
实施例6 (S)-5-氯-N-((3-(6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯
将4,5,6,7-四氢噻吩[2,3-c]并吡啶盐酸盐(15.0g,85.38mmol)和三乙胺(24.0mL,170.77mmol)溶于二氯甲烷(150mL)，加入二碳酸二叔丁酯(22.36g,102.46mmol)。在室温下搅拌4.5小时。反应结束后，加入水(50mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)，得白色固体(20.49g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:184.2[M+H-56]+。
步骤2:2-溴-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯
在4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(7.18g,30.0mmol)的乙腈(50mL)溶液中,加入N-溴代丁二酰亚胺(5.87g,33.0mmol)。在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(50mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝25/1)，得白色固体(7.70g,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:262.1[M+H-56]+。
步骤3:(S)-2-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯
氮气保护下，向100mL的密封罐中依次加入2-((5-氧代吡咯烷-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.37g,13.67mmol)、2-溴-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(2.90g,9.11mmol)、碳酸钾(2.52g,18.22mmol)、碘化亚铜(347mg,1.82mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(490μL,4.56mmol)和1,4-二氧六环(50mL)，加热至110℃搅拌过夜。冷至室温，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(50mL×2)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得淡黄色固体(2.70g,61％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:428.1[M+H-56]+。
步骤4:(S)-2-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯
将甲胺(40％水溶液,8.0mL)加入到(S)-2-(5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(4.13g,8.54mmol)的乙醇(30mL)溶液中，加热至回流搅拌3.5小时。减压蒸去溶剂，粗产品直接投下一步。
步骤5:(S)-2-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯
向50mL的两口圆底烧瓶中依次加入2-氯噻吩-5-甲酸(1.67g,10.25mmol)、N,N-二异丙基乙胺(4.3mL,25.6mmol)、二氯甲烷(30mL)、HATU(4.87g,12.81mmol)，在室温下搅拌1小时后加入(S)-2-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(3.02g,8.54mmol)。在室温下搅拌过夜，反应结束后，加入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得米白色固体(3.14g,74％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.0[M+H-56]+。
步骤6:(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
在氮气保护下，将(S)-2-(5-((5-氯噻吩-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯(1.48g,2.97mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯(5.0mL,19.40mmol,3.88M)溶液，在室温下搅拌过夜。减压蒸去溶剂，粗产品直接投下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:398.0[M+H-HCl]+。
步骤7:(S)-5-氯-N-((3-(6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
在氮气保护下，将碘甲烷(14μL,0.23mmol)加入到(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(100mg,0.23mmol)和碳酸钾(63.6mg,0.46mmol)的DMF(8mL)溶液中，在0℃下搅拌过夜后移至室温搅拌6小时。反应结束后，加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(15mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝25/1)，得白色固体(30mg,32％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:412.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ8.97(t,J＝5.6Hz,1H),7.68(d,J＝4.0Hz,1H),7.20(d,J＝4.0Hz,1H),6.23(s,1H),4.90(dd,J＝8.0,5.4Hz,1H),4.10(t,J＝9.0Hz,1H),3.76(dd,J＝8.9,6.4Hz,1H),3.60(dd,J＝10.5,5.2Hz,2H),3.31(s,2H),2.69(s,2H),2.63(d,J＝5.1Hz,2H),2.33(s,3H)。
实施例7 (S)-5-氯-N-((3-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
步骤1:N-(3-氯苯并噻吩-2-基)氨基甲酸苄酯
向50mL的两口圆底烧瓶中依次加入3-氯苯并(B)噻吩-2-羧酸(5.00g,23.5mmol)、苯甲醇(5.10g,47.2mmol)、N,N-二异丙基乙胺(7.55g,10.0mL,58.4mmol)、叠氮磷酸二苯酯(9.70g,7.64mL,35.3mmol)和甲苯(40mL),加热至回流搅拌4小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷(v/v)＝5/1)，得黄色固体(7.3g,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:318.0[M+H]+。
步骤2:(R)-3-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮
在氮气保护下，将N-(3-氯苯并噻吩-2-基)氨基甲酸苄酯(1.98g,6.23mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，在-78℃下加入双三甲基硅基胺基锂(1.0mol/L)的正己烷(7.16g,10mL,10mmol)溶液。在-78℃下搅拌0.5小时，升至0℃搅拌15分钟。加入缩水甘油丁酸酯的四氢呋喃溶液(10mL),在-78℃搅拌2小时，升至室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)，得黄色固体(0.700g,40％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:284.0[M+H]+。
步骤3:(R)-(3-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯
将(R)-3-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(0.700g,2.47mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.28g,1.70mL,9.93mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.030g,0.25mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL),在0℃下加入甲基磺酰氯(0.577g,0.390mL,5.04mmol),在室温下搅拌4小时，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/3)，得黄色油状物(0.892g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:362.0[M+H]+。
步骤4:(R)-5-(叠氮甲基)-3-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮
将(R)-(3-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯(0.943g,2.61mmol)和叠氮化钠(1.69g,26.0mmol)溶于DMF(10mL)中，加热至70℃搅拌12小时。冷至室温后，加水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝6/1)，得黄色油状物(0.475g,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:309.0[M+H]+。
步骤5:(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮
将(R)-5-(叠氮甲基)-3-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮(0.475g,1.54mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和水(2mL)的混合溶液中，加入三苯基膦(0.807g,3.08mmol)。在室温下搅拌过夜，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)，得无色油状物(0.435g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:283.0[M+H]+。
步骤6:(S)-5-氯-N-((3-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺
向50mL的两口圆底烧瓶中依次加入2-氯噻吩-5-甲酸(0.382g,2.35mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.08g,1.43mL,8.35mmol)、二氯甲烷(20mL)、HATU(1.12g,2.95mmol)，在室温下搅拌1小时后，加入(S)-5-(氨基甲基)-3-(3-氯苯并[b]噻吩-2-基)噁唑烷-2-酮(0.553g,1.96mmol)。在室温下搅拌6小时，反应结束后，加水(20mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)，得白色固体(0.245g,29％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:427.0[M+H]+；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(ddt,J＝8.3,7.3,4.1Hz,2H),7.37(d,J＝4.0Hz,1H),6.90(t,J＝6.0Hz,1H),6.83(d,J＝4.0Hz,1H),5.06-4.98(m,1H),4.31(t,J＝9.0Hz,1H),4.08(dd,J＝9.2,6.2Hz,1H),3.93-3.88(m,2H)。
实施例8 N-(5-氯吡啶-2-基)-4-((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-甲酰胺
步骤1:4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶
向6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-碳酸叔丁酯(1.20g,5mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入5M的氯化氢乙酸乙酯(15mL)，室温搅拌12小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1)，得白色固体(701.0mg,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:141.2[M+H]+。
步骤2:5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶
向4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(610.0mg,4mmol)加入甲醛(5mL)和甲酸(5mL)，加热至110℃搅拌4小时。冷至室温，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得白色固体(616.9mg,100％)。
步骤3:5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸
在-78℃下，向5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶(460.0mg,3mmol)的无水四氢呋喃(10mL)的溶液中加入2.5M的正丁基锂己烷溶液(2mL,5mmol)，搅拌10分钟之后，加入干冰(500.0mg,11.36mmol)，搅拌10分钟之后，升至室温。加入饱和氯化铵(3mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(甲醇/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固体(120.0mg,20％)。
MS(ESI,neg.ion)m/z:197.1[M-H]-。
步骤4:4-(羟甲基)噁唑烷-2-酮
向丝氨醇(10.40g,114mmol)和碳酸钠(42.30g,399mmol)中加入水(200mL)，再加入三光气(20.00g,70mmol)。室温搅拌12小时。反应结束后，加水(200mL)，用二氯甲烷(120mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150mL)洗涤。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1)，得无色油状物(5.2g,39％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:118.0[M+H]+。
步骤5:(2-氧代噁唑烷-4-基)甲基甲磺酸酯
在-10℃下，向4-(羟甲基)噁唑烷-2-酮(1.17g,10mmol)的吡啶(15mL)溶液中加入甲基磺酰氯(1.18mL,15mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，升至室温搅拌4小时。加水(5mL)淬灭，二氯甲烷(10mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得白色固体(1.90g,97％)。
步骤6:4-(叠氮甲基)噁唑烷-2-酮
向(2-氧代噁唑烷-4-基)甲基甲磺酸酯(1.35g,6.92mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入叠氮化钠(1.3g,20mmol)。加热至75℃搅拌5小时。冷却至室温，加入水(50mL)，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并有机相，依次用水(50mL×2)、饱和食盐水(70mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯)，得白色固体(960mg,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:143.1[M+H]+。
步骤7:5-氯-2-异氰酸酯基吡啶
向三光气(890mg,3.00mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入5-氯吡啶-2-胺(770mg,5.99mmol)。加热至110℃搅拌7小时。减压蒸去溶剂，粗产品未纯化直接用于下一步。
步骤8:4-(叠氮甲基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-氧代噁唑烷-3-甲酰胺
向圆底烧瓶中依次加入5-氯-2-异氰酸酯基吡啶(460mg,2.98mmol)、4-(叠氮甲基)噁唑烷-2-酮(435mg,3.06mmol)、三乙胺(1mL,7.19mmol)和甲苯(20mL)。加热至70℃搅拌8小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)，得白色固体(436mg,49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:297.0[M+H]+。
步骤9:4-(氨基甲基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-氧代噁唑烷-3-甲酰胺
依次向圆底烧瓶中加入4-(叠氮甲基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-氧代噁唑烷-3-甲酰胺(150mg,0.506mmol)、三苯基膦(262mg,0.999mmol)、四氢呋喃(10mL)和水(1mL)。在氮气氛围下，室温搅拌12小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1)，得淡黄色油状物(27mg,20％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:271.0[M+H]+。
步骤10:N-(5-氯吡啶-2-基)-4-((5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酰氨基)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-甲酰胺
向4-(氨基甲基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-氧代噁唑烷-3-甲酰胺(27.0mg,0.0998mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的溶液中依次加入苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(58mg,0.153mmol)和三乙胺(62μL,0.446mmol)，室温搅拌10分钟后，加入5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-甲酸(30.0mg,0.151mmol)，继续在室温搅拌4小时。减压蒸去溶剂，粗产品经柱层析纯化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)＝10/1)，得白色固体(17mg,38％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.99(s,1H),7.67(s,1H),4.70-4.72(m,1H),4.45-4.47(m,2H),4.21-4.25(m,2H),3.84-3.86(m,2H),3.74-3.76(m,3H),3.32(s,3H),2.97-3.00(m,3H)。
生物活性测试
A.人类FXa酶抑制实验
人类凝血因子Xa(FXa)的酶活性通过对于FXa特异性的生色底物的转化测定。对此，因子Xa从生色底物中裂解掉对-硝基苯胺。该测定如下述在微孔滴定板上进行。
将测试物按不同浓度溶于10％的二甲亚砜中，取化合物5μL与人类FXa(10nM溶于50mM Tris，150mM NaCl，pH＝8.3)10μL混合，在25℃恒温培养箱中孵育15min，孵育后加入FXa发色底物(800μM,sigma)5μL，于25℃405nm处动力学测试吸光度值。将含有测试物质的测试混合物和不含测试物质的对照混合物比较并由这些数据计算得到IC50值，测试结果如表1所示。
B.体外抗凝作用测试
化合物延长兔血浆的凝血时间
1.各浓度化合物的配制
取4μL各化合物工作液(100mM)，用二甲亚砜液稀释成各个浓度的工作液。
2.血浆样品的制备
取若干只兔，耳缘静脉注射3％戊巴比妥溶液(30mg/kg)麻醉，用含3.8％枸橼酸钠0.2mL的真空采血管腹主动脉采血至2mL，收集多管，上下颠倒混匀数次，静置10min，于3000rpm离心10min，吸取各管血浆，将所有血浆混至同一离心管，1.6mL每管分装，迅速置入-80℃冰箱保存备用。
3.加样及测定凝血时间PT和APTT
准备好1.5mL EP管，每管加入180μL血浆标本；向各管血标本中分别加入4μL相应浓度的药物，对照组加入4μL二甲亚砜溶液，震荡混匀，37℃孵育5min；用Sysmex CA1500全自动血凝仪测定PT以及APTT；绘制量效曲线，对曲线进行拟合，由此计算出使凝血时间加倍的测试化合物的浓度(CT2)，测试结果如表1所示。
表1化合物对人FXa活性的抑制作用与体外抗凝作用
结论：本发明化合物具有较好的凝血因子Xa抑制活性，同时具有延长凝血时间的作用。
C.化合物的溶解度测试
往15mL锥形管中加入水(10mL)，边振荡边加入样品，直至样品停止溶解，37℃恒温水浴振摇24h，振摇速度40rpm。振摇结束后，将样品经水系微孔滤膜(0.45μm，Φ13mm)过滤，弃去初滤液，精密移取续滤液(500μL)，加入稀释液乙腈-水(500μL，v/v＝60/40)，二者混匀，即得供试品溶液。
取供试品溶液(40μL)，采用HPLC检测，通过外标一点法计算样品浓度，结果如表2所示。
表2本发明化合物的溶解度
编号 化合物溶解度(mg/mL)
实施例1 0.24
实施例2 0.11
实施例3 0.26
实施例4 0.13
实施例5 0.23
实施例6 0.22
实施例7 0.08
实施例8 0.15
结论：本发明化合物具有较好的溶解度。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
为单键或是双键；
K为6个原子组成杂环基或苯基；
X为CR或N，其中R为H或卤素；
R1为5个原子组成的杂芳基，其中所述5个原子组成的杂芳基任选地被卤素取代；
L1为键、-C(＝O)NHCH2-或-CH2NHC(＝O)-；
L2为-C(＝O)NH-或-NHC(＝O)-；和
n为0或1。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为噻吩基或吡啶基，所述噻吩基和吡啶基独立任选地被卤素取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
为单键或是双键；
K为6个原子组成杂环基或苯基；和
R2为氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求1或3所述的化合物，其中K为以下子结构：
其中各R3独立地为C1-6烷基、C1-6烷基羰基或-C(＝O)NH2。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中各R3独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(＝O)CH3或-C(＝O)NH2。
6.根据权利要求1或3所述的化合物，其中所述化合物具有以下之一的结构：
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-6任意一项所述的化合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，进一步包含至少一种药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂或媒介物。
9.一种使用权利要求1-6任意一项所述的化合物或者权利要求7-8任意一项所述的药物组合物在制备用于预防、处理、减轻或治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述血栓栓塞性疾病为急性冠状动脉综合征、第一心肌梗塞、再发性心肌梗塞、心绞痛、短暂的局部缺血发作、外周阻塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉栓塞形成、再阻塞和血管形成术或主动脉冠状动脉分流术后的再狭窄、脑动脉血栓形成、中风、脑栓塞、肾栓塞或肺栓塞。
CN201410752222.9A 2014-12-09 2014-12-09 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途 Active CN104497008B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410752222.9A CN104497008B (zh) 2014-12-09 2014-12-09 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410752222.9A CN104497008B (zh) 2014-12-09 2014-12-09 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104497008A true CN104497008A (zh) 2015-04-08
CN104497008B CN104497008B (zh) 2016-11-16

Family

ID=52938478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410752222.9A Active CN104497008B (zh) 2014-12-09 2014-12-09 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104497008B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115304500A (zh) * 2021-05-06 2022-11-08 北京康派森医药科技有限公司 一种美托洛尔杂质的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1161968A (zh) * 1996-01-16 1997-10-15 拜尔公司 吡啶稠合的噻吩基-和呋喃基-噁唑烷酮类化合物
CN1434822A (zh) * 1999-12-24 2003-08-06 拜尔公司 取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用
CN1523986A (zh) * 2001-06-20 2004-08-25 �����ɷ� 用于联合治疗的取代的噁唑烷酮类化合物
CN101321533A (zh) * 2005-10-04 2008-12-10 拜耳医药保健股份公司 以取代的唑烷酮来预防和治疗脑血流障碍的联合治疗方法
CN101325957A (zh) * 2005-10-10 2008-12-17 拜耳医药保健股份公司 微血管病的治疗和预防
CN101610767A (zh) * 2006-11-02 2009-12-23 拜耳先灵制药股份公司 经取代的唑烷酮类化合物的组合疗法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1161968A (zh) * 1996-01-16 1997-10-15 拜尔公司 吡啶稠合的噻吩基-和呋喃基-噁唑烷酮类化合物
CN1434822A (zh) * 1999-12-24 2003-08-06 拜尔公司 取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用
CN1523986A (zh) * 2001-06-20 2004-08-25 �����ɷ� 用于联合治疗的取代的噁唑烷酮类化合物
CN101321533A (zh) * 2005-10-04 2008-12-10 拜耳医药保健股份公司 以取代的唑烷酮来预防和治疗脑血流障碍的联合治疗方法
CN101325957A (zh) * 2005-10-10 2008-12-17 拜耳医药保健股份公司 微血管病的治疗和预防
CN101610767A (zh) * 2006-11-02 2009-12-23 拜耳先灵制药股份公司 经取代的唑烷酮类化合物的组合疗法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DAGMAR KUBITZA ET AL.: ""Safety, Tolerability, Pharmacodynamics, and Pharmacokinetics of Rivaroxaban—an Oral, Direct Factor Xa Inhibitor—Are Not Affected by Aspirin"", 《JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY》, vol. 46, 31 December 2006 (2006-12-31), pages 981 - 990, XP 009098173 *
支爽 等: ""N-取代-2-{4’5’6’7’-四氢噻吩并[3’3-c]吡啶-5-基}乙酰胺的合成及其抗血小板聚集活性"", 《合成化学》, vol. 20, no. 3, 31 December 2012 (2012-12-31), pages 312 - 315 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115304500A (zh) * 2021-05-06 2022-11-08 北京康派森医药科技有限公司 一种美托洛尔杂质的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104497008B (zh) 2016-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013292950C1 (en) Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in drugs
CN101238127A (zh) 嘧啶或三嗪稠合的二环金属蛋白酶抑制剂
CN101460499A (zh) 可用作janus激酶抑制剂的去氮杂嘌呤
UA78232C2 (uk) Лактамвмісні сполуки та їх похідні як інгібітори фактора ха
CA2662196A1 (en) Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
AU2016216782C1 (en) Novel N-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors
CN103957908A (zh) 作为包括肝细胞癌在内的癌症的抑制剂和作为肝炎病毒复制抑制剂的取代的氨基噻唑
CA2973202A1 (en) Factor xia inhibitors
CN104418842A (zh) 取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
CN105384739A (zh) 吡唑并[3,4-c]吡啶类衍生物
CN102827039B (zh) 鱼腥草衍生物及其在药物中的应用
CN103102352B (zh) 酪氨酸激酶抑制剂吲哚满酮衍生物
CA3185634A1 (en) Tricyclic heterocycles
US11919868B2 (en) Heterocyclic compounds and related methods
CN104497008A (zh) 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104530029A (zh) 作为Xa因子抑制剂的杂环化合物及其使用方法和用途
CN104024246B (zh) 作为欧若拉激酶抑制剂的取代嘧啶衍生物
CN103936635A (zh) 鱼腥草衍生物及其在药物中的应用
CN104496978A (zh) 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104530028A (zh) 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104496977A (zh) 取代噁唑烷酮类化合物及其使用方法和用途
CN104447390B (zh) 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
CN104496839B (zh) 取代环丁烷类神经氨酸酶抑制剂及其使用方法和用途
WO2022233442A1 (en) 2,8-dihydropyrazolo[3,4-b]indole derivatives for use in the treatment of cancer
EP4334319A1 (en) 2,8-dihydropyrazolo[3,4-b]indole derivatives for use in the treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Substituted oxazolidinone compound and use method and use thereof

Effective date of registration: 20170719

Granted publication date: 20161116

Pledgee: Minmetals International Trust Ltd.

Pledgor: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

Registration number: 2017990000666

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20221019

Granted publication date: 20161116

Pledgee: Minmetals International Trust Ltd.

Pledgor: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.

Registration number: 2017990000666

CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province

Patentee after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 523808 No. 1 Industrial North Road, Songshan Industrial Park, Songshan, Guangdong, Dongguan, Hubei

Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.