CN101321533A - 以取代的唑烷酮来预防和治疗脑血流障碍的联合治疗方法 - Google Patents

以取代的唑烷酮来预防和治疗脑血流障碍的联合治疗方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及A)具有式(I)的噁唑烷酮与B)抗心率不齐药的组合，制备这种组合的方法，其用于制备用以预防和/或治疗疾病的用途，以及用于制备用于预防和/或治疗疾病，特别是血栓栓塞疾病和/或并发症的药剂的用途。

Description

以取代的唑烷酮来预防和治疗脑血流障碍的联合治疗方法
本发明涉及A)具有式(I)的噁唑烷酮与B)抗心率不齐药的组合(Kombination)，制备这种组合(Kombination)的方法，它们用于预防和/或治疗疾病的用途以及它们用于制备预防和/或治疗疾病、特别是血栓栓塞疾病和/或并发症的药剂的用途。
式(I)的噁唑烷酮可特别起到作为凝血因子Xa的选择性抑制剂和作为抗凝血剂的作用。
心脏节律紊乱，特别是心房纤维性颤动的患者的中风危险明显更高。心源性血栓栓塞通常是血流障碍、特别是缺血性脑梗塞的原因。心源性血栓栓塞是由来自心房的凝固血栓或其一部分脱落而形成。在健康的心脏中，左心房和心耳(Vorhofohr)是以窦性心率活动收缩的。而在心房纤维性颤动中却不再进行有规律地收缩，左心房和心耳会扩大，从而导致相对的蓄血(Blutstase)。这些条件都会促使形成心房血栓，而且会整个或有一部分经由大型血管而迁移到对于生命很重要的器官中去并导致脑梗死或全身性血栓栓塞并发症。
为了抑制或终结心搏过速的心脏节律紊乱就要使用抗心率不齐药。抗心率不齐药通常根据Vaughan Williams所称的划分而分为四个作用类型(Vaughan Williams EM.Classification of antiarrhythmic drugs.In：Cardiac Arrhythmias.Sandoe E，Flensted-Jensen E，Olesen HK(eds).：Astra 1970：449-69)：I、II、III和IV型抗心率不齐药。
为预防心房纤维性颤动时的血栓栓塞并发症，采用维生素-K-拮抗剂(典型的口服抗凝血剂)治疗是被普遍接受的治疗标准。但是维生素-K-拮抗剂只具有很小的治疗窗口并且在其应用中显著受限制。维生素-K-拮抗剂的抗凝血效果基于的是，大量的凝血因子(FII，VII，IX，X，蛋白质C和蛋白质S)都只能形成不完全的失活的前体。这种对于凝血体系的较宽的作用尤其起到了限制作用，维生素-K-拮抗剂最为通常的不理想的副作用就是严重的威胁生命的出血，如尿路出血，胃肠道出血，颅内出血。维生素-K-拮抗剂的药物动力学和药效学性质强烈造成了个体间和个体内抗凝血作用的波动。为了一方面避免危险性的出血和另一方面为了维持足够的抗血栓作用，因此维生素-K-拮抗剂必须根据致密网眼的、连续的凝血监控(INR-测定)来针对个体用药。
式(I)的噁唑烷酮是选择性的因子Xa抑制剂，和特别是仅抑制Fxa(对此参见WO 01/47919，其公开内容通过引用作为参考)。因子Xa抑制剂的抗血栓栓塞作用可以在无数动物模型验证(参见U.Sinha，P.Ku，J.Malinowski，B.Yan Zhu，RM.Scarborough，C K.Marlowe，PW.Wong，P.Hua Lin，SJ.Hollenbach，Antithrombotic and hemostatic capacity of factorXa versus thrombin inhibitors in models of venous and arteriovenousthrombosis，European Journal of Pharmacology 2000，395，51-59；A.Betz，Recent advances in Factor Xa inhibitors，Expert Opin.Ther.Patents 2001，11，1007；K.Tsong Tan，A.Makin，G.YH Lip，Factor X inhibitors，Exp.Opin.Investig.Drugs 2003，12，799；J.Ruef，HA.Katus，Newantithrombotic drugs on the horizon，Expert Opin.Investig.Drugs 2003，12，781；MM.Samama，Synthetic direct and indirect factor Xa inhibitors，Thrombosis Research 2002，106，V267；ML.Quan，JM.Smallheer，The raceto an orally active Factor Xa inhibitor，Recent advances，J.Current Opinionin Drug Discovery & Development 2004，7，460-469)以及对患者的临床研究(The Ephesus Study，Blood 2000，96，490a；The Penthifra Study，Blood2000，96，490a；The Pentamaks Study，Blood 2000，96，490a-491a；ThePentathlon 2000 Study，Blood 2000，96，491a)。因此，因子Xa抑制剂优选在用于预防和/或治疗血栓栓塞疾病的药剂中使用。选择性的FXa抑制剂显示出宽的治疗窗。在无数动物试验研究中可以发现，FXa抑制剂在血栓形成模型中显示出抗血栓栓塞作用，而不引起或者仅微弱地延长出血时间(参见RJ Leadly，Coagulationfactor Xa inhibition；biologicalbackground and rationale，Curr Top Med Chem 2001；1，151-159)。因此，在用选择性FXa抑制剂抗凝血时的个别计量添加不再是必需的。
现已惊奇的发现，式(I)的噁唑烷酮与抗心律不齐作用的物质的组合(Kombination)具有更好的抗血栓形成性能并且适合具有心脏节律紊乱的患者预防中风。
因此，本发明的主题在于下列的组合(Kombination)：
A)具有式(I)的噁唑烷酮，和
B)抗心律不齐剂。
所谓“组合(Kombination)”在本发明范畴内不只应理解为包含所有成分的服用剂型(所谓的复方制剂(Fixkombination))和含有相互分开地成分的组合包装，而且还理解为同时或按时间施用的成分——只要它们是用于预防和/或治疗相同疾病。同样也可以将两种或多种活性成分相互组合，也就是指两元或三元组合。
本发明组合(Kombination)的合适的噁唑烷酮包括例如具有式(I)的化合物，
Figure A20068004556700071
其中：
R1表示任选苯并稠合的噻吩(噻吩基)，且其任选可以一重或多重取代；
R2表示任意的有机基团；
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同并且表示氢或表示(C1-C6)-烷基，以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
这里优选的是式(I)的化合物，其中
R1表示任选苯并稠合的噻吩(噻吩基)，且其任选可以被选自卤素；氰基；硝基；氨基；氨甲基；任选可以被卤素一或多重取代的(C1-C8)-烷基；(C3-C7)-环烷基；(C1-C8)-烷氧基；咪唑啉基；-C(＝NH)NH2；羰基；和一与二-(C1-C4)-烷基-氨基羰基的组的基团一重或多重取代；
R2表示下列基团：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：
基团“A”表示(C6-C14)-芳基，优选表示(C6-C10)-芳基，特别优选表示苯基或萘基，极其特别优选表示苯基；
基团“B”表示5-或6-元的芳族杂环，且其含有不超过3个选自S、N、NO(N-氧化物)和O一组的杂原子和/或杂-链成员，特别优选不超过2个的杂原子和/或杂-链成员；
基团“D”表示饱和或部分不饱和的、单环或双环的且任选苯并稠合的4-至9-元杂环，且其含有不超过三个的选自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O一组的杂原子和/或杂-链成员；
基团“M”表示-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-、-SO2-或表示共价键；
其中
前面定义的基团“A”、“B”和“D”分别可以任选以选自卤素；三氟甲基；氧基；氰基；硝基；氨基甲酰；吡啶基；(C1-C6)-烷酰基；(C3-C7)-环烷酰基；(C6-C14)-芳羰基；(C5-C10)-杂芳基羰基；(C1-C6)-烷酰氧基甲氧基；(C1-C4)-羟烷基羰基；-COOR27；-SO2R27；-C(NR27R28)＝NR29；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OR30；-NR30R31；(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基的基团一重或多重取代；
其中的(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基本身任选可以被选自氰基；-OR27；-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基团取代，
其中：
v表示0或1且
R27，R28和R29相同或不同且相互独立地表示氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷酰基、氨基甲酰、三氟甲基、苯基或吡啶基，
和/或
R27和R28或R27和R29与连接在其上的氮原子一起构成饱和或部分不饱和且具有不超过三个、优选不超过两个选自N、O和S的相同或不同杂原子的5-至7-元杂环，和
R30和R31相同或不同且相互独立地表示氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羟烷基、(C1-C4)-氨烷基、二-(C1-C4)-烷氨基-(C1-C4)-烷基、-CH2C(NR27R28)＝NR29或-COR33，
其中，
R33表示(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-氨烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷酰基-(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C6)-链烯基、可以任选地被苯基或乙酰基取代的(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C10)-杂芳基、三氟甲基、四氢呋喃基或丁内酯，
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同且表示氢或表示(C1-C6)-烷基，以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
同样在此也优选通式(I)的化合物，
其中
R1表示噻吩(噻吩基)，特别是2-噻吩，且其任选可以被优选为氯或溴的卤素、氨基、氨甲基或优选为甲基的(C1-C8)-烷基一重或多重取代，且其中所述的(C1-C8)-烷基本身即可任选地被优选为氟的卤素一或多重取代，
R2表示下列基团：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：
基团“A”表示(C6-C14)-芳基，优选表示(C6-C10)-芳基，特别优选表示苯基或萘基，极其特别优选表示苯基；
基团“B”表示5-或6-元的芳族杂环，且其含有不超过3个选自S、N、NO(N-氧化物)和O一组的杂原子和/或杂-链成员，特别优选不超过2个的杂原子和/或杂-链成员；
基团“D”表示饱和或部分不饱和的4-至7-元杂环，且其含有不超过三个选自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O一组的杂原子和/或杂-链成员；
基团“M”表示-NH-、-CH2-、-CH2CH2-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-或表示共价键；
其中
前面定义的基团“A”、“B”和“D”分别可以任选被选自卤素；三氟甲基；氧基；氰基；硝基；氨基甲酰；吡啶基；(C1-C6)-烷酰基；(C3-C7)-环烷酰基；(C6-C14)-芳羰基；(C5-C10)-杂芳基羰基；(C1-C6)-烷酰氧基甲氧基；-COOR27；-SO2R27；-C(NR27R28)＝NR29；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OR30；-NR30R31；(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基的基团一重或多重取代；
其中的(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基本身任选可以被选自氰基；-OR27；-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基团取代，
其中：
v表示0或1，且
R27，R28和R29相同或不同且相互独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，
和/或
R27和R28或R27和R29与连接在其上的氮原子一起构成饱和或部分不饱和且具有不超过三个、优选不超过两个选自N、O和S的相同或不同杂原子的5-至7-元杂环，和
R30和R31相同或不同且相互独立地表示氢、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羟烷基、(C1-C4)-氨烷基、二-(C1-C4)-烷氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷酰基、(C6-C14)-芳羰基、(C5-C10)-杂芳基羰基、(C1-C4)-烷基氨羰基或-CH2C(NR27R28)＝NR29，
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同且表示氢或表示(C1-C6)-烷基，以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
在此特别优选的是具有通式(I)的化合物，
其中
R1表示噻吩(噻吩基)，特别是2-噻吩，且其任选可以被优选为氯或溴的卤素或优选为甲基的(C1-C8)-烷基一重或多重取代，且其中所述的(C1-C8)-烷基本身即可任选被优选为氟的卤素一或多重取代，
R2表示下列基团：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：
基团“A”表示苯基或萘基，特别表示苯基；
基团“B”表示5-或6-元的芳族杂环，且其含有不超过2个的选自S、N、NO(N-氧化物)和O一组的杂原子；
基团“D”表示饱和或部分不饱和的5-至6-元杂环，且其含有不超过二个的选自S、SO、SO2、N、NO(N-氧化物)和O一组的杂原子和/或杂-链成员；
基团“M”表示-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或表示共价键；
其中
前面定义的基团“A”、“B”和“D”分别可以任选被选自卤素；三氟甲基；氧基；氰基；吡啶基；(C1-C3)-烷酰基；(C6-C10)-芳羰基；(C5-C6)-杂芳基羰基；(C1-C3)-烷酰氧基甲氧基；-C(NR27R28)＝NR29；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OH；-NR30R31；(C1-C4)-烷基和环丙基、环戊基或环己基的基团一重或多重取代；
其中的(C1-C4)-烷基和环丙基、环戊基或环己基本身任选可以被选自氰基；-OH；-OCH3；-NR28R29，-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基团取代，
其中：
v表示0或1，优选为0，且
R27，R28和R29相同或不同且相互独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或环丙基、环戊基或环己基，
和/或
R27和R28或R27和R29与连接在其上的氮原子一起构成饱和或部分不饱和且具有不超过两个的选自N、O和S的相同或不同杂原子的5-至7-元杂环，和
R30和R31相同或不同且相互独立地表示氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、环戊基、环己基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羟烷基、(C1-C4)-氨烷基、二-(C1-C4)-烷氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷酰基或苯羰基，
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同且表示氢或表示(C1-C6)-烷基，以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
这里特别优选的是通式(I)的化合物，
其中
R1表示2-噻吩，且其任选可以在5-位上被选自氯、溴、甲基或三氟甲基的基团取代，
R2表示下列基团：
A-，
A-M-，
D-M-A-，
B-M-A-，
B-，
B-M-，
B-M-B-，
D-M-B-，
其中：
基团“A”表示苯基或萘基，特别表示苯基；
基团“B”表示5-或6-元的芳族杂环，且其含有不超过2个的选自S、N、NO(N-氧化物)和O一组的杂原子；
基团“D”表示饱和或部分不饱和的5-至6-元杂环，且其含有氮原子和任选的选自S、SO、SO2和O一组的另一杂原子和/或杂-链成员；或者含有不超过2个的选自S、SO、SO2和O一组的杂原子和/或杂-链成员；
基团“M”表示-NH-、-O-、-NH-CH2-、-CH2-NH-、-OCH2-、-CH2O-、-CONH-、-NHCO-或表示共价键；
其中
前面定义的基团“A”、“B”和“D”分别可以任选地被选自卤素；三氟甲基；氧基；氰基；吡啶基；(C1-C3)-烷酰基；(C6-C10)-芳羰基；(C5-C6)-杂芳基羰基；(C1-C3)-烷酰氧基甲氧基；-CONR28R29；-SO2NR28R29；-OH；-NR30R31；(C1-C4)-烷基和环丙基、环戊基或环己基的基团一重或多重取代；
其中的(C1-C4)-烷基和环丙基、环戊基或环己基本身任选可以被选自氰基；-OH；-OCH3；-NR28R29；-CO(NH)v(NR27R28)和-C(NR27R28)＝NR29的基团取代，
其中：
v表示0或1，优选为0，且
R27，R28和R29相同或不同且相互独立地表示氢、(C1-C4)-烷基或环丙基、环戊基或环己基，
和/或
R27和R28或R27和R29与连接在其上的氮原子一起构成饱和或部分不饱和且具有不超过两个的选自N、O和S的相同或不同杂原子的5-至7-元杂环，和
R30和R31相同或不同且相互独立地表示氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、环戊基、环己基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-羟烷基、(C1-C4)-氨烷基、二-(C1-C4)-烷氨基-(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-烷酰基或苯羰基，
R3、R4、R5、R6、R7和R8相同或不同且表示氢或表示(C1-C4)-烷基，以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
在此极其特别优选的是具有通式(I)的化合物，
其中
R1表示2-噻吩，且其任选可以在5-位上被选自氯、溴、甲基或三氟甲基的基团取代，
R2表示D-A-：
其中：
基团“A”表示亚苯基；
基团“D”表示饱和的5-或6-元杂环，其经由氮原子与“A”连接，并且在与连接的氮原子直接相邻处具有羰基和其中环的碳成员可以被选自S、N和O的杂原子代替；
其中
前面定义的基团“A”在相对于连接噁唑烷酮的间位上可任选被选自氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基或氰基的基团一或二重取代，R3、R4、R5、R6、R7和R8表示氢，
以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
同样在此极其优选的还有具有下式的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
Figure A20068004556700141
迄今，噁唑烷酮基本上只是被记载作为抗生素，偶尔也作为MAO-抑制剂和纤维蛋白原-拮抗剂(综述：Riedl，B.，Endermann，R.，Exp.Opin.Ther.Patents 1999，9(5)，625)，并且实质上似乎只有5-[酰基-氨甲基]一小类(优选5-[乙酰基-氨甲基])起着抗菌作用。
美国专利文献US5929248、US5801246、US5756732、US5654435、US5654428和US5565571中公开了在噁唑烷酮环的N原子上可以连接一或多取代的苯基残基并且在噁唑烷酮环的5-位内可以具有未取代的N-甲基-2-噻吩甲酰胺残基的取代的芳基和杂芳基苯基噁唑烷酮以及其作为抗菌作用物质的用途。
此外，含苯甲酰胺的噁唑烷酮在合成因子Xa-抑制剂或纤维蛋白原拮抗剂时作为合成中间体也已公开(WO99/31092、EP0623615)。
本发明的化合物A)是具有式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，式(I)所包括的具有下面所述式的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物以及式(I)所包括的以下作为实施例提及的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，只要式(I)所包括的以下提及的化合物不是已经为盐、溶剂化物和盐的溶剂化物即可。
本发明的化合物A)和B)可以根据其结构而以立体异构体的形式(对映体、非对映体)存在。因此，本发明包括对映体或非对映体和它们各自的混合物。从对映体和/或非对映体的这些混合物中可以已知的方法分离出立体异构一致的成分。
倘若本发明的化合物可以以互变异构体形式出现，则本发明包括所有的互变异构形式。
作为盐，在本发明范畴内优选是生理上无危害的本发明化合物的盐。也包括那些本身不适合药物应用，但是可例如用于分离或提纯本发明化合物的那些盐。
本发明化合物的生理上无危害的盐包括无机酸、碳酸和磺酸的酸加成盐，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、乙基磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、醋酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明化合物的生理上无危害的盐也包括常规碱的盐，例如且优选是碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和衍生自氨或具有1至16个C原子的有机胺的铵盐，且所述有机胺例如并优选为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基-吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
作为溶剂化物，在本发明范畴内表示的是以固体或液体状态通过溶剂分子配位而形成络合物的本发明化合物的那些形式。水合物是溶剂化物的一种特殊形式，该形式是以水配位而成。作为溶剂化物，在本发明范畴内优选水合物。
另外，本发明也包括本发明化合物A)和B)的前药。术语“前药”包括本身可以为生物活性或惰性、但是在其停留于体内时会转变(例如新陈代谢或水解作用)为本发明化合物的那些化合物。
在本发明范畴内，取代基若无其它说明具有以下含义：
卤素表示氟、氯、溴和碘。优选是氯或氟。
(C 1 -C 8 )-烷基表示具有1至8个碳原子的直链或支链的烷基。值得一提的例子是：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。由这些定义衍生出类似的具有较少碳原子的相应烷基，如(C1-C6)-烷基和(C1-C4)-烷基。通常优选(C1-C4)-烷基。
其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如烷基磺酰基、羟烷基、羟烷基羰基、烷氧基-烷基、烷氧基羰基-烷基、烷酰基烷基、氨烷基或烷氨基烷基。
(C 3 -C 7 )-环烷基表示具有3至7个碳原子的环烷基。值得一提的例子是：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。从这些定义中衍生出类似的具有较少碳原子的相应环烷基，如(C3-C5)-环烷基。优选的是环丙基、环戊基和环己基。
其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如环烷酰基。
(C 2 -C 6 )-链烯基表示具有2至6个碳原子的直链或支链的链烯基。优选的是具有2至4个碳原子的直链或支链的链烯基。值得一提的例子是：乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。
(C 1 -C 8 )-烷氧基表示具有1至8个碳原子的直链或支链的烷氧基。值得一提的例子是：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基和正辛氧基。从这些定义中也衍生出类似的具有较少碳原子的相应烷氧基，如(C1-C6)-烷氧基和(C1-C4)-烷氧基。通常优选(C1-C4)-烷氧基。
其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如烷氧基-烷基、烷氧基羰基-烷基和烷氧基羰基。
单或二-(C 1 -C 4 )-烷氨基羰基表示经由羰基连接并且各自具有1至4个碳原子的直链或支链的或两个相同或不同的直链或支链的烷基取代基的氨基。值得一提的例子是：甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。
(C 1 -C 6 )-烷酰基表示具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，且其在1-位上双键连接有氧原子并且连接在1-位上。值得一提的例子是：甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、正己酰基。从这些定义中也衍生出类似的具有较少碳原子的相应烷酰基，如(C1-C5)-烷酰基、(C1-C4)-烷酰基和(C1-C3)-烷酰基。通常优选(C1-C3)-烷酰基。
其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如环烷酰 基和烷酰基烷基。
(C 3 -C 7 )-环烷酰基表示如上定义的具有3至7个碳原子的环烷基且其经由羰基连接。
(C 1 -C 6 )-烷酰氧基甲氧基表示具有1至6个碳原子的直链或支链的烷酰基氧基甲氧基-残基。值得一提的例子是：乙酰氧基甲氧基、丙酰氧基甲氧基、正丁酰氧基甲氧基、异丁酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、正己酰氧基甲氧基。从这些定义中也衍生出类似的具有较少碳原子的相应烷酰氧基甲氧基，如(C1-C3)-烷酰氧基甲氧基。通常优选(C1-C3)-烷酰氧基甲氧基。
(C 6 -C 14 )-芳基表示具有6至14个碳原子的芳基。值得一提的例子是：苯基、萘基、菲基和蒽基。从这些定义中也衍生出类似的具有较少碳原子的相应芳基，如(C6-C10)-芳基。通常优选(C6-C10)-芳基。
其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如芳羰基。
具有不超过3个的选自S、O、N和/或NO(N-氧化物)一组的杂原子和 /或杂-链成员的(C 5 -C 10 )-杂芳基或5-或10-元的芳杂环表示单或二环杂芳基，且其经由杂芳族化物的环碳原子，任选也经由杂芳族化物的环氮原子连接。值得一提的例子是：吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或异噁唑基、中氮茚基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、醌醇基、异醌醇基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基。从这些定义中也衍生出类似的具有较小环尺寸的相应杂环，如5-或6-元的芳杂环。通常优选的是5-或6-元芳杂环，如吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基和噻吩基。
其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如(C 5 -C 10 )-杂芳基羰基。
含有不超过三个的选自S、SO、SO 2 、N、NO(N-氧化物)和/或O一组 的杂原子和/或杂-链成员的饱和或部分不饱和的、单环或双环的且任选 苯并稠合的3-至9-元杂环表示可以含有一个或多个双键且可以是单环或双环的杂环，其中在两个相邻的环碳原子上可以稠合一个苯环并且其经由环碳原子或环氮原子连接。值得一提的例子是：四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉基-N-氧化物、硫代吗啉基、氮杂
Figure A20068004556700181
基、1，4-二氮杂基和环己基。优选的是哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。
从这些定义中也衍生出类似的具有较小环尺寸的相应的环，如5-至7-元环。
具有式(I)的化合物可以通过以下备选的方法制得
[A]使通式(II)的化合物
Figure A20068004556700183
其中
基团R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，
与通式(III)的羧酸，
Figure A20068004556700184
其中
基团R1具有上述含义，
或者使之与相应的酰卤，优选酰基氯，或者使之与前述具有通式(III)的羧酸的相应的对称或混合的羧酸酐，
在惰性溶剂中且任选在存在活化试剂或偶联试剂和/或碱的条件下反应生成通式(I)的化合物，
Figure A20068004556700191
其中
基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，
或者也可以根据以下备选的方法制得
[B]使通式(IV)的化合物
Figure A20068004556700192
其中
基团R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，
与合适的选择性氧化剂在惰性溶剂中转化为相应的具有通式(V)的环氧化物
Figure A20068004556700193
其中
基团R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，
并在惰性溶剂中且任选在催化剂存在条件下通过与通式(VI)的胺反应，
R2-NH2    (VI)
其中
基团R2具有上述含义，
从而首先制得具有通式(VII)的化合物
其中
基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，和
接着在惰性溶剂中且在碳酰氯或碳酰氯等价物如羰基二咪唑(CDI)的存在条件下环化生成具有通式(I)的化合物，
Figure A20068004556700202
其中
基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有上述含义，
其中，无论对于备选的方法[A]还是对于备选的方法[B]，对于R2含有3-至7-元饱和或部分不饱和的且带有一个或多个选自N和S的相同或不同杂原子的环烃基这一情况，都可以接着与选择性氧化剂进行氧化反应生成相应的砜、亚砜或N-氧化物，
和/或
其中，无论对于备选方法[A]还是对于备选方法[B]，对于以此方式制得的化合物在分子中具有氰基这一情况，都可以接着以常规方法来脒化该氰基基团，
和/或
其中，无论对于备选方法[A]还是对于备选方法[B]，对于以此方法制得的化合物在分子中具有BOC-氨基保护基团这一情况，都可以接着以常规方法去除该BOC-氨基保护基。
和/或
其中，无论对于备选方法[A]还是对于备选方法[B]，对于以此方法制得的化合物在分子中具有苯胺或苄基胺残基的这一情况，都可以接着使氨基与不同的试剂反应，所述试剂是例如羧酸、羧酸酐、酰基氯、异氰酸酯、磺酰氯或烷基卤化物，生成相应的衍生物。
和/或
其中，无论对于备选方法[A]还是对于备选方法[B]，对于以此方法制得的化合物在分子中具有苯环这一情况，都可以接着使之与氯代磺酸反应并接着与胺反应生成相应的磺酰胺。
所述方法可通过以下图表例示性地来说明：
前述的任选进行的氧化步骤可以通过以下图表例示性地来说明：
作为适用于前述方法的溶剂这里采用在反应条件下呈惰性的有机溶剂。属于此类的有卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯或三氯乙烯，醚，如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，烃，如苯、二甲苯、甲苯、己烷或环己烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、吡啶、六甲基磷酸三酰胺或水。
同样也可以采用前述溶剂的溶剂混合物。
适合作为用于前述方法的活化试剂或偶联剂的是常规的用于此的试剂，例如N’-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亚胺·HCl、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑·H2O和类似物。
适合作为碱的是常规的无机或有机的碱。属于此类的优选是碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，或者碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾或者甲醇钠或甲醇钾或乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾，或者酰胺如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双异丙基氨基锂或胺如三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、4-N，N-二甲基氨基吡啶或吡啶。
这里，碱的用量为1至5mol、优选1至2mol，以具有通式(II)的化合物1mol计。
通常在-78℃至回流温度的温度范围内进行反应，优选在0℃至回流温度的范围内。
反应可以在常压、升高的或降低的压力下进行(例如在0.5至5bar的范围内)。通常在常压下进行。
作为既适于制备环氧化物又适于任选进行氧化而成砜、亚砜或N-氧化物的选择性氧化剂可以考虑例如间-氯代过苯甲酸(MCPBA)、偏高碘酸钠、N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)、单过氧化邻苯二甲酸或四氧化锇。
对于环氧化物的制备，采用常用于此的制备条件。
有关更为详细的适于任选进行氧化生成砜、亚砜或N-氧化物的方法条件可参考以下文献：M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996，39，680以及WO97/10223。
此外，还可参考实验部分中所述的实施例14至16。
在常规条件下进行任选进行的脒化过程。其它细节可以参考实施例31至35和140至147。
式(II)、(III)、(IV)和(VI)的化合物是本领域技术人员公知的或者可根据常规方法制得。对于噁唑烷酮，特别是所需的5-(氨甲基)-2-氧噁唑烷，参阅WO98/01446；WO93/23384；WO97/03072；J.A.Tucker等，J.Med.Chem.1998，41，3727；S.J.Bricker等，J.Med.Chem.1996，39，673；W.A.Gregory等，J.Med.Chem.1989，32，1673。
用于组合(Kombination)中的一种优选的式(I)的化合物A)是5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，也即来自实施例44的化合物。
本发明的组合(Kombination)特别适于抑制或治疗心源性血栓和预防、减少或终止心率不齐。
本发明组合(Kombination)的合适的抗心率不齐药包括例如I、II、III和IV类的抗心率不齐药。作为具有I类作用的抗心率不齐药的合适的组合活性成分，值得一提的例子有：普罗帕酮。作为具有II类作用的抗心率不齐药的合适的组合活性成分，值得一提的例子有：β-肾上腺素受体拮抗剂如氨酰心安、噻吗心安、美多心安、醋丁洛尔、普萘洛尔、烯丙氧心安、氯甲苯心安、喹酮心安、塞利洛尔、甲吲哚心安、纳多洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔。作为具有III类作用的抗心率不齐药的合适的组合活性成分，值得一提的例子有：索他洛尔、胺碘达隆、多菲菜德、阿齐利特、Ibutalid。作为具有IV类作用的抗心率不齐药的合适的组合活性成分，值得一提的例子有：钙-通道阻滞剂如维拉帕米、戈洛帕米、地尔硫卓。
另外，合适的组合活性成分B)不符合上述分类的抗心率不齐作用的物质，特别是腺苷A1激动剂，例如腺苷类似物A1激动剂如Tecadenoson和Selodenoson(Trial to Evaluate the Management of ParoxysmalSupraventricular Tachycardia During an Electrophysiology Study WithTecadenoson，TEMPEST研究组的K.A.Ellenbogen等，Circulation 2005，111，3202-3208；L.Yan等，Adenosine receptor agonists：from basicmedicinal chemistry to clinical development，Expert Opinion on EmergingDrugs，2003年十一月，第8卷，2册，537-576页)。特别优选的是可口服给药的非腺苷类似物物质，它们记载于WO02/25210，WO02/070520，WO02/070484，WO02/070485，WO02/079196，WO02/079195，WO03/008384和WO03/053441中，它们的公开内容也引入本发明。极其特别优选的是具有下式的2-氨基-6-({[2-(4-氯代苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3，5-吡啶二腈(WO03/053441，实施例6)及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
各个组合活性成分B)都是文献中已知的且部分是可商购得到的。它们可以任选如具有式(I)的噁唑烷酮一样以具有亚治疗作用的剂量使用。
在本发明的一个特别优选的实施方式中，组合(Kombination)含有
A)具有下式的化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺或其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的一种，和
Figure A20068004556700251
B)具有下式的化合物2-氨基-6-({[2-(4-氯代苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3，5-吡啶二腈或它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的一种。
Figure A20068004556700252
为施用本发明的组合(Kombination)，可以考虑所有常规的施用形式。优选以口服、舌、舌下、颊、直肠、局部或肠胃外的形式(即避开肠道，也即在静脉内、动脉内、心脏内、皮内、皮下、透皮、腹膜内或肌肉)施用。
本发明包括药物制剂，其除了非毒性的惰性的适合药用的助剂和/或载体物质之外，含有一种或多种本发明的组合(Kombination)或其由本发明的组合(Kombination)组成，以及还包括了制备这种制剂的方法。
在上述的药物制剂中，本发明的组合(Kombination)应以约为混合物全体0.1至99.5重量％、优选0.5至95重量％的量存在。
上述的药物制剂除了本发明的组合(Kombination)外也还可以含有其它一些药物活性成分。
上述药物制剂的制备可以以常规方式根据已知方法进行，例如通过混合活性成分与一种或多种载体物质。
通常，要有益的以约0.001至100mg/kg、优选约0.01至100mg/kg、特别优选约0.1至10mg/kg体重每24小时的量，任选还要以多种单剂的形式服用本发明的组合(Kombination)，以获得理想的效果。
尽管如此，任选也可以与前述量有偏差，更确切说就是要根据体重、根据施用途径类型、病症的种类和难度、根据各人对于药物的行为，根据制剂类型和根据服药进行的时刻或间隔。也就是，在某些情况下采用少于上述最小量的量即已足够，而在其它一些情况下则必需要超过上述的上限值。例如在已较大量施用的情况下，推荐使其整日分散，更确切说或者采用多个单剂形式或者采用持续输注的形式。
因此，本发明的另一主题在于用于预防和/或治疗疾病的本发明组合(Kombination)。
本发明的另一主题还在于含有至少一种本发明组合(Kombination)和任选的其它药物活性成分的药剂。
本发明的再一项主题在于本发明的组合(Kombination)用于制备预防和/或治疗上述疾病、优选血栓栓塞疾病和/或血栓栓塞并发症@的药剂的用途。
所谓“血栓栓塞疾病”在本发明范畴内特别是指诸如伴随有ST-区段-升高(STEMI)和没有ST-区段-升高(无-STEMI)的心梗塞，稳定型心绞痛，不稳定心绞痛，冠状动脉介入如血管成形术或主冠状动脉旁路手术之后的再梗塞和再狭窄，外周动脉闭塞病症，肺动脉栓塞，深度静脉栓塞和肾脏静脉栓塞，暂时性缺血发作以及血栓性和血栓栓塞形成的脑中风的疾病。
因此，本发明的组合(Kombination)也适于针对具有急性、间歇性或持续性心率不齐如心房纤维性颤动和那些要经受心脏复律的患者，还有针对具有心脏瓣膜疾病或具有人工心脏瓣膜的患者预防和治疗心脏血栓栓塞，例如脑缺血，中风和全身性血栓栓塞和缺血。此外，本发明的组合(Kombination)也适于治疗弥散性血管内凝血(DIC)。
在微血管溶血贫血症中、体外血液循环如血液透析时以及心脏瓣膜修复术中也会出现血栓栓塞并发症。
以下实施例的百分比描述均是以重量计的；份都是重量份。
实施例
A生理作用评价
1.式(I)的化合物的生理作用
式(I)的化合物特别会起到作为凝血因子Xa的选择性抑制剂的作用并且不会抑制或者只有在明显较高浓度的情况下才会抑制其它丝氨酸蛋白酶如凝血酶、纤溶酶或胰岛素。
其中Xa因子抑制作用的IC50值相对于抑制其它丝氨酸蛋白酶，特别是凝血酶、纤溶酶和胰岛素的IC50值小100倍、优选小500倍、特别优选小1000倍的那些凝血因子Xa抑制剂称作具有“选择性”，其中，有关选择度的测试方法的内容参考以下所述的实施例A-1)a.1)和a.2)的测试方法。
式(I)化合物的特别有益的生物学特性通过以下方法确定。
a)测试描述(体外)
a.1)测试因子Xa的抑制性
通过FXa特异性的发色底物的反应来测定人体Xa因子(FXa)的酶活性。其中，Xa因子从发色底物中分解出对硝基苯胺。确定过程在微滴定板中进行。
以不同浓度将测试物质溶于DMSO中并用人体FXa(0.5nmol/l，溶于50mmol/l的Tris-缓冲液[C，C，C-三(羟甲基)-氨基甲烷]，150mmol/l的NaCl，0.1％的BSA(牛血清白蛋白)，pH＝8.3)在25℃下培养10分钟。采用纯DMSO作为对照。接着补加发色底物(150μmol/l Pentapharm公司的
Figure A20068004556700271
FXa)。于25℃下培养20分钟之后，在405nm条件下确定消光度。使含有测试物质的测试物的消光度与不含测试物质的对照物比较并从中计算出IC50值。
a.2)选择性的测定
为验证FXa抑制的选择性，检测测试材料对于其它人体丝氨酸蛋白酶如凝血酶、胰岛素、纤溶酶的抑制性。为确定凝血酶(75mU/ml)、胰岛素(500mU/ml)和纤溶酶(3.2nmol/l)的酶活性，将这些酶溶于Tris-缓冲液(100mmol/l，20mmol/CaCl2，pH＝8.0)中并用测试物质或溶剂培养10分钟。接着，通过添加相应的特异性发色底物(Boehringer Mannheim公司的Chromozym
Figure A20068004556700272
Boehringer Mannheim公司的Chromozym
Figure A20068004556700273
Boehringer Mannheim公司的Chromozym
Figure A20068004556700274
)引发酶反应并且在405nm条件下在20分钟之后确定消光度(Extinktion)。所有测定都在37℃下进行。将含有测试物质的测试物的消光度与不含测试物质的对比样品相比并由此计算出IC50值。
a.3)抗凝血作用的测定
测试物质的抗凝血作用在体外于人体血浆中测定。为此，采用0.11摩尔浓度(molar)的柠檬酸钠溶液作为接受剂(Vorlage)按照混合比柠檬酸钠/血1/9的比例抽取人血。抽取之后直接将血液良好混合并在约2000g条件下离心10分钟。吸去上层液。在存在各种浓度的测试物质或相应溶剂的条件下采用商业通用的测试套件(Testkit)(Boehringer Mannheim公司的
Figure A20068004556700281
)来确定凝血素时间(PT，同义词：促凝血酶原激酶时间，快速测试)。在37℃下用血浆培养测试化合物10分钟。接着通过添加促凝血酶原激酶启动凝血并确定凝块出现的时刻。计算能起到使凝血素时间翻倍的作用的测试物质的浓度。
b)抗血栓作用的确定(体内)
b.1)动静脉分路模型(Shunt-Modell)(大鼠)
用Rompun/Ketavet溶液来麻痹重量为200-250g的禁食的雄性大鼠(种类：HSD CPB：WU)。根据Christopher N.Berry等的Br.J.Pharmacol.(1994)，113，1209-1214中所记载的方法而在动静脉分路中引发形成血栓。为此，暴露左颈静脉和右颈动脉。利用10cm长的聚乙烯软管(PE 60)将体外分路置于两个容器之间。所述聚乙烯软管在中间处接入另一3cm长的含有打毛且做成环状的尼龙线以制得形成血栓的表面的聚乙烯软管(PE160)。维持体外循环15分钟。然后去除分路并立即称重带有血栓的尼龙线。尼龙线的净重在实验开始前即测定。在体外循环开始前，以经尾静脉的静脉内的方式或者借助管饲法口服给保持清醒的动物喂送测试物质。结果列于表1中：
表1：动静脉分路模型(大鼠)中口服或静脉内给药之后的抗血栓作用
  实施例   ED50[mg/kg]p.o.   ED50[mg/kg]i.v.
  1   10
  17   6
  44   3
  95   3
  114   3
  115   3
  123   3
  162   3
b.2)动脉血栓形成模型(大鼠)
如上所述麻醉禁食的雄性大鼠(种类：HSD CPB：WU)。大鼠的平均重量约200g。暴露左颈动脉(约2cm)。根据K.Meng等人的Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.(1977)，301，115-119中所述的方法，通过机械损伤血管而诱发形成动脉血栓。为此，夹位被暴露的颈动脉以阻止血流，在金属槽中冷却2分钟至-12℃并且为了使血栓大小标准化，同时压迫以200g的重量。接着，通过围绕着受伤的血管段的动脉末梢放置的夹子来另外减少血流。去除最接近的夹子，封闭伤口并在4小时之后重新打开，以取出受伤的血管段。血管段纵向打开并去除受伤的血管段的血栓。立即测定血栓的湿重。在试验开始前，以经尾静脉的静脉内的方式或者借助管饲法口服方式给保持清醒的动物喂送测试物质。
b.3)静脉血栓模型(大鼠)
如上所述麻醉禁食的雄性大鼠(种类：HSD CPB：WU)。鼠的平均重量约200g。暴露左颈静脉(约2cm)。根据K.Meng等人的Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.(1977)，301，115-119中所述的方法，通过机械损伤血管而诱发形成静脉血栓。为此，夹住颈静脉以阻止血流，在金属槽中冷却2分钟至-12℃并且为了使血栓大小标准化，同时压迫以200g的重量。再打开血流，封闭伤口。在4小时之后重新打开伤口，以去除受伤的血管段的血栓。立即测定血栓的湿重。试验开始时，以经尾静脉的静脉内的方式或者借助管饲法口服方式给保持清醒的动物喂送测试物质。
B制备实施例
原料化合物
US5349045中记载了3-吗啉酮的制备。
在J，-W，Chern等的Tetrahedron Lett.1998，39，8483中记载了N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的制备。
通过使例如4-氟代硝基苯、2，4-二氟代硝基苯或4-氯代硝基苯与相应的胺或酰胺在存在碱的条件下反应，可以得到取代苯胺。这一过程也可以在采用Pd-催化剂如Pd(OAc)2/DPPF/NaOt-Bu(Tetrahedron Lett.1999，40，2035)或铜(Renger，Synthesis，1985，856；Aebischer等，Heterocycles1998，48，2225)的条件下进行。准确来说，可以首先使不含硝基的卤代芳族化合物转化为相应的酰胺，从而接着使其在4-位上硝基化(US3279880)。
I.4-(4-吗啉-3-酮基)硝基苯
Figure A20068004556700301
在2l的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中溶解2mol(202g)吗啉-3-酮(E.Pfeil，U.Harder，Angew.Chem.79，1967，188)。在2h的时间内逐份添加88g(2.2mol)的氢化钠(60％于石蜡中)。在氢释放完毕之后，冷却条件下在室温下于1h内滴加282g(2mol)的4-氟代硝基苯并且使反应混合物再搅拌过夜。接着，在12mbar和76℃条件下蒸馏出1.7l的液体体积，将残余物倒入2l水中并用每次1l的乙酸乙酯萃取该混合物两次。在用水洗涤归并后的有机相之后，在硫酸钠上干燥并且真空馏去溶剂。通过硅胶上采用己烷/乙酸乙酯(1∶1)色谱分离并接着从乙酸乙酯中结晶来进行提纯。得到17.6％理论值的78g无色至浅棕色固体的产品。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.86(m，2H，CH2CH2)，4.08(m，2H，CH2CH2)，4.49(s，2H，CH2CO)，7，61(d，2H，3J＝8，95Hz，CHCH)，8，28(d，2H，3J＝8，95Hz，CHCH)
MS(r.I.％)＝222(74，M+)，193(100)，164(28)，150(21)，136(61)，117(22)，106(24)，90(37)，76(38)，63(32)，50(25)
类似的合成以下化合物：
3-氟-4-(4-吗啉-3-酮基)硝基苯
4-(N-哌啶酮基)硝基苯
3-氟-4-(N-哌啶酮基)硝基苯
4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯
3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯
II.4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺
Figure A20068004556700311
在反应釜中，将63g(0.275mol)4-(4-吗啉-3-酮基)硝基苯溶于200ml的四氢呋喃中，混和3.1g Pd/C(5％)并且在70℃和50bar的氢气压力下氢化8h。过滤催化剂之后，真空馏去溶剂并通过结晶从乙酸乙酯中提纯产物。得到37.6％理论值的20g无色至棕色固体。
也可通过在硅胶上用己烷/乙酸乙酯色谱分离进行提纯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：3.67(m，2H，CH2CH2)，3.99(m，2H，CH2CH2)，4.27(s，2H，CH2CO)，6.68(d，2H，3J＝8.71Hz，CHCH)，7，03(d，2H，3J＝8.71Hz，CHCH)
MS(r.I.％)＝192(100，M+)，163(48)，133(26)，119(76)，106(49)，92(38)，67(27)，65(45)，52(22)，28(22)
类似的合成得到以下化合物：
3-氟-4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺
4-(N-哌啶酮基)苯胺
3-氟-4-(N-哌啶酮基)苯胺
4-(N-吡咯烷酮基)苯胺
3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)苯胺
通过1-氟-4-硝基苯和1-氯-4-硝基苯与伯胺或仲胺反应并接着还原来制备4-取代的苯胺的一般方法
等摩尔量的氟代硝基苯或氯代硝基苯和胺溶于二甲亚砜或乙腈中(0.1M至1M溶液)并在100℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，用醚稀释反应混合物并用水洗涤。有机相在MgSO4上干燥，过滤并浓缩。若在反应混合物中出现沉淀，则将其滤去并用醚或乙腈洗涤。若在母液中也发现了产物，则如上所述的用醚和水后处理产物。粗产物可以通过在硅胶上(二氯甲烷/环己烷和二氯甲烷/乙醇-混合物)色谱分离而提纯。
为接着进行还原反应，将硝基化合物溶于甲醇、乙醇或乙醇/二氯甲烷混合物中(0.01M至0.5M的溶液)，与负载于碳上的钯(10％)相混并在氢气条件下常压搅拌过夜。接着过滤并浓缩。可以通过在硅胶(二氯甲烷/乙醇混合物)上色谱分离或制备性的反相HPLC(乙腈/水-混合物)来提纯粗产物。
另外备选的，作为还原剂也可以采用铁粉。为此，要将硝基化合物溶于醋酸(0.1M至0.5M溶液)中并且在90℃下在10-15min内逐份补加六当量的铁粉和水(0.3至0.5倍的醋酸体积)。在90℃下又过了30min之后过滤并浓缩滤液。残留物用醋酸乙酯和2N的氢氧化钠水溶液萃取后处理。有机相在硫酸镁上干燥，将其过滤并浓缩。通过在硅胶(二氯甲烷/乙醇-混合物)上色谱分离或制备性反相HPLC(乙腈/水-混合物)来提纯粗产物。
以类似的方式制得以下的原料化合物：
III-1.叔丁基-1-(4-氨苯基)-L-脯氨酸酯
MS(ESI)：m/z(％)＝304(M+H+MeCN，100)，263(M+H，20)；
HPLC(方法4)：rt＝2.79min。
III-2.1-(4-氨苯基)-3-哌啶羧酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝220(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.59min。
III-3.1-(4-氨苯基)-4-哌啶羧酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝220(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.57min。
III-4.1-(4-氨苯基)-4-哌啶酮
MS(ESI)：m/z(％)＝191(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.64min。
III-5.1-(4-氨苯基)-L-脯氨酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝206(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.72min。
III-6.[1-(4-氨苯基)-3-哌啶基]甲醇
MS(ESI)：m/z(％)＝207(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.60min。
III-7.[1-(4-氨苯基)-2-哌啶基]甲醇
MS(ESI)：m/z(％)＝207(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.59min。
III-8.乙基-1-(4-氨苯基)-2-哌啶羧酸酯
MS(ESI)：m/z(％)＝249(M+H，35)，175(100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
III-9.[1-(4-氨苯基)-2-吡咯烷基]甲醇
MS(ESI)：m/z(％)＝193(M+H，45)；
HPLC(方法4)：rt＝0.79min。
III-10.4-(2-甲基六氢-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)苯基胺
由2-甲基六氢-2H-吡咯并[3，4-d]异噁唑出发(Ziegler，Carl B.等；J.Heterocycl.Chem.；25；2；1998；719-723)
MS(ESI)：m/z(％)＝220(M+H，50)，171(100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.54min。
III-11.4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯胺
MS(ESI)：m/z(％)＝231(M+H，100)；
HPLC(方法7)：rt＝3.40min。
III-12.3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯胺
MS(ESI)：m/z(％)＝197(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.78min。
III-13.5-氨基-2-(4-吗啉基)苯并酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝222(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.77min。
III-14.3-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯胺
MS(ESI)：m/z(％)＝209(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.67min。
III-15.1-[5-氨基-2-(4-吗啉基)苯基]乙酮
MS(ESI)：m/z(％)＝221(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.77min。
通过1-氟-4-硝基苯与酰胺反应并接着还原从而制备4-取代苯胺的一般方法
将酰胺溶于DMF中并混入1.5倍当量的叔丁醇钾。所述混合物在室温下搅拌1h，然后逐份加入1.2倍当量的1-氟-4-硝基苯。反应混合物在室温下搅拌过夜，用醚或醋酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶(二氯甲烷/乙醇-混合物)上色谱分离来提纯粗产物。
为接着进行还原反应，将硝基化合物溶于乙醇中(0.01M至0.5M的溶液)，与负载于碳上的钯(10％)相混并在氢气条件下常压搅拌过夜。接着过滤并浓缩。通过在硅胶(二氯甲烷/乙醇-混合物)上色谱分离或制备性反相HPLC(乙腈/水-混合物)来提纯粗产物。
另外备选的，作为还原剂也可以采用铁粉。为此，要将硝基化合物溶于醋酸(0.1M至0.5M溶液)中并且在90℃下在10-15min内逐份补加六倍当量的铁粉和水(0.3至0.5倍的醋酸体积)。在90℃下又过了30min之后过滤并浓缩滤液。残留物用醋酸乙酯和2N的氢氧化钠水溶液萃取后处理。有机相在硫酸镁上干燥，将其过滤并浓缩。通过在硅胶(二氯甲烷/乙醇-混合物)上色谱分离或制备性反相HPLC(乙腈/水-混合物)来提纯粗产物。
以类似的方式制得以下的原料化合物：
IV-1.1-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-2-吡咯烷酮
MS(ESI)：m/z(％)＝245(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.98min
IV-2.4-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-3-吗啉酮
MS(ESI)：m/z(％)＝261(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.54min。
IV-3.4-(4-氨基-2-氯代苯基)-3-吗啉酮
MS(ESI)：m/z(％)＝227(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝1.96min。
IV-4.4-(4-氨基-2-甲苯基)-3-吗啉酮
MS(ESI)：m/z(％)＝207(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.71min。
IV-5.5-氨基-2-(3-氧代-4-吗啉基)苄腈
MS(ESI)：m/z(％)＝218(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝1.85min。
IV-6.1-(4-氨基-2-氯代苯基)-2-吡咯烷酮
MS(ESI)：m/z(％)＝211(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.27min。
IV-7.4-(4-氨基-2，6-二甲基苯基)-3-吗啉酮
由2-氟-1，3-二甲基-5-硝基苯出发(Bartoli等，J.Org.Chem.1975，40，872)；
MS(ESI)：m/z(％)＝221(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.77min。
IV-8.4-(2，4-二氨基苯基)-3-吗啉酮
由1-氟-2，4-二硝基苯出发
MS(ESI)：m/z(％)＝208(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝0.60min。
IV-9.4-(4-氨基-2-氯代苯基)-2-甲基-3-吗啉酮
由2-甲基-3-吗啉酮出发(Pfeil，E.；Harder，U.；Angew.Chem.1967，79，188)：
MS(ESI)：m/z(％)＝241(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.27min。
IV-10.4-(4-氨基-2-氯代苯基)-6-甲基-3-吗啉酮
由6-甲基-3-吗啉酮出发(EP0350002)：
MS(ESI)：m/z(％)＝241(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
合成例
以下实施例1至13，17至19和36至57涉及方法变体[A]。
实施例1
制备5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700381
将(5S)-5-(氨甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673)(0.45g，1.52mmol)，5-氯代噻吩-2-甲酸(0.25g，1.52mmol)和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(HOBT)(0.3g，1.3当量)溶于9.9ml DMF中。添加0.31g(1.98mmol，1.3当量)N’-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDCI)并在室温下滴加0.39g(0.53ml，3.05mmol，2当量)二异丙基乙基胺(DIEA)。室温下搅拌过夜。补加2g硅胶并真空蒸发物料直至干燥。在硅胶上采用甲苯-醋酸乙酯-梯度来色谱分离残留物。得到0.412g(理论值的61.5％)的熔点(Smp.)为197℃的目标化合物。
Rf(SiO2，甲苯/乙酸酯1∶1)＝0.29(进料物＝0.0)；
MS(DCI)440.2(M+H)，Cl-模式；
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)2.95(m，4H)，3.6(t，2H)，3.72(m，4H)，3.8(dd，1H)，4.12(t，1H)，4.75-4.85(m，1H)，7.05(t，1H)，7.15-7.2(m，3H)，7.45(dd，1H)，7.68(d，1H)，8.95(t，1H)。
实施例2
5-氯-N-{[(5S)-3-(4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700382
类似的，从苄基-4-吗啉代苯基氨基甲酸酯出发经由(5S)-5-(氨甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例1)获得。
熔点：198℃；
IC50-值＝43nM；
Rf(SiO2，甲苯/醋酸乙酯1∶1)＝0.24。
实施例3
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷(thiazinan)-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700391
类似的，由(5S)-5-(氨甲基)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996，39，680)得到。
熔点：193℃；
得率：82％；
Rf(SiO2，甲苯/醋酸乙酯1∶1)＝0.47(进料物＝0.0)。
实施例4
5-溴-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700392
类似的从5-溴噻吩-2-甲酸得到。
熔点：200℃。
实施例5
N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700401
类似的从5-甲基噻吩-2-甲酸得到。
熔点：167℃。
实施例6
5-氯-N-{[(5S)-3-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700402
类似的由(5S)-5-(氨甲基)-3-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见EP0785200)制得。
熔点：247℃。
实施例7
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700411
类似的由6-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(制备过程参见EP0738726)制得。
熔点：217℃。
实施例8
5-氯-N-[((5S)-3-{3-氟-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪并]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700412
类似的由(5S)-5-(氨乙基)-3-{3-氟-4-[4-(4-哌啶基)哌嗪并]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程类似J.A.Tucker等的J.Med.Chem.1998，41，3727)制得。
MS(ESI)516(M+H)，Cl-模式。
实施例9
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪并)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700421
类似的由(5S)-5-(氨甲基)-3-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪并)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮。
实施例10
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700422
类似的由(5S)-5-(氨甲基)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见已经引述过的WO93/23384)。
熔点：184℃；
Rf(SiO2，甲苯/醋酸乙酯1∶1)＝0.42。
实施例11
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
通过实施例12与三氟代醋酸在二氯甲烷中反应制得。
IC50-值＝140nM；
1H-NMR[d6-DMSO]：3.01-3.25(m，8H)，3.5-3.65(m，2H)，3.7-3.9(m，1H)，4.05-4.2(m，1H)，4.75-4.9(m，1H)，7.05-7.25(m，3H)，7.5(dd，1H)，7.7(d，1H)，8.4(宽s，1H)，9.0(t，1H)。
实施例12
5-氯-N-[((5S)-3-(2，4’-二吡啶基-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700432
类似的由(5S)-5-氨甲基-3-(2，4’-二吡啶基-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见EP0789026)得到。
Rf(SiO2，醋酸乙酯/乙醇1∶1)＝0.6；
MS(ESI)515(M+H)，Cl-模式。
实施例13
5-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-(4-哌啶并苯基)-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700441
由5-(羟甲基)-3-(4-哌啶并苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见DE2708236)在甲磺酰基化后，与苯邻二甲酰亚胺钾反应，肼解作用和与5-氯噻吩-2-甲酸的反应而得到。
Rf(SiO2，醋酸乙酯/甲苯1∶1)＝0.31；
熔点：205℃。
实施例17
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700442
由1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮(制备过程参见Reppe等，Justus LiebigsAnn.Chem.；596；1955；209)出发，类似于已知的合成图(参见S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673)在与苄氧基羰基氯化物反应之后，接着与R-缩水甘油基丁酸酯反应，甲磺酰基化，与苯邻二甲酰亚胺钾反应，在甲醇中肼解并与5-氯噻吩-2-甲酸反应，最后得到5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。以此方式制得的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺具有IC50＝4nM(IC50值的测试方法根据之前所述的实施例A-1，a.1)“Xa因子抑制性的测定”)。
熔点：229℃；
Rf值(SiO2，甲苯/乙酸酯1∶1)＝0.05(进料物：＝0.0)；
MS(ESI)：442.0(21％，M+Na，Cl-模式)，420.0(72％，M+H，Cl-模式)，302.3(12％)，215(52％)，145(100％)；
1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)：2.05(m，2H)，2.45(m，2H)，3.6(t，2H)，3.77-3.85(m，3H)，4.15(t，1H)，4.75-4.85(m，1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，7.69(d，1H)，8.96(t，1H)。
先前所述的具有各前体的实施例17的合成过程各个步骤如下：
在-20℃下且在107ml四氢呋喃中缓慢地使4g(22.7mmol)1-(4-氨苯基)吡咯烷-2-酮和3.6ml(28.4mmol)N，N-二甲基苯胺与4.27g(25.03mmol)的氯代甲酸苄基酯混和。-20℃下搅拌30分钟并接着使整体达到室温。补加0.5l的醋酸乙酯并用0.5l的饱和NaCl溶液洗涤有机相。用MgSO4干燥分离的有机相并真空蒸发溶剂。用二乙醚弄碎并抽干残余物。得到5.2g(理论值的73.8％)作为浅米色结晶形式且熔点为174℃的苄基-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基氨基甲酸酯。
在氩气氛下于-10℃采用滴加方式使溶于200ml四氢呋喃中的1.47g(16.66mmol)异戊醇与7.27ml 2.5M的正丁基锂(BuLi)的己烷溶液相混，并且还需要8ml BuLi溶液直至所加入的指示剂N-苯亚甲基苄基胺突变。-10℃下搅拌10分钟，冷却到-78℃并缓慢加入4.7g(15.14mmol)4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基氨基甲酸苄基酯的溶液。接着再添加4ml的正丁基锂溶液直至指示剂颜色突变为粉色。在-78℃下搅拌10分钟并补加2.62g(18.17mmol)R-缩水甘油基丁酸酯并在-78℃下再搅拌30分钟。
室温下将全体放置过夜，向物料中加入200ml水并真空蒸去THF部分。含水残留物用醋酸乙酯萃取，有机相用MgSO4干燥并真空浓缩。用500ml二乙醚弄碎残留物并真空抽干所析出的晶体。
得到3.76g(理论值的90％)熔点为148℃且Rf值(SiO2，甲苯/醋酸乙酯1∶1)＝0.04(进料物＝0.3)的(5R)-5-(羟甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮。
0℃下边搅拌边将3.6g(13.03mmol)(5R)-5-(羟甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮和2.9g(28.67mmol)三乙胺预置入160ml的二氯甲烷中。搅拌条件下添加1.79g(15.64mmol)的甲磺酰氯并在0℃下搅拌1.5小时以及室温下搅拌3h。
反应混合物用水洗涤并且含水相再用二氯甲烷萃取。归并的有机萃取物用MgSO4干燥并蒸发。接着，将残余物(1.67g)溶于70ml乙腈中，混入2.62g(14.16mmol)的邻苯二甲酰亚胺钾并在封闭容器内于微波炉中在180℃下搅拌45分钟之久。
过滤物料除去不溶的残留物，滤液真空浓缩，残留物(1.9g)溶于甲醇中并混和0.47g(9.37mmol)水合肼。蒸煮2小时，冷却，混和饱和的碳酸氢钠溶液并用总共2l的二氯甲烷萃取六次。粗制(5S)-5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮的归并的有机萃取物用MgSO4干燥并真空浓缩。
通过将0.32g(1.16mmol)上述的(5S)-5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮、5-氯噻吩-2-甲酸(0.19g；1.16mmol)和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(HOBT)(0.23g，1.51mmol)溶于7.6ml的DMF中，制备得到最终阶段，5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。添加入0.29g(1.51mmol)的N’-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDCI)并在室温下滴加0.3g(0.4ml；2.32mmol，2倍当量)二异丙基乙基胺(DIEA)。室温下搅拌过夜。
真空蒸发物料至干燥，将残留物溶于3ml的DMSO中并在RP-MPLC上用乙腈/水/0.5％TFA-梯度进行色谱分离。从经过的馏分中蒸发出乙腈部分并将所析出的化合物抽干。得到0.19g(理论值d 39％)的目标化合物。
以类似方式制得：
实施例18
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
类似于实施例17，由4-吡咯烷-1-基苯胺(Reppe等，Justus LiebigsAnn.Chem.；596；1955；151)出发，得到化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。
IC50＝40nM；
熔点：216℃；
Rf值(SiO2，甲苯/乙酸酯1∶1)＝0.31(进料物：＝0.0)。
实施例19
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
类似的，由N，N-二乙基苯基-1，4-二胺(US 2811555；1955)得到化合物
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。
IC50＝270nM；
熔点：181℃；
Rf值(SiO2，甲苯/乙酸酯1∶1)＝0.25(进料物：＝0.0)。
实施例36
5-氯-N-({(5S)-3-[2-甲基-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由2-甲基-4-(4-吗啉基)苯胺制得(J.E.LuValle等，J.Am.Chem.Soc.1948，70，2223)：
MS(ESI)：m/z(％)＝436([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.77(98)。
IC50：1.26μM
实施例37
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
由3-氯-4-(4-吗啉基)苯胺制得(H.R.Snyder等J.Pharm.Sci.1977，66，1204)：
MS(ESI)：m/z(％)＝456([M+H]+，100)，Cl2-模式；
HPLC(方法2)：rt(％)＝4.31(100)。
IC50：33nM
实施例38
5-氯-N-({(5S)-3-[4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由4-(4-吗啉基磺酰基)苯胺制得(Adams等，J.Am.Chem.Soc.1939，61，2342)：
MS(ESI)：m/z(％)＝486([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.07(100).
IC50：2μM
实施例39
5-氯-N-({(5S)-3-[4-(1-吖丁啶基(azetidinyl)磺酰基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由4-(1-吖丁啶基磺酰基)苯胺制得：
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝473([M+NH4]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.10(100).
IC50：0.84μM
实施例40
5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
由4-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺制得(I.K.Khanna等，J.Med.Chem.1997，40，1619)：
MS(ESI)：m/z(％)＝444([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.22(100).
IC50：90nM
用碳酰氯酰基化5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮的一般方法
Figure A20068004556700491
氩气氛中于室温下将约0.1摩尔浓度的5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(来自实施例45)(1.0当量)和纯吡啶(约6当量)在纯二氯甲烷中的溶液滴加到相应的酰基氯(2.5当量)中。室温下搅拌混合物约4h，然后添加约5.5当量的PS-Trisamine(ArgonautTechnologies)。轻微搅拌悬浮液2h，用二氯甲烷/DMF(3∶1)稀释之后过滤(树脂用二氯甲烷/DMF洗涤)并浓缩滤液。所得的产物任选通过制备性RP-HPLC提纯。
类似方法制备：
实施例41
N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
LC-MS(方法6)：m/z(％)＝386(M+H，100)；
LC-MS：rt(％)＝3.04(100).
IC50：1.3μM
由5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮和羧酸制备酰基衍生物的一般方法
Figure A20068004556700501
将相应的羧酸(约2当量)和纯二氯甲烷/DMF(约9∶1)的混合物添加到2.9当量的结合树脂的碳二亚胺(PS-碳二亚胺，ArgonautTechnologies)。在室温下约15min的略微振荡之后，添加5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(来自实施例45)(1.0当量)并且将混合物振荡过夜，然后滤去树脂(用二氯甲烷继续洗涤)并浓缩滤液。所得的产物任选通过制备性RP-HPLC提纯。
以类似方式制备：
实施例42
5-甲基-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝400(M+H，100)；
LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.23(100).
IC50：0.16μM
实施例43
5-溴-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝466(M+H，100)；
LC-MS(方法5)：rt(％)＝3.48(78).
IC50：0.014μM
实施例44
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700511
a)2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：
使2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮(A.Gutcait等，Tetrahedron Asym.1996，7，1641)(5.68g，27.9mmol)和4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(5.37g，27.9mmol)在乙醇-水(9∶1，140ml)中形成的悬浮液回流14h(沉淀进入溶液，一段时间后又会形成沉淀)。滤去沉淀(理想的产物)，用二乙基醚洗涤三次并干燥。归并后的母液真空浓缩并在添加了第二份2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(2.84g，14.0mmol)后悬浮于乙醇-水(9∶1,70ml)中并回流13h(沉淀进入溶液，一段时间后又会形成沉淀)。滤去沉淀(理想的产物)，用二乙基醚洗涤三次并干燥。总得率：10.14g，理论值的92％。
MS(ESI)：m/z(％)＝418([M+Na]+，84)，396([M+H]+，93)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.34(100).
b)2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：
氩气氛中于室温下将N，N’-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)和二甲基氨基吡啶(催化量)加入到氨基醇(3.58g，9.05mmol)于四氢呋喃(90ml)中形成的悬浮液中。反应悬浮液在60℃搅拌12h(沉淀进入溶液，一段时间后又会形成沉淀)，混合第二份的N，N’-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)并在60℃下再搅拌12h。滤去沉淀(理想的产物)，用四氢呋喃洗涤并干燥。滤液真空浓缩并利用快速色谱分离法(二氯甲烷-甲醇混合物)提纯其它产物。总得率：3.32g，理论值的87％。
MS(ESI)：m/z(％)＝422([M+H]+，100)；
HPLC(方法4)：rt(％)＝3.37(100).
c)5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺：
室温下逐滴将甲基胺(40％于水中，10.2ml，0.142mol)加入到噁唑烷酮(4.45g，10.6mmol)于乙醇(102ml)中形成的悬浮液中。反应混合物回流1h并真空浓缩。不经其它提纯过程将粗产物用于下一反应中。
氩气氛中于0℃下将5-氯噻吩-2-羧酰氯(2.29g，12.7mmol)滴加到胺的吡啶溶液(90ml)中。去除冰浴冷却并在室温下搅拌反应混合物1h并混合水。添加二氯甲烷且相分离之后，用二氯甲烷萃取水相。干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩归并的有机相。理想的产物利用快速色谱分离法(二氯甲烷-甲醇混合物)提纯。总得率：3.92g，理论值的86％。
熔点：232-233℃
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：9.05-8.90(t，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝4.1Hz，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝4.1Hz，1H)，4.93-4.75(m，1H)，4.27-4.12(m，3H)，4.02-3.91(m，2H)，3.91-3.79(dd，J＝6.1Hz，9.2Hz，1H)，3.76-3.66(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)；
MS(ESI)：m/z(％)＝436([M+H]+，100，Cl-模式)；
HPLC(方法2)：rt(％)＝3.60(100)；
[α]21 D＝-38°(c0.2985，DMSO)；ee：99％.
IC50：0.7nM
以类似方法制备：
实施例45
5-甲基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝831([2M+H]+，100)，416([M+H]+，66)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.65(100).
IC50：4.2nM
实施例46
5-溴-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝480([M+H]+，100，Br-模式)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.87(100).
IC50：0.3nM
实施例47
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700541
将200mg(0.61mmol)6-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-3-异丙基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮氢氯化物(EP0738726)悬浮于5ml的四氢呋喃中并混合入0.26ml(1.83mmol)三乙胺和132mg(0.73mmol)5-氯噻吩-2-酰基氯。室温下搅拌反应混合物过夜，接着浓缩。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙醇＝50/1至20/1)分离产物。得到115mg(理论值的43％)的理想化合物。
MS(ESI)：m/z(％)＝436(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.78min.
以类似方法制备以下化合物：
Figure A20068004556700551
Figure A20068004556700561
以下实施例20至30和58至139涉及方法变体[B]，其中实施例20和21描述了前体的制备。
实施例20
制备N-烯丙基-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700562
将5-氯-噻吩-2-酰基氯(7.61g，42mmol)滴加入冰冷却的2.63ml(35mmol)烯丙基胺于14.2ml纯吡啶和14.2ml纯THF中形成的溶液中。去除冰浴冷却并在室温下搅拌混合物3h，然后真空浓缩。残留物与水混合并滤去固体。通过在硅胶(二氯甲烷)上进行快速色谱分离法提纯粗产物。
收率：7.20g(理论值的99％)；
MS(DCI，NH4)：m/z(％)＝219(M+NH4，100)，202(M+H，32)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.96min(98.9)。
实施例21
制备5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700571
将2.0g(9.92mmol)的N-烯丙基-5-氯-2-噻吩甲酰胺于10ml二氯甲烷中形成的冰冷却溶液与间-氯代过苯甲酸(3.83g，约60％)混合。搅拌混合物过夜，并且温热到室温，接着用10％的硫酸氢钠溶液洗涤(三次)。用饱和的碳酸氢钠溶液(两次)和用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥并浓缩。在硅胶(环己烷/醋酸乙酯1∶1)上利用色谱分离法提纯产物。
收率：837mg(理论值的39％)；
MS(DCI，NH4)：m/z(％)＝253(M+NH4，100)，218(M+H，80)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.69min(约80)。
由5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺制备取代的N-(3-氨基-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物的一般方法
Figure A20068004556700572
室温下或在不超过80℃的温度下逐份向伯胺-或苯胺-衍生物(1.5至2.5当量)于1，4-二噁烷、1，4-二噁烷-水混合物或乙醇、乙醇-水混合物(约0.3至1.0mol/l)形成的溶液中加入5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺(1.0当量)。搅拌混合物2至6小时，然后浓缩。由反应混合物中通过在硅胶上(环己烷-醋酸乙酯混合物，二氯甲烷-甲醇混合物或二氯甲烷-甲醇-三乙胺混合物)的色谱分离分离得到产物。
以类似方法制备：
实施例22
N-[3-(苄氨基)-2-羟丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝325(M+H，100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.87min(97.9)。
实施例23
5-氯-N-[3-(3-氰基苯胺并)-2-羟丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝336(M+H，100)；
HPLC(方法2)：rt(％)＝4.04min(100)。
实施例24
5-氯-N-[3-(4-氰基苯胺并)-2-羟丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝336(M+H，100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.12min(100)。
实施例25
5-氯-N-{3-[4-(氰基甲基)苯胺并]-2-羟丙基}-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝350(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt(％)＝3.60min(95.4)。
实施例26
5-氯-N-{3-[3-(氰基甲基)苯胺并]-2-羟丙基}-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝350(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt(％)＝3.76min(94.2)。
实施例58
叔丁基-4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]-苄基氨基甲酸酯
由叔丁基-4-氨基苄基氨基甲酸酯出发(Bioorg.Med.Chem.Lett.；1997；1921-1926)：
MS(ES-pos)：m/z(％)＝440(M+H，100)，(ES-neg)：m/z(％)＝438(M-H，100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.08(100)。
实施例59
叔丁基-4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]苯基-氨基甲酸酯
由N-叔丁氧羰基-1，4-亚苯基二胺出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝426(M+H，45)，370(100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.06(100)。
实施例60
叔丁基-2-羟基-3-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}丙基-氨基甲酸酯
由1-(4-氨苯基)-2-吡咯烷酮出发(Justus Liebigs Ann.Chem.；1955；596；204)：
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝350(M+H，100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.57(97)。
实施例61
5-氯-N-(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基}-2-噻吩甲酰胺
回流条件下在15ml乙醇和1ml水中加热800mg(3.8mmol)4-(4-氨基-2-氟代苯基)-3-吗啉酮和700mg(3.22mmol)5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺6小时之久。真空蒸发，在用醋酸乙酯处理之后从析出的结晶中抽干并通过母液的色谱分离得到276mg(理论值的17％)的目标化合物。
Rf(醋酸乙酯)：0.25
实施例62
(N-(3-苯胺并-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺)
由苯胺出发：
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝311([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.79(100)。
实施例63
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
由4-(4-氨苯基)-3-吗啉酮出发；
MS(ESI)：m/z(％)＝410([M+H)+，50)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.58(100)。
实施例64
N-[3-({4-[乙酰基(环丙基)氨基]苯基}氨基)-2-羟丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
由N-(4-氨苯基)-N-环丙基乙酰胺出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝408([M+H)+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.77(100)。
实施例65
N-[3-({4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}氨基)-2-羟丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
由N-(4-氨苯基)-N-甲基乙酰胺出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝382(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.31min。
实施例66
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
由4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯胺出发(Bouchet等；J.Chem.Soc.PerkinTrans.2；1974；449)；
MS(ESI)：m/z(％)＝378(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.55min。
实施例67
叔丁基-1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]苯基}-L-脯氨酸酯
MS(ESI)：m/z(％)＝480(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.40min。
实施例68
1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]苯基}-4-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝437(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.39min。
实施例69
1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]苯基}-3-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝437(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
实施例70
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝408(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
实施例71
1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]苯基}-L-脯氨酸酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝423(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.51min。
实施例72
5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[3-(羟甲基)-1-哌啶基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.43min。
实施例73
5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[2-(羟甲基)-1-哌啶基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.49min。
实施例74
乙基-1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]苯基}-2-哌啶羧酸酯
MS(ESI)：m/z(％)＝466(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.02min。
实施例75
5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝410(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.48min。
实施例76
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(2-甲基六氢-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)-苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝437(M+H，100).
HPLC(方法5)：rt＝1.74min。
实施例77
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝448(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.30min。
实施例78
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝462(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.50min。
实施例79
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝444(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.26min。
实施例80
5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)；m/z(％)＝478(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.37min。
实施例81
5-氯-N-(2-羟基-3-{[3-甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.86min。
实施例82
5-氯-N-(3-{[3-氰基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝435(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.10min。
实施例83
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝414(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.49min。
实施例84
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝428(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.39min。
实施例85
5-氯-N-(3-{[3，5-二甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝438(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.84min。
实施例86
N-(3-{[3-(氨基羰基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝439(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.32min。
实施例87
5-氯-N-(2-羟基-3-{[3-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝426(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.32min。
实施例88
N-(3-{[3-乙酰基-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝438(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.46min。
实施例89
N-(3-{[3-氨基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝425(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.45min。
实施例90
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝458(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.44min。
实施例91
5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝458(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.48min。
实施例91a
5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[(3-氧代-4-吗啉基)甲基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺
由4-(4-氨基-苄基)-3-吗啉酮出发(Surrey等，J.Amer.Chem.Soc.；77；1955；633)：
MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.66min。
由取代的N-(3-氨基-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物制备3-取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺-衍生物的一般方法
Figure A20068004556700661
在室温下将碳二咪唑(Carbodiimidazol)(1.2至1.8当量)或相当量的碳酰氯等价物加入到取代的N-(3-氨基-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺-衍生物(1.0当量)于纯THF(约0.1mol/l)中形成的溶液中。室温下或任选地在更高的温度下(不超过70℃)搅拌混合物2至18个小时，然后真空浓缩。通过在硅胶(二氯甲烷-甲醇混合物或环己烷-醋酸乙酯混合物)上色谱分离可以提纯产物。
以类似方法制备：
实施例27
N-[(3-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺MS(DCI，NH4)：m/z(％)＝372(M+Na，100)，351(M+H，45)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.33min(100)。
实施例28
5-氯-N-{[3-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
MS(DCI，NH4)：m/z(％)＝362(M+H，42)，145(100)；
HPLC(方法2)：rt(％)＝4.13min(100)。
实施例29
5-氯-N-{[3-[4-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝376(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝4.12min
实施例30
5-氯-N-({3-[3-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝376(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝4.17min
实施例92
叔丁基-4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苄基氨基甲酸酯
由实施例58出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝488(M+Na，23)，349(100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.51(98.5)。
实施例93
叔丁基-4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基氨基甲酸酯
由实施例59出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝493(M+Na，70)，452(M+H，10)，395(100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝4.41(100)。
实施例94
叔丁基-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基氨基甲酸酯
由实施例60出发：
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝393(M+NH4，100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.97(100)。
实施例95
5-氯-N-({3-[3-氟-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700681
在回流条件下于20ml二噁烷中蒸煮260mg(0.608mmol)5-氯-N-(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺(来自实施例61)，197mg(1.22mmol)羰基咪唑和7mg二甲基氨基吡啶5小时之久。接着添加20ml乙腈并在微波炉中且在封闭容器中于180℃下搅拌30分钟之久。旋转蒸发溶液并在RP-HPLC柱上色谱分离。得到53mg(理论值的19％)的目标化合物。
NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝3.6-3.7(m，4H)，3.85(dd，1H)，3.95(m，2H)，4.2(m，1H)，4.21(s，2H)，4.85(m，1H)，4.18(s，2H)，7，19(d，1H，噻吩)，7.35(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.67(d，1H，噻吩)，8.95(t，1H，CONH)。
实施例96
5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
由实施例62出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝359([M+Na]+，71)，337([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.39(100)。
IC50；2μM
实施例97
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
由实施例63出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝458([M+Na]+，66)，436([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.89(100)。
IC50：1.4nM
实施例98
N-[(3-{4-[乙酰基(环丙基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
由实施例64出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝456([M+Na]+，55)，434([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.05(100)。
IC50：50nM
实施例99
N-[(3-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝408(M+H，30)，449(M+H+MeCN，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.66min。
实施例100
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝404(M+H，45)，445(M+H+MeCN，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.77min。
实施例101
叔丁基-1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-L-脯氨酸酯
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H-56，25)，506(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝5.13min。
实施例102
1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-4-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.51min。
实施例103
1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3-哌啶甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.67min。
实施例104
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝434(M+H，40)，452(M+H+H2O，100)，475(M+H+MeCN，60)；
HPLC(方法4)：rt＝3.44min。
实施例105
1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-L-脯氨酸酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝449(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.54min。
实施例106
5-氯-N-[(3-{4-[3-(羟甲基)-1-哌啶基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；
HPLC(方法5)：rt＝2.53min。
实施例107
5-氯-N-[(3-{4-[2-(羟甲基)-1-哌啶基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；
HPLC(方法5)：rt＝2.32min。
实施例108
乙基-1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-哌啶羧酸酯
MS(ESI)：m/z(％)＝492(M+H，100)；
HPLC(方法5)：rt＝4.35min。
实施例109
5-氯-N-[(3-{4-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝436(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.98min。
实施例110
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝474(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝4.63min。
实施例111
5-氯-N-({3-[4-(2-甲基六氢-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.56min。
实施例112
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝488(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.64min。
实施例113
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝470(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.41min。
实施例114
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝504(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.55min。
实施例115
5-氯-N-({3-[3-甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.23min。
实施例116
5-氯-N-({3-[3-氰基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝461(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.27min。
实施例117
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝440(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.72min。
实施例118
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝454(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.49min。
实施例119
5-氯-N-({3-[3，5-二甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝464(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.39min。
实施例120
N-({3-[3-(氨基羰基)-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝465(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.07min。
实施例121
5-氯-N-({3-[3-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝452(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.86min。
实施例122
N-({3-[3-乙酰基-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝464(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.52min。
实施例123
N-({3-[3-氨基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝451(M+H，100)；
HPLC(方法6)：rt＝3.16min。
实施例124
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝484(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.59min。
实施例125
5-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝484(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.63min。
实施例125a
5-氯-N-[(2-氧代-3-{4-[(3-氧代-4-吗啉基)甲基]苯基}-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.25min。
另外，经由采用胺的环氧化物开环和接着环化成相应噁唑烷酮的途径还能制得以下化合物：
Figure A20068004556700761
Figure A20068004556700771
以下实施例14至16都是可选择的，即任选可以进行的氧化步骤的实施例。
实施例14
5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧代-1[λ]4，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700781
在0℃下将溶于甲醇(0.77ml)中的来自实施例3的5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(0.1g，0.22mmol)加入到高碘酸钠(0.05g，0.23mmol)于水(0.54ml)中形成的溶液中并且在0℃下搅拌3h。接着补加1ml DMF并在室温下搅拌8h。添加了又50mg高碘酸钠之后再在室温下搅拌过夜。接着使物料混和50ml的水并抽干不溶的产品。在用水洗涤和干燥之后得到60mg(理论值的58％)的晶体。
熔点：257℃
Rf(硅胶，甲苯/醋酸乙酯1∶1)＝0.54(进料物＝0.46)；
IC50-值＝1.1μM；
MS(DCI)489(M+NH4)，Cl-模式。
实施例15
制备5-氯-N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-1[λ]6，4-噻嗪烷-4-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700782
在3.32ml的1份水和3份丙酮的混合物中将来自实施例3的5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(0.1g，0.22mmol)与80mg(0.66mmol)的N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)和0.1ml 2.5％的四氧化锇于2-甲基-2-丙醇中形成的溶液混和。室温下搅拌过夜并再添加40mg的NMO。再搅拌过夜之后，将物料置于50ml水中并用醋酸乙酯萃取三次。由有机相中在干燥和蒸发之后得到23mg并且从水相中在抽干不溶固体之后得到19mg(总共理论值的39％)的目标化合物。
熔点：238℃
Rf(甲苯/醋酸乙酯1∶1)＝0.14(进料物＝0.46)；
IC50-值＝210nM；
MS(DCI)：505(M+NH4)，Cl-模式。
实施例16
5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-吗啉并苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺N-氧化物
通过用单过氧化邻苯二甲酸镁盐处理来自实施例1的5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-吗啉并苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺而得到。
MS(ESI)：456(M+H，21％，Cl-模式)，439(100％)。
以下实施例31至35和140至147涉及可选的，即任选进行的脒化方法步骤。
由氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩羧酰胺衍生物制备脒和脒衍生物的一般方法
室温下，在硫化氢于吡啶中形成的饱和溶液中搅拌各个氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩羧酰胺衍生物(1.0当量)与三乙胺(8.0当量)(约0.05-0.1mol/l)一到两天之久。反应混合物用醋酸乙酯(EtOAc)稀释并用2N的盐酸洗涤。有机相用MgSO4干燥、过滤并真空蒸发。
粗产物溶于丙酮中(0.01-0.1mol/l)并混和甲基碘(40当量)。反应混合物在室温(RT)下搅拌2至5h并接着在真空中浓缩。
残余物溶于甲醇中(0.01-0.1mol/l)并且混和醋酸铵(3当量)和氯化铵(2当量)以制备未经取代的脒。为制备取代的脒衍生物，向甲醇溶液中添加伯胺或仲胺(1.5当量)和醋酸(2当量)。5-30h后真空除去溶剂并通过在RP8-硅胶柱上色谱分离而提纯残余物(水/乙腈9/1-1/1+0.1％三氟乙酸)。
以类似方式制备：
实施例31：
N-({3-[4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝393(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.63min
实施例32：
5-氯-N-({3-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝419(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.61min
实施例33：
5-氯-N-[(3-{3-[2-亚氨基-2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.70min
实施例34：
5-氯-N-[(3-{3-[2-亚氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝447(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.82min
实施例35：
N-({3-[3-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝393(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.60min
实施例140：
5-氯-N-({3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝419(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.65min
实施例141：
5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.65min
实施例142：
5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(1-哌啶基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝461(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.83min
实施例143：
5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝447(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.76min
实施例144：
5-氯-N-[(3-{4-[2-(环戊基氨基)-2-亚氨基乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝461(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.89min
实施例145：
5-氯-N-{[3-(4-{2-亚氨基-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝475(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.79min
实施例146
N-({3-[4-(2-苯胺并-2-亚氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝469(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.83min
实施例147：
5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝470(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝2.84min
以下实施例148至151涉及BOC-氨基保护基团的脱去：
脱去Boc-保护基(叔丁氧基羰基)的一般方法：
Figure A20068004556700831
将三氟乙酸水溶液(TFA，约90％)滴加到叔丁氧基羰基-(Boc)保护的化合物在氯仿或二氯甲烷中形成的冰冷却溶液(约0.1至0.3mol/l)中。在约15min之后去除冰浴冷却并且在室温下搅拌混合物约2-3h，然后浓缩溶液并在高真空下干燥。在二氯甲烷或二氯甲烷/甲醇中容纳残余物并用饱和的碳酸氢钠或1N的氢氧化钠溶液洗涤。有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，在少量硫酸镁上干燥和浓缩。任选再通过从醚或醚/二氯甲烷混合物结晶而进行提纯。
以类似方法从相应的Boc保护的前体制备：
实施例148
N-({3-[4-(氨甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
从实施例92出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝349(M-NH2，25)，305(100)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.68(98).
IC50：2.2μM
实施例149
N-{[3-(4-氨苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺
由实施例93出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝352(M+H，25)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.50(100).
IC50：2μM
这种化合物的对映体纯的备选合成路径列于下图中(参见DelalandeS.A.，DE2836305，1979；Chem.Abstr.90，186926)：
Figure A20068004556700841
实施例150：
5-氯-N-({3-[4-(甘氨酰氨基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
从实施例152出发：
MS(ES-pos)：m/z(％)＝408(100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.56(97).
IC50：2μM
实施例151：
5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮
由实施例60出发：
MS(ESI)：m/z(％)＝276(M+H，100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝2.99(100).
IC50：2μM
以下实施例152至166涉及采用各种试剂使苯胺-或苄基胺-取代的噁唑烷酮进行氨基衍生化反应
实施例152：
5-氯-N-({3-[4-(N-叔丁氧基羰基-甘氨酰氨基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700851
在0℃下将754mg(2.1mmol)的N-{[3-(4-氨苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例149)加入到751mg(4.3mmol)Boc-甘氨酸、870mg(6.4mmol)HOBT(1-羟基-1H-苯并三唑xH2O)、1790mg(4.7mmol)HBTU[O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐]和1.41ml(12.9mmol)N-甲基吗啉于15mlDMF/CH2Cl2(1∶1)中形成的溶液中。室温下将混合物搅拌过夜，然后用水稀释。滤去析出的固体并干燥。得率：894mg(理论值的79.7％)；
MS(DCI，NH3)：m/z(％)＝526(M+NH4，100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.17(97)。
实施例153
N-[(3-{4-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700852
在0℃下使30mg(0.082mmol)N-({3-[4-(氨甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例148)于1.5ml纯THF和1.0ml纯二氯甲烷、0.02ml纯吡啶中形成的混合物与乙酸酐(0.015ml，0.164mmol)相混合。室温下搅拌混合物过夜。在添加了醚和结晶之后得到产品。得率：30mg(理论值的87％)。
MS(ESI)：m/z(％)＝408(M+H，18)，305(85)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.78(97)。
IC50：0.6μM
实施例154
N-{[3-(4-{[(氨羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700861
室温下将0.19ml(0.82mmol)的三甲基甲硅烷基异氰酸酯滴加到30mg(0.082mmol)N-({3-[4-(氨甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例148)于1.0ml二氯甲烷中形成的混合物中。搅拌过夜，然后在添加了醚之后通过过滤获得产品。得率：21.1mg(理论值的52％)。
MS(ESI)：m/z(％)＝409(M+H，5)，305(72)；
HPLC(方法1)：rt(％)＝3.67(83)。
IC50：1.3μM
采用碳酰氯乙酰化N-{[3-(4-氨苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩羧酰胺的一般方法：
Figure A20068004556700871
在氩气氛中，将N-{[3-(4-氨苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例149)(1.0当量)于纯二氯甲烷/吡啶(19∶1)中形成的约0.1摩尔浓度溶液滴入到相应的碳酰氯(2.5当量)中。搅拌该混合物过夜，然后混和约5当量的PS-Trisamine(ArgonautTechnologies)和2ml纯二氯甲烷。轻微搅拌1h后，过滤并浓缩滤液。任选地通过制备性RP-HPLC来提纯产物。
以类似方式制备：
实施例155
N-({3-[4-(乙酰基氨基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝394(M+H，100)；
LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.25(100)。
IC50：1.2μM
实施例156：
5-氯-N-[(2-氧代-3-{4-[(2-噻吩基羰基)氨基]苯基}-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝462(M+H，100)；
LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.87(100)。
IC50：1.3μM
实施例157：
5-氯-N-[(3-{4-[(甲氧基乙酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝424(M+H，100)；
LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.39(100)。
IC50：0.73μM
实施例158
N-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3，5-二甲基-4-异噁唑甲酰胺
LC-MS：m/z(％)＝475(M+H，100)。
IC50：0.46μM
实施例159：
5-氯-N-{[3-(4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺
将35mg(0.1mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例149)加入到26.4mg(0.15mmol)3-氯-1-丙磺酸氯和0.03ml(0.2mmol)三乙胺于3.5ml纯二氯甲烷中形成的冰冷却的溶液中。30min后去除冰浴冷却并在室温下搅拌混合物过夜，然后添加150mg(约5.5当量)PS-Trisamine(Argonaut Technologies)和0.5ml二氯甲烷。轻微搅拌悬浮液2h，过滤(用二氯甲烷/甲醇再洗涤树脂)并浓缩滤液。通过制备性RP-HPLC提纯产物。得率：19.6mg(理论值的40％)。
LC-MS：m/z(％)＝492(M+H，100)；
LC-MS(方法5)：rt(％)＝3.82(91)。
IC50：1.7μM
实施例160：
5-氯-N-({3-[4-(1，1-二氧-2-异噻唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700891
在100℃加热由13.5mg(0.027mmol)5-氯-N-{[3-(4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺(来自实施例159)和7.6mg(0.055mmol)碳酸钾于0.2ml DMF形成的混合物2h。冷却之后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。干燥并浓缩有机相。通过制备性薄层色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5)提纯残余物。得率：1.8mg(理论值的14.4％)，
MS(ESI)：m/z(％)＝456(M+H，15)，412(100)；
LC-MS(方法4)：rt(％)＝3.81(90)。
IC50：0.14μM
实施例161：
5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(5-氯代戊酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
将0.5g(1.29mmol)N-{[(5S)-3-(4-氨苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例149)溶于27ml四氢呋喃中并混和0.2g(1.29mmol)5-氯戊酰氯以及0.395ml(2.83mmol)三乙胺。真空蒸发物料并在硅胶上用甲苯/醋酸乙酯＝1∶1-＞醋酸乙酯-梯度色谱分离。得到315mg(理论值的52％)的固体。
熔点：211℃
实施例162：
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700901
惰性条件下向5ml DMSO中加入30ml 60％的在石蜡油中的NaH并在75℃温热30min直至放气终止。接着滴加290mg(0.617mmol)于5ml二氯甲烷中的5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(5-氯代戊酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(来自实施例161)并室温下搅拌过夜。终止反应并将混合物导入100ml水中并用醋酸乙酯萃取。蒸发后的有机相在RP-8柱上色谱分离并用乙腈/水洗出。得到20mg(理论值的7.5％)的目标化合物。
Smp.：205℃；
NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.85(m，4H)，2.35(m，2H)，3.58(m，4H)，3.85(m，1H)，4.2(t，1H)，4.82(m，1H)，7.18(d，1H，噻吩)，7.26(d，2H)，7.5(d，2H)，2.68(d，1H，噻吩)，9.0(t，1H，CONH)。
IC50：2.8nM
实施例163：
5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(3-溴代丙酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700911
以类似方法由实施例149得到。
实施例164：
5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吖丁啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700912
以类似方法利用NaH/DMSO通过开链的溴代丙酰基化合物的环化反应由实施例163制得。
MS(ESI)：m/z(％)＝406([M+H]+，100)，Cl-模式。
IC50：380nM
实施例165
叔丁基-4-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3，5-二氧-1-哌啶甲酸酯
Figure A20068004556700913
将300mg(0.85mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺于6ml的由DMF和二氯甲烷(1∶1)形成的混合物中形成的物料加入到199mg(0.85mmol)Boc-亚氨基二乙酸、300mg(2.2mmol)HOBT、0.66ml(6mmol)N-甲基吗啉和647mg(1.7mmol)HBTU组成的溶液中。混合物搅拌过夜，然后在用二氯甲烷稀释之后采用水、饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸镁上干燥并浓缩。粗产物在硅胶(二氯甲烷/甲醇98∶2)上通过色谱分离来提纯。得率：134mg(理论值的29％)；
MS(ESI)：m/z(％)＝571(M+Na，82)，493(100)；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.39(90)。
IC50：2μM
实施例166
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸酯
Figure A20068004556700921
N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-D-蛋氨酸酰胺
将429mg(1.72mmol)的N-BOC-D-蛋氨酸、605mg(1.72mmol)的N-{[(5S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺和527mg(3.44mmol)HOBT-水合物溶于35ml DMF中，混和660mg(3.441mmol)EDCI氢氯化物和接着逐滴混和689mg(5.334mmol)N-乙基-二异丙基胺。室温下搅拌两天之久。抽干得到的悬浮液并用DMF洗涤残留物。归并的滤液混和一些硅胶，真空蒸发并在硅胶上以甲苯-＞T10EE7-梯度色谱分离。得到170mg(理论值的17％)的熔点为183℃的目标化合物。
Rf(SiO2，甲苯/醋酸乙酯＝1∶1)：0.2。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.4(s，1H，BOC)，1.88-1.95(m，2H)，2.08(s，3H，SMe)，2.4-2.5(m，2H，被DMSO部分覆盖)，3.6(m，2H)，3.8(m，1H)，4.15(m，2H)，4.8(m，1H)，7.2(1H，噻吩)，7.42(d，AB-体系的一部分，2H)，7.6(d，AB-体系的一部分，2H)，7.7(d，1H，噻吩)，8.95(t，1H，CH2NHCO)，9.93(bs，1H，NH)。
叔丁基-(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸酯
将170mg(0.292mmol)N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-D-蛋氨酸酰胺溶于2ml DMSO中并混和178.5mg(0.875mmol)的三甲基锍碘化物以及60.4mg(0.437mmol)碳酸钾并在80℃下搅拌3.5小时。接着在高真空中蒸发并用乙醇洗涤残留物。留下99mg目标化合物。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.4(s，1H，BOC)，1.88-2.05(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，3.7-3.8(m，3H)，3.8-3.9(m，1H)，4.1-4.25(m，1H)，4.25-4.45(m，1H)，4.75-4.95(m，1H)，7.15(1H，噻吩)，7.25(d，1H)，7.52(d，AB-体系的一部分，2H)，7.65(d，AB-体系的一部分，2H)，7.65(d，1H，噻吩)，9.0(宽s，1H)。
N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸酯
将97mg(0.181mmol)叔丁基(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸酯溶于4ml二氯甲烷中，补加1.5ml三氟乙酸并在室温下搅拌1小时。接着真空蒸发并在RP-HPLC上提纯(乙腈/水/0.1％TFA-梯度)。在蒸发有关的成分之后得到29mg(理论值的37％)的熔点为241℃(Zers.)的目标化合物。
Rf(SiO2，EtOH/TEA＝17∶1)0.19。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ＝1.92-2.2(m，1H)，2.4-2.55(m，1H，被DMSO峰部分覆盖)，3.55-3.65(m，2H)，3.75-3.95(m，3H)，4.1-4.3(m，2H)，4.75-4.9(m，1H)，7.2(1H，噻吩)，7.58(d，AB-体系的一部分，2H)，7.7(d，AB-体系的一部分，2H)，7.68(d，1H，噻吩)，8.4(宽s，3H，NH3)，8.9(t，1H，NHCO)。
以下实施例167至170涉及在苯基取代的噁唑烷酮中引入磺酰胺基团：
制备来自5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺的取代磺酰胺的一般方法
氩气氛中且于5℃下将5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(来自实施例96)加入到氯磺酸(12当量)中。室温下搅拌反应混合物2h并接着加入到冰水中。过滤所析出的沉淀，用水洗涤并干燥。
接着在氩气氛中且与室温下溶于四氢呋喃(0.1mol/l)中并混和相应的胺(3当量)、三乙胺(1.1当量)和二甲基氨基吡啶(0.1当量)。反应混合物搅拌1-2h并接着真空浓缩。利用快速色谱法提纯理想的产物(二氯甲烷-甲醇混合物)。
以类似方法制备：
实施例167
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝492([M+Na]+，100)，470([M+H]+，68)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝4.34(100)。
IC50：0.5μM
实施例168
5-氯-N-[(3-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝499([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法2)：rt(％)＝3.3(100)。
实施例169
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝484([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法2)：rt(％)＝4.4(100)。
实施例170
5-氯-N-[(3-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺
MS(ESI)：m/z(％)＝500([M+H]+，100)，Cl-模式；
HPLC(方法3)：rt(％)＝3.9(100)。
实施例171
5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺
将780mg(1.54mmol)叔丁基-1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}脯氨酸酯溶于6ml的二氯甲烷和9ml的三氟乙酸中并在40℃下搅拌混合物两天。然后浓缩反应混合物并搅拌入醚和2N的氢氧化钠水溶液。水相浓缩并与醚和2N的盐酸搅拌。该萃取的有机相在MgSO4上干燥、过滤并浓缩。粗产物在硅胶上色谱分离(CH2Cl2/EtOH/浓缩的NH3水溶液＝100/1/0.1至20/1/0.1)。
得到280mg(理论值40％)的产物。
MS(ESI)：m/z(％)＝406(M+H，100)；
HPLC(方法4)：rt＝3.81min。
前述实施例中所述的HPLC-和LC-MS-数据中的HPLC-参数和LC-MS 参数(停留时间的单位(rt)为分)：
[1]柱：Kromasil C18，L-R温度：30℃，流速＝0.75mlmin-1，洗脱液：A＝0.01M HClO4，B＝CH3CN，梯度：-＞0.5min 98％A-＞4.5min 10％A-＞6.5min 10％A
[2]柱：Kromasil C1860*2，L-R温度：30℃，流速＝0.75mlmin-1，洗脱液：A＝0.01M H3PO4，B＝CH3CN，梯度：-＞0.5min 90％A-＞4.5min10％A-＞6.5min 10％A
[3]柱：Kromasil C1860*2，L-R温度：30℃，流速＝0.75mlmin-1，洗脱液：A＝0.005M HClO4，B＝CH3CN，梯度：-＞0.5min 98％A-＞4.5min10％A-＞6.5min 10％A
[4]柱：对称C182.1×150mm，柱箱：50℃，流速＝0.6mlmin-1，洗脱液：A＝0.6g 30％HCl/l水，B＝CH3CN，梯度：0.0min 90％A-＞4.0min10％A-＞9min 10％A
[5]MHZ-2Q，仪器Micromass Quattro LCZ
柱对称C18，50mm×2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5mlmin-1，洗脱液A＝CH3CN+0.1％甲酸，洗脱液B＝水+0.1％，梯度：0.0min 10％A-＞4min 90％A-＞6min 90％A
[6]MHZ-2P，仪器Micromass Platform LCZ
柱对称C18，50mm×2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5mlmin-1，洗脱液A＝CH3CN+0.1％甲酸，洗脱液B＝水+0.1％甲酸，梯度：0.0min 10％A-＞4min 90％A-＞6min 90％A
[7]MHZ-7Q，仪器Micromass Quattro LCZ
柱对称C18，50mm×2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5mlmin-1，洗脱液A＝CH3CN+0.1％甲酸，洗脱液B＝水+0.1％甲酸，梯度：0.0min 5％A-＞1min 5％A-＞5min 90％A-＞6min 90％A
通过固相辅助的合成制备通式B的噁唑烷酮的一般方法
与各种结合树脂的产物的反应在一套分开的反应容器中进行。
将5-(溴甲基)-3-(4-氟-3-硝基苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮A(由表溴醇和4-氟-3-硝基苯基异氰酸酯与LiBr/Bu3PO在二甲苯中反应类似于US4128654的实施例2制得)(1.20g，3.75mmol)和乙基二异丙基胺(DIEA，1.91ml，4.13mmol)溶于DMSO(70ml)中，混和入仲胺(1.1当量，胺成分1)并在55℃下反应5h。向该溶液中加入TentaGel SAM树脂(5.00g，0.25mmol/g)并在75℃下反应48h。过滤树脂并反复用甲醇(MeOH)、二甲基甲酰胺(DMF)、MeOH、二氯甲烷(DCM)和二乙基醚洗涤并将其干燥。将树脂(5.00g)悬浮于二氯甲烷(80ml)中，混入DIEA(10当量)和5-氯噻吩-2-羧酰氯[通过5-氯代噻吩-2-羧酸(5当量)和1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基丙烯(5当量)在DCM(20ml)中于室温下反应15分钟而制得]，并且室温下反应5h。过滤所得的树脂并反复以MeOH、DCM和二乙基醚洗涤并干燥。接着将树脂悬浮于DMF/水(v/v 9∶2,80ml)中，混和SnCl2*2H2O(5当量)并在室温下反应18h。树脂再反复以MeOH、DMF、水、MeOH、DCM和二乙基醚洗涤和将其干燥。该树脂悬浮于DCM中，混入DIEA(10当量)并在0℃下混入酰基氯(5当量酸衍生物1)并在室温下反应过夜。羧酸在反应前通过与在DCM中的1-二甲基氨基-1-氯-2-甲基丙烯(1当量，以羧酸计)室温下反应15min而转变为相应的酰基氯。反复用DMF、水、DMF、MeOH、DCM和二乙基醚洗涤和干燥树脂。若使用Fmoc-保护的氨基酸作为酸衍生物1，则在之后的反应步骤中通过与哌啶/DMF(v/v，1/4)在室温下反应15分钟而脱去Fmoc-保护基团，并且用DMF、MeOH、DCM和二乙基醚洗涤树脂和将其干燥。接着用三氟乙酸(TFA)/DCM(v/v，1/1)从固相中分解产物，滤去树脂并蒸发反应溶液。在硅胶上过滤粗产物(DCM/MeOH，9∶1)并蒸发以得到产物B的盐。
Figure A20068004556700981
通过固相辅助合成法制得的化合物：
实施例172
N-({3-[3-氨基-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556700992
类似于制备衍生物B的一般操作步骤，使5g(1.25mmol)TentaGelSAM树脂与作为胺衍生物1的吡咯烷酮反应。与SnCl2*2H2O反应之后的苯胺无需进一步酰基化步骤就能从固态脱离并挥发。使粗产物分散于醋酸乙酯和NaHCO3-溶液之间，用NaCl使有机相脱盐，将其滗析并蒸发至干燥。通过在硅胶(二氯甲烷/醋酸乙酯，3∶1-1∶2)上的真空-快速色谱法提纯该粗产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.95-2.08，br，4H；3.15-3.30，br，4H；3.65-3.81，m，2H；3.89，ddd，1H；4.05，dd，1H；4.81，dddd，1H；6.46，dd，1H；6.72，dd，1H；6.90，dd，1H；6.99，dd，1H；7.03，dd，1H；7.29，d，1H。
实施例173
N-[(3-{3-(β-丙氨酰氨基)-4-[(3-羟丙基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556701001
类似于制备衍生物B的一般操作步骤，使5g(1.25mmol)的TentaGelSAM树脂与作为胺衍生物1的吖丁啶和作为酸衍生物1的Fmoc-β-丙胺酸反应。消去后得到的粗产物在室温下于甲醇中搅拌48h并蒸发至干燥。
通过反相HPLC用水/TFA/乙腈-梯度提纯该粗产物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：2.31，tt，2H；3.36，t，2H；3.54，t，2H；3.62，t，2H；3.72，dd，1H；3.79，dd，1H；4.01，dd，1H；4.29，dd，2H；4.43，t，2H；4.85-4.95，m，1H；7.01，d，1H；4.48-7.55，m，2H；7.61，d，1H；7.84，d，1H。
实施例174
N-({3-[4-(3-氨基-1-吡咯烷基)-3-硝基苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556701002
类似于制备衍生物B的一般操作步骤，使130mg(32.5μmol)TentaGelSAM树脂与作为胺衍生物1的叔丁基3-吡咯烷基氨基甲酸酯反应。借助5-氯噻吩羧酸酰基化之后得到的硝基苯衍生物从固体中脱去并蒸发。通过反相HPLC用水/TFA/乙腈-梯度提纯该粗产物。
1H-NMR(400MHz，CD3OH)：2.07-2.17，m，1H；2.39-2.49，m，1H；3.21-3.40，m，2H；3.45，dd，1H；3.50-3.60，m，1H；3.67，dd，1H；3.76，dd，1H；3.88-4.00，m，2H；4.14-4.21，t，1H；4.85-4.95，m，1H；7.01，d，1H；7.11，d，1H；7.52，d，1H；7.66，dd，1H；7.93，d，1H。
实施例175
N-({3-[3-氨基-4-(1-哌啶基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556701011
类似于制备衍生物B的一般操作步骤，使130mg(32.5μmol)TentaGelSAM树脂与作为胺衍生物1的哌啶反应。还原反应之后得到的苯胺无需进一步乙酰化步骤就能从固体中脱去并蒸发。通过反相HPLC用水/TFA/乙腈-梯度提纯该粗产物。
1H-NMR(400MHz，CD3OH)：1.65-1.75，m，2H；1.84-1.95，m，4H；3.20-3.28，m，4H；3.68，dd，1H；3.73，dd，1H；3.90，dd，1H；4.17，dd，1H；4.80-4.90，m，1H；7.00，d，1H；7.05，dd，1H；7.30-7.38，m，2H；7.50，d，1H。
实施例176
N-({3-[3-(乙酰基氨基)-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004556701012
类似于制备衍生物B的一般操作步骤，使130mg(32.5μmol)TentaGelSAM树脂与作为胺衍生物1的吡咯烷和作为酸衍生物1的乙酰氯反应。使粗产物在醋酸乙酯和NaHCO3-溶液之间分配，用NaCl使有机相脱盐，将其滗析出并蒸发至干燥。通过在硅胶(二氯甲烷/醋酸乙酯，1∶1-0∶1)上的真空-快速色谱法提纯该粗产物。
1H-NMR(400MHz，CD3OH)：1.93-2.03，br，4H；2.16，s，3H；3.20-3.30，br，4H；3.70，d，2H；3.86，dd，1H；4.10，dd，1H；4.14，dd，1H；4.80-4.90，m，1H；7.00，d，1H；7.07，d，1H；7.31，dd，1H；7.51，d，1H；7.60，d，1H。
类似于该一般操作步骤制备以下化合物。
Figure A20068004556701021
Figure A20068004556701031
Figure A20068004556701041
Figure A20068004556701061
Figure A20068004556701071
Figure A20068004556701081
Figure A20068004556701091
Figure A20068004556701101
Figure A20068004556701111
Figure A20068004556701131
Figure A20068004556701141
Figure A20068004556701151
Figure A20068004556701161
利用LC-MS来表征固相辅助合成法的所有产物。为此，根据标准采用以下的分离体系：具有UV-探测器的HP 1100(208-400nm)，40℃炉温，水-对称C18柱(50mm×2.1mm，3.5μm)，流动相A：99.9％乙腈/0.1％蚁酸，流动相B：99.9％水/0.1％蚁酸；梯度：
  时间  A：％  B：％   流速
  0.00  10.0  90.0   0.50
  4.00  90.0  10.0   0.50
  6.00  90.0  10.0   0.50
  6.10  10.0  90.0   1.00
  7.50  10.0  90.0   0.50
利用Micromass Quatro LCZ MS，Ionisierung；ESI正/负来检测物质。
在上述含有基团或-O的结构中，总是指
Figure A20068004556701163
或-OH官能团。

Claims (10)

1.组合，其含有
A)具有式(I)的化合物
Figure A2006800455670002C1
其中
R1  表示2-噻吩，且其在5-位上被选自氯、溴、甲基或三氟甲基的基团取代，
R2  表示D-A-：
其中：
基团“A”表示亚苯基；
基团“D”表示饱和的5-或6-元杂环，其经由氮原子与“A”连接，并且在与连接的氮原子直接相邻处具有羰基和其中环的碳成员可以被选自S、N和O的杂原子代替；
其中
前面定义的基团“A”在相对于连接噁唑烷酮的间位上可任选被选自氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基或氰基的基团一或二重取代，
R3、R4、R5、R6、R7和R8表示氢，
或者它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物
和
B)抗心率不齐药。
2.如权利要求1所述的组合，其特征在于，化合物A)是具有下式的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，
Figure A2006800455670003C1
或其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
3.如权利要求1或2所述的组合，其特征在于，化合物B)是腺苷A1激动剂。
4.如权利要求3所述的组合，其特征在于，化合物B)是具有下式的2-氨基-6-({[2-(4-氯代苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-3，5-吡啶二腈，
Figure A2006800455670003C2
或它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。
5.制备如权利要求1至4之一所述的组合的方法，其特征在于，以合适的方式组合或设置一种或多种式(I)的噁唑烷酮和一种或多种抗心率不齐药。
6.如权利要求1至4之一所述的组合，用于预防和/或治疗疾病。
7.一种药剂，含有至少一种如权利要求1至4之一所述的组合和任选的其它药物活性成分。
8.一种药剂，含有至少一种如权利要求1至4之一所述的组合以及一种或多种药理学上无危险的助剂和/或载体。
9.如权利要求1至4之一所述的组合用于制备用以预防和/或治疗血栓栓塞疾病和/或血栓栓塞并发症的药剂的用途。
10.如权利要求1至4所述的组合用于制备用以抑制或治疗心脏血栓和预防、减少或终止心率不齐的药剂的用途。
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