CN104402876A - 噁唑烷酮类化合物及其应用 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
本发明涉及通式 Ⅰ 所示的噁唑烷酮类衍生物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式 Ⅰ 的化合物具有强的抑制Xa因子产生的抗凝作用，还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防静脉血栓栓塞的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新的噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及噁唑烷酮类化合物具有较强的选择性直接抑制Xa因子的作用，并且还涉及该类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在制备治疗和/或预防静脉血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
技术背景
血栓性疾病是一类严重危害人类生命健康的疾病，其特征是血栓形成后阻塞局部血流或者脱落形成栓子堵塞下游血流，从而造成组织、器官及系统缺血、坏死，其发病率、致残率、致死率和复发率都很高，是临床诊疗的难点和热点。血栓形成是冠心病、脑卒中、动脉粥样硬化心脑血管疾病的病理学基础，是涉及血管、血液、血流诸因素的病变过程。心脑血管疾病被视为21世纪人类健康最危险的杀手。据统计，全球每年约有2600万人死于各类血栓性疾病，我国每年死于心脑血管疾病的人数达到300万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。近年来血栓性疾病对人类生命的威胁日益严重，开发安全有效的心脑血管药物已成为当务之急。
Xa因子是抗凝级联反应中的关键调节子，可促进血栓形成，因此它成为目前抗凝治疗研究中非常有前景的新靶点。高选择性的Xa因子直接抑制可不需要血浆辅助因子的参与就能发挥凝血调节作用，且对凝血过程中的相关丝氨酸蛋白酶不产生干扰，可以有效延长血浆凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)。
利伐沙班(Rivaroxaban，Fig.1)是由德国拜耳公司和强生公司共同研发的一种口服小分子高选择性、可逆的直接Xa因子竞争性抑制剂，其对Xa因子的选择性高达10000倍，并已于2008年9月和10月分别在加拿大和欧盟获准上市，2009年6月在中国上市，商品名为Xarelto。Rivaroxaban能够有效抑制Xa因子参与的凝血酶原复合物活化，具有量效关系稳定、出血风险低、治疗窗宽、起效迅速、口服生物利用度高等优点。预防骨科手术后VTE，治疗急性VTE，预防房颤患者脑卒中和急性冠脉综合征。
本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的噁唑烷酮类衍生物。经过体外凝血和FXa抑制活性筛选，表明该类化合物具有抗血栓活性。
发明内容
本发明涉及通式Ⅰ所示的噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基，所述杂环基可以任选被1-3个相同或不同的R6取代；
所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，还可以任选含有1-4个选自N、O或S的杂原子，或任选包括1或2个碳碳双键或叁键；
R6为(C1-C4)烷基；
R3为1-3个任意选自氢、卤素、(C1-C6)烷基的取代基，优选氢、卤素、(C1-C4)烷基；
R4为1-3个任意选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基的取代基，优选氢、卤素；
R5为氢、卤素、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、(C1-C3)亚烷氧基苯基的取代基，优选氢、卤素、苯基；
其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，所述芳基和杂芳基可以任选1-3个相同或不同的R7取代；
R7为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷氧基。
本发明优选涉及通式Ⅰ所示的噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C4)烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基，所述杂环基可以任选被1-3个相同或不同的R6取代，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，还可以含有1-4个选自N、O或S的杂原子；
优选地，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C4)烷基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基、四氢吡咯-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基；
更为优选地，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C3)烷基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基、四氢吡咯-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基。
本发明还优选涉及通式Ⅰ所示的噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C4)烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基，所述杂环基可以任选被1-3个相同或不同的R6取代，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，还可以含有1-4个选自N、O或S的杂原子；
R6为(C1-C4)烷基；
R3为1-3个任意选自氢、卤素、(C1-C6)烷基的取代基；
R4为1-3个任意选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基的取代基；
R5为氢、卤素、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，所述芳基和杂芳基任选1-3个相同或不同的R7取代；
R7为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷氧基。
本发明特别优选涉及通式Ⅰ所示的噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C4)烷基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基、四氢吡咯-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基；
R3为1-3个任意选自氢、卤素、(C1-C4)烷基的取代基；
R4为1-3个任意选自氢、卤素的取代基；
R5为氢、卤素、苯基，其中，所述苯基任选1-3个相同或不同的R7取代；
R7为氢、卤素、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)亚烷基二氧基。
本发明还特别优选涉及通式Ⅰ所示噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C3)烷基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基、四氢吡咯-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基；
R3为氢或卤素；
R4为1-2个任意选自氢、卤素的取代基；
R5为卤素。
本发明更加特别优选涉及通式Ⅰ所示的噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C3)烷基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基、四氢吡咯-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基；
R3为氢；
R4为1-2个任选自氢、氟的取代基，当为氟时，其取代位置优选苯环的3或5位；
R5为氯。
本发明通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二乙胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(四氢吡咯-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(哌啶-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(吗啉-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(4-甲基哌啶-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(N’-甲基哌嗪-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二乙胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(四氢吡咯-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3-氟苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(哌啶-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3-氟苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(吗啉-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3-氟苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(N’-甲基哌嗪-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3-氟苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二乙胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(四氢吡咯-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二氟苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(哌啶-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二氟苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(吗啉-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二氟苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(N’-甲基哌嗪-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二氟苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-氯-5-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-氯-5-((二乙胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(四氢吡咯-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3-溴苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
N-[(5S)-((3-(4-(2-氯-5-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]-5-苯基噻吩-2-甲酰胺；
N-[(5S)-((3-(4-(2-氯-5-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酰胺；
N-[(5S)-((3-(4-(2-氯-5-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]-5-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)噻吩-2-甲酰胺。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式Ⅰ的噁唑烷酮类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
本发明衍生物可以以立体异构体形式存在，这些立体异构形式是对映异构体。本发明既涉及对映异构体，也涉及它们的混合物，并可按照自身已知的方法将外消旋形式分离成为立体异构的单一组分。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式Ⅰ的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
除非另外指出，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“亚烷基”是指直链或支链的亚烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的苯基；杂芳基包括含有一个或多个选自O、N和S的杂原子，其中每个杂芳基的环状体系可以是单环或多环的，环状体系是芳香性的，例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基等；“饱和或部分饱和的杂环基”是指含有一个或多个选自N、O、S的杂原子的单环或多环的环状体系，如吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基和噻唑啉基等。
本发明可以含有上式Ⅰ的噁唑烷酮类衍生物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
我们已发现本发明化合物具有抑制Xa因子的活性，因此，本发明化合物可以用作制备治疗和/或预防血栓的药物，如心肌梗死、心绞痛、血管形成术或主动脉冠状动脉分流术后的再闭塞和再狭窄、卒中、暂时性缺血发作、周围动脉闭塞疾病、肺栓塞或深静脉形成血栓等。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为唯一的抗血栓栓塞药物单独使用，或者可以与现已上市的抗血栓药物联合使用，联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
根据本发明的衍生物可作为活性成分用于制备治疗和/或预防血栓疾病，本发明也提供治疗或预防上述疾病的方法，包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量的根据本发明的衍生物。通式Ⅰ的含吡咯烷胺的噁唑烷酮类衍生物用于患者的临床剂量必需依赖被治疗的主体、给药的具体途径、被治疗疾病的严重性而变化，而最佳剂量由治疗具体患者的医生确定。
体外抗血栓活性试验表明本发明的通式Ⅰ的噁唑烷酮类衍生物具有显著的抑制Xa因子活性，抗血栓作用，因此，它特别用作制备治疗和/或预防静脉血栓的药物。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实施例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
下面的合成路线(路线1)描述了本发明的式Ⅰ衍生物的制备，所有的原料都是通过这些合成路线中描述的方式、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终衍生物都是通过这些合成路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些合成路线中应用的全部可变因数如下文的定义或如权利要求中的定义。
按照本发明的式Ⅰ化合物的制备方法如路线1，其他取代基如权利要求中所定义。
具体实施方式：
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用Bruker ARX-400测定，质谱用Agilent 1100LC/MSD测定，所用试剂均为分析纯或化学纯。
制备通法
步骤A 1-(4-硝基苯基)-1H-吡咯(a)
搅拌下将对硝基苯胺(30g,0.2174mol)、FeCl3(0.7g,0.3mol)、2、5-二甲氧基四氢呋喃(34.4g，0.2609mol)加入至500mLH2O中，再升温至60℃,5h后反应完毕，待反应液冷却至室温后，抽滤、水洗滤饼、干燥后得黄色固体39.1g，收率95.6％。
步骤B 4-(1H-吡咯-1-基)苯胺(b)
将中间体a(20g，0.1064mol)、FeCl3.6H2O(4.3g,0.0160mol)、活性炭(0.38g,0.0319mol)加入1、4-二氧六环(200mL)中，搅拌均匀。升温至50℃后，滴加水合肼(66.5g，1.0638mol)，滴毕，升温至回流反应5h。反应完毕后，趁热抽滤，蒸除大部分滤液，得黄色粘稠物，加水以析出固体，搅拌0.5h，抽滤，水洗、干燥滤饼，得土黄色砂状固体14.46g，收率86％。
步骤C 2-(3-((4-(1H-吡咯-1-基)苯基)氨基)-2-羟基丙基)异吲哚-1,3-二酮(c)
将中间体b(10g,0.0633mol)、(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(12.8g,0.0633mol)加入90％乙醇中，升温至60℃反应10h。趁热抽滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥，得淡黄色固体16g，收率是70％。
步骤D (S)-2-((3-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(d)
搅拌下将中间体c(14.4g，0.0399mol)、CDI(12.9g，0.0798mol)加入THF(140mL)中，升温至回流反应7h。反应完毕后，冷却反应液，并将冷却后的反应液倒入冰水中，析出固体，抽滤，水洗，干燥，得黄色固体13.9g，收率是90％。
步骤E (S)-3-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-5-(胺甲基)-1,3-噁唑烷-2-酮(e)
搅拌下将中间体d(15.32g,0.0396mol)、水合肼(14.4mL,0.237mol)加入至甲醇(220mL)中，升温至40℃反应3h。反应完毕后，蒸除溶剂甲醇，并向反应瓶中加入水(50mL),用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，依次用水、饱和食盐水洗有机层。干燥，减压蒸除二氯甲烷，得黄色固体7.8g，收率是77％。
步骤F (S)-N-((3-(4-(1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)-5-氯噻吩-2-甲酰胺(f)
搅拌下，将2-氯噻吩-5-甲酸(3.43g，0.0214mol)、EDCI(4.48g，0.0233)、HOBt(3.15g，0.0233)加入至DMF(50mL)中，搅拌0.5h后，加入中间体e(5g，0.0195mol)和TEA(3.1mL)，室温反应12h。反应完毕后，冷却反应液并将其倒入水中，析出固体，搅拌15min后抽滤，干燥，得淡灰绿色固体8.19g，收率是95.4％。
步骤G 5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺(实施例1)
搅拌下向冰醋酸溶液中缓慢滴加33％的二甲胺的水溶液，搅拌均匀后再滴加甲醛水溶液(0.45g，0.0055mol)，室温搅拌0.5h，加入中间体f(2g，0.0050mol)，保持室温反应3h。反应完毕后，将反应液倒入水中，冰浴下用10％的氢氧化钠溶液调至碱性，析出固体，抽滤得淡黄色固体，固体用乙醚打浆。得淡黄色固体1.9g，收率是84％。
ESI-MS[M+H](m/z):458.96；1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.29(s,1H,CONH),7.76(d,J＝3.3Hz,1H,thiophene-4-H),7.60(dd,J＝19.6,8.4Hz,4H,phenyl-H),7.19(d,J＝3.3Hz,1H,thiophene-3-H),6.93(s,1H,pyrrole-H),6.13(s,2H,pyrrole-H),4.86(m,1H,O-CH),4.21(t,J＝8.7Hz,1H,CH2-NH),3.99–3.87(m,1H,CH2-NH),3.62(t,J＝10.8Hz,2H,N-CH2),3.20(s,2H,pyrrole-2-CH2),2.09(s,6H,CH3)。
按照制备通法，分别制得实施例1–26化合物(见表一)。
表一：
体外凝血活性实验：
对按照本发明的上式Ⅰ的噁唑烷酮类衍生物进行了体外抑制Xa因子活性实验，通过测定凝血酶时间(PT)及活化部分凝血酶时间(APTT)考察化合物活性。
(1)贫血小板血浆的制备
静脉采取健康成年男性的血液，立即将全血与3.8％枸橼酸钠按照9:1比例混合均匀。将混合均匀的抗凝血在转速2000-2500转/分离心10分钟，取出上清血浆即得ppp(贫血小板血浆)。
(2)待测样品的制备
称取待测样品2.5mg，加入100μL的DMSO使待测样品充分溶解，然后加入900μL生理盐水混匀，从中吸取100μL加到900μL生理盐水中即得最高浓度药液(药液终浓度250μg/mL)，后用生理盐水依次稀释成中浓度50μg/mL和低浓度10μg/mL的药液备用。
(3)样品的测定
按照PT、APTT试剂盒要求操作，受试物的终浓度分别为：25μg/mL，5μg/mL，1μg/mL。受试物活性用将空白血浆APTT或PT时间增加一倍的受试物浓度(EC2x)表示，EC2x计算通过曲线拟合获得(如表二所示)。
表二：
Factor Xa抑制活性实验：
用于测量Factor Xa抑制活性的试验基于酶联免疫吸附试验(ELISA)。具体操作是：
室温下，将化合物用DMSO溶解，化合物梯度稀释，加到最终的反应体系中，保证DMSO的浓度应当比1％更低。DPP4的酶反应体系由Factor Xa酶、BSA、特异性荧光底物、反应缓冲液等组成，当所有成分混合在一起后，于37℃孵育15分钟，然后在MD公司的SpectraMax M5多功能酶标仪检测荧光信号，激发波长为360nm,发射波长为460nm.将数值代入如下公式，计算活性百分率：％activity＝{(Flu药物–Flu本底)/(Flu酶–Flu本底)}×100％，计算出化合物的IC50值。实施例化合物及阳性对照药(Rivoxaban)对Factor Xa抑制活性的数据(见表三)。
表三：
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式Ⅰ的化合物，具有良好的抗凝血活性，相当或优于对照药Rivoxaban。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (10)
1.通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-C10)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基，所述杂环基可以任选被1-3个相同或不同的R6取代；
所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，还可以任选含有1-4个选自N、O或S的杂原子，或任选包括1或2个碳碳双键或叁键；
R6为(C1-C4)烷基；
R3为1-3个任意选自氢、卤素、(C1-C6)烷基的取代基，优选氢、卤素、(C1-C4)烷基；
R4为1-3个任意选自氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基的取代基，优选氢、卤素；
R5为氢、卤素、(C6-C10)芳基、5-10元杂芳基、(C1-C3)亚烷氧基苯基的取代基，优选氢、卤素、苯基；
其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，所述芳基和杂芳基可以任选1-3个相同或不同的R7取代；
R7为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷氧基。
2.权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C4)烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R6任选取代；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基，所述杂环基可以任选被1-3个相同或不同的R6取代，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，还可以含有1-4个选自N、O或S的杂原子。
3.权利要求1或2的通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C4)烷基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基、四氢吡咯-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基。
4.权利要求1-3任何一项的通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C3)烷基；
或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基、四氢吡咯-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基；
R3为氢或卤素；
R5为卤素。
5.权利要求1-4任何一项的通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中，
R4为1-2个任选自氢、氟的取代基，当为氟时，其取代位置优选苯环的3或5位；
R5为氯。
6.权利要求1-5任何一项的通式Ⅰ的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二乙胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(四氢吡咯-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(哌啶-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(吗啉-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(4-甲基哌啶-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(N’-甲基哌嗪-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二乙胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)-3-氟苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(四氢吡咯-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3-氟苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(哌啶-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3-氟苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(吗啉-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3-氟苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(N’-甲基哌嗪-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3-氟苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二乙胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二氟苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(四氢吡咯-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二氟苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(哌啶-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二氟苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(吗啉-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二氟苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(N’-甲基哌嗪-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3,5-二氟苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-氯-5-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-氯-5-((二乙胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
5-氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(四氢吡咯-1-甲基)-1H-吡咯-1-基)-3-溴苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]噻吩-2-甲酰胺；
N-[(5S)-((3-(4-(2-氯-5-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]-5-苯基噻吩-2-甲酰胺；
N-[(5S)-((3-(4-(2-氯-5-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酰胺；
N-[(5S)-((3-(4-(2-氯-5-((二甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)苯基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)]-5-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)噻吩-2-甲酰胺。
7.一种药用组合物，包含权利要求1-6中任何一项的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1-6中任何一项的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防血栓的药物中的应用。
9.权利要求1-6中任何一项的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求7所述的药物组合物在制备Xa因子抑制剂中的应用。
10.权利要求1-6中任何一项的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防骨科术后静脉血栓形成、静脉血栓栓塞、心房颤动患者脑卒中和急性冠状动脉综合征的二级预防的药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN1434822A (zh) * | 1999-12-24 | 2003-08-06 | 拜尔公司 | 取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用 |
| CN1523986A (zh) * | 2001-06-20 | 2004-08-25 | �����ɷ� | 用于联合治疗的取代的噁唑烷酮类化合物 |
| US20080306070A1 (en) * | 2005-10-04 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Combination Therapy Comprising Substituted Oxazolidinones for the Prevention and Treatment of Cerebral Circulatory Disorders |
| CN101325957A (zh) * | 2005-10-10 | 2008-12-17 | 拜耳医药保健股份公司 | 微血管病的治疗和预防 |
| CN101610767A (zh) * | 2006-11-02 | 2009-12-23 | 拜耳先灵制药股份公司 | 经取代的唑烷酮类化合物的组合疗法 |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1434822A (zh) * | 1999-12-24 | 2003-08-06 | 拜尔公司 | 取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用 |
| CN1523986A (zh) * | 2001-06-20 | 2004-08-25 | �����ɷ� | 用于联合治疗的取代的噁唑烷酮类化合物 |
| US20080306070A1 (en) * | 2005-10-04 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Combination Therapy Comprising Substituted Oxazolidinones for the Prevention and Treatment of Cerebral Circulatory Disorders |
| CN101325957A (zh) * | 2005-10-10 | 2008-12-17 | 拜耳医药保健股份公司 | 微血管病的治疗和预防 |
| CN101610767A (zh) * | 2006-11-02 | 2009-12-23 | 拜耳先灵制药股份公司 | 经取代的唑烷酮类化合物的组合疗法 |
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