CN101325957A

CN101325957A - 微血管病的治疗和预防

Info

Publication number: CN101325957A
Application number: CNA2006800463670A
Authority: CN
Inventors: E·帕兹伯恩; F·米塞尔威茨
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 2005-10-10
Filing date: 2006-09-27
Publication date: 2008-12-17
Also published as: WO2007042146A1; SV2009002865A; ECSP088358A; US20100160301A1; BRPI0617202A2; RU2008118100A; CR9878A; EP1937271A1; AU2006301650A1; DE102005048824A1; KR20080067647A; IL190745A0; CA2624963A1; NO20082120L; ZA200803048B; JP2009511513A

Abstract

本发明涉及选择性Xa因子抑制剂，特别是式(I)的噁唑烷酮，用于治疗和/或预防微血管病的用途及其用于制备用以治疗和/或预防微血管病的药物的用途。

Description

微血管病的治疗和预防

本发明涉及选择性的Xa因子抑制剂，特别是式(I)的噁唑烷酮，用于治疗和/或预防微血管病的用途，以及其用于制备用以治疗和/或预防微血管病的药物的用途。

式(I)的噁唑烷酮由WO 01/047919已知，并特别用作凝血因子Xa的选择性抑制剂和作为抗凝血剂。

式(I)的噁唑烷酮是选择性的因子Xa抑制剂，和特别是仅抑制Fxa。因子Xa抑制剂的抗血栓栓塞作用可以在无数动物模型验证(参见U.Sinha，P.Ku，J.Malinowski，B.Yan Zhu，RM.Scarborough，C K.Marlowe，PW.Wong，P.Hua Lin，SJ.Hollenbach，Antithrombotic and hemostaticcapacity of factor Xa versus thrombin inhibitors in models of venous andarteriovenous thrombosis，European Journal of Pharmacology 2000，395，51-59；A.Betz，Recent advances in Factor Xa inhibitors，Expert Opin.Ther.Patents 2001，11，1007；K.Tsong Tan，A.Makin，G.YH Lip，Factor Xinhibitors，Exp.Opin.Investig.Drugs 2003，12，799；J.Ruef，HA.Katus，New antithrombotic drugs on the horizon，Expert Opin.Investig.Drugs2003，12，781；MM.Samama，Synthetic direct and indirect factor Xainhibitors，Thrombosis Research 2002，106，V267；ML.Quan，JM.Smallheer，The race to an orally active Factor Xa inhibitor，Recentadvances，J.Current Opinion in Drug Discoverv & Development 2004，7，460-469)以及对患者的临床研究(The Ephesus Study，Blood 2000，96，490a；The Penthifra Study，Blood 2000，96，490a；The Pentamaks Study，Blood 2000，96，490a-491a；The Pentathlon 2000 Study，Blood 2000，96，491a)。因此，因子Xa抑制剂优选在用于预防和/或治疗血栓栓塞疾病的药剂中使用。选择性的FXa抑制剂显示出宽的治疗窗。在无数动物试验研究中可以发现，FXa抑制剂在血栓形成模型中显示出抗血栓栓塞作用，而不引起或者仅微弱地延长出血时间(参见RJ Leadly，Coagulationfactor Xa inhibition：biological background and rationale，CurrTop Med Chem 2001；1，151-159)。因此，在用选择性FXa抑制剂抗凝血时的个别计量添加不再是必需的。

微血管病是由细血管和极细血管的狭窄和血栓形成引起的病症。微血管病的通常病因是近端血管的小血栓栓塞形成，具有血小板的超调激活的内皮损伤和凝血。因此，在微血管病的致病机理中，内皮缺损是严重的病理生理学底物。正常完好的血管内皮衬里是不形成血栓的。在受伤的情况下，内皮的血栓形成性质变得占主导地位。所产生的血栓导致微血管病变性溶血，导致小血管的闭塞和器官局部缺血。

现已惊人的发现，选择性Xa因子抑制剂，特别是式(I)的噁唑烷酮，也适合用于治疗和/或抑制微血管病。

本发明的主题特别在于式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物用于制备用于治疗和/或预防微血管病的药物的用途

其中：

R¹表示任选苯并稠合的噻吩(噻吩基)，且其任选可以一重或多重取代；

R²表示任意的有机基团；

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸相同或不同并且表示氢或表示(C₁-C₆)-烷基。

这里优选的是式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途，其中

R¹表示任选苯并稠合的噻吩(噻吩基)，且其任选可以被选自卤素；氰基；硝基；氨基；氨甲基；任选可以被卤素一或多重取代的(C₁-C₈)-烷基；(C₃-C₇)-环烷基；(C₁-C₈)-烷氧基；咪唑啉基；-C(＝NH)NH₂；羰基；和一与二-(C₁-C₄)-烷基-氨基羰基的组的基团一重或多重取代；

R²表示下列基团：

A-，

A-M-，

D-M-A-，

B-M-A-，

B-，

B-M-，

B-M-B-，

D-M-B-，

其中：

基团“A”表示(C₆-C₁₄)-芳基，优选表示(C₆-C₁₀)-芳基，特别优选表示苯基或萘基，极其特别优选表示苯基；

基团“B”表示5-或6-元的芳族杂环，且其含有不超过3个选自S、N、NO(N-氧化物)和O一组的杂原子和/或杂-链成员，特别优选不超过2个的杂原子和/或杂-链成员；

基团“D”表示饱和或部分不饱和的、单环或双环的且任选苯并稠合的4-至9-元杂环，且其含有不超过三个的选自S、SO、SO₂、N、NO(N-氧化物)和O一组的杂原子和/或杂-链成员；

基团“M”表示-NH-、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-O-、-NH-CH₂-、-CH₂-NH-、-OCH₂-、-CH₂O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-、-SO₂-或表示共价键；

其中

前面定义的基团“A”、“B”和“D”分别可以任选以选自卤素；三氟甲基；氧基；氰基；硝基；氨基甲酰；吡啶基；(C₁-C₆)-烷酰基；(C₃-C₇)-环烷酰基；(C₆-C₁₄)-芳羰基；(C₅-C₁₀)-杂芳基羰基；(C₁-C₆)-烷酰氧基甲氧基；(C₁-C₄)-羟烷基羰基；-COOR²⁷；-SO₂R²⁷；-C(NR²⁷R²⁸)＝NR²⁹；-CONR²⁸R²⁹；-SO₂NR²⁸R²⁹；-OR³⁰；-NR³⁰R³¹；(C₁-C₆)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基的基团一重或多重取代；

其中的(C₁-C₆)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基本身任选可以被选自氰基；-OR²⁷；-NR²⁸R²⁹；-CO(NH)_v(NR²⁷R²⁸)和-C(NR²⁷R²⁸)＝NR²⁹的基团取代，

其中：

v 表示0或1且

R²⁷，R²⁸和R²⁹相同或不同且相互独立地表示氢、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₁-C₄)-烷酰基、氨基甲酰、三氟甲基、苯基或吡啶基，

和/或

R²⁷和R²⁸或R²⁷和R²⁹与连接在其上的氮原子一起构成饱和或部分不饱和且具有不超过三个、优选不超过两个选自N、O和S的相同或不同杂原子的5-至7-元杂环，和

R³⁰和R³¹相同或不同且相互独立地表示氢、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₁-C₄)-烷基磺酰基、(C₁-C₄)-羟烷基、(C₁-C₄)-氨烷基、二-(C₁-C₄)-烷氨基-(C₁-C₄)-烷基、-CH₂C(NR²⁷R²⁸)＝NR²⁹或-COR³³，

其中，

R³³表示(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₄)-烷氧基-(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基-(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-氨烷基、(C₁-C₄)-烷氧基羰基、(C₁-C₄)-烷酰基-(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₂-C₆)-链烯基、可以任选地被苯基或乙酰基取代的(C₁-C₈)-烷基、(C₆-C₁₄)-芳基、(C₅-C₁₀)-杂芳基、三氟甲基、四氢呋喃基或丁内酯，

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸相同或不同且表示氢或表示(C₁-C₆)-烷基。

同样在此也优选通式(I)的化合物，以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途，

其中

R¹表示噻吩(噻吩基)，特别是2-噻吩，且其任选可以被优选为氯或溴的卤素、氨基、氨甲基或优选为甲基的(C₁-C₈)-烷基一重或多重取代，且其中所述的(C₁-C₈)-烷基本身即可任选地被优选为氟的卤素一或多重取代，

R²表示下列基团：

A-，

A-M-，

D-M-A-，

B-M-A-，

B-，

B-M-，

B-M-B-，

D-M-B-，

其中：

基团“D”表示饱和或部分不饱和的4-至7-元杂环，且其含有不超过三个选自S、SO、SO₂、N、NO(N-氧化物)和O一组的杂原子和/或杂-链成员；

基团“M”表示-NH-、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-O-、-NH-CH₂-、-CH₂-NH-、-OCH₂-、-CH₂O-、-CONH-、-NHCO-、-COO-、-OOC-、-S-或表示共价键；

其中

前面定义的基团“A”、“B”和“D”分别可以任选被选自卤素；三氟甲基；氧基；氰基；硝基；氨基甲酰；吡啶基；(C₁-C₆)-烷酰基；(C₃-C₇)-环烷酰基；(C₆-C₁₄)-芳羰基；(C₅-C₁₀)-杂芳基羰基；(C₁-C₆)-烷酰氧基甲氧基；-COOR²⁷；-SO₂R²⁷；-C(NR²⁷R²⁸)＝NR²⁹；-CONR²⁸R²⁹；-SO₂NR²⁸R²⁹；-OR³⁰；-NR³⁰R³¹；(C₁-C₆)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基的基团一重或多重取代；

其中：

v 表示0或1，且

R²⁷，R²⁸和R²⁹相同或不同且相互独立地表示氢、(C₁-C₄)-烷基或(C₃-C₇)-环烷基，

和/或

R³⁰和R³¹相同或不同且相互独立地表示氢、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、(C₁-C₄)-烷基磺酰基、(C₁-C₄)-羟烷基、(C₁-C₄)-氨烷基、二-(C₁-C₄)-烷氨基-(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷酰基、(C₆-C₁₄)-芳羰基、(C₅-C₁₀)-杂芳基羰基、(C₁-C₄)-烷基氨羰基或-CH₂C(NR²⁷R²⁸)＝NR²⁹，

在此特别优选的是具有通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物的用途，

其中

R¹表示噻吩(噻吩基)，特别是2-噻吩，且其任选可以被优选为氯或溴的卤素或优选为甲基的(C₁-C₈)-烷基一重或多重取代，且其中所述的(C₁-C₈)-烷基本身即可任选被优选为氟的卤素一或多重取代，

R²表示下列基团：

A-，

A-M-，

D-M-A-，

B-M-A-，

B-，

B-M-，

B-M-B-，

D-M-B-，

其中：

基团“A”表示苯基或萘基，特别表示苯基；

基团“B”表示5-或6-元的芳族杂环，且其含有不超过2个的选自S、N、NO(N-氧化物)和O一组的杂原子；

基团“D”表示饱和或部分不饱和的5-至6-元杂环，且其含有不超过二个的选自S、SO、SO₂、N、NO(N-氧化物)和O一组的杂原子和/或杂-链成员；

基团“M”表示-NH-、-O-、-NH-CH₂-、-CH₂-NH-、-OCH₂-、-CH₂O-、-CONH-、-NHCO-或表示共价键；

其中

前面定义的基团“A”、“B”和“D”分别可以任选被选自卤素；三氟甲基；氧基；氰基；吡啶基；(C₁-C₃)-烷酰基；(C₆-C₁₀)-芳羰基；(C₅-C₆)-杂芳基羰基；(C₁-C₃)-烷酰氧基甲氧基；-C(NR²⁷R²⁸)＝NR²⁹；-CONR²⁸R²⁹；-SO₂NR²⁸R²⁹；-OH；-NR³⁰R³¹；(C₁-C₄)-烷基和环丙基、环戊基或环己基的基团一重或多重取代；

其中的(C₁-C₄)-烷基和环丙基、环戊基或环己基本身任选可以被选自氰基；-OH；-OCH₃；-NR²⁸R²⁹；-CO(NH)_v(NR²⁷R²⁸)和-C(NR²⁷R²⁸)＝NR²⁹的基团取代，

其中：

v 表示0或1，优选为0，且

R²⁷，R²⁸和R²⁹相同或不同且相互独立地表示氢、(C₁-C₄)-烷基或环丙基、环戊基或环己基，

和/或

R²⁷和R²⁸或R²⁷和R²⁹与连接在其上的氮原子一起构成饱和或部分不饱和且具有不超过两个的选自N、O和S的相同或不同杂原子的5-至7-元杂环，和

R³⁰和R³¹相同或不同且相互独立地表示氢、(C₁-C₄)-烷基、环丙基、环戊基、环己基、(C₁-C₄)-烷基磺酰基、(C₁-C₄)-羟烷基、(C₁-C₄)-氨烷基、二-(C₁-C₄)-烷氨基-(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₃)-烷酰基或苯羰基，

这里特别优选的是通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途，

其中

R¹表示2-噻吩，且其任选可以在5-位上被选自氯、溴、甲基或三氟甲基的基团取代，

R²表示下列基团：

A-，

A-M-，

D-M-A-，

B-M-A-，

B-，

B-M-，

B-M-B-，

D-M-B-，

其中：

基团“A”表示苯基或萘基，特别表示苯基；

基团“D”表示饱和或部分不饱和的5-至6-元杂环，且其含有氮原子和任选的选自S、SO、SO₂和O一组的另一杂原子和/或杂-链成员；或者含有不超过2个的选自S、SO、SO₂和O一组的杂原子和/或杂-链成员；

其中

前面定义的基团“A”、“B”和“D”分别可以任选地被选自卤素；三氟甲基；氧基；氰基；吡啶基；(C₁-C₃)-烷酰基；(C₆-C₁₀)-芳羰基；(C₅-C₆)-杂芳基羰基；(C₁-C₃)-烷酰氧基甲氧基；-CONR²⁸R²⁹；-SO₂NR²⁸R²⁹；-OH；-NR³⁰R³¹；(C₁-C₄)-烷基和环丙基、环戊基或环己基的基团一重或多重取代；

其中：

v 表示0或1，优选为0，且

和/或

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸相同或不同且表示氢或表示(C₁-C₄)-烷基。

在此极其特别优选的是具有通式(I)的化合物以及它们的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物的用途，

其中

R²表示D-A-：

其中：

基团“A”表示亚苯基；

基团“D”表示饱和的5-或6-元杂环，其经由氮原子与“A”连接，并且在与连接的氮原子直接相邻处具有羰基和其中环的碳成员可以被选自S、N和O的杂原子代替；

其中

前面定义的基团“A”在相对于连接噁唑烷酮的间位上可任选被选自氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基或氰基的基团一或二重取代，R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸表示氢。

同样在此极其优选的还有具有下式的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物的用途。

迄今，噁唑烷酮基本上只是被记载作为抗生素，偶尔也作为MAO-抑制剂和纤维蛋白原-拮抗剂(综述：Riedl，B.，Endermann，R.，Exp.Opin.Ther.Patents 1999，9(5)，625)，并且实质上似乎只有5-[酰基-氨甲基]一小类(优选5-[乙酰基-氨甲基])起着抗菌作用。

美国专利文献US5929248、US5801246、US5756732、US5654435、US5654428和US5565571中公开了在噁唑烷酮环的N原子上可以连接一或多取代的苯基残基并且在噁唑烷酮环的5-位内可以具有未取代的N-甲基-2-噻吩甲酰胺残基的取代的芳基和杂芳基苯基噁唑烷酮以及其作为抗菌作用物质的用途。

此外，含苯甲酰胺的噁唑烷酮在合成因子Xa-抑制剂或纤维蛋白原拮抗剂时作为合成中间体也已公开(WO99/31092、EP0623615)。

根据本发明可使用的化合物，下面也称为本发明的化合物，是具有式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，式(I)所包括的具有下面所述式的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物以及式(I)所包括的以下作为实施例提及的化合物及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，只要式(I)所包括的以下提及的化合物不是已经为盐、溶剂化物和盐的溶剂化物即可。

本发明的化合物A)和B)可以根据其结构而以立体异构体的形式(对映体、非对映体)存在。因此，本发明包括对映体或非对映体和它们各自的混合物的用途。

倘若本发明的化合物可以以互变异构体形式出现，则本发明包括所有的互变异构形式的用途。

作为盐，在本发明范畴内优选是生理上无危害的本发明化合物的盐。也包括那些本身不适合药物应用，但是可例如用于分离或提纯本发明化合物的那些盐。

本发明化合物的生理上无危害的盐包括无机酸、碳酸和磺酸的酸加成盐，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、乙基磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、醋酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。

本发明化合物的生理上无危害的盐也包括常规碱的盐，例如且优选是碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和衍生自氨或具有1至16个C原子的有机胺的铵盐，且所述有机胺例如并优选为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基-吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。

作为溶剂化物，在本发明范畴内表示的是以固体或液体状态通过溶剂分子配位而形成络合物的本发明化合物的那些形式。水合物是溶剂化物的一种特殊形式，该形式是以水配位而成。作为溶剂化物，在本发明范畴内优选水合物。

另外，本发明也包括本发明化合物的前药的用途。术语“前药”包括本身可以为生物活性或惰性、但是在其停留于体内时会转变(例如新陈代谢或水解作用)为本发明化合物的那些化合物。

在本发明范畴内，取代基若无其它说明具有以下含义：

卤素表示氟、氯、溴和碘。优选是氯或氟。

(C ₁ -C ₈ )-烷基表示具有1至8个碳原子的直链或支链的烷基。值得一提的例子是：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。由这些定义衍生出类似的具有较少碳原子的相应烷基，如(C₁-C₆)-烷基和(C₁-C₄)-烷基。通常优选(C₁-C₄)-烷基。

其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如烷基磺酰基、羟烷基、羟烷基羰基、烷氧基-烷基、烷氧基羰基-烷基、烷酰基烷基、氨烷基或烷氨基烷基。

(C ₃ -C ₇ )-环烷基表示具有3至7个碳原子的环烷基。值得一提的例子是：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。从这些定义中衍生出类似的具有较少碳原子的相应环烷基，如(C₃-C₅)-环烷基。优选的是环丙基、环戊基和环己基。

其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如环烷酰基。

(C ₂ -C ₆ )-链烯基表示具有2至6个碳原子的直链或支链的链烯基。优选的是具有2至4个碳原子的直链或支链的链烯基。值得一提的例子是：乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。

(C ₁ -C ₈ )-烷氧基表示具有1至8个碳原子的直链或支链的烷氧基。值得一提的例子是：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基和正辛氧基。从这些定义中也衍生出类似的具有较少碳原子的相应烷氧基，如(C₁-C₆)-烷氧基和(C₁-C₄)-烷氧基。通常优选(C₁-C₄)-烷氧基。

其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如烷氧基-烷基、烷氧基羰基-烷基和烷氧基羰基。

单或二-(C ₁ -C ₄ )-烷氨基羰基表示经由羰基连接并且各自具有1至4个碳原子的直链或支链的或两个相同或不同的直链或支链的烷基取代基的氨基。值得一提的例子是：甲氨基、乙氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。

(C ₁ -C ₆ )-烷酰基表示具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，且其在1-位上双键连接有氧原子并且连接在1-位上。值得一提的例子是：甲酰基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、正己酰基。从这些定义中也衍生出类似的具有较少碳原子的相应烷酰基，如(C₁-C₅)-烷酰基、(C₁-C₄)-烷酰基和(C₁-C₃)-烷酰基。通常优选(C₁-C₃)-烷酰基。

其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如环烷酰基和烷酰基烷基。

(C ₃ -C ₇ )-环烷酰基表示如上定义的具有3至7个碳原子的环烷基且其经由羰基连接。

(C ₁ -C ₆ )-烷酰氧基甲氧基表示具有1至6个碳原子的直链或支链的烷酰基氧基甲氧基-残基。值得一提的例子是：乙酰氧基甲氧基、丙酰氧基甲氧基、正丁酰氧基甲氧基、异丁酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、正己酰氧基甲氧基。从这些定义中也衍生出类似的具有较少碳原子的相应烷酰氧基甲氧基，如(C₁-C₃)-烷酰氧基甲氧基。通常优选(C₁-C₃)-烷酰氧基甲氧基。

(C ₆ -C ₁₄ )-芳基表示具有6至14个碳原子的芳基。值得一提的例子是：苯基、萘基、菲基和蒽基。从这些定义中也衍生出类似的具有较少碳原子的相应芳基，如(C₆-C₁₀)-芳基。通常优选(C₆-C₁₀)-芳基。

其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如芳羰基。

具有不超过3个的选自S、O、N和/或NO(N-氧化物)一组的杂原子和 /或杂-链成员的(C ₅ -C ₁₀ )-杂芳基或5-或10-元的芳杂环表示单或二环杂芳基，且其经由杂芳族化物的环碳原子，任选也经由杂芳族化物的环氮原子连接。值得一提的例子是：吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或异噁唑基、中氮茚基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、醌醇基、异醌醇基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基。从这些定义中也衍生出类似的具有较小环尺寸的相应杂环，如5-或6-元的芳杂环。通常优选的是5-或6-元芳杂环，如吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基和噻吩基。

其它更复杂取代基的相应成分的意义也来源于这些定义，如(C ₅ -C ₁₀ )-杂芳基羰基。

含有不超过三个的选自S、SO、SO ₂ 、N、NO(N-氧化物)和/或O一组的杂原子和/或杂-链成员的饱和或部分不饱和的、单环或双环的且任选苯并稠合的3-至9-元杂环表示可以含有一个或多个双键且可以是单环或双环的杂环，其中在两个相邻的环碳原子上可以稠合一个苯环并且其经由环碳原子或环氮原子连接。值得一提的例子是：四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、吗啉基-N-氧化物、硫代吗啉基、氮杂

基、1，4-二氮杂

基和环己基。优选的是哌啶基、吗啉基和吡咯烷基。

从这些定义中也衍生出类似的具有较小环尺寸的相应的环，如5-至7-元环。

具有式(I)的化合物可以通过以下备选的方法制得

[A]使通式(II)的化合物

其中

基团R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有上述含义，

与通式(III)的羧酸，

其中

基团R¹具有上述含义，

或者使之与相应的酰卤，优选酰基氯，或者使之与前述具有通式(III)的羧酸的相应的对称或混合的羧酸酐，

在惰性溶剂中且任选在存在活化试剂或偶联试剂和/或碱的条件下反应生成通式(I)的化合物，

其中

基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有上述含义，

或者也可以根据以下备选的方法制得

[B]使通式(IV)的化合物

其中

基团R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有上述含义，

与合适的选择性氧化剂在惰性溶剂中转化为相应的具有通式(V)的环氧化物

其中

基团R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有上述含义，

并在惰性溶剂中且任选在催化剂存在条件下通过与通式(VI)的胺反应，

R²-NH₂ (VI)

其中

基团R²具有上述含义，

从而首先制得具有通式(VII)的化合物

其中

基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有上述含义，和

接着在惰性溶剂中且在碳酰氯或碳酰氯等价物如羰基二咪唑(CDI)的存在条件下环化生成具有通式(I)的化合物，

其中

基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸具有上述含义，

其中，无论对于备选的方法[A]还是对于备选的方法[B]，对于R²含有3-至7-元饱和或部分不饱和的且带有一个或多个选自N和S的相同或不同杂原子的环烃基这一情况，都可以接着与选择性氧化剂进行氧化反应生成相应的砜、亚砜或N-氧化物，

和/或

其中，无论对于备选方法[A]还是对于备选方法[B]，对于以此方式制得的化合物在分子中具有氰基这一情况，都可以接着以常规方法来脒化该氰基基团，

如/或

其中，无论对于备选方法[A]还是对于备选方法[B]，对于以此方法制得的化合物在分子中具有BOC-氨基保护基团这一情况，都可以接着以常规方法去除该BOC-氨基保护基。

和/或

其中，无论对于备选方法[A]还是对于备选方法[B]，对于以此方法制得的化合物在分子中具有苯胺或苄基胺残基的这一情况，都可以接着使氨基与不同的试剂反应，所述试剂是例如羧酸、羧酸酐、酰基氯、异氰酸酯、磺酰氯或烷基卤化物，生成相应的衍生物。

和/或

其中，无论对于备选方法[A]还是对于备选方法[B]，对于以此方法制得的化合物在分子中具有苯环这一情况，都可以接着使之与氯代磺酸反应并接着与胺反应生成相应的磺酰胺。

所述方法可通过以下图表例示性地来说明：

前述的任选进行的氧化步骤可以通过以下图表例示性地来说明：

作为适用于前述方法的溶剂这里采用在反应条件下呈惰性的有机溶剂。属于此类的有卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯或三氯乙烯，醚，如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，烃，如苯、二甲苯、甲苯、己烷或环己烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、吡啶、六甲基磷酸三酰胺或水。

同样也可以采用前述溶剂的溶剂混合物。

适合作为用于前述方法的活化试剂或偶联剂的是常规的用于此的试剂，例如N’-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亚胺·HCl、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑·H₂O和类似物。

适合作为碱的是常规的无机或有机的碱。属于此类的优选是碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，或者碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾或者甲醇钠或甲醇钾或乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾，或者酰胺如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双异丙基氨基锂或胺如三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、4-N，N-二甲基氨基吡啶或吡啶。

这里，碱的用量为1至5mol、优选1至2mol，以具有通式(II)的化合物1mol计。

通常在-78℃至回流温度的温度范围内进行反应，优选在0℃至回流温度的范围内。

反应可以在常压、升高的或降低的压力下进行(例如在0.5至5bar的范围内)。通常在常压下进行。

作为既适于制备环氧化物又适于任选进行氧化而成砜、亚砜或N-氧化物的选择性氧化剂可以考虑例如间-氯代过苯甲酸(MCPBA)、偏高碘酸钠、N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)、单过氧化邻苯二甲酸或四氧化锇。

对于环氧化物的制备，采用常用于此的制备条件。

有关更为详细的适于任选进行氧化生成砜、亚砜或N-氧化物的方法条件可参考以下文献：M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996，39，680以及WO97/10223。

此外，还可参考实验部分中所述的实施例14至16。

在常规条件下进行任选进行的脒化过程。其它细节可以参考实施例31至35和140至147。

式(II)、(III)、(IV)和(VI)的化合物是本领域技术人员公知的或者可根据常规方法制得。对于噁唑烷酮，特别是所需的5-(氨甲基)-2-氧噁唑烷，参阅WO98/01446；WO93/23384；WO97/03072；J.A.Tucker等，J.Med.Chem.1998，41，3727；S.J.Bricker等，J.Med.Chem.1996，39，673；W.A.Gregory等，J.Med.Chem.1989，32，1673。

优选的根据本发明可使用的式(I)的化合物A)是5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，也即来自实施例44的化合物。

在本发明范围内，术语微血管病包括闭塞综合征，闭塞综合征尤其在皮肤和其它器官发生。

术语微血管病还包括血栓形成微血管病(TMA)的原发形式，例如血栓形成-血小板减小紫斑病(TTP)和溶血尿毒综合征(HUS)。TTP的特点在于出现具有在极细血管中形成小血栓的内渗性凝血，这可以危害所有的器官。HUS涉及一种急性病症，在该病症情况下发生血小板聚集、溶血、微循环中血栓形成和连续的多器官衰竭。术语TMA还包括次级形式，这特别在感染、服用药物(尤其是环孢素、丝裂霉素、安乃近)，心内膜炎、胶原性疾病、恶性肿瘤、移植之后和妊娠中发生。

此外，还可以治疗糖尿病性微血管病(糖尿病性视网膜病、肾小球病、营养失调、糖尿病性坏疽)以及肝脏静脉闭塞疾病、脑血管炎和胎盘的小血栓形成，和由此导致的反复流产。

本发明的另一主题是选择性因子Xa抑制剂用于制备用以治疗和/或预防下列疾病的药物的用途：闭塞综合征，特别是在皮肤和其它器官上发生的闭塞综合征，血栓性微血管病(TMA)的原发形式，特别是血栓性血小板减少紫斑病(TTP)和溶血尿毒综合征(HUS)，TMA的次级形式，特别是在感染、服用药物、心内膜炎、胶原性疾病、恶性肿瘤、移植之后的那些以及在妊娠中发生的TMA的次级形式，糖尿病性微血管病，特别是糖尿病性视网膜病、肾小球病、营养失调和糖尿病性坏疽，肝脏静脉闭塞疾病、脑血管炎和胎盘的小血栓形成，以及由此导致的反复流产。

本发明的另一主题是本发明的化合物用于制备用以治疗和/或预防下列疾病的药物的用途：闭塞综合征，特别是在皮肤和其它器官上发生的闭塞综合征，血栓性微血管病(TMA)的原发形式，特别是血栓性血小板减少紫斑病(TTP)和溶血尿毒综合征(HUS)，TMA的次级形式，特别是在感染、服用药物、心内膜炎、胶原性疾病、恶性肿瘤、移植之后的那些以及在妊娠中发生的TMA的次级形式，糖尿病性微血管病，特别是糖尿病性视网膜病、肾小球病、营养失调和糖尿病性坏疽，肝脏静脉闭塞疾病、脑血管炎和胎盘的小血栓形成，以及由此导致的反复流产。

在损害越来越严重的情况下，特别是在血氧不足区域，例如在视网膜病情况下，发生新生血管形成(血管发生)和由此在视网膜内发生玻璃体出血和视网膜脱落。由组织促凝血酶原激酶(组织因子，TF)诱发的血液凝结激活促进血管发生。一些蛋白酶(因子VIIa、TF-VIIa-Xa复合体、因子FXa、凝血酶)和它们的受体PAR1、PAR2(可由蛋白酶激活的受体)参与到这一过程中。通过抑制因子Xa，凝血酶的形成受到抑制，进而抑制PAR1的激活，由凝血酶进一步产生的VIIa以及TF-VIIa介导的PAR1和PAR2激活，以及由FXa激活PAR2。因此，FXa抑制剂还适合用于降低或预防在微血管病情况下引起的有害毛细血管芽。

本发明的另一主题是选择性因子Xa抑制剂用于制备用以治疗和/或预防微血管病过程中产生的有害毛细血管芽的药物的用途。

本发明的另一主题是根据本发明的化合物用于制备用以治疗和/或预防微血管病过程中产生的有害毛细血管芽的药物的用途。

本发明的另一主题是用于控制人体和动物体内微血管病的方法，该方法通过施用有效量的至少一种选择性Xa因子抑制剂或者含有至少一种选择性因子Xa抑制剂和惰性无毒的药学合适助剂的组合的药物进行。

本发明的另一主题是用于控制人体和动物体内微血管病的方法，该方法通过施用有效量的至少一种本发明的化合物或者含有至少一种本发明的化合物和惰性无毒的药学合适助剂的组合的药物进行。

本发明的另一主题是用于控制人体和动物体内在微血管病过程中产生的有害毛细血管芽的方法，该方法通过施用有效量的至少一种选择性Xa因子抑制剂或者含有至少一种选择性因子Xa抑制剂和惰性无毒的药学合适助剂的组合的药物进行。

本发明的另一主题是用于控制人体和动物体内在微血管病过程中产生的有害毛细血管芽的方法，该方法通过施用有效量的至少一种本发明的化合物或者含有至少一种本发明的化合物和惰性无毒的药学合适助剂的组合的药物进行。

按照本发明的用途而制备的或者根据本发明待使用的药物含有至少一种根据本发明的化合物，通常一并含有一种或多种惰性无毒药物合适助剂。

本发明的化合物可以全身性和/或局部起作用。为此，其可以以合适的方式施加，例如口服、胃肠外、经肺部、经鼻、舌下、经舌、含服、直肠、表皮、经皮、结膜、经耳或者作为植入片或支架。

对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以以适宜的给药形式进行给药。

适宜的口服给药形式是根据现有技术进行操作、迅速和/或以改性形式递送根据本发明的化合物并且将包含晶体和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物的给药形式，比如，例如为片剂(未包衣或者包衣片剂，例如提供有肠溶衣或者以延迟释放的方式溶解或者不溶并且控制根据本发明的化合物的释放的包衣的片剂)、在口腔中迅速崩解的片剂或者膜剂/板片、膜剂/冻干剂、胶囊(例如硬胶囊或者软胶囊)、糖衣片、粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或者溶液。

胃肠外给药可以避免吸收步骤(例如，静脉内、动脉内、心内、脊柱内或者腰内)或者包含吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或者腹膜内)进行。用于胃肠外给药的适宜给药形式尤其是溶液、混悬剂、乳剂、冻干剂或者无菌粉剂的注射和输注制剂。

其它适宜的给药途径为，例如，吸入剂药物形式(尤其是粉剂吸入器、雾化器)，经鼻液剂，经鼻液剂或者经鼻喷雾剂，经舌、舌下或者含服给药的片剂，膜剂/板片或者胶囊，栓剂，耳用或者眼用制剂，阴道胶囊，含水混悬剂(洗剂、振荡混合物)，亲油混悬剂，膏剂，乳膏剂，经皮吸收系统(例如贴片)，乳剂，糊剂，泡沫剂，扑粉，植入片或者支架。

优选口服或者胃肠外给药，特别是口服给药。

根据本发明的化合物可以转化为上述给药形式。这可以通过混合惰性的无毒药学上适宜的辅助剂以自身已知的方式进行。所述辅助剂特别包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧失水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，比如，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，比如，例如氧化铁)和味道和/或气味矫正剂。

在胃肠外给药的情形中，为了获得有效结果，通常认为约0.001～1mg/kg体重的量是有利的，优选约0.01～0.5mg/kg体重。在口服给药的情形中，所述剂量为约0.01～100mg/kg体重，优选约0.01～20mg/kg体重，并且非常特别优选0.1～10mg/kg体重。

尽管如此，但是适当时，可能需要偏离上述数量，具体取决于体重、给药途径、个体对活性物质的响应、制剂类型和每次给药的时间或者间隔。由此，在一些情形中，用低于上述最低量的量足以达到目的，而在其它情形中，必须要超过上述上限。在相对大量给药的情形中，在给药当天，可以适当地将其分为多个独立剂量。

下面的实施例用于阐述本发明。本发明不被局限到这些实施例。

除非另外规定，下面试验和实施例中提及的百分比数据是重量百分比，份数是重量份。除非另外规定，溶剂比、稀释比和液体/液体溶液的浓度数据均涉及体积。

实施例

A 生理作用评价

式(I)的化合物特别会起到作为凝血因子Xa的选择性抑制剂的作用并且不会抑制或者只有在明显较高浓度的情况下才会抑制其它丝氨酸蛋白酶如纤溶酶或胰岛素。

其中Xa因子抑制作用的IC₅₀值相对于抑制其它丝氨酸蛋白酶，特别是纤溶酶和胰岛素的IC₅₀值小至少100倍的那些凝血因子Xa抑制剂称作具有“选择性”，其中，有关选择度的测试方法的内容参考以下所述的实施例A.a.1)和A.a.2)的测试方法。

本发明可使用的化合物的特别有益的生物学特性通过以下方法确定。

a)测试描述(体外)

a.1)测试因子Xa的抑制性

通过FXa特异性的发色底物的反应来测定人体Xa因子(FXa)的酶活性。其中，Xa因子从发色底物中分解出对硝基苯胺。测定在微滴定板中以如下方式进行。

以不同浓度将测试物质溶于DMSO中并用人体FXa(0.5nmol/l，溶于50mmol/l的Tris-缓冲液[C，C，C-三(羟甲基)-氨基甲烷]，150mmol/l的NaCl，0.1％的BSA(牛血清白蛋白)，pH＝8.3)在25℃下培养10分钟。采用纯DMSO作为对照。接着补加发色底物(150μmol/l Pentapharm公司的

FXa)。于25℃下培养20分钟之后，在405nm条件下确定消光度。使含有测试物质的测试物的消光度与不含测试物质的对照物比较并从中计算出IC₅₀值。

a.2)选择性的测定

为验证FXa抑制的选择性，检测测试物质对于其它人体丝氨酸蛋白酶如胰岛素、纤溶酶的抑制性。为确定胰岛素(500mU/ml)和纤溶酶(3.2nmol/l)的酶活性，将这些酶溶于Tris-缓冲液(100mmol/l，20mmol/CaCl₂，pH＝8.0)中并用测试物质或溶剂培养10分钟。接着，通过添加相应的特异性发色底物(Roche Diagnostic公司的Chromozym

和Chromozym

)引发酶促反应并且在405nm条件下在20分钟之后确定消光度(Extinktion)。所有测定都在37℃下进行。将含有测试物质的测试物的消光度与不含测试物质的对比样品相比并由此计算出IC₅₀值。

a.3)抗凝血作用的测定

测试物质的抗凝血作用在体外于人体血浆和家兔血浆中测定。为此，采用0.11摩尔浓度(molar)的柠檬酸钠溶液作为接受剂(Vorlage)按照混合比柠檬酸钠/血1/9的比例抽血。抽取之后直接将血液良好混合并在约2500g条件下离心10分钟。吸去上层液。在存在各种浓度的测试物质或相应溶剂的条件下采用商业通用的测试套件(Testkit)(BoehringerMannheim公司的

或者来自Instrumentation Laboratory公司的

Recombiplastin)来确定凝血素时间(PT，同义词：促凝血酶原激酶时间，快速测试)。在37℃下用血浆培养测试化合物3分钟。接着通过添加促凝血酶原激酶启动凝血并确定凝块出现的时刻。计算能起到使凝血素时间翻倍的作用的测试物质的浓度。

b)抗血栓作用的确定(体内)

b.1)动静脉分路模型(Shunt-Modell)(大鼠)

用Rompun/Ketavet溶液(12mg/kg/50mg/kg)来麻痹重量为200-250g的禁食的雄性大鼠(种类：HSD CPB:WU)。根据Christopher N.Berry等的Br.J.Pharmacol.(1994)，113，1209-1214中所记载的方法而在动静脉分路中引发形成血栓。为此，暴露左颈静脉和右颈动脉。利用10cm长的聚乙烯软管(PE 60)将体外分路置于两个容器之间。所述聚乙烯软管在中间处接入另一3cm长的含有打毛且做成环状的尼龙线以制得形成血栓的表面的聚乙烯软管(PE 160)。维持体外循环15分钟。然后去除分路并立即称重带有血栓的尼龙线。尼龙线的净重在实验开始前即测定。在体外循环开始前，以经尾静脉的静脉内的方式或者借助管饲法口服给保持清醒的动物施用测试物质。以此方式得到的结果列于表1中：

表1：动静脉分路模型(大鼠)中口服或静脉内给药之后的抗血栓作用

实施例	ED₅₀[mg/kg]p.o.	ED₅₀[mg/kg]i.v.
实施例	ED₅₀[mg/kg]p.o.	ED₅₀[mg/kg]i.v.	1		10
17		6	1		10
17		6	44	3
95		3	44	3
95		3	114		3
115		3	114		3
115		3	123	3
162		3	123	3

b.2)动静脉分路模型(家兔)

重量为200-250g的禁食的雄性大鼠家兔(RattenKaninchen)(种类：HSD CPB:WUEsd:NZW)通过肌内施用Rompun/Ketavet溶液(125mg/kg或5040mg/kg)进行麻醉。根据C.N.Berry等人Br.J.Pharmacol[Semin.Thromb.Hemost.(19941996)，11322，1209-1214233-241]中所述方法在动静脉分路中引发血栓形成。为此，暴露左颈动脉和右颈静脉。利用10cm长的聚乙烯软管(PE 60)将体外分路置于两个容器之间的静脉台(Venenkatheder)中。所述聚乙烯软管在中间处接入另一34cm长的含有打毛且做成环状的尼龙线以制得形成血栓的表面的聚乙烯软管(PE160，Becton Dickenson)。维持体外循环15分钟。然后去除分路并立即称重带有血栓的尼龙线。尼龙线的净重在实验开始前已测定。在体外循环开始前，以经尾静脉的静脉内的方式或者借助管饲法口服给保持清醒的动物施用测试物质。

B.药物组合物的实施例

本发明的化合物可以以如下方式转变成药物制剂：

片剂：

组成：

100mg本发明的化合物，50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然)、10mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP 25)(BASF公司，Ludwigshafen，Deutschland)和2mg硬脂酸镁。

片重212mg。直径8mm，曲率半径12mm

制备：

由本发明的化合物、乳糖和淀粉组成的混合物借助5％的PVP的水溶液(m/m)造粒。所述颗粒干燥后与硬脂酸镁混合5分钟。所述混合物借助常规压片机压制(片剂的规格见上文)。压制的参考值为15kN的压力。

可口服悬浮液：

组成：

1000mg本发明的化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg

(黄原酸胶，来自FMC公司，Pennsylvania，USA)和99g水。

本发明的化合物的100mg单次剂量对应于10ml口服悬浮液。

制备：

将Rhodigel悬浮在乙醇中，向该悬浮液添加本发明的化合物。在搅拌条件下添加水。搅拌约6小时，直到Rhodigel溶胀结束。

可口服溶液：

组成：

500mg本发明的化合物，2.5g聚山梨酯(Polysorbat)和97g聚乙二醇400。本发明化合物的100mg单次剂量对应于20g口服溶液。

制备：

本发明的化合物在搅拌条件下悬浮在由聚乙二醇和聚山梨酯组组成的混合物中。进行搅拌过程直到本发明的化合物完全溶解。

i.v.-溶液：

本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解在生理学相容溶剂(例如等渗食盐溶液，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中。该溶液经灭菌过滤并填充到灭菌和无热原的注射容器中。

C制备实施例

原料化合物

US5349045中记载了3-吗啉酮的制备。

在J，-W，Chern等的Tetrahedron Lett.1998，39，8483中记载了N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺的制备。

通过使例如4-氟代硝基苯、2，4-二氟代硝基苯或4-氯代硝基苯与相应的胺或酰胺在存在碱的条件下反应，可以得到取代苯胺。这一过程也可以在采用Pd-催化剂如Pd(OAc)₂/DPPF/NaOt-Bu(Tetrahedron Lett.1999，40，2035)或铜(Renger，Synthesis，1985，856；Aebischer等，Heterocycles1998，48，2225)的条件下进行。准确来说，可以首先使不含硝基的卤代芳族化合物转化为相应的酰胺，从而接着使其在4-位上硝基化(US3279880)。

I.4-(4-吗啉-3-酮基)硝基苯

在21的N-甲基吡咯烷酮(NMP)中溶解2mol(202g)吗啉-3-酮(E.Pfeil，U.Harder，Angew.Chem.79，1967，188)。在2h的时间内逐份添加88g(2.2mo1)的氢化钠(60％于石蜡中)。在氢释放完毕之后，冷却条件下在室温下于1h内滴加282g(2mol)的4-氟代硝基苯并且使反应混合物再搅拌过夜。接着，在12mbar和76℃条件下蒸馏出1.71的液体体积，将残余物倒入21水中并用每次11的乙酸乙酯萃取该混合物两次。在用水洗涤归并后的有机相之后，在硫酸钠上干燥并且真空馏去溶剂。通过硅胶上采用己烷/乙酸乙酯(1∶1)色谱分离并接着从乙酸乙酯中结晶来进行提纯。得到17.6％理论值的78g无色至浅棕色固体的产品。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：3.86(m，2H，CH₂CH₂)，4.08(m，2H，CH₂CH₂)，4.49(s，2H，CH₂CO)，7，61(d，2H，³J＝8，95Hz，CHCH)，8，28(d，2H，³J＝8，95Hz，CHCH)

MS(r.I.％)＝222(74，M⁺)，193(100)，164(28)，150(21)，136(61)，117(22)，106(24)，90(37)，76(38)，63(32)，50(25)

类似的合成以下化合物：

3-氟-4-(4-吗啉-3-酮基)硝基苯

4-(N-哌啶酮基)硝基苯

3-氟-4-(N-哌啶酮基)硝基苯

4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯

3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)硝基苯

II.4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺

在反应釜中，将63g(0.275mo1)4-(4-吗啉-3-酮基)硝基苯溶于200ml的四氢呋喃中，混和3.1g Pd/C(5％)并且在70℃和50bar的氢气压力下氢化8h。过滤催化剂之后，真空馏去溶剂并通过结晶从乙酸乙酯中提纯产物。得到37.6％理论值的20g无色至棕色固体。

也可通过在硅胶上用己烷/乙酸乙酯色谱分离进行提纯。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：3.67(m，2H，CH₂CH₂)，3.99(m，2H，CH₂CH₂)，4.27(s，2H，CH₂CO)，6.68(d，2H，³J＝8.71Hz，CHCH)，7，03(d，2H，³J＝8.71Hz，CHCH)

MS(r.I.％)＝192(100，M⁺)，163(48)，133(26)，119(76)，106(49)，92(38)，67(27)，65(45)，52(22)，28(22)

类似的合成得到以下化合物：

3-氟-4-(4-吗啉-3-酮基)苯胺

4-(N-哌啶酮基)苯胺

3-氟-4-(N-哌啶酮基)苯胺

4-(N-吡咯烷酮基)苯胺

3-氟-4-(N-吡咯烷酮基)苯胺

通过1-氟-4-硝基苯和1-氯-4-硝基苯与伯胺或仲胺反应并接着还原来制备4-取代的苯胺的一般方法

等摩尔量的氟代硝基苯或氯代硝基苯和胺溶于二甲亚砜或乙腈中(0.1M至1M溶液)并在100℃下搅拌过夜。冷却至室温之后，用醚稀释反应混合物并用水洗涤。有机相在MgSO₄上干燥，过滤并浓缩。若在反应混合物中出现沉淀，则将其滤去并用醚或乙腈洗涤。若在母液中也发现了产物，则如上所述的用醚和水后处理产物。粗产物可以通过在硅胶上(二氯甲烷/环己烷和二氯甲烷/乙醇-混合物)色谱分离而提纯。

为接着进行还原反应，将硝基化合物溶于甲醇、乙醇或乙醇/二氯甲烷混合物中(0.01M至0.5M的溶液)，与负载于碳上的钯(10％)相混并在氢气条件下常压搅拌过夜。接着过滤并浓缩。可以通过在硅胶(二氯甲烷/乙醇混合物)上色谱分离或制备性的反相HPLC(乙腈/水-混合物)来提纯粗产物。

另外备选的，作为还原剂也可以采用铁粉。为此，要将硝基化合物溶于醋酸(0.1M至0.5M溶液)中并且在90℃下在10-15min内逐份补加六当量的铁粉和水(0.3至0.5倍的醋酸体积)。在90℃下又过了30min之后过滤并浓缩滤液。残留物用醋酸乙酯和2N的氢氧化钠水溶液萃取后处理。有机相在硫酸镁上干燥，将其过滤并浓缩。通过在硅胶(二氯甲烷/乙醇-混合物)上色谱分离或制备性反相HPLC(乙腈/水-混合物)来提纯粗产物。

以类似的方式制得以下的原料化合物：

III-1.叔丁基-1-(4-氨苯基)-L-脯氨酸酯

MS(ESI)：m/z(％)＝304(M+H+MeCN，100)，263(M+H，20)；

HPLC(方法4)：rt＝2.79min。

III-2.1-(4-氨苯基)-3-哌啶羧酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝220(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝0.59min。

III-3.1-(4-氨苯基)-4-哌啶羧酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝220(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝0.57min。

III-4.1-(4-氨苯基)-4-哌啶酮

MS(ESI)：m/z(％)＝191(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝0.64min。

III-5.1-(4-氨苯基)-L-脯氨酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝206(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝0.72min。

III-6.[1-(4-氨苯基)-3-哌啶基]甲醇

MS(ESI)：m/z(％)＝207(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝0.60min。

III-7.[1-(4-氨苯基)-2-哌啶基]甲醇

MS(ESI)：m/z(％)＝207(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝0.59min。

III-8.乙基-1-(4-氨苯基)-2-哌啶羧酸酯

MS(ESI)：m/z(％)＝249(M+H，35)，175(100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.43min。

III-9.[1-(4-氨苯基)-2-吡咯烷基]甲醇

MS(ESI)：m/z(％)＝193(M+H，45)；

HPLC(方法4)：rt＝0.79min。

III-10.4-(2-甲基六氢-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)苯基胺

由2-甲基六氢-2H-吡咯并[3，4-d]异噁唑出发(Ziegler，Carl B.等；J.Heterocycl.Chem.；25；2；1998；719-723)

MS(ESI)：m/z(％)＝220(M+H，50)，171(100)；

HPLC(方法4)：rt＝0.54min。

III-11.4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯胺

MS(ESI)：m/z(％)＝231(M+H，100)；

HPLC(方法7)：rt＝3.40min。

III-12.3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯胺

MS(ESI)：m/z(％)＝197(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝0.78min。

III-13.5-氨基-2-(4-吗啉基)苯并酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝222(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝0.77min。

III-14.3-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯胺

MS(ESI)：m/z(％)＝209(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝0.67min。

III-15.1-[5-氨基-2-(4-吗啉基)苯基]乙酮

MS(ESI)：m/z(％)＝221(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝0.77min。

通过1-氟-4-硝基苯与酰胺反应并接着还原从而制备4-取代苯胺的一般方法

将酰胺溶于DMF中并混入1.5倍当量的叔丁醇钾。所述混合物在室温下搅拌1h，然后逐份加入1.2倍当量的1-氟-4-硝基苯。反应混合物在室温下搅拌过夜，用醚或醋酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶(二氯甲烷/乙醇-混合物)上色谱分离来提纯粗产物。

为接着进行还原反应，将硝基化合物溶于乙醇中(0.01M至0.5M的溶液)，与负载于碳上的钯(10％)相混并在氢气条件下常压搅拌过夜。接着过滤并浓缩。通过在硅胶(二氯甲烷/乙醇-混合物)上色谱分离或制备性反相HPLC(乙腈/水-混合物)来提纯粗产物。

另外备选的，作为还原剂也可以采用铁粉。为此，要将硝基化合物溶于醋酸(0.1M至0.5M溶液)中并且在90℃下在10-15min内逐份补加六倍当量的铁粉和水(0.3至0.5倍的醋酸体积)。在90℃下又过了30min之后过滤并浓缩滤液。残留物用醋酸乙酯和2N的氢氧化钠水溶液萃取后处理。有机相在硫酸镁上干燥，将其过滤并浓缩。通过在硅胶(二氯甲烷/乙醇-混合物)上色谱分离或制备性反相HPLC(乙腈/水-混合物)来提纯粗产物。

以类似的方式制得以下的原料化合物：

IV-1.1-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-2-吡咯烷酮

MS(ESI)：m/z(％)＝245(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.98min

IV-2.4-[4-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-3-吗啉酮

MS(ESI)：m/z(％)＝261(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.54min。

IV-3.4-(4-氨基-2-氯代苯基)-3-吗啉酮

MS(ESI)：m/z(％)＝227(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝1.96min。

IV-4.4-(4-氨基-2-甲苯基)-3-吗啉酮

MS(ESI)：m/z(％)＝207(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝0.71min。

IV-5.5-氨基-2-(3-氧代-4-吗啉基)苄腈

MS(ESI)：m/z(％)＝218(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝1.85min。

IV-6.1-(4-氨基-2-氯代苯基)-2-吡咯烷酮

MS(ESI)：m/z(％)＝211(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.27min。

IV-7.4-(4-氨基-2，6-二甲基苯基)-3-吗啉酮

由2-氟-1，3-二甲基-5-硝基苯出发(Bartoli等，J.Org.Chem.1975，40，872)；

MS(ESI)：m/z(％)＝221(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝0.77min。

IV-8.4-(2，4-二氨基苯基)-3-吗啉酮

由1-氟-2，4-二硝基苯出发

MS(ESI)：m/z(％)＝208(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝0.60min。

IV-9.4-(4-氨基-2-氯代苯基)-2-甲基-3-吗啉酮

由2-甲基-3-吗啉酮出发(Pfeil，E.；Harder，U.；Angew.Chem.1967，79，188)：

MS(ESI)：m/z(％)＝241(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.27min。

IV-10.4-(4-氨基-2-氯代苯基)-6-甲基-3-吗啉酮

由6-甲基-3-吗啉酮出发(EP0350002)：

MS(ESI)：m/z(％)＝241(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.43min。

合成例

以下实施例1至13，17至19和36至57涉及方法变体[A]。

实施例1

制备5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺

将(5S)-5-(氨甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见S.J.Brickner等，J.Med.Che m.1996，39，673)(0.45g，1.52mmol)，5-氯代噻吩-2-甲酸(0.25g，1.52mmol)和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(HOBT)(0.3g，1.3当量)溶于9.9ml DMF中。添加0.31g(1.98mmol，1.3当量)N’-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDCI)并在室温下滴加0.39g(0.53ml，3.05mmol，2当量)二异丙基乙基胺(DIEA)。室温下搅拌过夜。补加2g硅胶并真空蒸发物料直至干燥。在硅胶上采用甲苯-醋酸乙酯-梯度来色谱分离残留物。得到0.412g(理论值的61.5％)的熔点(Smp.)为197℃的目标化合物。

R_f(SiO₂，甲苯/乙酸酯1∶1)＝0.29(进料物＝0.0)；

MS(DCI)440.2(M+H)，Cl-模式；

¹H-NMR(d₆-DMSO，300 MHz)2.95(m，4H)，3.6(t，2H)，3.72(m，4H)，3.8(dd，1H)，4.12(t，1H)，4.75-4.85(m，1H)，7.05(t，1H)，7.15-7.2(m，3H)，7.45(dd，1H)，7.68(d，1H)，8.95(t，1H)。

实施例2

5-氯-N-{[(5S)-3-(4-吗啉代苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺

类似的，从苄基-4-吗啉代苯基氨基甲酸酯出发经由(5S)-5-(氨甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(参见实施例1)获得。

熔点：198℃；

IC₅₀-值＝43nM；

R_f(SiO₂，甲苯/醋酸乙酯1∶1)＝0.24。

实施例3

5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷(thiazinan)-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

类似的，由(5S)-5-(氨甲基)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见M.R.Barbachyn等，J.Med.Chem.1996，39，680)得到。

熔点：193℃；

得率：82％；

R_f(SiO₂，甲苯/醋酸乙酯1∶1)＝0.47(进料物＝0.0)。

实施例4

5-溴-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

类似的从5-溴噻吩-2-甲酸得到。

熔点：200℃。

实施例5

N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺

类似的从5-甲基噻吩-2-甲酸得到。

熔点：167℃。

实施例6

5-氯-N-{[(5S)-3-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺

类似的由(5S)-5-(氨甲基)-3-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见EP0785200)制得。

熔点：247℃。

实施例7

5-氯-N-{[(5S)-3-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺

类似的由6-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-3-甲基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮(制备过程参见EP0738726)制得。

熔点：217℃。

实施例8

5-氯-N-[((5S)-3-{3-氟-4-[4-(4-吡啶基)哌嗪并]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

类似的由(5S)-5-(氨乙基)-3-{3-氟-4-[4-(4-哌啶基)哌嗪并]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程类似J.A.Tucker等的J.Med.Chem.1998，41，3727)制得。

MS(ESI)516(M+H)，Cl-模式。

实施例9

5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪并)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

类似的由(5S)-5-(氨甲基)-3-[3-氟-4-(4-甲基哌嗪并)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮。

实施例10

5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

类似的由(5S)-5-(氨甲基)-3-[3-氟-4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见已经引述过的WO93/23384)。

熔点：184℃；

R_f(SiO₂，甲苯/醋酸乙酯1∶1)＝0.42。

实施例11

5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

通过实施例12与三氟代醋酸在二氯甲烷中反应制得。

IC₅₀-值＝140nM；

¹H-NMR[d₆-DMSO]：3.01-3.25(m，8H)，3.5-3.65(m，2H)，3.7-3.9(m，1H)，4.05-4.2(m，1H)，4.75-4.9(m，1H)，7.05-7.25(m，3H)，7.5(dd，1H)，7.7(d，1H)，8.4(宽s，1H)，9.0(t，1H)。

实施例12

5-氯-N-[((5S)-3-(2，4’-二吡啶基-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

类似的由(5S)-5-氨甲基-3-(2，4’-二吡啶基-5-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见EP0789026)得到。

R_f(SiO₂，醋酸乙酯/乙醇1∶1)＝0.6；

MS(ESI)515(M+H)，Cl-模式。

实施例13

5-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-(4-哌啶并苯基)-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺

由5-(羟甲基)-3-(4-哌啶并苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(制备过程参见DE2708236)在甲磺酰基化后，与苯邻二甲酰亚胺钾反应，肼解作用和与5-氯噻吩-2-甲酸的反应而得到。

R_f(SiO₂，醋酸乙酯/甲苯1∶1)＝0.31；

熔点：205℃。

实施例17

5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

由1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮(制备过程参见Reppe等，Justus LiebigsAnn.Chem.；596；1955；209)出发，类似于已知的合成图(参见S.J.Brickner等，J.Med.Chem.1996，39，673)在与苄氧基羰基氯化物反应之后，接着与R-缩水甘油基丁酸酯反应，甲磺酰基化，与苯邻二甲酰亚胺钾反应，在甲醇中肼解并与5-氯噻吩-2-甲酸反应，最后得到5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。以此方式制得的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺具有IC₅₀＝4nM(IC₅₀值的测试方法根据之前所述的实施例A-1，a.1)“Xa因子抑制性的测定”)。

熔点：229℃；

R_f(SiO₂，甲苯/乙酸酯1∶1)＝0.05(进料物：＝0.0)；

Ms(EsI)：442.0(21％，M+Na，Cl-模式)，420.0(72％，M+H，Cl-模式)，302.3(12％)，215(52％)，145(100％)；

¹H-NMR(d₆-DMSO，300MHz)：2.05(m，2H)，2.45(m，2H)，3.6(t，2H)，3.77-3.85(m，3H)，4.15(t，1H)，4.75-4.85(m，1H)，7.2(d，1H)，7.5(d，2H)，7.65(d，2H)，7.69(d，1H)，8.96(t，1H)。

先前所述的具有各前体的实施例17的合成过程各个步骤如下：

在-20℃下且在107ml四氢呋喃中缓慢地使4g(22.7mmol)1-(4-氨苯基)吡咯烷-2-酮和3.6ml(28.4mmol)N，N-二甲基苯胺与4.27g(25.03mmol)的氯代甲酸苄基酯混和。-20℃下搅拌30分钟并接着使整体达到室温。补加0.5l的醋酸乙酯并用0.5l的饱和NaCl溶液洗涤有机相。用MgSO₄干燥分离的有机相并真空蒸发溶剂。用二乙醚弄碎并抽干残余物。得到5.2g(理论值的73.8％)作为浅米色结晶形式且熔点为174℃的苄基-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基氨基甲酸酯。

在氩气氛下于-10℃采用滴加方式使溶于200ml四氢呋喃中的1.47g(16.66mmol)异戊醇与7.27ml 2.5M的正丁基锂(BuLi)的己烷溶液相混，并且还需要8ml BuLi溶液直至所加入的指示剂N-苯亚甲基苄基胺突变。-10℃下搅拌10分钟，冷却到-78℃并缓慢加入4.7g(15.14mmol)4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基氨基甲酸苄基酯的溶液。接着再添加4ml的正丁基锂溶液直至指示剂颜色突变为粉色。在-78℃下搅拌10分钟并补加2.62g(18.17mmol)R-缩水甘油基丁酸酯并在-78℃下再搅拌30分钟。

室温下将全体放置过夜，向物料中加入200ml水并真空蒸去THF部分。含水残留物用醋酸乙酯萃取，有机相用MgSO₄干燥并真空浓缩。用500ml二乙醚弄碎残留物并真空抽干所析出的晶体。

得到3.76g(理论值的90％)熔点为148℃且R_f值(SiO₂，甲苯/醋酸乙酯1∶1)＝0.04(进料物＝0.3)的(5R)-5-(羟甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮。

0℃下边搅拌边将3.6g(13.03mmol)(5R)-5-(羟甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮和2.9g(28.67mmol)三乙胺预置入160ml的二氯甲烷中。搅拌条件下添加1.79g(15.64mmol)的甲磺酰氯并在0℃下搅拌1.5小时以及室温下搅拌3h。

反应混合物用水洗涤并且含水相再用二氯甲烷萃取。归并的有机萃取物用MgSO₄干燥并蒸发。接着，将残余物(1.67g)溶于70ml乙腈中，混入2.62g(14.16mmol)的邻苯二甲酰亚胺钾并在封闭容器内于微波炉中在180℃下搅拌45分钟之久。

过滤物料除去不溶的残留物，滤液真空浓缩，残留物(1.9g)溶于甲醇中并混和0.47g(9.37mmol)水合肼。蒸煮2小时，冷却，混和饱和的碳酸氢钠溶液并用总共2l的二氯甲烷萃取六次。粗制(5S)-5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮的归并的有机萃取物用MgSO₄干燥并真空浓缩。

通过将0.32g(1.16mmol)上述的(5S)-5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮、5-氯噻吩-2-甲酸(0.19g；1.16mmol)和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(HOBT)(0.23g，1.51mmol)溶于7.6ml的DMF中，制备得到最终阶段，5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。添加入0.29g(1.51mmol)的N’-(3-二甲基氨丙基)-N-乙基碳二亚胺(EDCI)并在室温下滴加0.3g(0.4ml；2.32mmol，2倍当量)二异丙基乙基胺(DIEA)。室温下搅拌过夜。

真空蒸发物料至干燥，将残留物溶于3ml的DMSO中并在RP-MPLC上用乙腈/水/0.5％TFA-梯度进行色谱分离。从经过的馏分中蒸发出乙腈部分并将所析出的化合物抽干。得到0.19g(理论值d 39％)的目标化合物。

以类似方式制得：

实施例18

5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

类似于实施例17，由4-吡咯烷-1-基苯胺(Reppe等，Justus LiebigsAnn.Chem.；596；1955；151)出发，得到化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。

IC₅₀＝40nM；

熔点：216℃；

R_f值(SiO₂，甲苯/乙酸酯1∶1)＝0.31(进料物：＝0.0)。

实施例19

5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

类似的，由N，N-二乙基苯基-1，4-二胺(US 2811555；1955)得到化合物5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(二乙基氨基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺。

IC₅₀＝270nM；

熔点：181℃；

R_f值(SiO₂，甲苯/乙酸酯1∶1)＝0.25(进料物：＝0.0)。

实施例36

5-氯-N-({(5S)-3-[2-甲基-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

由2-甲基-4-(4-吗啉基)苯胺制得(J.E.LuValle等，J.Am.Chem.Soc.1948，70，2223)：

MS(ESI)：m/z(％)＝436([M+H]⁺，100)，Cl-模式；

HPLC(方法1)：rt(％)＝3.77(98)。

IC₅₀：1.26μM

实施例37

5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氯-4-吗啉基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺

由3-氯-4-(4-吗啉基)苯胺制得(H.R.Snyder等J.Pharm.Sci.1977，66，1204)：

MS(ESI)：m/z(％)＝456([M+H]⁺，100)，Cl₂-模式；

HPLC(方法2)：rt(％)＝4.31(100)。

IC₅₀：33nM

实施例38

5-氯-N-({(5S)-3-[4-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

由4-(4-吗啉基磺酰基)苯胺制得(Adams等，J.Am.Chem.Soc.1939，61，2342)：

MS(ESI)：m/z(％)＝486([M+H]⁺，100)，Cl-模式；

HPLC(方法3)：rt(％)＝4.07(100).

IC₅₀：2μM

实施例39

5-氯-N-({(5S)-3-[4-(1-吖丁啶基(azetidinyl)磺酰基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

由4-(1-吖丁啶基磺酰基)苯胺制得：

MS(DCI，NH₃)：m/z(％)＝473([M+NH₄]⁺，100)，Cl-模式；

HPLC(方法3)：rt(％)＝4.10(100).

IC₅₀：0.84μM

实施例40

5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

由4-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺制得(I.K.Khanna等，J.Med.Chem.1997，40，1619)：

MS(ESI)：m/z(％)＝444([M+H]⁺，100)，Cl-模式；

HPLC(方法3)：rt(％)＝4.22(100).

IC₅₀：90nM

用碳酰氯酰基化5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮的一般方法

氩气氛中于室温下将约0.1摩尔浓度的5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(来自实施例45)(1.0当量)和纯吡啶(约6当量)在纯二氯甲烷中的溶液滴加到相应的酰基氯(2.5当量)中。室温下搅拌混合物约4h，然后添加约5.5当量的PS-Trisamine(ArgonautTechnologies)。轻微搅拌悬浮液2h，用二氯甲烷/DMF(3∶1)稀释之后过滤(树脂用二氯甲烷/DMF洗涤)并浓缩滤液。所得的产物任选通过制备性RP-HPLC提纯。

类似方法制备：

实施例41

N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

LC-MS(方法6)：m/z(％)＝386(M+H，100)；

LC-MS：rt(％)＝3.04(100).

IC₅₀：1.3μM

由5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮和羧酸制备酰基衍生物的一般方法

将相应的羧酸(约2当量)和纯二氯甲烷/DMF(约9∶1)的混合物添加到2.9当量的结合树脂的碳二亚胺(PS-碳二亚胺，ArgonautTechnologies)。在室温下约15min的略微振荡之后，添加5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(来自实施例45)(1.0当量)并且将混合物振荡过夜，然后滤去树脂(用二氯甲烷继续洗涤)并浓缩滤液。所得的产物任选通过制备性RP-HPLC提纯。

以类似方式制备：

实施例42

5-甲基-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

LC-MS：m/z(％)＝400(M+H，100)；

LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.23(100).

IC₅₀：0.16μM

实施例43

5-溴-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

LC-MS：m/z(％)＝466(M+H，100)；

LC-MS(方法5)：rt(％)＝3.48(78).

IC₅₀：0.014μM

实施例44

5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

a)2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：

使2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮(A.Gutcait等，Tetrahedron Asym.1996，7，1641)(5.68g，27.9mmol)和4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(5.37g，27.9mmol)在乙醇-水(9∶1，140ml)中形成的悬浮液回流14h(沉淀进入溶液，一段时间后又会形成沉淀)。滤去沉淀(理想的产物)，用二乙基醚洗涤三次并干燥。归并后的母液真空浓缩并在添加了第二份2-[(2S)-2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-l，3(2H)-二酮(2.84g，14.0mmol)后悬浮于乙醇-水(9∶l，70ml)中并回流13h(沉淀进入溶液，一段时间后又会形成沉淀)。滤去沉淀(理想的产物)，用二乙基醚洗涤三次并干燥。总得率：10.14g，理论值的92％。

MS(ESI)：m/z(％)＝418([M+Na]⁺，84)，396([M+H]⁺，93)；

HPLC(方法3)：rt(％)＝3.34(100).

b)2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：

氩气氛中于室温下将N，N’-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)和二甲基氨基吡啶(催化量)加入到氨基醇(3.58g，9.05mmol)于四氢呋喃(90ml)中形成的悬浮液中。反应悬浮液在60℃搅拌12h(沉淀进入溶液，一段时间后又会形成沉淀)，混合第二份的N，N’-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)并在60℃下再搅拌12h。滤去沉淀(理想的产物)，用四氢呋喃洗涤并干燥。滤液真空浓缩并利用快速色谱分离法(二氯甲烷-甲醇混合物)提纯其它产物。总得率：3.32g，理论值的87％。

MS(ESI)：m/z(％)＝422([M+H]⁺，100)；

HPLC(方法4)：rt(％)＝3.37(100).

c)5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺：

室温下逐滴将甲基胺(40％于水中，10.2ml，0.142mol)加入到噁唑烷酮(4.45g，10.6mmol)于乙醇(102ml)中形成的悬浮液中。反应混合物回流1h并真空浓缩。不经其它提纯过程将粗产物用于下一反应中。

氩气氛中于0℃下将5-氯噻吩-2-羧酰氯(2.29g，12.7mmol)滴加到胺的吡啶溶液(90ml)中。去除冰浴冷却并在室温下搅拌反应混合物1h并混合水。添加二氯甲烷且相分离之后，用二氯甲烷萃取水相。干燥(硫酸钠)，过滤和真空浓缩归并的有机相。理想的产物利用快速色谱分离法(二氯甲烷-甲醇混合物)提纯。总得率：3.92g，理论值的86％。

熔点：232-233℃

¹H NMR(DMSO-d⁶，200 MHz)：9.05-8.90(t，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝4.1Hz，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝4.1Hz，1H)，4.93-4.75(m，1H)，4.27-4.12(m，3H)，4.02-3.91(m，2H)，3.91-3.79(dd，J＝6.1Hz，9.2Hz，1H)，3.76-3.66(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)；

MS(ESI)：m/z(％)＝436([M+H]⁺，100，Cl-模式)；

HPLC(方法2)：rt(％)＝3.60(100)；

[α]²¹ _D＝-38°(c 0.2985，DMSO)；ee：99％.

IC₅₀：0.7nM

以类似方法制备：

实施例45

5-甲基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝831([2M+H]⁺，100)，416([M+H]⁺，66)；

HPLC(方法3)：rt(％)＝3.65(100).

IC₅₀：4.2nM

实施例46

5-溴-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝480([M+H]⁺，100，Br-模式)；

HPLC(方法3)：rt(％)＝3.87(100).

IC₅₀：0.3nM

实施例47

5-氯-N-{[(5S)-3-(3-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噁唑-6-基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺

将200mg(0.61mmol)6-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]-3-异丙基-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮氢氯化物(EP0738726)悬浮于5ml的四氢呋喃中并混合入0.26ml(1.83mmol)三乙胺和132mg(0.73mmol)5-氯噻吩-2-酰基氯。室温下搅拌反应混合物过夜，接着浓缩。通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙醇＝50/1至20/1)分离产物。得到115mg(理论值的43％)的理想化合物。

MS(ESI)：m/z(％)＝436(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.78min.

以类似方法制备以下化合物：

以下实施例20至30和58至139涉及方法变体[B]，其中实施例20和21描述了前体的制备。

实施例20

制备N-烯丙基-5-氯-2-噻吩甲酰胺

将5-氯-噻吩-2-酰基氯(7.61g，42mmol)滴加入冰冷却的2.63ml(35mmol)烯丙基胺于14.2ml纯吡啶和14.2ml纯THF中形成的溶液中。去除冰浴冷却并在室温下搅拌混合物3h，然后真空浓缩。残留物与水混合并滤去固体。通过在硅胶(二氯甲烷)上进行快速色谱分离法提纯粗产物。

收率：7.20g(理论值的99％)；

MS(DCI，NH₄)：m/z(％)＝219(M+NH₄，100)，202(M+H，32)；

HPLC(方法1)：rt(％)＝3.96min(98.9)。

实施例21

制备5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺

将2.0g(9.92mmol)的N-烯丙基-5-氯-2-噻吩甲酰胺于10ml二氯甲烷中形成的冰冷却溶液与间-氯代过苯甲酸(3.83g，约60％)混合。搅拌混合物过夜，并且温热到室温，接着用10％的硫酸氢钠溶液洗涤(三次)。用饱和的碳酸氢钠溶液(两次)和用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥并浓缩。在硅胶(环己烷/醋酸乙酯1∶1)上利用色谱分离法提纯产物。

收率：837mg(理论值的39％)；

MS(DCI，NH₄)：m/z(％)＝253(M+NH₄，100)，218(M+H，80)；

HPLC(方法1)：rt(％)＝3.69min(约80)。

由5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺制备取代的N-(3-氨基-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物的一般方法

室温下或在不超过80℃的温度下逐份向伯胺-或苯胺-衍生物(1.5至2.5当量)于1，4-二噁烷、1，4-二噁烷-水混合物或乙醇、乙醇-水混合物(约0.3至1.0mol/l)形成的溶液中加入5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺(1.0当量)。搅拌混合物2至6小时，然后浓缩。由反应混合物中通过在硅胶上(环己烷-醋酸乙酯混合物，二氯甲烷-甲醇混合物或二氯甲烷-甲醇-三乙胺混合物)的色谱分离分离得到产物。

以类似方法制备：

实施例22

N-[3-(苄氨基)-2-羟丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝325(M+H，100)；

HPLC(方法1)：rt(％)＝3.87min(97.9)。

实施例23

5-氯-N-[3-(3-氰基苯胺并)-2-羟丙基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝336(M+H，100)；

HPLC(方法2)：rt(％)＝4.04min(100)。

实施例24

5-氯-N-[3-(4-氰基苯胺并)-2-羟丙基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝336(M+H，100)；

HPLC(方法1)：rt(％)＝4.12min(100)。

实施例25

5-氯-N-{3-[4-(氰基甲基)苯胺并]-2-羟丙基}-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝350(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt(％)＝3.60min(95.4)。

实施例26

5-氯-N-{3-[3-(氰基甲基)苯胺并]-2-羟丙基}-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝350(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt(％)＝3.76min(94.2)。

实施例58

叔丁基-4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]-苄基氨基甲酸酯

由叔丁基-4-氨基苄基氨基甲酸酯出发(Bioorg.Med.Chem.Lett.；1997；1921-1926)：

MS(ES-pos)：m/z(％)＝440(M+H，100)，(ES-neg)：m/z(％)＝438(M-H，100)；

HPLC(方法1)：rt(％)＝4.08(100)。

实施例59

叔丁基-4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]苯基-氨基甲酸酯

由N-叔丁氧羰基-1，4-亚苯基二胺出发：

MS(ESI)：m/z(％)＝426(M+H，45)，370(100)；

HPLC(方法1)：rt(％)＝4.06(100)。

实施例60

叔丁基-2-羟基-3-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}丙基-氨基甲酸酯

由1-(4-氨苯基)-2-吡咯烷酮出发(Justus Liebigs Ann.Chem.；1955；596；204)：

MS(DCI，NH₃)：m/z(％)＝350(M+H，100)；

HPLC(方法1)：rt(％)＝3.57(97)。

实施例61

5-氯-N-(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基}-2-噻吩甲酰胺

回流条件下在15ml乙醇和1ml水中加热800mg(3.8mmol)4-(4-氨基-2-氟代苯基)-3-吗啉酮和700mg(3.22mmol)5-氯-N-(2-环氧乙烷基甲基)-2-噻吩甲酰胺6小时之久。真空蒸发，在用醋酸乙酯处理之后从析出的结晶中抽干并通过母液的色谱分离得到276mg(理论值的17％)的目标化合物。

R_f(醋酸乙酯)：0.25

实施例62

(N-(3-苯胺并-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺)

由苯胺出发：

MS(DCI，NH₃)：m/z(％)＝311([M+H]⁺，100)，Cl-模式；

HPLC(方法3)：rt(％)＝3.79(100)。

实施例63

5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺

由4-(4-氨苯基)-3-吗啉酮出发；

MS(ESI)：m/z(％)＝410([M+H]⁺，50)，Cl-模式；

HPLC(方法3)：rt(％)＝3.58(100)。

实施例64

N-[3-({4-[乙酰基(环丙基)氨基]苯基}氨基)-2-羟丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺

由N-(4-氨苯基)-N-环丙基乙酰胺出发：

MS(ESI)：m/z(％)＝408([M+H]⁺，100)，Cl-模式；

HPLC(方法3)：rt(％)＝3.77(100).。

实施例65

N-[3-({4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}氨基)-2-羟丙基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺

由N-(4-氨苯基)-N-甲基乙酰胺出发：

MS(ESI)：m/z(％)＝382(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.31min。

实施例66

5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺

由4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯胺出发(Bouchet等；J.Che m.Soc.PerkinTrans.2；1974；449)；

MS(ESI)：m/z(％)＝378(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.55min。

实施例67

叔丁基-1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]苯基}-L-脯氨酸酯

MS(ESI)：m/z(％)＝480(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.40min。

实施例68

1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]苯基}-4-哌啶甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝437(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.39min。

实施例69

1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]苯基}-3-哌啶甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝437(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.43min。

实施例70

5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝408(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.43min。

实施例71

1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]苯基}-L-脯氨酸酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝423(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.51min。

实施例72

5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[3-(羟甲基)-1-哌啶基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.43min。

实施例73

5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[2-(羟甲基)-1-哌啶基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.49min。

实施例74

乙基-1-{4-[(3-{[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}-2-羟丙基)氨基]苯基}-2-哌啶羧酸酯

MS(ESI)：m/z(％)＝466(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.02min。

实施例75

5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝410(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.48min。

实施例76

5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(2-甲基六氢-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)-苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝437(M+H，100).

HPLC(方法5)：rt＝1.74min。

实施例77

5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝448(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.30min。

实施例78

5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝462(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.50min。

实施例79

5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝444(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.26min。

实施例80

5-氯-N-(2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝478(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.37min。

实施例81

5-氯-N-(2-羟基-3-{[3-甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.86min。

实施例82

5-氯-N-(3-{[3-氰基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝435(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.10min。

实施例83

5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝414(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.49min。

实施例84

5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝428(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.39min。

实施例85

5-氯-N-(3-{[3，5-二甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝438(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.84min。

实施例86

N-(3-{[3-(氨基羰基)-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝439(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.32min。

实施例87

5-氯-N-(2-羟基-3-{[3-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}丙基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝426(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.32min。

实施例88

N-(3-{[3-乙酰基-4-(4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝438(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.46min。

实施例89

N-(3-{[3-氨基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝425(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.45min。

实施例90

5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝458(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.44min。

实施例91

5-氯-N-(3-{[3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝458(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.48min。

实施例91a

5-氯-N-[2-羟基-3-({4-[(3-氧代-4-吗啉基)甲基]苯基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酰胺

由4-(4-氨基-苄基)-3-吗啉酮出发(Surrey等，J.Amer.Chem.Soc.；77；1955；633)：

MS(ESI)：m/z(％)＝424(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.66min。

由取代的N-(3-氨基-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺衍生物制备3-取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺-衍生物的一般方法

在室温下将碳二咪唑(Carbodiimidazol)(1.2至1.8当量)或相当量的碳酰氯等价物加入到取代的N-(3-氨基-2-羟丙基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺-衍生物(1.0当量)于纯THF(约0.1mol/l)中形成的溶液中。室温下或任选地在更高的温度下(不超过70℃)搅拌混合物2至18个小时，然后真空浓缩。通过在硅胶(二氯甲烷-甲醇混合物或环己烷-醋酸乙酯混合物)上色谱分离可以提纯产物。

以类似方法制备：

实施例27

N-[(3-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺

MS(DCI，NH₄)：m/z(％)＝372(M+Na，100)，351(M+H，45)；

HPLC(方法1)：rt(％)＝4.33min(100)。

实施例28

5-氯-N-{[3-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺

MS(DCI，NH₄)：m/z(％)＝362(M+H，42)，145(100)；

HPLC(方法2)：rt(％)＝4.13min(100)。

实施例29

5-氯-N-{[3-[4-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝376(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝4.12min

实施例30

5-氯-N-({3-[3-(氰基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝376(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝4.17min

实施例92

叔丁基-4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苄基氨基甲酸酯

由实施例58出发：

MS(ESI)：m/z(％)＝488(M+Na，23)，349(100)；

HPLC(方法1)：rt(％)＝4.51(98.5)。

实施例93

叔丁基-4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基氨基甲酸酯

由实施例59出发：

MS(ESI)：m/z(％)＝493(M+Na，70)，452(M+H，10)，395(100)；

HPLC(方法1)：rt(％)＝4.41(100)。

实施例94

叔丁基-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基氨基甲酸酯

由实施例60出发：

MS(DCI，NH₃)：m/z(％)＝393(M+NH₄，100)；

HPLC(方法3)：rt(％)＝3.97(100)。

实施例95

5-氯-N-({3-[3-氟-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

在回流条件下于20ml二噁烷中蒸煮260mg(0.608mmol)5-氯-N-(3-{[3-氟-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基}-2-羟丙基)-2-噻吩甲酰胺(来自实施例61)，197mg(1.22mmol)羰基咪唑和7mg二甲基氨基吡啶5小时之久。接着添加20ml乙腈并在微波炉中且在封闭容器中于180℃下搅拌30分钟之久。旋转蒸发溶液并在RP-HPLC柱上色谱分离。得到53mg(理论值的19％)的目标化合物。

NMR(300 MHz，d₆-DMSO)：δ＝3.6-3.7(m，4H)，3.85(dd，1H)，3.95(m，2H)，4.2(m，1H)，4.21(s，2H)，4.85(m，1H)，4.18(s，2H)，7.19(d，1H，噻吩)，7.35(dd，1H)，7.45(t，1H)，7.55(dd，1H)，7.67(d，1H，噻吩)，8.95(t，1H，CONH)。

实施例96

5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

由实施例62出发：

MS(ESI)：m/z(％)＝359([M+Na]⁺，71)，337([M+H]⁺，100)，Cl-模式；

HPLC(方法3)：rt(％)＝4.39(100)。

IC₅₀：2μM

实施例97

5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

由实施例63出发：

MS(ESI)：m/z(％)＝458([M+Na]⁺，66)，436([M+H]⁺，100)，Cl-模式；

HPLC(方法3)：rt(％)＝3.89(100)。

IC₅₀：1.4nM

实施例98

N-[(3-{4-[乙酰基(环丙基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺

由实施例64出发：

MS(ESI)：m/z(％)＝456([M+Na]⁺，55)，434([M+H]⁺，100)，Cl-模式；

HPLC(方法3)：rt(％)＝4.05(100)。

IC₅₀：50nM

实施例99

N-[(3-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝408(M+H，30)，449(M+H+MeCN，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.66min。

实施例100

5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝404(M+H，45)，445(M+H+MeCN，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.77min。

实施例101

叔丁基-1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-L-脯氨酸酯

MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H-56，25)，506(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝5.13min。

实施例102

1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-4-哌啶甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.51min。

实施例103

1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3-哌啶甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.67min。

实施例104

5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝434(M+H，40)，452(M+H+H₂O，100)，475(M+H+MeCN，60)；

HPLC(方法4)：rt＝3.44min。

实施例105

1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-L-脯氨酸酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝449(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.54min。

实施例106

5-氯-N-[(3-{4-[3-(羟甲基)-1-哌啶基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；

HPLC(方法5)：rt＝2.53min。

实施例107

5-氯-N-[(3-{4-[2-(羟甲基)-1-哌啶基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；

HPLC(方法5)：rt＝2.32min。

实施例108

乙基-1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-哌啶羧酸酯

MS(ESI)：m/z(％)＝492(M+H，100)；

HPLC(方法5)：rt＝4.35min。

实施例109

5-氯-N-[(3-{4-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝436(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.98min。

实施例110

5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝474(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝4.63min。

实施例111

5-氯-N-({3-[4-(2-甲基六氢-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.56min。

实施例112

5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝488(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.64min。

实施例113

5-氯-N-({3-[3-氯-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝470(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.41min。

实施例114

5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝504(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt ＝3.55min。

实施例115

5-氯-N-({3-[3-甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.23min。

实施例116

5-氯-N-({3-[3-氰基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝461(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.27min。

实施例117

5-氯-N-({3-[3-氯-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝440(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.72min。

实施例118

5-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝454(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.49min。

实施例119

5-氯-N-({3-[3，5-二甲基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝464(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.39min。

实施例120

N-({3-[3-(氨基羰基)-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝465(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.07min。

实施例121

5-氯-N-({3-[3-甲氧基-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝452(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt ＝2.86min。

实施例122

N-({3-[3-乙酰基-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝464(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.52min。

实施例123

N-({3-[3-氨基-4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝451(M+H，100)；

HPLC(方法6)：rt＝3.16min。

实施例124

5-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-甲基-3-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝484(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.59min。

实施例125

5-氯-N-({3-[3-氯-4-(2-甲基-5-氧代-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝484(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.63min。

实施例125a

5-氯-N-[(2-氧代-3-{4-[(3-氧代-4-吗啉基)甲基]苯基}-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝450(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.25min。

另外，经由采用胺的环氧化物开环和接着环化成相应噁唑烷酮的途径还能制得以下化合物：

以下实施例14至16都是可选择的，即任选可以进行的氧化步骤的实施例。

实施例14

5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧代-1[λ]⁴，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

在0℃下将溶于甲醇(0.77ml)中的来自实施例3的5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(0.1g，0.22mmol)加入到高碘酸钠(0.05g，0.23mmol)于水(0.54ml)中形成的溶液中并且在0℃下搅拌3h。接着补加1ml DMF并在室温下搅拌8h。添加了又50mg高碘酸钠之后再在室温下搅拌过夜。接着使物料混和50ml的水并抽干不溶的产品。在用水洗涤和干燥之后得到60mg(理论值的58％)的晶体。

熔点：257℃

R_f(硅胶，甲苯/醋酸乙酯1∶1)＝0.54(进料物＝0.46)；

IC₅₀-值＝1.1μM；

MS(DCI)489(M+NH₄)，Cl-模式。

实施例15

制备5-氯-N-({(5S)-3-[4-(1，1-二氧-1[λ]⁶，4-噻嗪烷-4-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

在3.32ml的1份水和3份丙酮的混合物中将来自实施例3的5-氯-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(1，4-噻嗪烷-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺(0.1g，0.22mmol)与80mg(0.66mmol)的N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)和0.1ml 2.5％的四氧化锇于2-甲基-2-丙醇中形成的溶液混和。室温下搅拌过夜并再添加40mg的NMO。再搅拌过夜之后，将物料置于50ml水中并用醋酸乙酯萃取三次。由有机相中在干燥和蒸发之后得到23mg并且从水相中在抽干不溶固体之后得到19mg(总共理论值的39％)的目标化合物。

熔点：238℃

R_f(甲苯/醋酸乙酯1∶1)＝0.14(进料物＝0.46)；

IC₅₀-值＝210nM；

MS(DCI)：505(M+NH₄)，Cl-模式。

实施例16

5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-吗啉并苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺N-氧化物

通过用单过氧化邻苯二甲酸镁盐处理来自实施例1的5-氯-N-{[(5S)-3-(3-氟-4-吗啉并苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺而得到。

MS(ESI)：456(M+H，21％，Cl·模式)，439(100％)。

以下实施例31至35和140至147涉及可选的，即任选进行的脒化方法步骤。

由氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩羧酰胺衍生物制备脒和脒衍生物的一般方法

室温下，在硫化氢于吡啶中形成的饱和溶液中搅拌各个氰基甲基苯基取代的5-氯-N-[(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩羧酰胺衍生物(1.0当量)与三乙胺(8.0当量)(约0.05-0.1mol/l)一到两天之久。反应混合物用醋酸乙酯(EtOAc)稀释并用2N的盐酸洗涤。有机相用MgSO₄干燥、过滤并真空蒸发。

粗产物溶于丙酮中(0.01-0.1mol/l)并混和甲基碘(40当量)。反应混合物在室温(RT)下搅拌2至5h并接着在真空中浓缩。

残余物溶于甲醇中(0.01-0.1mol/l)并且混和醋酸铵(3当量)和氯化铵(2当量)以制备未经取代的脒。为制备取代的脒衍生物，向甲醇溶液中添加伯胺或仲胺(1.5当量)和醋酸(2当量)。5-30h后真空除去溶剂并通过在RP8-硅胶柱上色谱分离而提纯残余物(水/乙腈9/1-1/1+0.1％三氟乙酸)。

以类似方式制备：

实施例31：

N-({3-[4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝393(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.63min

实施例32：

5-氯-N-({3-[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝419(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.61min

实施例33：

5-氯-N-[(3-{3-[2-亚氨基-2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.70min

实施例34：

5-氯-N-[(3-{3-[2-亚氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝447(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.82min

实施例35：

N-({3-[3-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝393(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.60min

实施例140：

5-氯-N-({3-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝419(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.65min

实施例141：

5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(4-吗啉基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝463(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.65min

实施例142：

5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(1-哌啶基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝461(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.83min

实施例143：

5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(1-吡咯烷基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝447(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.76min

实施例144：

5-氯-N-[(3-{4-[2-(环戊基氨基)-2-亚氨基乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝461(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.89min

实施例145：

5-氯-N-{[3-(4-{2-亚氨基-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝475(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.79min

实施例146

N-({3-[4-(2-苯胺并-2-亚氨基乙基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝469(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.83min

实施例147：

5-氯-N-[(3-{4-[2-亚氨基-2-(2-吡啶基氨基)乙基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝470(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝2.84min

以下实施例148至151涉及BOC-氨基保护基团的脱去：

脱去Boc-保护基(叔丁氧基羰基)的一般方法：

将三氟乙酸水溶液(TFA，约90％)滴加到叔丁氧基羰基-(Boc)保护的化合物在氯仿或二氯甲烷中形成的冰冷却溶液(约0.1至0.3mol/l)中。在约15min之后去除冰浴冷却并且在室温下搅拌混合物约2-3h，然后浓缩溶液并在高真空下干燥。在二氯甲烷或二氯甲烷/甲醇中容纳残余物并用饱和的碳酸氢钠或1N的氢氧化钠溶液洗涤。有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，在少量硫酸镁上干燥和浓缩。任选再通过从醚或醚/二氯甲烷混合物结晶而进行提纯。

以类似方法从相应的Boc保护的前体制备：

实施例148

N-({3-[4-(氨甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺

从实施例92出发：

MS(ESI)：m/z(％)＝349(M-NH₂，25)，305(100)；

HPLC(方法1)：rt(％)＝3.68(98).

IC₅₀：2.2μM

实施例149

N-{[3-(4-氨苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺

由实施例93出发：

MS(ESI)：m/z(％)＝352(M+H，25)；

HPLC(方法1)：rt(％)＝3.50(100).

IC₅₀：2μM

这种化合物的对映体纯的备选合成路径列于下图中(参见DelalandeS.A.，DE2836305，1979；Chem.Abstr.90，186926)：

实施例150：

5-氯-N-({3-[4-(甘氨酰氨基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

从实施例152出发：

MS(ES-Pos)：m/z(％)＝408(100)；

HPLC(方法3)：rt(％)＝3.56(97).

IC₅₀：2μM

实施例151：

5-(氨甲基)-3-[4-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮

由实施例60出发：

MS(ESI)：m/z(％)＝276(M+H，100)；

HPLC(方法3)：rt(％)＝2.99(100).

IC₅₀：2μM

以下实施例152至166涉及采用各种试剂使苯胺-或苄基胺-取代的噁唑烷酮进行氨基衍生化反应

实施例152：

5-氯-N-({3-[4-(N-叔丁氧基羰基-甘氨酰氨基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

在0℃下将754mg(2.1mmol)的N-{[3-(4-氨苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例149)加入到751mg(4.3mmol)Boc-甘氨酸、870mg(6.4mmol)HOBT(1-羟基-1H-苯并三唑x H₂O)、1790mg(4.7mmol)HBTU[O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐]和1.41ml(12.9mmol)N-甲基吗啉于15mlDMF/CH₂Cl₂(1∶1)中形成的溶液中。室温下将混合物搅拌过夜，然后用水稀释。滤去析出的固体并干燥。得率：894mg(理论值的79.7％)；

MS(DCI，NH₃)：m/z(％)＝526(M+NH₄，100)；

HPLC(方法3)：rt(％)＝4.17(97)。

实施例153

N-[(3-{4-[(乙酰基氨基)甲基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺

在0℃下使30mg(0.082mmol)N-({3-[4-(氨甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例148)于1.5ml纯THF和1.0ml纯二氯甲烷、0.02ml纯吡啶中形成的混合物与乙酸酐(0.015ml，0.164mmol)相混合。室温下搅拌混合物过夜。在添加了醚和结晶之后得到产品。得率：30mg(理论值的87％)。

MS(ESI)：m/z(％)＝408(M+H，18)，305(85)；

HPLC(方法1)：rt(％)＝3.78(97)。

IC₅₀：0.6μM

实施例154

N-{[3-(4-{[(氨羰基)氨基]甲基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺

室温下将0.19ml(0.82mmol)的三甲基甲硅烷基异氰酸酯滴加到30mg(0.082mmol)N-({3-[4-(氨甲基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例148)于1.0ml二氯甲烷中形成的混合物中。搅拌过夜，然后在添加了醚之后通过过滤获得产品。得率：21.1mg(理论值的52％)。

MS(ESI)：m/z(％)＝409(M+H，5)，305(72)；

HPLC(方法1)：rt(％)＝3.67(83)。

IC₅₀：1.3μM

采用碳酰氯乙酰化N-{[3-(4-氨苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩羧酰胺的一般方法：

在氩气氛中，将N-{[3-(4-氨苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例149)(1.0当量)于纯二氯甲烷/吡啶(19∶1)中形成的约0.1摩尔浓度溶液滴入到相应的碳酰氯(2.5当量)中。搅拌该混合物过夜，然后混和约5当量的PS-Trisamine(ArgonautTechnologies)和2ml纯二氯甲烷。轻微搅拌1h后，过滤并浓缩滤液。任选地通过制备性RP-HPLC来提纯产物。

以类似方式制备：

实施例155

N-({3-[4-(乙酰基氨基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺

LC-MS：m/z(％)＝394(M+H，100)；

LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.25(100)。

IC₅₀：1.2μM

实施例156：

5-氯-N-[(2-氧代-3-{4-[(2-噻吩基羰基)氨基]苯基}-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

LC-MS：m/z(％)＝462(M+H，100)；

LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.87(100)。

IC₅₀：1.3μM

实施例157：

5-氯-N-[(3-{4-[(甲氧基乙酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

LC-MS：m/z(％)＝424(M+H，100)；

LC-MS(方法6)：rt(％)＝3.39(100)。

IC₅₀：0.73μM

实施例158

N-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3，5-二甲基-4-异噁唑甲酰胺

LC-MS：m/z(％)＝475(M+H，100)。

IC₅₀：0.46μM

实施例159：

5-氯-N-{[3-(4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺

将35mg(0.1mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例149)加入到26.4mg(0.15mmol)3-氯-1-丙磺酸氯和0.03ml(0.2mmol)三乙胺于3.5ml纯二氯甲烷中形成的冰冷却的溶液中。30min后去除冰浴冷却并在室温下搅拌混合物过夜，然后添加150mg(约5.5当量)PS-Trisamine(Argonaut Technologies)和0.5ml二氯甲烷。轻微搅拌悬浮液2h，过滤(用二氯甲烷/甲醇再洗涤树脂)并浓缩滤液。通过制备性RP-HPLC提纯产物。得率：19.6mg(理论值的40％)。

LC-MS：m/z(％)＝492(M+H，100)；

LC-MS (方法5)：rt(％)＝3.82(91)。

IC₅₀：1.7μM

实施例160：

5-氯-N-({3-[4-(1，1-二氧-2-异噻唑烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

在100℃加热由13.5mg(0.027mmol)5-氯-N-{[3-(4-{[(3-氯丙基)磺酰基]氨基}苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-2-噻吩甲酰胺(来自实施例159)和7.6mg(0.055mmol)碳酸钾于0.2ml DMF形成的混合物2h。冷却之后用二氯甲烷稀释并用水洗涤。干燥并浓缩有机相。通过制备性薄层色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇，95∶5)提纯残余物。得率：1.8mg(理论值的14.4％)，

MS(ESI)：m/z(％)＝456(M+H，15)，412(100)；

LC-MS(方法4)：rt(％)＝3.81(90)。

IC₅₀：0.14μM

实施例161：

5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(5-氯代戊酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

将0.5g(1.29mmol)N-{[(5S)-3-(4-氨苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺(来自实施例149)溶于27ml四氢呋喃中并混和0.2g(1.29mmol)5-氯戊酰氯以及0.395ml(2.83mmol)三乙胺。真空蒸发物料并在硅胶上用甲苯/醋酸乙酯＝1∶1-＞醋酸乙酯-梯度色谱分离。得到315mg(理论值的52％)的固体。

熔点：211℃

实施例162：

5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

惰性条件下向5ml DMSO中加入30ml 60％的在石蜡油中的NaH并在75℃温热30min直至放气终止。接着滴加290mg(0.617mmol)于5ml二氯甲烷中的5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(5-氯代戊酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(来自实施例161)并室温下搅拌过夜。终止反应并将混合物导入100ml水中并用醋酸乙酯萃取。蒸发后的有机相在RP-8柱上色谱分离并用乙腈/水洗出。得到20mg(理论值的7.5％)的目标化合物。

Smp.：205℃；

NMR(300 MHz，d₆-DMSO)：δ＝1.85(m，4H)，2.35(m，2H)，3.58(m，4H)，3.85(m，1H)，4.2(t，1H)，4.82(m，1H)，7.18(d，1H，噻吩)，7.26(d，2H)，7.5(d，2H)，2.68(d，1H，噻吩)，9.0(t，1H，CONH)。

IC₅₀：2.8nM

实施例163：

5-氯-N-[((5S)-3-{4-[(3-溴代丙酰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

以类似方法由实施例149得到。

实施例164：

5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-吖丁啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

以类似方法利用NaH/DMSO通过开链的溴代丙酰基化合物的环化反应由实施例163制得。

MS(ESI)：m/z(％)＝406([M+H]⁺，100)，Cl-模式。

IC₅₀：380nM

实施例165

叔丁基-4-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-3，5-二氧-1-哌啶甲酸酯

将300mg(0.85mmol)N-{[3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]-甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺于6ml的由DMF和二氯甲烷(1∶1)形成的混合物中形成的物料加入到199mg(0.85mmol)Boc-亚氨基二乙酸、300mg(2.2mmol)HOBT、0.66ml(6mmol)N-甲基吗啉和647mg(1.7mmol)HBTU组成的溶液中。混合物搅拌过夜，然后在用二氯甲烷稀释之后采用水、饱和氯化铵溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相在硫酸镁上干燥并浓缩。粗产物在硅胶(二氯甲烷/甲醇98∶2)上通过色谱分离来提纯。得率：134mg(理论值的29％)；

MS(ESI)：m/z(％)＝571(M+Na，82)，493(100)；

HPLC(方法3)：rt(％)＝4.39(90)。

IC₅₀：2μM

实施例166

N-[((5S)-3-{4-[(3R)-3-氨基-2-氧代-1-吡咯烷基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸酯

N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-D-蛋氨酸酰胺

将429mg(1.72mmol)的N-BOC-D-蛋氨酸、605mg(1.72mmol)的N-{[(5S)-3-(4-氨基苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-5-氯-2-噻吩甲酰胺和527mg(3.44mmol)HOBT-水合物溶于35ml DMF中，混和660mg(3.441mmol)EDCI氢氯化物和接着逐滴混和689mg(5.334mmol)N-乙基-二异丙基胺。室温下搅拌两天之久。抽干得到的悬浮液并用DMF洗涤残留物。归并的滤液混和一些硅胶，真空蒸发并在硅胶上以甲苯-＞T10EE7-梯度色谱分离。得到170mg(理论值的17％)的熔点为183℃的目标化合物。

R_f(SiO₂，甲苯/醋酸乙酯＝1∶1)：0.2。

¹H-NMR(300 MHz，d₆-DMSO)：δ＝1.4(s，1H，BOC)，1.88-1.95(m，2H)，2.08(s，3H，SMe)，2.4-2.5(m，2H，被DMSO部分覆盖)，3.6(m，2H)，3.8(m，1H)，4.15(m，2H)，4.8(m，1H)，7.2(1H，噻吩)，7.42(d，AB-体系的一部分，2H)，7.6(d，AB-体系的一部分，2H)，7.7(d，1H，噻吩)，8.95(t，1H，CH₂NHCO)，9.93(bs，1H，NH)。

叔丁基-(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸酯

将170mg(0.292mmol)N2-(叔丁氧基羰基)-N1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-D-蛋氨酸酰胺溶于2ml DMSO中并混和178.5mg(0.875mmol)的三甲基锍碘化物以及60.4mg(0.437mmol)碳酸钾并在80℃下搅拌3.5小时。接着在高真空中蒸发并用乙醇洗涤残留物。留下99mg目标化合物。

¹H-NMR(300 MHz，d₆-DMSO)：δ＝1.4(s，1H，BOC)，1.88-2.05(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，3.7-3.8(m，3H)，3.8-3.9(m，1H)，4.1-4.25(m，1H)，4.25-4.45(m，1H)，4.75-4.95(m，1H)，7.15(1H，噻吩)，7.25(d，1H)，7.52(d，AB-体系的一部分，2H)，7.65(d，AB-体系的一部分，2H)，7.65(d，1H，噻吩)，9.0(宽s，1H)。

将97mg(0.181mmol)叔丁基(3R)-1-{4-[(5S)-5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}-2-氧代-3-吡咯烷基氨基甲酸酯溶于4ml二氯甲烷中，补加1.5ml三氟乙酸并在室温下搅拌1小时。接着真空蒸发并在RP-HPLC上提纯(乙腈/水/0.1％TFA-梯度)。在蒸发有关的成分之后得到29mg(理论值的37％)的熔点为241℃(Zers.)的目标化合物。

R_f(SiO₂，EtOH/TEA＝17∶1)0.19。

¹H-NMR(300 MHz，d₆-DMSO)：δ＝1.92-2.2(m，1H)，2.4-2.55(m，1H，被DMSO峰部分覆盖)，3.55-3.65(m，2H)，3.75-3.95(m，3H)，4.1-4.3(m，2H)，4.75-4.9(m，1H)，7.2(1H，噻吩)，7.58(d，AB-体系的一部分，2H)，7.7(d，AB-体系的一部分，2H)，7.68(d，1H，噻吩)，8.4(宽s，3H，NH3)，8.9(t，1H，NHCO)。

以下实施例167至170涉及在苯基取代的噁唑烷酮中引入磺酰胺基团：

制备来自5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺的取代磺酰胺的一般方法

氩气氛中且于5℃下将5-氯-N-[(2-氧代-3-苯基-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺(来自实施例96)加入到氯磺酸(12当量)中。室温下搅拌反应混合物2h并接着加入到冰水中。过滤所析出的沉淀，用水洗涤并干燥。

接着在氩气氛中且与室温下溶于四氢呋喃(0.1mol/l)中并混和相应的胺(3当量)、三乙胺(1.1当量)和二甲基氨基吡啶(0.1当量)。反应混合物搅拌1-2h并接着真空浓缩。利用快速色谱法提纯理想的产物(二氯甲烷-甲醇混合物)。

以类似方法制备：

实施例167

5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡咯烷基磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝492([M+Na]⁺，100)，470([M+H]⁺，68)，Cl·模式；

HPLC(方法3)：rt(％)＝4.34(100)。

IC₅₀：0.5μM

实施例168

5-氯-N-[(3-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝499([M+H]⁺，100)，Cl-模式；

HPLC(方法2)：rt(％)＝3.3(100)。

实施例169

5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-哌啶基磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝484([M+H]⁺，100)，Cl-模式；

HPLC(方法2)：rt(％)＝4.4(100)。

实施例170

5-氯-N-[(3-{4-[(4-羟基-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-2-噻吩甲酰胺

MS(ESI)：m/z(％)＝500([M+H]⁺，100)，Cl-模式；

HPLC(方法3)：rt(％)＝3.9(100)。

实施例171

5-氯-N-({2-氧代-3-[4-(1-吡啶基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

将780mg(1.54mmol)叔丁基-1-{4-[5-({[(5-氯-2-噻吩基)羰基]氨基}甲基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}脯氨酸酯溶于6ml的二氯甲烷和9ml的三氟乙酸中并在40℃下搅拌混合物两天。然后浓缩反应混合物并搅拌入醚和2N的氢氧化钠水溶液。水相浓缩并与醚和2N的盐酸搅拌。该萃取的有机相在MgSO₄上干燥、过滤并浓缩。粗产物在硅胶上色谱分离(CH₂Cl₂/EtOH/浓缩的NH₃水溶液＝100/1/0.1至20/1/0.1)。

得到280mg(理论值40％)的产物。

MS(ESI)：m/z(％)＝406(M+H，100)；

HPLC(方法4)：rt＝3.81min。

前述实施例中所述的HPLC-和LC-MS-数据中的HPLC-参数和LC-MS 参数(停留时间的单位(rt)为分)：

[1]柱：Kromasil C18，L-R温度：30℃，流速＝0.75mlmin^-1，洗脱液：A＝0.01M HClO₄，B＝CH₃CN，梯度：-＞0.5min 98％A-＞4.5min 10％A-＞6.5min 10％A

[2]柱：Kromasil C18 60*2，L-R温度：30℃，流速＝0.75mlmin^-1，洗脱液：A＝0.01M H₃PO₄，B＝CH₃CN，梯度：-＞0.5min 90％A-＞4.5min10％A-＞6.5min 10％A

[3]柱：Kromasil C18 60*2，L-R温度：30℃，流速＝0.75mlmin^-1，洗脱液：A＝0.005M HClO₄，B＝CH₃CN，梯度：-＞0.5min 98％A-＞4.5min10％A-＞6.5min 10％A

[4]柱：对称C182.1x150mm，柱箱：50℃，流速＝0.6mlmin^-1，洗脱液：A＝0.6g 30％HCl/l水，B＝CH₃CN，梯度：0.0min 90％A-＞4.0min10％A-＞9min 10％A

[5]MHZ-2Q，仪器Micromass Quattro LCZ

柱对称C 18，50mmx2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5mlmin^-1，洗脱液A＝CH₃CN+0.1％甲酸，洗脱液B＝水+0.1％，梯度：0.0min 10％A-＞4min 90％A-＞6min 90％A

[6]MHZ-2P，仪器Micromass Platform LCZ

柱对称C 18，50mmx2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5mlmin^-1，洗脱液A＝CH₃CN+0.1％甲酸，洗脱液B＝水+0.1％甲酸，梯度：0.0min 10％A-＞4min 90％A-＞6min 90％A

[7]MHZ-7Q，仪器Micromass Quattro LCZ

柱对称C18，50mmx2.1mm，3.5μm，温度：40℃，流速＝0.5mlmin^-1，洗脱液A＝CH₃CN+0.1％甲酸，洗脱液B＝水+0.1％甲酸，梯度：0.0min 5％A-＞1min 5％A-＞5min 90％A-＞6min 90％A

通过固相辅助的合成制备通式B的噁唑烷酮的一般方法

与各种结合树脂的产物的反应在一套分开的反应容器中进行。

将5-(溴甲基)-3-(4-氟-3-硝基苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮A(由表溴醇和4-氟-3-硝基苯基异氰酸酯与LiBr/Bu₃PO在二甲苯中反应类似于US4128654的实施例2制得)(1.20g，3.75mmol)和乙基二异丙基胺(DIEA，1.91ml，4.13mmol)溶于DMSO(70ml)中，混和入仲胺(1.1当量，胺成分1)并在55℃下反应5h。向该溶液中加入TentaGel SAM树脂(5.00g，0.25mmol/g)并在75℃下反应48h。过滤树脂并反复用甲醇(MeOH)、二甲基甲酰胺(DMF)、MeOH、二氯甲烷(DCM)和二乙基醚洗涤并将其干燥。将树脂(5.00g)悬浮于二氯甲烷(80ml)中，混入DIEA(10当量)和5-氯噻吩-2-羧酰氯[通过5-氯代噻吩-2-羧酸(5当量)和1-氯-1-二甲基氨基-2-甲基丙烯(5当量)在DCM(20ml)中于室温下反应15分钟而制得]，并且室温下反应5h。过滤所得的树脂并反复以MeOH、DCM和二乙基醚洗涤并干燥。接着将树脂悬浮于DMF/水(v/v9∶2，80ml)中，混和SnCl₂*2H₂O(5当量)并在室温下反应18h。树脂再反复以MeOH、DMF、水、MeOH、DCM和二乙基醚洗涤和将其干燥。该树脂悬浮于DCM中，混入DIEA(10当量)并在0℃下混入酰基氯(5当量酸衍生物1)并在室温下反应过夜。羧酸在反应前通过与在DCM中的1-二甲基氨基-1-氯-2-甲基丙烯(1当量，以羧酸计)室温下反应15min而转变为相应的酰基氯。反复用DMF、水、DMF、MeOH、DCM和二乙基醚洗涤和干燥树脂。若使用Fmoc-保护的氨基酸作为酸衍生物1，则在之后的反应步骤中通过与哌啶/DMF(v/v，1/4)在室温下反应15分钟而脱去Fmoc-保护基团，并且用DMF、MeOH、DCM和二乙基醚洗涤树脂和将其干燥。接着用三氟乙酸(TFA)/DCM(v/v，1/1)从固相中分解产物，滤去树脂并蒸发反应溶液。在硅胶上过滤粗产物(DCM/MeOH，9∶1)并蒸发以得到产物B的盐。

通过固相辅助合成法制得的化合物：

实施例172

N-({3-[3-氨基-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺

类似于制备衍生物B的一般操作步骤，使5g(1-25mmol)TentaGelSAM树脂与作为胺衍生物1的吡咯烷酮反应。与SnCl₂*2H₂O反应之后的苯胺无需进一步酰基化步骤就能从固态脱离并挥发。使粗产物分散于醋酸乙酯和NaHCO₃-溶液之间，用NaCl使有机相脱盐，将其滗析并蒸发至干燥。通过在硅胶(二氯甲烷/醋酸乙酯，3∶1-1∶2)上的真空-快速色谱法提纯该粗产物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：1.95-2.08，br，4H；3.15-3.30，br，4H；3.65-3.81，m，2H；3.89，ddd，1H；4.05，dd，1H；4.81，dddd，1H；6.46，dd，1H；6.72，dd，1H；6.90，dd，1H；6.99，dd，1H；7.03，dd，1H；7.29，d，1H。

实施例173

N-[(3-{3-(β-丙氨酰氨基)-4-[(3-羟丙基)氨基]苯基}-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基]-5-氯-2-噻吩甲酰胺

类似于制备衍生物B的一般操作步骤，使5g(1.25mm0l)的TentaGelSAM树脂与作为胺衍生物1的吖丁啶和作为酸衍生物1的Fmoc-β-丙胺酸反应。消去后得到的粗产物在室温下于甲醇中搅拌48h并蒸发至干燥。通过反相HPLC用水/TFA/乙腈-梯度提纯该粗产物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：2.31，tt，2H；3.36，t，2H；3.54，t，2H；3.62，t，2H；3.72，dd，1H；3.79，dd，1H；4.01，dd，1H；4.29，dd，2H；4.43，t，2H；4.85-4.95，m，1H；7.01，d，1H；4.48-7.55，m，2H；7.61，d，1H；7.84，d，1H。

实施例174

N-({3-[4-(3-氨基-1-吡咯烷基)-3-硝基苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺

类似于制备衍生物B的一般操作步骤，使130mg(32.5μmol)TentaGelSAM树脂与作为胺衍生物1的叔丁基3-吡咯烷基氨基甲酸酯反应。借助5-氯噻吩羧酸酰基化之后得到的硝基苯衍生物从固体中脱去并蒸发。通过反相HPLC用水/TFA/乙腈-梯度提纯该粗产物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OH)：2.07-2.17，m，1H；2.39-2.49，m，1H；3.21-3.40，m，2H；3.45，dd，1H；3.50-3.60，m，1H；3.67，dd，1H；3.76，dd，1H；3.88-4.00，m，2H；4.14-4.21，t，1H；4.85-4.95，m，1H；7.01，d，1H；7.11，d，1H；7.52，d，1H；7.66，dd，1H；7.93，d，1H。

实施例175

N-({3-[3-氨基-4-(1-哌啶基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺

类似于制备衍生物B的一般操作步骤，使130mg(32.5μmol)TentaGelSAM树脂与作为胺衍生物1的哌啶反应。还原反应之后得到的苯胺无需进一步乙酰化步骤就能从固体中脱去并蒸发。通过反相HPLC用水/TFA/乙腈-梯度提纯该粗产物。

¹H-NMR(400 MHz，CD₃OH)：1.65-1.75，m，2H；1.84-1.95，m，4H；3.20-3.28，m，4H；3.68，dd，1H；3.73，dd，1H；3.90，dd，1H；4.17，dd，1H；4.80-4.90，m，1H；7.00，d，1H；7.05，dd，1H；7.30-7.38，m，2H；7.50，d，1H。

实施例176

N-({3-[3-(乙酰基氨基)-4-(1-吡咯烷基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-5-氯-2-噻吩甲酰胺

类似于制备衍生物B的一般操作步骤，使130mg(32.5μmol)TentaGelSAM树脂与作为胺衍生物1的吡咯烷和作为酸衍生物1的乙酰氯反应。使粗产物在醋酸乙酯和NaHCO₃-溶液之间分配，用NaCl使有机相脱盐，将其滗析出并蒸发至干燥。通过在硅胶(二氯甲烷/醋酸乙酯，1∶1-0∶1)上的真空-快速色谱法提纯该粗产物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OH)：1.93-2.03，br，4H；2.16，s，3H；3.20-3.30，br，4H；3.70，d，2H；3.86，dd，1H；4.10，dd，1H；4.14，dd，1H；4.80-4.90，m，1H；7.00，d，1H；7.07，d，1H；7.31，dd，1H；7.51，d，1H；7.60，d，1H。

类似于该一般操作步骤制备以下化合物。

利用LC-MS来表征固相辅助合成法的所有产物。为此，根据标准采用以下的分离体系：具有UV-探测器的HP 1100(208-400nm)，40℃炉温，水-对称C18柱(50mmx2.1mm，3.5μm)，流动相A：99.9％乙腈/0.1％蚁酸，流动相B：99.9％水/0.1％蚁酸；梯度：

时间	A：％	B：％	流速
时间	A：％	B：％	流速	0.00	10.0	90.0	0.50
4.00	90.0	10.0	0.50	0.00	10.0	90.0	0.50
4.00	90.0	10.0	0.50	6.00	90.0	10.0	0.50
6.10	10.0	90.0	1.00	6.00	90.0	10.0	0.50
6.10	10.0	90.0	1.00	7.50	10.0	90.0	0.50

利用Micromass Quatro LCZ MS，Ionisierung；ESI正/负来检测物质。

在上述含有基团

或-O的结构中，总是指

或-OH官能团。

Claims

1.式(I)的化合物或其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物之一用于制备用以治疗和/或预防微血管病的药物的用途

其中

R¹表示2-噻吩，且其在5-位上被选自氯、溴、甲基或三氟甲基的基团取代，

R²表示D-A-：

其中：

基团“A”表示亚苯基；

基团“D”表示饱和的5-或6-元杂环，其经由氮原子与“A”连接，并且在与连接的氮原子直接相邻处具有羰基和其中环碳成员可以被选自S、N和O的杂原子代替；

其中

前面定义的基团“A”在相对于连接噁唑烷酮的间位上可任选被选自氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、甲基或氰基的基团一或二重取代，

R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸表示氢。

2.权利要求1或2或其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物之一的用途，其特征在于，式(I)的化合物是具有下式的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺

3.如权利要求1或2所定义的式(I)的化合物或其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物之一用于制备用以治疗和/或预防下列疾病的药物的用途：

闭塞综合征，特别是在皮肤和其它器官上发生的闭塞综合征，血栓性微血管病(TMA)的原发形式，特别是血栓性血小板减少紫斑病(TTP)和溶血尿毒综合征(HUS)，TMA的次级形式，特别是在感染、服用药物、心内膜炎、胶原性疾病、恶性肿瘤、移植之后的那些以及在妊娠中发生的TMA的次级形式，糖尿病性微血管病，特别是糖尿病性视网膜病、肾小球病、营养失调和糖尿病性坏疽，肝脏静脉闭塞疾病、脑血管炎和胎盘的小血栓形成，以及由此导致的反复流产。

4.如权利要求1或2所定义的式(I)的化合物或其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物之一用于制备用以治疗和/或预防在微血管病过程中出现的有害毛细血管芽的药物的用途。

5.用于控制人体和动物体内微血管病的方法，该方法通过施用有效量的至少一种如权利要求1或2所定义的化合物或者含有至少一种如权利要求1或2所定义的化合物和惰性无毒的药学合适助剂的组合的药物进行。

6.用于控制人体和动物体内在微血管病过程中发生的有害毛细血管芽的方法，该方法通过施用有效量的至少一种如权利要求1或2所定义的化合物或者含有至少一种如权利要求1或2所定义的化合物和惰性无毒的药学合适助剂的组合的药物进行。