JP2009511513A - 微小血管障害の処置および予防 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
R1は、所望により、ベンゾ縮合(benzo-fused)されていることもあるチオフェン(チエニル)[所望により一置換または多置換されていてもよい]を表し、
R2は、任意の所望の有機ラジカルを表し;
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、同一または相異なり、そして水素または(C1−C6)−アルキルを表す}
の化合物、およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物の使用に関する。
R1は、所望により、ベンゾ縮合(benzo-fused)されていることもあるチオフェン(チエニル)[所望により、ハロゲン;シアノ;ニトロ;アミノ;アミノメチル;(C1−C8)−アルキル(これは、所望により、その部分でハロゲンによって一置換または多置換されていてもよい);(C3−C7)−シクロアルキル;(C1−C8)−アルコキシ;イミダゾリニル;−C(=NH)NH2;カルバモイル;およびモノ−およびジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルから成る群からのラジカルによって、一置換または多置換されていてもよい]を表し、
R2は、次の基の一つを表す、
A−、
A−M−、
D−M−A−、
B−M−A−、
B−、
B−M−、
B−M−B−、
D−M−B−、
《上記において、
ラジカル“A”は、(C6−C14)−アリール、好ましくは(C6−C10)−アリール、特にフェニルまたはナフチル、更に特に好ましくはフェニルを表し;
ラジカル“B”は、S、N、NO(N−オキシド)およびOから成る群からの3個までのヘテロ原子および/またはヘテロ鎖メンバー、特に2個までのヘテロ原子および/またはヘテロ鎖メンバーを含む、5−員または6−員の芳香族複素環を表し、
ラジカル“D”は、S、SO、SO2、N、NO(N−オキシド)およびOから成る群からの3個までのヘテロ原子および/またはヘテロ鎖メンバーを含んでいる、飽和または部分不飽和の単環または二環式の、所望によりベンゾ縮合されていることもある4〜9員の複素環を表し;
ラジカル“M”は、−NH−、−CH2−、−CH2CH2−、−O−、−NH−CH2−、−CH2NH−、−OCH2−、−CH2O−、−CONH−、−NHCO−、−COO−、−OOC−、−S−、−SO2−または共有結合を表す;
前記に定義されている基“A”、“B”、および“D”は、それぞれの場合において、所望により、ハロゲン;トリフルオロメチル;オキソ;シアノ;ニトロ;カルバモイル;ピリジル; (C1−C6)−アルカノイル;(C3−C7)−シクロアルカノイル;(C6−C14)−アリールカルボニル;(C5−C10)−ヘテロアリールカルボニル;(C1−C6)−アルカノイルオキシメチルオキシ;(C1−C4)−ヒドロキシアルキルカルボニル;−COOR27;−SO2R27;−C(NR27R28)=NR29;−CONR28R29;−SO2NR28R29;−OR30;−NR30R31;(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルから成る群からのラジカルによって一置換または多置換されていてもよい
{上記において、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルは、所望により、その部分で、シアノ;−OR27;−NR28R29;−CO(NH)v(NR27R28)および−C(NR27R28)=NR29から成る群からのラジカルによって置換されていてもよい
[上記において、
vは、0または1であり、そして、
R27、R28およびR29は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルカノイル、カルバモイル、トリフルオロメチル、フェニルまたはピリジルであり、
および/または、
R27およびR28またはR27およびR29は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから成る群からの、同一または相異なる、3個まで、好ましくは2個までのヘテロ原子を有している、飽和または部分不飽和の5−から7−員の複素環を形成する、そして、
R30およびR31は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−ヒドロキシアルキル、(C1−C4)−アミノアルキル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ−(C1−C4)−アルキル、−CH2C(NR27R28)=NR29または−COR33であり
(上記において、
R33は、(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C4)−アルコキシ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アミノアルキル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、(C1−C4)−アルカノイル−(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C2−C6)−アルケニル、(C1−C8)−アルキル(これは、所望により、フェニルまたはアセチルによって置換されていてもよい)、(C6−C14)−アリール、(C5−C10)−ヘテロアリール、トリフルオロメチル、テトラヒドロフラニルまたはブチロラクトンである)]}〉》、
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、同一または相異なり、そして水素または(C1−C6)−アルキルを表す、
式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物の使用が本明細書中で好ましい。
R1は、チオフェン(チエニル)、特に2−チオフェン{これは、所望により、ハロゲン(好ましくは、塩素または臭素)、アミノ、アミノメチルまたは(C1−C8)−アルキル(好ましくはメチル)[ここで、(C1−C8)−アルキルラジカルは、所望により、その部分でハロゲン(好ましくはフッ素)によって一置換または多置換されていてもよい]によって一置換または多置換されていてもよい}を表し、
R2は、次の基の一つを表す、
A−、
A−M−、
D−M−A−、
B−M−A−、
B−、
B−M−、
B−M−B−、
D−M−B−、
《上記において:
ラジカル“A”は、(C6−C14)−アリール、好ましくは(C6−C10)−アリール、特にフェニルまたはナフチル、更に特に好ましくはフェニルを表し;
ラジカル“B”は、群S、N、NO(N−オキシド)およびOからの3個までのヘテロ原子および/またはヘテロ鎖メンバー、特に2個までのヘテロ原子および/またはヘテロ鎖メンバーを含む、5−員または6−員の芳香族複素環を表し、
ラジカル“D”は、群S、SO、SO2、N、NO(N−オキシド)およびOからの3個までのヘテロ原子および/またはヘテロ鎖メンバーを含んでいる、
飽和または部分不飽和の4員〜7員の複素環を表し;
ラジカル“M”は、−NH−、−CH2−、−CH2CH2−、−O−、−NH−CH2−、−CH2NH−、−OCH2−、−CH2O−、−CONH−、−NHCO−、−COO−、−OOC−、−S−または共有結合を表す;
前記に定義されている基“A”、“B”、および“D”は、それぞれの場合において、所望により、ハロゲン;トリフルオロメチル;オキソ;シアノ;ニトロ;カルバモイル;ピリジル; (C1−C6)−アルカノイル;(C3−C7)−シクロアルカノイル;(C6−C14)−アリールカルボニル;(C5−C10)−ヘテロアリールカルボニル;(C1−C6)−アルカノイルオキシメチルオキシ;−COOR27;−SO2R27;−C(NR27R28)=NR29;−CONR28R29;−SO2NR28R29;−OR30;−NR30R31;(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルから成る群からのラジカルによって一置換または多置換されていてもよい
{上記において、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルは、所望により、その部分で、シアノ;−OR27;−NR28R29;−CO(NH)v(NR27R28)および−C(NR27R28)=NR29から成る群からのラジカルによって置換されていることもある
[上記において、
vは、0または1であり、そして、
R27、R28およびR29は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、または(C3−C7)−シクロアルキルであり、
および/または、
R27およびR28またはR27およびR29は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから成る群からの、同一または相異なる、3個まで、好ましくは2個までのヘテロ原子を有している、飽和または部分不飽和の5員−から7−員の複素環を形成する、そして、
R30およびR31は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−ヒドロキシアルキル、(C1−C4)−アミノアルキル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルカノイル、(C6−C14)−アリールカルボニル、(C5−C10)−ヘテロアリールカルボニル、(C1−C4)−アルキルアミノカルボニルまたは−CH2C(NR27R28)=NR29である]}〉》、
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、同一または相異なり、そして水素または(C1−C6)−アルキルを表す、
一般式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物の使用が本明細書中で同様に好ましい。
R1は、チオフェン(チエニル)、特に2−チオフェン{これは、所望により、ハロゲン(好ましくは、塩素または臭素)、または(C1−C8)−アルキル(好ましくはメチル)、[ここで、(C1−C8)−アルキルラジカルは、所望により、その部分でハロゲン(好ましくはフッ素)によって一置換または多置換されていてもよい]によって一置換または多置換されていてもよい}を表し、
R2は、次の基の一つを表す、
A−、
A−M−、
D−M−A−、
B−M−A−、
B−、
B−M−、
B−M−B−、
D−M−B−、
《上記において、
ラジカル“A”は、フェニルまたはナフチル、特にフェニルを表し;
ラジカル“B”は、群S、N、NO(N−オキシド)およびOからの2個までのヘテロ原子を含む、5−員または6−員の芳香族複素環を表し、
ラジカル“D”は、群S、SO、SO2、N、NO(N−オキシド)およびOからの2個までのヘテロ原子および/またはヘテロ鎖メンバーを含んでいる、
飽和または部分不飽和の5−員または6−員の複素環を表し;
ラジカル“M”は、−NH−、−O−、−NH−CH2−、−CH2NH−、−OCH2−、−CH2O−、−CONH−、−NHCO−または共有結合を表す;
〈上記において、
前記に定義されている基“A”、“B”、および“D”は、それぞれの場合において、所望により、ハロゲン;トリフルオロメチル;オキソ;シアノ;ピリジル; (C1−C3)−アルカノイル;(C6−C10)−アリールカルボニル;(C5−C6)−ヘテロアリールカルボニル;(C1−C3)−アルカノイルオキシメチルオキシ;−C(NR27R28)=NR29;−CONR28R29;−SO2NR28R29;−OH;−NR30R31;(C1−C4)−アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから成る群からのラジカルによって一置換または多置換されていることもある
{上記において、(C1−C4)−アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、所望により、その部分で、シアノ;−OH;−OCH3;−NR28R29;−CO(NH)v(NR27R28)および−C(NR27R28)=NR29から成る群からのラジカルによって置換されていてもよい
[上記において、
vは、0または1のどちらかであり(好ましくは0)、そして、
R27、R28およびR29は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキルあるいはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
および/または、
R27およびR28またはR27およびR29は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから成る群からの、同一または相異なる、2個までのヘテロ原子を有している、飽和または部分不飽和の5−員から7−員の複素環を形成することができる、そして、
R30およびR31は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−ヒドロキシアルキル、(C1−C4)−アミノアルキル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C3)−アルカノイルまたはフェニルカルボニルである]}〉》、
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、同一または相異なり、そして水素または(C1−C4)−アルキルを表す、
一般式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物の使用が本明細書中で特に好ましい。
R1は、2−チオフェン[所望により、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群からのラジカルによって、5−位において置換されていてもよい]を表し、
R2は、次の基の一つを表す、
A−、
A−M−、
D−M−A−、
B−M−A−、
B−、
B−M−、
B−M−B−、
D−M−B−、
《上記において:
ラジカル“A”は、フェニルまたはナフチル、特にフェニルを表し;
ラジカル“B”は、群S、N、NO(N−オキシド)およびOからの2個までのヘテロ原子を含む、5−員または6−員の芳香族複素環を表し、
ラジカル“D”は、窒素原子(a nitrogen atom)および所望により、更に群S、SO、SO2およびOからのヘテロ原子および/またはヘテロ鎖メンバー(optionally a further heteroatom and /or hetero chain member from the series S, SO,SO2 and O)を含んでいるか;あるいは2個までの群S、SO、SO2およびOからのヘテロ原子および/またはヘテロ鎖メンバーを含んでいる、飽和または部分不飽和の5−員または6−員の複素環を表し;
ラジカル“M”は、−NH−、−O−、−NH−CH2−、−CH2NH−、−OCH2−、−CH2O−、−CONH−、−NHCO−または共有結合を表す;
前記に定義されている基“A”、“B”、および“D”は、それぞれの場合において、所望により、ハロゲン;トリフルオロメチル;オキソ;シアノ;ピリジル; (C1−C3)−アルカノイル;(C6−C10)−アリールカルボニル;(C5−C6)−ヘテロアリールカルボニル;(C1−C3)−アルカノイルオキシメチルオキシ;−CONR28R29;−SO2NR28R29;−OH;−NR30R31;(C1−C4)−アルキル;およびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから成る群からのラジカルによって一置換または多置換されていることもある
{上記において、(C1−C4)−アルキルおよびシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、所望により、その部分で、シアノ;−OH;−OCH3;−NR28R29;−CO(NH)v(NR27R28)および−C(NR27R28)=NR29から成る群からのラジカルによって置換されていることもある
[上記において:
vは、0または1のどちらかであり(好ましくは0)、そして、
R27、R28およびR29は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキルあるいはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであるか
および/または、
R27およびR28またはR27およびR29は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから成る群からの、同一または相異なる、2個までのヘテロ原子を有している、飽和または部分不飽和の5−員から7−員の複素環を形成することができる、そして、
R30およびR31は、同一または相異なり、そして互いに独立して、水素、(C1−C4)−アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(C1−C4)−アルキルスルホニル、(C1−C4)−ヒドロキシアルキル、(C1−C4)−アミノアルキル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ−(C1−C4)−アルキル、(C1−C3)−アルカノイルまたはフェニルカルボニルである]}〉》、
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、同一または相異なり、そして水素または(C1−C4)−アルキルを表す、
一般式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物の使用が本明細書中で特に好ましい。
R1は、2−チオフェン[塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルから成る群からのラジカルによって、5−位において置換されている]を表し、
R2は、D−A−
(ここで:
ラジカル“A”は、フェニレンを表し;
ラジカル“D”は、飽和5−員または6−員の複素環を表し、
これは、窒素原子を介して“A”に結合しており、
これは、連結している窒素原子にじかに隣接してカルボニル基を有し、
且つこの中で環炭素メンバーは、群S、NおよびOからのヘテロ原子で置き換えられていてもよく;
ここで、
前記に定義されている基“A”は、所望により、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチルまたはシアノから成る群からのラジカルによって、オキサゾリジノンへの結合に対してメタ位でモノ−またはジ置換されていてもよい)を表し、
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、水素を表す、
一般式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物の使用が本明細書中で特別に好ましい。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。塩素およびフッ素が好ましい。
(C 1 −C 8 )−アルキルは、1〜8個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基を表す。挙げることができる例は:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびn−ヘキシルである。もっと少ない炭素原子を有する対応するアルキル基、例えば(C1−C6)−アルキルおよび(C1−C4)−アルキルはこの定義から同様にして誘導される。一般に(C1−C4)−アルキルが好ましい。
[A]
〈一般式(II)
基R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で示した意味を有する]
の化合物を
一般式(III)
基R1は上記で示した意味を有する]
のカルボン酸と、
あるいは、対応するカルボニルハライド、好ましくは塩化カルボニルと、あるいはまた、上記で定義した一般式(III)のカルボン酸の対応する対称もしくは混合カルボン酸無水物と、
不活性溶媒中で、所望により、活性化剤もしくはカップリング剤および/または塩基の存在下で反応させ、一般式(I)
基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で示した意味を有する]
の化合物を生成させる〉に従うか、
[B]
〈一般式(IV)
基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で示した意味を有する]
の化合物を、不活性溶媒中で適切な選択的酸化剤を用いて、
一般式(V)
基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で示した意味を有する]
の対応するエポキシドに変換せしめ、
そして、
不活性溶媒中で、所望により、触媒の存在下で、一般式(VI)
R2−NH2 (VI)
[式中、
基R2は上記で示した意味を有する]
のアミンと反応させることにより、
一般式(VII)
基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で示した意味を有する]
の化合物を最初に製造し、
そして、
引き続いて、不活性溶媒中で、ホスゲンもしくはホスゲン同等物、例えばカルボニルジイミダゾール(CDI)の存在下で、それらを環化して、
一般式(I)
基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上記で示した意味を有する]
の化合物にせしめる〉に従うかのどちらか
択一的方法[A]および択一的方法[B]の両方において、
選択的酸化剤で酸化せしめて、対応するスルホン、スルホキシドまたはN−オキシドを生成することを引き続いて行うことができ、
および/または、
このようにして製造された化合物が、分子中にシアノ基を含んでいる場合、
択一的方法[A]および択一的方法[B]の両方において、
通例の方法を用いてこのシアノ基をアミド化することを引き続いて行うことができ、
および/または、
このようにして製造された化合物が分子中にBOCアミノ−保護基を含んでいる場合、
択一的方法[A]および択一的方法[B]の両方において、
通例の方法を用いてこのBOCアミノ−保護基を除去させることを通例の方法を用いて引き続いて行うことができ、
および/または、
このようにして製造された化合物が分子中にアニリンまたはベンジルアミン基を含んでいる場合、
択一的方法[A]および択一的方法[B]の両方において、
このアミノ基を、カルボン酸、カルボン酸無水物、塩化カルボニル、イソシアネート、スルホニルクロリドまたはアルキルハライドのような異なる試薬と反応させることを、引き続いて行い、対応する誘導体を生成することができ、
および/または、
このようにして製造した化合物が分子中にフェニル環を含んでいる場合、
択一的方法[A]および択一的方法[B]の両方において、
クロロスルホン酸と反応させ、次にアミンと反応させ、対応するスルホンアミドを生成することを、引き続いて行うことができる}
によって製造することができる。
上記で挙げた溶媒の溶媒混合物も同様に用いることもできる。
エポキシドの製造に関しては、この目的のために通例の製造条件が用いられる。
更に、実験部分に示す実施例14〜16が参照される。
こうした投与ルートに、本発明による化合物は適切な投与形態で投与することができる。
経口および非経口投与、特に経口投与が優先される。
A.生理学的活性の評価
式(I)の化合物は、特に血液凝固因子Xaの選択的阻害剤として作用し、プラスミンまたはトリプシンのような他のセリンプロテアーゼを同様には阻害しないか、あるいはそれらを極めて高い濃度でのみ阻害する。
a.1)Xa因子阻害の測定
ヒトXa因子(FXa)の酵素活性が、FXaに特異的な発色性基質変換を用いて測定される。ここでは、Xa因子によって、発色性基質からp−ニトロアニリンが分解される。この判定は、次のようにマイクロタイタープレート中で行われる。
試験薬物を、様々な濃度でDMSOに溶解し、25℃で10分間、ヒトFXa(0.5nmol/l、50mmol/lのトリスバッファー[C,C,C−トリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン]に溶解、150mmol/l NaCl、0.1% BSA(ウシ血清アルブミン)、pH=8.3)と共にインキュベートする。純粋DMSOが対照として使用される。次いで発色性基質(150μmol/l Pefachrome(登録商標) PentapharmからのFXa)を加える。25℃で20分間インキュベーションした後、405nmでの吸光度が測定される。試験薬物を含んでいる試験バッチの吸光度を、試験薬物を含まない対照バッチと比較し、IC50値をこれらのデータから計算する。
選択的FXa阻害を探知するために、試験薬物についてトリプシンおよびプラスミンのような他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について検討する。トリプシン(500mU/ml)およびプラスミン(3.2nmol/l)の酵素活性を決定するために、これらの酵素をトリスバッファー(100mmol/l、20mmol/l CaCl2,pH=8.0)に溶解し、次に試験薬物または溶媒と共に10分間インキュベートする。次いで酵素反応を対応する特異的な発色物質(Chromozym Trypsin(登録商標)およびChromozym Plasmin(登録商標);Roche Diagnostics)を加えることによって開始させ、次に405nmでの吸光度が20分後に測定される。すべての測定は37℃で行われる。試験薬物を含んでいる試験バッチの吸光度を、試験薬物を含まない対照サンプルと比較し、IC50値をこれらのデータから計算する。
試験薬物の抗凝固作用が、ヒトおよびウサギの血漿中、イン・ビトロで判定される。このために、レシーバーとしてクエン酸ナトリウムの0.11モル溶液を用いて、クエン酸ナトリウム/血液の混合割合1/9に血液を取る。血液を取った後ただちによく混合し、約2500gで10分間遠心分離する。この上清をピペットで取る。このプロトロンビン時間(PT、類義語:トロンボプラスチン時間、クイック(Quick)テスト)を様々な濃度の試験化合物または対応する溶媒の存在下で、商業上利用できるテストキット[Neoplastin(登録商標)(BoehringerMannheimから)またはHemoliance(登録商標)RecombiPlastin, Fa.(Instrumentation Laboratoryから)]を用いて判定する。この試験化合物を血漿と共に37℃で3分間インキュベートする。次いで凝固を、トロンボプラスチンを加えることによって誘発させ、凝固のオンセットタイムが測定される。プロトロンビン時間を2倍にする試験薬物濃度を決定する。
b.1)動静脈シャントモデル(ラット)
体重200−250gの絶食雄性ラット(系統: HSD CPB:WU)を、ロンプン/ケタペット(Rompun/Ketavet)溶液(12mg/kg/50mg/kg)を用いて麻酔する。血栓形成をChristopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214によって述べられている方法に従って動静脈シャント中で誘起させる。このために、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。体外シャント(extracorporeal shunt)を、10cmの長さのポリエチレンチューブ(PE60)によってこの二つの血管の間に配置する。中央で、このポリエチレンチューブを、ループを形成するように配置されたざらざらしたナイロン糸を含んでいる3cmの長さの更に別のポリエチレンチューブ(PE 160)と連結して血栓形成性表面を形成した。体外循環を15分間維持する。次いでこのシャントを取り除き、血栓を有しているナイロン糸の重さを速やかに量る。ナイロン糸のそれ自身の重さは、実験が開始される前に測定した。体外循環を始める前に、試験薬物は、無麻酔動物に尾静脈を介して静脈投与されるか、あるいは胃チューブによって経口的に投与される。このようにして得られた結果を、表1に示す。
200−250gの絶食雄性ratsrabbits(系統: HSD CPB:WUEsd: NZW)を、ルンプン/ケタベット(Rompun/Ketavet)溶液(12 5mg/kgまたは50 40mg/kg)の筋肉内投与によって麻酔する。血栓形成をChristopher C.N. Berry et al., Br. J. Pharmacol [Semin. Thromb. Hemost. (19941996), 11322, 1209-1214 233-241]よって述べられている方法に従って動静脈シャントで誘起させる。このために、左頸静脈および右頸動脈を露出する。体外シャント(extracorporeal shunt)を、10cmの長さのポリエチレンチューブ(PE60)によってこの二つの血管の間に配置する。中央で、このポリエチレンチューブを、ループを形成するように配置されたざらざらしたナイロン糸を含んでいる3 4cmの長さの更に別のポリエチレンチューブ(PE 160 , Becton Dickenson)と連結して血栓形成性表面を形成した。この二つの血管に間に10cmの長さのポリエチレンチューブ(PE 60)静脈カテーテルによって体外シャントを配置する。体外循環を15分間維持する。次いでこのシャントを取り除き、血栓を有しているナイロン糸の重さを速やかに量る。ナイロン糸のそれ自身の重さは、実験を開始する前に測定した。体外循環を適用する前に、試験薬物は、無麻酔動物に尾静脈、耳静脈を介して静脈投与されるか、あるいは胃チューブを用いて経口的に投与される。
本発明による化合物は次の方法で薬剤製剤に変換することができる:
錠剤:
組成:
本発明による化合物100mg、乳糖(一水和物)50mg、トウモロコシ澱粉(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germany)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
製造:
本発明による化合物、乳糖および澱粉の混合物を、水中の5%強度PVP溶液(m/m)で顆粒化する。この顆粒を、乾燥し、次いで5分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を通常の錠剤圧縮機を用いて圧縮する(錠剤のフォーマットについては上記参照)。15kNの圧縮力が、圧縮の基準値として用いられる。
組成:
本発明による化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、ロジゲル(Rhodigel)(登録商標)(キサンタンガム(FMC、ペンシルバニア、USA))400mgおよび水99g。
経口用懸濁剤10mlは、本発明による化合物の1回分の投与量100mgに相当する。
製造:
ロジゲルをエタノール中で懸濁し、そして、本発明による化合物を懸濁液に加える。水を攪拌しながら加える。混合物を、ロジゲルが完全に膨潤するまで約6時間攪拌する。
組成:
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口用溶液20gは、本発明による化合物1回分の投与量100mgに相当する。
製造:
本発明による化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中に攪拌しながら懸濁する。攪拌は本発明による化合物が完全に溶解するまで継続する。
本発明による化合物を、生理学的に許容できる溶媒(たとえば、等張食塩水、5%グルコース溶液および/または30%PEG 400溶液)中、飽和溶解度以下の濃度で溶解する。この溶液を滅菌ろ過し、そして滅菌した、発熱物質を含有しない注射用容器に充填する。
出発化合物
3−モルホリノンの製造は、米国特許5349045に述べられている。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.86 (m, 2 H, CH2CH2), 4.08 (m, 2 H, CH2CH2), 4.49 (s, 2 H, CH2CO), 7.61 (d, 2 H, 3J=8.95 Hz, CHCH), 8.28 (d, 2 H, 3J=8.95 Hz, CHCH)
MS (rel. int.%) = 222 (74, M+.), 193 (100), 164 (28), 150 (21), 136 (61), 117 (22), 106 (24), 90 (37), 76 (38), 63 (32), 50 (25)
3−フルオロ−4−(4−モルホリン−3−オニル)ニトロベンゼン
4−(N−ピペリドニル)ニトロベンゼン
3−フルオロ−4−(N−ピペリドニル)ニトロベンゼン
4−(N−ピロリドニル)ニトロベンゼン
3−フルオロ−4−(N−ピロリドニル)ニトロベンゼン
精製は、またヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによっても行うことができる。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 3.67 (m, 2 H, CH2CH2), 3.99 (m, 2 H, CH2CH2), 4.27 (s, 2 H, CH2CO), 6.68 (d, 2 H, 3J=8.71 Hz, CHCH), 7.03 (d, 2 H, 3J=8.71 Hz, CHCH)
MS (rel. int.%) = 192 (100, M+.), 163 (48), 133 (26), 119 (76), 106 (49), 92 (38), 67 (27), 65 (45), 52 (22), 28 (22)
3−フルオロ−4−(4−モルホリン−3−オニル)アニリン
4−(N−ピペリドニル)アニリン
3−フルオロ−4−(N−ピペリドニル)アニリン
4−(N−ピロリドニル)アニリン
3−フルオロ−4−(N−ピロリドニル)アニリン
III−1. Tert−ブチル−1−(4−アミノフェニル)−L−プロリナート
MS (ESI): m/z (%) = 304 (M+H+MeCN, 100), 263 (M+H, 20);
HPLC (方法 4): 保持時間(rt) = 2.79 分
III−2. 1−(4−アミノフェニル)−3−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.59 分
III−3. 1−(4−アミノフェニル)−4−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.57 分.
III−4. 1−(4−アミノフェニル)−4−ピペリジノン
MS (ESI): m/z (%) = 191 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.64 分.
III−5. 1−(4−アミノフェニル)−L−プロリンアミド
MS (ESI): m/z (%) = 206 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.72 分.
III−6. [1−(4−アミノフェニル)−3−ピペリジニル]メタノール
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.60 分.
III−7. [1−(4−アミノフェニル)−2−ピペリジニル]メタノール
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.59 分.
III−8. エチル−1−(4−アミノフェニル)−2−ピペリジンカルボキシラート
MS (ESI): m/z (%) = 249 (M+H, 35), 175 (100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.
MS (ESI): m/z (%) = 193 (M+H, 45);
HPLC (方法 4): rt = 0.79 分.
III−10. 4−(2−メチルヘキサヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]イソキサゾール−5−イル)フェニルアミン
2−メチルヘキサヒドロ−2H−ピロロ[3,4−d]イソキサゾールから出発する(Ziegler, Carl B., et al.; J. Heterocycl. Chem.; 25; 2; 1988; 719-723):
MS (ESI): m/z (%) = 220 (M+H, 50), 171 (100);
HPLC (方法 4): rt = 0.54 分.
III−11. 4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン
MS (ESI): m/z (%) = 231 (M+H, 100);
HPLC (方法 7): rt = 3.40 分.
III−12. 3−クロロ−4−(1−ピロリジニル)アニリン
MS (ESI): m/z (%) = 197 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.78 分.
III−13. 5−アミノ−2−(4−モルホリニル)ベンズアミド
MS (ESI): m/z (%) = 222 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.77 分.
III−14. 3−メトキシ−4−(4−モルホリニル)アニリン
MS (ESI): m/z (%) = 209 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.67 分.
III−15. 1−[5−アミノ−2−(4−モルホリニル)フェニル]エタノン
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.77 分.
IV−1. 1−[4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ピロリジノン
MS (ESI): m/z (%) = 245 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.98 分
IV−2. 4−[4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−モルホリノン
MS (ESI): m/z (%) = 261 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.54 分.
IV−3. 4−(4−アミノ−2−クロロフェニル)−3−モルホリノン
MS (ESI): m/z (%) = 227 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 1.96 分.
IV−4. 4−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−3−モルホリノン
MS (ESI): m/z (%) = 207 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.71 分.
IV−5. 5−アミノ−2−(3−オキソ−4−モルホリニル)ベンゾニトリル
MS (ESI): m/z (%) = 218 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 1.85 分.
IV−6. 1−(4−アミノ−2−クロロフェニル)−2−ピロリジノン
MS (ESI): m/z (%) = 211 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.27 分.
IV−7. 4−(4−アミノ−2,6−ジメチルフェニル)−3−モルホリノン
2−フルオロ−1,3−ジメチル−5−ニトロベンゼンから出発する(Bartoli et al., J. Org. Chem. 1975, 40, 872):
MS (ESI): m/z (%) = 221 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.77 分.
IV−8. 4−(2,4−ジアミノフェニル)−3−モルホリノン
1−フルオロ−2,4−ジニトロベンゼンから出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 208 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 0.60 分.
IV−9. 4−(4−アミノ−2−クロロフェニル)−2−メチル−3−モルホリノン
2−メチル−3−モルホリノンから出発する(Pfeil, E.; Harder, U.; Angew. Chem. 1967, 79, 188):
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.27 分.
IV−10. 4−(4−アミノ−2−クロロフェニル)−6−メチル−3−モルホリノン
6−メチル−3−モルホリノンから出発する(EP 0 350 002):
MS (ESI): m/z (%) = 241 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.
次の実施例、1〜13、17〜19および36〜57は、方法バリアント[A]に関連する。
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミドの製造
Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.29 (出発物質=0.0);
MS (DCI) 440.2 (M+H), Cl パターン(Cl sample);
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz) 2.95 (m, 4H), 3.6 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.8 (dd, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.75-4.85 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.15-7.2 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.95 (t, 1H).
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
融点: 198℃;
IC50値=43nM;
Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル 1:1)=0.24.
5−クロロ−N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアジナン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
融点: 193℃;
収率: 82 %;
Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル 1:1)=0.47 (出発物質=0.0).
5−ブロモ−N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアジナン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
融点: 200℃.
N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(1,4−チアジナン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−メチル−2−チオフェンカルボキサミド
融点: 167℃.
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(6−メチルチエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
融点: 247℃.
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−6−イル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
融点: 217℃
5−クロロ−N−[((5S)−3−{3−フルオロ−4−[4−(4−ピリジニル)ピペラジノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI) 516 (M+H), Cl パターン(Cl sample).
5−クロロ−N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−メチルピペラジノ)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
5−クロロ−N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
融点: 184℃;
Rf (SiO2, トルエン/酢酸エチル 1:1)=0.42
5−クロロ−N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
IC50値=140nM;
1H-NMR [d6-DMSO]: 3.01-3.25 (m, 8H), 3.5-3.65 (m, 2H), 3.7-3.9 (m, 1H), 4.05-4.2 (m, 1H), 4.75-4.9 (m, 1H), 7.05-7.25 (m, 3H), 7.5 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.4 (ブロード s, 1H), 9.0 (t, 1H).
5−クロロ−N−[((5S)−3−(2,4'−ビピリジニル−5−イル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
Rf(SiO2, 酢酸エチル/エタノール 1:2)=0.6;
MS (ESI) 515 (M+H), Cl パターン.
5−クロロ−N−{[(5S)−2−オキソ−3−(4−ピペリジノフェニル)−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
Rf (SiO2, 酢酸エチル/トルエン 1:1)=0.31;
融点 205℃.
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
融点: 229℃;
Rf値(SiO2, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.05 (出発物質: = 0.0);
MS (ESI): 442.0 (21%, M+Na, Clパターン), 420.0 (72%, M+H, Clパターン), 302.3 (12%), 215(52%), 145 (100%);
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 2.05 (m,2H), 2.45 (m,2H), 3.6 (t,2H), 3.77-3.85 (m,3H), 4.15(t,1H), 4.75-4.85 (m,1H), 7.2 (d,1H), 7.5 (d,2H), 7.65 (d,2H), 7.69 (d,1H), 8.96 (t,1H).
実施例18
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
4−ピロリジン−1−イル−アニリン(Reppe et al., Justus Liebigs Ann. Chem.; 596; 1955; 151)から出発して、実施例17に準じて、化合物5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミドが得られる。
IC50=40nM;
融点: 216℃;
Rf 値 (SiO2, トルエン/酢酸エチル 1:1)=0.31 [出発物質: = 0.0].
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
同様に、N,N−ジエチルフェニル−1,4−ジアミン(US 2 811 555; 1955)から出発して、化合物5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(ジエチルアミノ)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミドが得られる。
IC50=270nM;
融点: 181℃;
Rf 値 (SiO2, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.25 [出発物質: = 0.0].
5−クロロ−N−({(5S)−3−[2−メチル−4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
2−メチル−4−(4−モルホリニル)アニリン(J.E.LuValle et al. J.Am.Chem.Soc. 1948, 70, 2223)から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.77 (98).
IC50:1.26μM
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(3−クロロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
3−クロロ−4−(4−モルホリニル)アニリン(H.R.Snyder et al. J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1204)から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+H]+, 100), Cl2 パターン;
HPLC (方法 2): rt (%) = 4.31 (100).
IC50:33nM
5−クロロ−N−({(5S)−3−[4−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
4−(4−モルホリニルスルホニル)アニリン(Adams et al. J.Am.Chem.Soc. 1939, 61, 2342)から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 486 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.07 (100).
IC50:2μM
5−クロロ−N−({(5S)−3−[4−(1−アゼチジニルスルホニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
4−(1−アゼチジニルスルホニル)アニリンから出発する:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 473 ([M+NH4]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.10 (100).
IC50:0.84μM
5−クロロ−N−[((5S)−3−{4−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
4−アミノ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミド(I.K.Khanna et al. J.Med.Chem. 1997, 40, 1619)から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 444 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.22 (100).
IC50:90nM
実施例41
N−({2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
LC-MS (方法 6): m/z (%) = 386 (M+H, 100);
LC-MS: rt (%) = 3.04 (100).
IC50:1.3μM
実施例42
5−メチル−N−({2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 400 (M+H, 100);
LC-MS (方法 6): rt (%) = 3.23 (100).
IC50:0.16μM
5−ブロモ−N−({2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
LC-MS : m/z (%) = 466 (M+H, 100);
LC-MS (方法 5): rt (%) = 3.48 (78).
IC50:0.014μM
エタノール−水(9:1,140ml)中の2−[(2S)−2−オキシラニルメチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン (A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641)(5.68g、27.9mmol)と4−(4−アミノフェニル)−3−モルホリノン(5.37g、27.9mmol)の懸濁液を、14時間還流する(沈殿物は、溶液になり、その後しばらくして新たに沈殿物が形成される)。沈殿物(所望の生成物)をろ別し、ジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥する。集められた母液を真空下で濃縮し、そして、もう一度、2−[(2S)−2−オキシラニルメチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(2.84g、14.0mmol)を添加した後、エタノール−水(9:1,70ml)に懸濁し、次に13時間還流する(沈殿物は、溶液になり、その後しばらくして新たに沈殿物が形成される)。この沈殿物(所望の生成物)をろ別し、ジエチルエーテルで3回洗浄し、乾燥する。全体の収量:10.14g、理論量の92%。
MS (ESI): m/z (%) = 418 ([M+Na]+, 84), 396 ([M+H]+, 93);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.34 (100).
N,N'−カルボニルジイミダゾール(2.94g、18.1mmol)とジメチルアミノピリジン (触媒量)を、アルゴン下、室温で、テトラヒドロフラン(90ml)中のアミノアルコール(3.58g、9.05mmol)の懸濁液に加える。この反応懸濁液を60℃で12時間撹拌し(沈殿物は、溶液になり、その後しばらくして新たに沈殿物が形成される)、そして、もう一度、N,N'−カルボニルジイミダゾール(2.94g、18.1mmol)で処理し、次に更に60℃で12時間撹拌する。この沈殿物(所望の生成物)をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄し、乾燥する。このろ液を真空下で濃縮し、更に生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール混合物)によって精製する。全体の収量:3.32g、理論量の87%。
MS (ESI): m/z (%) = 422 ([M+H]+, 100);
HPLC (方法 4): rt (%) = 3.37 (100).
メチルアミン(水中40%強度,10.2ml、0.142mol)を、室温でエタノール(102ml)中のオキサゾリジノン(4.45g、10.6mmol)の懸濁液に滴下する。この反応混合物を1時間還流し、そして真空下で濃縮する。粗生成物は、更に精製することなく次の反応に使用される。
融点: 232-233℃;
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 9.05-8.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.93-4.75 (m, 1H), 4.27-4.12 (m, 3H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.91-3.79 (dd, J = 6.1 Hz, 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.66 (m, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H);
MS (ESI): m/z (%) = 436 ([M+H]+, 100, Cl パターン);
HPLC (方法 2): rt (%) = 3.60 (100);
[α]21 D=−38°(c 0.2985,DMSO);ee:99%.
IC50:0.7nM
実施例45
5−メチル−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 831 ([2M+H]+, 100), 416 ([M+H]+, 66);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.65 (100).
IC50:4.2nM
5−ブロモ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 480 ([M+H]+, 100, Br パターン);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.87 (100).
IC50:0.3nM
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(3−イソプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾオキサゾール6−イル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.78 分.
N−アリル−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミドの製造
収量: 7.20 g (理論量の99 % );
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 219 (M+NH4, 100), 202 (M+H, 32);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.96 分 (98.9).
5−クロロ−N−(2−オキシラニルメチル)−2−チオフェンカルボキサミドの製造
収量: 837 mg (理論量の39 %);
MS (DCI, NH4): m/z (%) =253 (M+NH4, 100), 218 (M+H, 80);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.69 分 (約 80).
実施例22
N−[3−ベンジルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 325 (M+H, 100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.87 分 (97.9).
5−クロロ−N−[3−(3−シアノアニリノ)−2−ヒドロキシプロピル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (方法 2): rt (%) = 4.04 分 (100).
5−クロロ−N−[3−(4−シアノアニリノ)−2−ヒドロキシプロピル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 336 (M+H, 100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.12 分 (100).
5−クロロ−N−{3−[4−(シアノメチル)アニリノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt (%) = 3.60 分 (95.4).
5−クロロ−N−{3−[3−(シアノメチル)アニリノ]−2−ヒドロキシプロピル}−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt (%) = 3.76 分 (94.2).
tert−ブチル 4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−ベンジルカルバマート
tert−ブチル 4−アミノベンジルカルバマート(Bioorg. Med. Chem. Lett.; 1997; 1921-1926)から出発する:
MS (ES-pos): m/z (%) = 440 (M+H, 100), (ES-neg): m/z (%) = 438 (M-H, 100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.08 (100).
tert−ブチル 4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニルカルバマート
N−tert−ブチルオキシカルボニル−1,4−フェニレンジアミンから出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 45), 370 (100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.06 (100).
tert−ブチル 2−ヒドロキシ−3−{[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]アミノ}プロピルカルバマート
1−(4−アミノフェニル)−2−ピロリジノン(Justus Liebigs Ann. Chem.; 1955; 596; 204)から出発する:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 350 (M+H, 100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.57 (97).
5−クロロ−N−(3−{[3−フルオロ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
4−(4−アミノ−2−フルオロフェニル)−3−モルホリノン800mg(3.8mmol)および5−クロロ−N−(2−オキシラニルメチル)−2−チオフェンカルボキサミド700mg(3.22mmol)を、15mlのエタノールと1mlの水中で、6時間還流下で加熱する。この混合物を、酢酸エチルで処理した後、真空下で蒸発・濃縮させ、吸引しながら、析出した結晶から、ろ別し、そして母液のクロマトグラフィー処理によって標的化合物276mg(理論量の17%)が得られる。
Rf (酢酸エチル): 0.25.
(N−(3−アニリノ−2−ヒドロキシプロピル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
アニリンから出発する:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 311 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.79 (100).
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
4−(4−アミノフェニル)−3−モルホリノンから出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 410 ([M+H]+, 50), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.58 (100).
N−[3−({4−[アセチル(シクロプロピル)アミノ]フェニル}アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
N−(4−アミノフェニル)−N−シクロプロピルアセトアミドから出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 408 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.77 (100).
N−[3−({4−[アセチル(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
N−(4−アミノフェニル)−N−メチルアセトアミドから出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 382 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.31 分.
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アニリン(Bouchet et al.; J.Chem.Soc.Perkin Trans.2; 1974; 449)から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 378 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.55 分.
tert−ブチル 1−{4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}−L−プロリナート
MS (ESI): m/z (%) = 480 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.40 分.
1−{4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}−4−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.39 分.
1−{4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}−3−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(4−オキソ−1−ピペリジニル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.
1−{4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}−L−プロリンアミド
MS (ESI): m/z (%) = 423 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.51 分.
5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−({4−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]フェニル}アミノ)プロピル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.43 分.
5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−({4−[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]フェニル}アミノ)プロピル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.49 分.
エチル 1−{4−[(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}−2−ピペリジンカルボキシラート
MS (ESI): m/z (%) = 466 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.02 分.
5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−({4−[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]フェニル}アミノ)プロピル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 410 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.48 分.
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(2−メチルヘキサヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]イソオキサゾール−5−イル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 437 (M+H, 100).
HPLC (方法 5): rt = 1.74 分.
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 448 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.30 分.
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 462 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.50 分.
5−クロロ−N−(3−{[3−クロロ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 444 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.26 分.
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 478 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.37 分.
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[3−メチル−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.86 分.
5−クロロ−N−(3−{[3−シアノ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 435 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.10 分.
5−クロロ−N−(3−{[3−クロロ−4−(1−ピロリジニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 414 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.49 分.
5−クロロ−N−(3−{[3−クロロ−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 428 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.39 分.
5−クロロ−N−(3−{[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.84 分.
N−(3−{[3−(アミノカルボニル)−4−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 439 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.32 分.
5−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−3−{[3−メトキシ−4−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ}プロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 426 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.32 分.
N−(3−{[3−アセチル−4−(4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 438 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.46 分.
N−(3−{[3−アミノ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 425 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.45 分.
5−クロロ−N−(3−{[3−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.44 分.
5−クロロ−N−(3−{[3−クロロ−4−(2−メチル−5−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 458 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.48 分.
5−クロロ−N−[2−ヒドロキシ−3−({4−[(3−オキソ−4−モルホリニル)メチル]フェニル}アミノ)プロピル]−2−チオフェンカルボキサミド
4−(4−アミノベンジル)−3−モルホリノン(Surrey et al.; J. Amer. Chem. Soc.; 77; 1955; 633)から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 424 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.66 分.
実施例27
N−[(3−ベンジル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 372 (M+Na, 100), 351 (M+H, 45);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.33 分 (100).
5−クロロ−N−{[3−(3−シアノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
MS (DCI, NH4): m/z (%) = 362 (M+H, 42), 145 (100);
HPLC (方法 2): rt (%) = 4.13 分 (100).
5−クロロ−N−({3−[4−(シアノメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 4.12 分
5−クロロ−N−({3−[3−(シアノメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 376 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 4.17 分
tert−ブチル 4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]ベンジルカルバマート
実施例58から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+Na, 23), 349 (100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.51 (98.5).
tert−ブチル 4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニルカルバマート
実施例59から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 493 (M+Na, 70), 452 (M+H, 10), 395 (100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 4.41 (100).
tert−ブチル 2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチルカルバマート
実施例60から出発する:
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 393 (M+NH4, 100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.97 (100).
5−クロロ−N−({3−[3−フルオロ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ= 3.6-3.7 (m,4H), 3.85 (dd,1H), 3.95 (m,2H), 4.2 (m,1H), 4.21 (s,2H), 4.85 (m,1H), 4.18 (s,2H), 7.19 (d,1H,チオフェン), 7.35 (dd,1H), 7.45 (t,1H), 7.55 (dd,1H), 7.67 (d,1H,チオフェン), 8.95(t,1H,CONH).
5−クロロ−N−[(2−オキソ−3−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
実施例62から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 359 ([M+Na]+, 71), 337 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.39 (100).
IC50:2μM
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
実施例63から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 458 ([M+Na]+, 66), 436 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.89 (100).
IC50:1.4nM
N−[(3−{4−[アセチル(シクロプロピル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
実施例64から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 456 ([M+Na]+, 55), 434 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.05 (100).
IC50:50nM
N−[(3−{4−[アセチル(メチル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 30), 449 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.66 分.
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 404 (M+H, 45), 445 (M+H+MeCN, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.77 分.
Tert−ブチル 1−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−L−プロリナート
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H-56, 25), 506 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 5.13 分.
1−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−4−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.51 分.
1−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−3−ピペリジンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.67 分.
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(4−オキソ−1−ピペリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 434 (M+H, 40), 452 (M+H+H2O, 100), 475 (M+H+MeCN, 60);
HPLC (方法 4): rt = 3.44 分.
1−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−L−プロリンアミド
MS (ESI): m/z (%) = 449 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.54 分.
5−クロロ−N−[(3−{4−[3−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (方法 5): rt = 2.53 分.
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (方法 5): rt = 2.32 分.
エチル 1−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−2−ピペリジンカルボキシラート
MS (ESI): m/z (%) = 492 (M+H, 100);
HPLC (方法 5): rt = 4.35 分.
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 436 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.98 分.
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 474 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 4.63 分.
5−クロロ−N−({3−[4−(2−メチルヘキサヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]イソオキサゾール−5−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.56 分.
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 488 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.64 分.
5−クロロ−N−({3−[3−クロロ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.41 分.
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(3−オキソ−4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 504 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.55 分.
5−クロロ−N−({3−[3−メチル−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.23 分.
5−クロロ−N−({3−[3−シアノ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.27 分.
5−クロロ−N−({3−[3−クロロ−4−(1−ピロリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 440 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.72 分.
5−クロロ−N−({3−[3−クロロ−4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 454 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.49 分.
5−クロロ−N−({3−[3,5−ジメチル−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.39 分.
N−({3−[3−(アミノカルボニル)−4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 465 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.07 分.
5−クロロ−N−({3−[3−メトキシ−4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 452 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.86 分.
N−({3−[3−アセチル−4−(4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 464 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.52 分.
N−({3−[3−アミノ−4−(3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 451 (M+H, 100);
HPLC (方法 6): rt = 3.16 分.
5−クロロ−N−({3−[3−クロロ−4−(2−メチル−3−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.59 分.
5−クロロ−N−({3−[3−クロロ−4−(2−メチル−5−オキソ−4−モルホリニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 484 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.63 分.
5−クロロ−N−[(2−オキソ−3−{4−[(3−オキソ−4−モルホリニル)メチル]フェニル}−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 450 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.25 分.
実施例14
5−クロロ−N−({(5S)−3−[3−フルオロ−4−(1−オキソ−1[λ]4,4−チアジナン−4−イル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
融点: 257℃;
Rf (シリカゲル, トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.54 (出発物質=0.46);
IC50値=1.1μM;
MS (DCI) 489 (M+NH4), Cl パターン.
5−クロロ−N−({(5S)−3−[4−(1,1−ジオキソ−1[λ]6,4−チアジナン−4−イル)−3−フルオロフェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミドの製造
融点: 238℃;
Rf(トルエン/酢酸エチル 1:1) = 0.14 (出発物質 = 0.46);
IC50値=210nM;
MS (DCI): 505 (M+NH4), Cl パターン.
5−クロロ−N−{[(5S)−3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド N−オキシド
実施例1からの5−クロロ−N−{[(5S)−3−(3−フルオロ−4−モルホリノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミドが、モノ過酸化フタル酸マグネシウム塩で処理することによって得られる。
MS (ESI): 456 (M+H, 21%, Cl パターン), 439 (100%).
それぞれのシアノメチルフェニル−置換 5−クロロ−N−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド誘導体(1.0当量)を、トリエチルアミン(8.0当量)を加えて、ピリジン(約0.05−0.1mol/l)中の硫化水素飽和溶液中、室温で1〜2日間撹拌する。この反応混合物を酢酸エチル(EtOAc)で希釈し、そして2N塩酸で洗浄する。この有機相を、MgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発・濃縮させる。
実施例31:
N−({3−[4−(2−アミノ−2−イミノエチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.63 分
5−クロロ−N−({3−[3−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.61 分
5−クロロ−N−[(3−{3−[2−イミノ−2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.70 分
5−クロロ−N−[(3−{3−[2−イミノ−2−(1−ピロリジニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.82 分
N−({3−[3−(2−アミノ−2−イミノエチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 393 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.60 分
5−クロロ−N−({3−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 419 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.65 分
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−イミノ−2−(4−モルホリニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 463 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.65 分
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−イミノ−2−(1−ピペリジニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.83 分
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−イミノ−2−(1−ピロリジニル)エチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 447 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.76 分
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−(シクロペンチルアミノ)−2−イミノエチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 461 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.89 分
5−クロロ−N−{[3−(4−{2−イミノ−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}フェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 475 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.79 分
N−({3−[4−(2−アニリノ−2−イミノエチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 469 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.83 分
5−クロロ−N−[(3−{4−[2−イミノ−2−(2−ピリジニルアミノ)エチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 470 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 2.84 分
Boc保護基(tert−ブチルオキシカルボニル)の開裂の一般的方法:
実施例148
N−({3−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
実施例92から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 349 (M-NH2, 25), 305 (100);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.68 (98).
IC50:2.2μM
N−{[3−(4−アミノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
実施例93から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 352 (M+H, 25);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.50 (100).
IC50:2μM
5−クロロ−N−({3−[4−(グリシルアミノ)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
実施例152から出発する:
MS (ES-pos): m/z (%) = 408 (100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.56 (97).
IC50:2μM
5−(アミノメチル)−3−[4−(2−オキソ−1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン
実施例60から出発する:
MS (ESI): m/z (%) = 276 (M+H, 100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 2.99 (100).
IC50:2μM
5−クロロ−N−({3−[4−(N−tert−ブチルオキシカルボニルグリシルアミノ)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
収量: 894 mg (理論量の79.7%);
MS (DCI, NH3): m/z (%) = 526 (M+NH4, 100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.17 (97).
N−[(3−{4−[(アセチルアミノ)メチル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
収量: 30 mg (理論量の87 %),
MS (ESI): m/z (%) = 408 (M+H, 18), 305 (85);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.78 (97).
IC50:0.6μM
N−{[3−(4−{[(アミノカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
収量: 21.1 mg (理論量の52%),
MS (ESI): m/z (%) = 409 (M+H, 5), 305 (72);
HPLC (方法 1): rt (%) = 3.67 (83).
IC50:1.3μM
実施例155
N−({3−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 394 (M+H, 100);
LC-MS (方法 6): rt (%) = 3.25 (100).
IC50:1.2μM
5−クロロ−N−[(2−オキソ−3−{4−[(2−チエニルカルボニル)アミノ]フェニル}−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 462 (M+H, 100);
LC-MS (方法 6): rt (%) = 3.87 (100).
IC50:1.3μM
5−クロロ−N−[(3−{4−[(メトキシアセチル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 424 (M+H, 100);
LC-MS (方法 6): rt (%) = 3.39 (100).
IC50:0.73μM
N−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−3,5−ジメチル−4−イソオキサゾールカルボキサミド
LC-MS: m/z (%) = 475 (M+H, 100).
IC50:0.46μM
5−クロロ−N−{[3−(4−{[(3−クロロプロピル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−2−チオフェンカルボキサミド
収量: 19.6 mg (理論量の40 %),
LC-MS: m/z (%) = 492 (M+H, 100);
LC-MS (方法 5): rt (%) = 3.82 (91).
IC50:1.7μM
5−クロロ−N−({3−[4−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
収量: 1.8mg(理論量の14.4 %),
MS (ESI): m/z (%) = 456 (M+H, 15), 412 (100);
LC-MS (方法 4): rt (%) = 3.81 (90).
IC50:0.14μM
5−クロロ−N−[((5S)−3−{4−[(5−クロロペンタノイル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
融点: 211℃.
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−ピペリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
融点: 205℃;
NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ = 1.85 (m,4H), 2.35 (m,2H), 3.58 (m,4H), 3.85 (m,1H), 4.2 (t,1H), 4.82 (m,1H), 7.18 (d,1H,チオフェン), 7.26 (d,2H), 7.5 (d,2H), 2.68 (d,1H,チオフェン), 9.0 (t,1H,CONH).
IC50:2.8nM
5−クロロ−N−[((5S)−3−{4−[(3−ブロモプロピオニル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
5−クロロ−N−({(5S)−2−オキソ−3−[4−(2−オキソ−1−アゼチジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 406 ([M+H]+, 100), Clパターン
IC50:380nM
tert−ブチル 4−{4−[5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−3,5−ジオキソ−1−ピペラジンカルボキシラート
MS (ESI): m/z (%) = 571 (M+Na, 82), 493 (100);
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.39 (90).
IC50:2μM
N−[((5S)−3−{4−[(3R)−3−アミノ−2−オキソ−1−ピロリジニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド トリフルオロアセタート
N−BOC−D−メチオニン429mg(1.72mmol)、N−{[(5S)−3−(4−アミノフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド605mg(1.72mmol)、およびHOBT水和物527mg(3.44mmol)を、35mlのDMFに溶解し、次にEDCI塩酸塩660mg(3.441mmol)で処理し、引き続いてN−エチル−ジイソプロピルアミン689mg(5.334mmol)を滴下処理する。この混合物を、室温で2日間撹拌する。得られた懸濁物を吸引ろ過し、そしてこの残渣をDMFで洗浄する。集められたろ液を少量のシリカゲルで処理し、真空下で蒸発・濃縮させ、次にトルエン→T10EE7 グラジエントを用いて、シリカゲルクロマトグラフィー処理する。融点183℃を有する170mg(理論量の17%)の標的化合物が得られる。
Rf(SiO2,トルエン/酢酸エチル=1:1):0.2.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ =1.4 (s,1H,BOC), 1.88-1.95 (m,2H), 2.08 (s,3H,SMe), 2.4-2.5 (m,2H, DMSOにより部分的に隠れる), 3.6 (m,2H), 3.8 (m,1H), 4.15 (m,2H), 4.8 (m,1H), 7.2 (1H, チオフェン), 7.42 (d, AB システムの一部, 2H), 7.6 (d, AB システムの一部, 2H), 7.7 (d, 1H, チオフェン), 8.95 (t,1H, CH2NHCO), 9.93 (bs,1H,NH).
N2−(tert−ブトキシカルボニル)−N1−{4−[(5S)−5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−D−メチオニンアミド170mg(0.292mmol)を、2mlのDMSOに溶解し、次にヨウ化トリメチルスルホニウム178.5mg(0.875mmol)、そしてまた、炭酸カリウム60.4mg(0.437mmol)で処理し、80℃で3.5時間撹拌する。引き続いて、この混合物を高真空下で蒸発・濃縮させ、そしてこの残渣をエタノールで洗浄する。99mgの標的化合物が残留する。
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ=1.4 (s,1H,BOC), 1.88-2.05 (m,1H), 2.3-2.4 (m,1H), 3.7-3.8 (m,3H), 3.8-3.9 (m,1H), 4.1-4.25 (m,1H), 4.25-4.45 (m,1H), 4.75-4.95 (m,1H), 7.15 (1H, チオフェン), 7.25 (d,1H), 7.52 (d, AB システムの一部, 2H), 7.65 (d, AB システムの一部, 2H), 7.65 (d, 1H, チオフェン), 9.0 (ブロード s,1H).
tert−ブチル (3R)−1−{4−[(5S)−5−({[(5−クロロ−2−チエニル)カルボニル]アミノ}メチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]フェニル}−2−オキソ−3−ピロリジニルカルバマート97mg(0.181mmol)を、4mlのメチレンクロリドに懸濁し、1.5mlのトリフルオロ酢酸を加え、この混合物を室温で1時間撹拌する。引き続いて、これを真空下で蒸発・濃縮させ、次にRP−HPLC(アセトニトリル/水/0.1%TFA グラジエント)で精製する。関係しているフラクションを蒸発・濃縮させて、融点241℃(分解)を有する、29mg(理論量の37%)の標的化合物が得られる。
Rf (SiO2,EtOH/TEA=17:1) 0.19.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ=1.92-2.2 (m,1H), 2.4-2.55 (m,1H, DMSO ピークにより部分的に隠されている), 3.55-3.65 (m,2H), 3.75-3.95 (m,3H), 4.1-4.3 (m,2H), 4.75-4.9 (m,1H), 7.2 (1H, チオフェン), 7.58 (d, AB システムの一部, 2H), 7.7 (d, AB システムの一部, 2H), 7.68 (d, 1H, チオフェン), 8.4 (ブロード s,3H, NH3), 8.9 (t,1H,NHCO).
5−クロロ−N−[(2−オキソ−3−フェニル−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミドから出発する置換スルホンアミドの一般的製造方法
実施例167
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(1−ピロリジニルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 492 ([M+Na]+, 100), 470 ([M+H]+, 68), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 4.34 (100).
IC50:0.5μM
5−クロロ−N−[(3−{4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)スルホニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 499 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 2): rt (%) = 3.3 (100).
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(1−ピペリジニルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 484 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法3): rt (%) = 3.9 (100).
5−クロロ−N−[(3−{4−[(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)スルホニル]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−2−チオフェンカルボキサミド
MS (ESI): m/z (%) = 500 ([M+H]+, 100), Cl パターン;
HPLC (方法 3): rt (%) = 3.9 (100).
5−クロロ−N−({2−オキソ−3−[4−(1−ピロリジニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−2−チオフェンカルボキサミド
生成物280mg(理論量の40%)が得られる。
MS (ESI): m/z (%) = 406 (M+H, 100);
HPLC (方法 4): rt = 3.81 分.
Column Symmetry C18、50mm×2.1mm、3.5μm、温度:40℃、流速=0.5ml分−1、溶出剤A=CH3CN+0.1%ギ酸、溶出剤B=水+0.1%ギ酸、グラジエント:0.0分 10%A→4分 90%A→6分 90%A
Column Symmetry C18,50mm×2.1mm、3.5μm、温度:40℃、流速=0.5ml分−1、溶出剤A=CH3CN+0.1%ギ酸、溶出剤B=水+0.1%ギ酸、グラジエント:0.0分 10%A→4分 90%A→6分 90%A
Column Symmetry C18、50mm×2.1mm、3.5μm、温度:40℃、流速=0.5ml分−1、溶出剤A=CH3CN+0.1%ギ酸、溶出剤B=水+0.1%ギ酸、グラジエント:0.0分 5%A→1分 5%A→5分 90%A→6分 90%A
種々の樹脂結合生成物との反応が、一組の別々の反応容器で行われた:
5−(ブロモメチル)−3−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン A(US4128654、実施例2に準じて、キシレン中のLiBr/Bu3POを用いて、エピブロモヒドリンおよび4−フルオロ−3−ニトロフェニル イソシアネート(4-fluorine-3-nitrophenyl isocyanate)から製造される)(1.20g、3.75mmol)およびエチルジイソプロピルアミン(DIEA,1.91ml、4.13mmol)をDMSO(70ml)に溶解し、第二級アミン(1.1当量,アミン成分1)で処理し、55℃で5時間反応させた。テンタゲル(TentaGel)SAM樹脂(5.00g、0.25mmol/g)を、この溶液に加え、そして75℃で48時間反応させた。この樹脂をろ過し、繰り返し、メタノール(MeOH)、ジメチルホルムアミド(DMF)、MeOH、ジクロロメタン(DCM)およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。この樹脂(5.00g)を、ジクロロメタン(80ml)中に懸濁し、DIEA(10当量)および5−クロロチオフェン−2−カルボニルクロリド[5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(5当量)と1−クロロ−1−ジメチルアミノ−2−メチルプロペン(5当量)(20mlのDCM中)を、室温で15分間反応させることによって製造された]で処理し、次に室温で5時間反応させた。得られた樹脂を、ろ過し、MeOH、DCMおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、そして乾燥した。引き続いて、この樹脂を、DMF/水(v/v 9:2,80ml)中に懸濁し、SnCl2 *2H2O(5当量)で処理し、そして室温で18時間反応させた。この樹脂を、MeOH、DMF、水、MeOH、DCMおよびジエチルエーテルで順に繰り返し洗浄し、そして乾燥した。この樹脂を、DCM中に懸濁し、DIEA(10当量)そして0℃で酸クロリド(5当量の酸誘導体1)で処理し、次に室温で一晩反応させた。反応の前に、DCM中の1−ジメチルアミノ−1−クロロ−2−メチルプロペン(カルボン酸を基準にして1当量)と室温で15分間反応させることによって、カルボン酸を相当する酸クロリドに変換した。この樹脂を、DMF、水、DMF、MeOH、DCMおよびジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、そして乾燥した。酸誘導体1として、Fmoc−保護アミノ酸を使用する場合、最後の反応工程で、ピペリジン/DMF(v/v,1/4)と反応させることにより、Fmoc保護基を室温で15分間除去させ、そしてこの樹脂をDMF、MeOH,DCMおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥した。引き続いて、この生成物を、トリフルオロ酢酸(TFA)/DCM(v/v,1/1)を用いて、固体相から除去し、この樹脂をろ別し、そして、この反応溶液を蒸発させた。この粗生成物をシリカゲル(DCM/MeOH,9:1)に通してろ過し、そして蒸発させて、一組の生成物Bを得た。
実施例172
N−({3−[3−アミノ−4−(1−ピロリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1.95 2.08, br, 4 H; 3.15-3.30, br, 4 H; 3.65-3.81, m, 2 H; 3.89, ddd, 1H; 4.05, dd, 1 H; 4.81, dddd, 1 H; 6.46, dd, 1 H; 6.72, dd, 1 H; 6.90, dd, 1 H; 6.99, dd, 1 H; 7.03, dd, 1 H; 7.29, d, 1 H.
N−[(3−{3−(β−アラニルアミノ)−4−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]フェニル}−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メチル]−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 2.31, tt, 2 H; 3.36, t, 2 H; 3.54, t, 2 H; 3.62, t, 2 H; 3.72, dd, 1 H; 3.79, dd, 1 H; 4.01, dd, 1 H; 4.29, dd, 2 H; 4.43, t, 2 H; 4.85 - 4.95, m, 1 H; 7.01, d, 1 H; 4.48 - 7.55, m, 2 H; 7.61, d, 1 H; 7.84, d, 1 H.
N−({3−[4−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−3−ニトロフェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 2.07-2.17, m, 1 H; 2.39-2.49, m, 1 H; 3.21-3.40, m, 2 H; 3.45, dd, 1 H; 3.50 - 3.60, m, 1 H; 3.67, dd, 1 H; 3.76, dd, 1 H; 3.88 - 4.00, m, 2 H; 4.14 - 4.21, t, 1 H; 4.85 - 4.95, m, 1 H; 7.01, d, 1 H; 7.11, d, 1 H; 7.52, d, 1 H; 7.66, dd, 1 H; 7.93, d, 1 H.
N−({3−[3−アミノ−4−(1−ピペリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1.65 - 1.75, m, 2 H; 1.84-1.95, m, 4 H; 3.20-3.28, m, 4 H; 3.68, dd, 1 H; 3.73, dd, 1H; 3.90, dd, 1 H; 4.17, dd, 1 H; 4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1 H; 7.05, dd, 1 H; 7.30-7.38, m, 2H; 7.50, d, 1 H.
N−({3−[3−(アセチルアミノ)−4−(1−ピロリジニル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)−5−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド
1H-NMR (400 MHz, CD3OH): 1.93 - 2.03, br, 4 H; 2.16, s, 3 H; 3.20-3.30, br, 4 H; 3.70, d, 2 H; 3.86, dd, 1H; 4.10, dd, 1 H; 4.14, dd, 1 H; 4.80-4.90, m, 1 H; 7.00, d, 1 H; 7.07, d, 1 H; 7.31, dd, 1 H; 7.51, d, 1 H; 7.60, d, 1 H.
UV検出計(208−400nm)付きHP 1100、40℃ オーブン温度、Waters Symmetry C18 column (50mm×2.1mm、3.5μm)、溶出剤A:99.9%アセトニトリル/0.1%ギ酸、溶出剤B:99.9%水/0.1%ギ酸;グラジエント:
Claims (6)
- 微小血管障害を処置および/または予防する薬剤の製造のための
式(I):
R1は、塩素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルからなる群からのラジカルによって5の位置で置換されている、2−チオフェンを表し、
R2は、D−A−
[ここで、
ラジカル“A”は、フェニレンを表し;
ラジカル“D”は、飽和した5−員または6−員の複素環
(この複素環は、窒素原子を介して“A”と結合しており、
この結合している窒素原子に隣接してカルボニル基を有しており、そして、
この複素環において、環炭素原子は、群S、NおよびOからのヘテロ原子によって置換されていてもよい)
を表す;
(ここで、オキサゾリジノンとの結合に関してメタ位の前記に定義された基“A”は、所望により、フッ素、塩素、ニトロ、アミノ、トリフルオロメチル、メチルまたはシアノから成る群からのラジカルによってモノ−またはジ置換されていてもよい)]
を表し、
R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、水素を表す}
の化合物またはその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物のひとつの使用。 - 閉塞性症候群、特に皮膚および他の器官に生じる閉塞性症候群、血栓性微小血管障害(TMA)の一次的形態、特に血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)および溶血性尿毒症症候群(HUS)、TMAの二次的形態、特に感染症、薬物摂取、心内膜炎、コラノゲノシス、悪性腫瘍、移植後および妊娠時に起こるTMAの二次的形態、糖尿病性微小血管障害(特に糖尿病性網膜症、糸球体症、栄養疾患および糖尿病性壊疽)、肝静脈閉塞性疾患、脳血管炎および胎盤微小血栓症、およびそれから生じる反復流産、を処置および/または予防する薬剤の製造のための、請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物のひとつの使用。
- 微小血管障害の場合に生じる有害な毛細管芽状突起を処置および/または予防する薬剤を製造するための請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物のひとつの使用。
- 有効な量の、請求項1または2に記載の少なくとも一つの化合物、または請求項1または2に記載の少なくとも一つの化合物と不活性な非毒性の医薬的に適切な賦形剤を組み合わせて含んでなる薬剤を投与することによる、ヒトおよび動物の微小血管障害を制御する方法。
- 有効な量の、請求項1または2に記載の少なくとも一つの化合物、または請求項1または2に記載の少なくとも一つの化合物と不活性な非毒性の医薬的に適切な賦形剤を組み合わせて含んでなる薬剤を投与することによる、ヒトおよび動物の微小血管障害の場合に生じる有害な毛細管芽状突起を制御する方法。
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