CN102746287B - 一种恶唑烷酮化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种恶唑烷酮化合物及其制备方法。通过Wistar大鼠体外血栓形成的影响试验证实，本发明化合物具有良好的抗血栓形成作用，可用于制备治疗治疗血栓疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种恶唑烷酮化合物及其制备方法。
背景技术
血栓症，即局部血液凝块形成。其中，动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等；而静脉血栓则可引发栓塞。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病与死亡的首要原因，同时，它也是癌症患者死亡的首要原因之一。
抗血栓药物包括抗凝血药、抗血小板聚集药和溶血栓药。华法林是维生素K拮抗剂的代表，为最常用的抗凝血药，它能抑制一些维生素K依赖性凝血因子的激活，临床上用于预防包括房颤、静脉血栓、冠状动脉病、某些矫形手术以及先天性或获得性血栓的形成，是唯一被批准用于长期抗血栓治疗的药物。房颤患者使用华法林可降低64%的中风发病率，明显提高患者的生命质量。尽管华法林疗效确切，但因其治疗窗窄、起效慢、需较频繁的血液监测来调整剂量以及与多种食物（包括酒精）或药物间存在相互作用而使其在临床应用中受到限制。
本发明化合物是一种新型的口服的直接Xa因子抑制剂，也是一种治疗静脉血栓栓塞的抗凝血药物。该化合物作为新的抗血栓药物，是一个具有高度选择性和竞争性的直接抑制呈游离状态的Xa因子的药物，而且还可抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用。而且本发明化合物具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点，因其具有治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的优势而成为临床急需的药品，对于临床医生来说，也意味着可以简化术后的抗凝治疗。
发明内容
本发明的目的在于公开一类新的具有药用价值的恶唑烷酮化合物；
本发明具体涉及具有通式I结构的取代恶唑烷酮类化合物：
其中：R1为C1-C6脂肪胺；R2为2-噻吩基；R3为苯基、4-吗啉苯基或4-（2-氧代吡咯烷基）苯基。
本发明所述化合物中，R1具体指-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH2、-3-吡咯烷基或-4-哌啶基；R2具体指2-噻吩基，可在其5位被氟、氯、溴或三氟甲基取代。
本发明涉及通式I化合物，其中部分化合物为：
5-氯-N-（3-苯基-2-氧代-1，3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（氨基）乙基-2噻吩甲酰胺；
5-氯-N-（3-苯基-1，3-恶唑烷-2-酮-5-基）甲基，N-（氨基）丙基-2-噻吩甲酰胺；
5-氯-N-（3-苯基-1，3-恶唑烷-2-酮-5-基）甲基，N-（3-吡咯烷基）-2-噻吩甲酰胺；5-氯-N-（3-（4-吗啉苯基）-2-氧代-1，3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（氨基）乙基-2噻吩甲酰胺；
5-氯-N-（3-（4-（2-氧代吡咯烷基））苯基-2-氧代-1，3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（氨基）乙基-2噻吩甲酰胺；
5-（三氟甲基）-N-（3-（4-吗啉苯基）-2-氧代-1，3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（氨基）乙基-2噻吩甲酰胺。
本发明的另一个目的在于，公开了一种取代恶唑烷酮化合物的制备方法：
式I结构化合物可通过下述反应过程制备：
其中：X为氯或溴。
制备过程：芳基异氰酸酯和环氧氯丙烷在DMF或乙腈中反应生成中间体II，噻吩-2-甲酸与Boc保护的胺反应生成中间体III；中间体II与中间体III在碱性条件下，在DMF、DMSO或乙腈中反应生成化合物IV，其中所用碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或氢氧化钠，反应温度为40℃-150℃，化合物IV经三氟乙酸脱Boc得到化合物I。
对Wistar大鼠体外血栓形成的影响试验证实，本发明所述化合物具有良好的抗血栓形成作用，可用于制备治疗治疗血栓疾病的药物。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例中室温是指10至25摄氏度的环境温度。
实施例1中间体：5-氯甲基-3-苯基-1,3-恶唑烷-2-酮的制备
将9.25g环氧氯丙烷溶解于50ml N,N-二甲基甲酰胺中，加热至90℃，然后加入0.5g氯化锂，将12.0g苯基异氰酸酯溶解于15mlN,N-二甲基甲酰胺，然后滴加至上述反应体系 中，90℃条件下反应3小时，然后冷却至室温，将反应液缓慢倒至冰水中，过滤，得到白色固体5-氯甲基-3-苯基-1,3-恶唑烷-2-酮18.4g，收率87%。
实施例2中间体5-氯-N-（（单Boc胺基）乙基）-2-噻吩甲酰胺的制备
在25℃条件下，将16.3g5-氯噻吩-2-甲酸和16.0g单Boc乙二胺，溶于50ml四氢呋喃。在搅拌条件下，分批加入19.1g1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺眼盐酸盐（EDCI），室温反应6小时。薄层色谱显示原料5-氯噻吩-2-甲酸消失，反应体系加入200ml乙酸乙酯稀释，有机相用1mol/L盐酸洗三次，再用饱和碳酸氢钠水溶液洗三次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。干燥后过滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯/正庚烷（体积比为1/4）重结晶，得到5-氯-N-〔（单Boc胺基）乙基〕-2-噻吩甲酰胺23.1g，收率76%。
实施例3中间体5-氯-N—（3-苯基-2-氧代-1,3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（单Boc氨基）乙基-2噻吩甲酰胺的制备
将3.05g5-氯-N-（单Boc胺基）乙基）-2噻吩甲酰胺，2.32g5-氯甲基-3-苯基-1,3-二恶烷-2-酮50mL乙睛中，置换氮气后，加入碳酸钾2.76g，加热至90℃反应14小时后，冷却。冷却后，反应液用100mL乙酸乙酯稀释，调PH至4-5，水洗三次，饱和食盐水洗三次，无水硫酸镁干燥。干燥后过滤，浓缩滤液。浓缩物用乙酸乙酯/正庚烷（体积比1/2.5）重结晶，得5-氯-N-（3-苯基-2-氧代-1,3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（单Boc氨基）乙基-2噻吩甲酰胺3.02g，收率63%。
实施例4化合物5-氯-N-（3-苯基-2-氧代-1,3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（氨基）乙基-2噻吩甲酰胺的制备
2.4g5-氯-N—（3-苯基-1,3-恶唑烷-2-酮-5-基）甲基，N-〔（单Boc氨基）乙基〕-2-噻吩甲酰胺溶于30ml二氯甲烷三氟乙酸混合液（体积比为2/1），室温搅拌2小时，浓缩。浓缩液用100ml乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸钠水溶液调至弱碱性，分液，水相用100ml萃取两次，合并后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗两遍，饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥半小时，旋干。浓缩物用乙酸乙酯/正庚烷（体积比1/2.5）重结晶，得1.19g 5-氯-N-（3-苯基-2-氧代-1,3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（氨基）乙基-2噻吩甲酰胺，收率63%。
LC-MS：[M+H]+380
1H-NMR(DMSO,300MHz):7.69(d,J=6.9Hz,1H),7.53(d,J=4.5Hz,2H),7.41(t,J＝4.5Hz,2H),7.21(d,J＝6.9Hz,1H),7.08(t,J＝4.5Hz,1H),5.8(b r,2H),4.83-4.79(m,1H),4.12(m,1H),3.83(m,1H),3.51-3.64(m,4H),3.06(m,2H)。
实施例5化合物5-氯-N-（3-苯基-1,3-恶唑烷-2-酮-5-基）甲基，N-（氨基）丙基-2-噻吩甲酰胺的制备
参照实施例1的制备方法，将环氧氯丙烷与苯基异氰酸酯反应制得5-氯甲基-3-苯基-1,3-恶唑烷-2-酮；
参照实施例2的方法，将5-氯噻吩-2-甲酸与单Boc丙二胺反应制得5-氯-N-（单Boc氨基）丙基-2噻吩甲酰胺；
参照实施例3的制备方法，5-氯-N-（单Boc氨基）丙基-2噻吩甲酰胺与5-氯甲基-3-苯基-1,3-二恶烷-2-酮反应；
参照实施例4的制备方法脱掉Boc保护基，得到化合物5-氯-N—（3-苯基-1,3-恶唑烷-2-酮-5-基）甲基，N-（氨基）丙基-2-噻吩甲酰胺。
LC-MS：[M+H]+394
1H-NMR(DMSO,300MHz):7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.53(d,J＝4.5Hz,4.52H),7.41(t,J＝4.5Hz,2H),7.21(d,J＝6.9Hz,1H),7.08(t,J＝4.5Hz,1H),5.8(br,2H),4.85-4.79(m,1H),4.12(m,1H),3.83(m,1H),3.51-3.24(m,4H),2.84(m,2H),1.98(m,2H)。
实施例6化合物5-氯-N—（3-苯基-1,3-恶唑烷-2-酮-5-基）甲基，N-（3-吡咯烷基）-2-噻吩甲酰胺的制备
参照实施例1的制备方法，将环氧氯丙烷与苯基异氰酸酯反应制得5-氯甲基-3-苯基-1,3-恶唑烷-2-酮；
参照实施例2的方法，将5-氯噻吩-2-甲酸与3-氨基-1-Boc-吡咯反应制得5-氯-N-（3-Boc吡咯烷基）-2噻吩甲酰胺；
参照实施例3的制备方法，5-氯-N-（3-Boc吡咯烷基）-2噻吩甲酰胺与5-氯甲基-3-苯基-1,3-二恶烷-2-酮反应；
参照实施例4的制备方法脱掉Boc保护基，得到化合物5-氯-N-（3-苯基-1,3-恶唑烷-2-酮-5-基）甲基，N-（3-吡咯烷基）-2-噻吩甲酰胺。
LC-MS：[M+H]+406
1H-NMR(DMSO,300MHz):7.69（d，J＝6.9Hz,1H),7.53(d,J＝4.5Hz,2H),7.41(t,J＝4.5Hz,2H),7.21(d,J＝6.9Hz,1H),7.08(t,J＝4.5Hz,1H),5.8(br,1H),4.89-4.83(m,1H),4.15-4.09(m,2H),3.80(m,1H),3.49-3.21(m,4H),2.84(m,2H),2.31（m,2H）。
实施例7化合物5-氯-N-（3-（4-吗啉苯基）-2-氧代-1,3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（氨基）乙基-2噻吩甲酰胺的制备
参照实施例1的制备方法，将环氧氯丙烷与4-吗啉-苯基异氰酸酯反应制得5-氯甲基-3-（4-吗啉苯基）-1,3-恶唑烷-2-酮；
参照实施例2的方法，将单Boc乙二胺与5-氯噻吩-2-甲酸反应制得5-氯-N-（单Boc氨基）乙基-2噻吩甲酰胺；
参照实施例3的制备方法，5-氯-N-（单Boc氨基）乙基-2噻吩甲酰胺与5-氯甲基-3-（4-吗啉苯基）-1,3-二恶烷-2-酮反应；
参照实施例4的制备方法脱掉Boc保护基，得到化合物5-氯-N-（3-（4-吗啉苯基）-2-氧代-1,3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（氨基）乙基-2噻吩甲酰胺。
1H-NMR(DMSO,300MHz):7.69(d,J＝6.9Hz,1H),7.33(d,J＝4.5Hz,2H),6.95(d,J＝4.5Hz,2H),7.21(d,J＝6.9Hz,1H),5.8(br,2H),4.83-4.79(m,1H),4.12(m,1H),3.83(m,1H),3.72(m,4H),3.51-3.64(m,4H),2.95(m,4H),3.06(m,2H)。
实施例8化合物5-（三氟甲基）-N-（3-（4-吗啉苯基）-2-氧代-1,3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（氨基）乙基-2噻吩甲酰胺的制备
参照实施例1的制备方法，将环氧氯丙烷与4-吗啉-苯基异氰酸酯反应制得5-氯甲基-3-（4-吗啉苯基）-1,3-恶唑烷-2-酮；
参照实施例2的方法，将5-（三氟甲基）-2-噻吩与单Boc乙二胺反应制得5-（三氟甲基）-N-（氨基）乙基-2噻吩甲酰胺；
参照实施例3的制备方法，5-（三氟甲基）-N-（单Boc氨基）乙基-2噻吩甲酰胺与5-氯甲基-（3-（4-吗啉苯基）-1,3-二恶烷-2-酮反应；
参照实施例4的制备方法脱掉Boc保护基，得到化合物5-（三氟甲基）-N-（3-（4-吗啉苯基）-2-氧代-1,3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（氨基）乙基-2噻吩甲酰胺。
1H-NMR(DMSO,300MHz):7.76（d,J＝6.9Hz,1H),7.33(d,J＝4.5Hz,2H),7.11.(d,J＝4.5Hz,1H),6.93(d,J＝6.9Hz,2H),5.8(br,2H),4.83-4.79(m,1H),4.13(m,1H),3.84(m,1H),3.72（m,4H）,3.51-3.64(m,4H),2.93（m,4H）,3.04(m,2H)。
实施例9化合物5-氯-N-（3-（4-（2-氧代吡咯烷基））苯基-2-氧代-1,3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（氨基）乙基-2噻吩甲酰胺的制备
参照实施例1的制备方法，将4-（2-氧代吡咯烷基）-苯基异氰酸酯与氯代环丙烷反应制得5-氯甲基-3-（4-(2-氧代吡咯烷基)苯基-1,3-恶唑烷-2-酮；
参照实施例2的方法，将（单Boc乙二胺与5-氯-2-噻吩甲酸反应制得5-氯-N-（单Boc氨基）乙基-2噻吩甲酰胺；
参照实施例3的制备方法，5-氯-N-（单Boc氨基）乙基-2噻吩甲酰胺，5-氯甲基-（3-（4-（2-氧代吡咯烷基）苯基）-1,3-二恶烷-2-酮反应；
参照实施例4的制备方法脱掉Boc保护基，得到化合物5-氯-N-（3-（4-（2-氧代吡咯烷基））苯基-2-氧代-1,3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（氨基）乙基-2噻吩甲酰胺。
1H-NMR(DMSO,300MHz):7.69（d,J＝6.9Hz,1H),7.53(d,J＝4.5Hz,2H),7.41(d,J＝4.5Hz,2H),7.21(d,J＝6.9Hz,1H),5.8(br,2H),4.83-4.79(m,1H),4.12(m,1H),3.83(m,1H),3.51-3.64(m,4H),3.40-3.30(m，2H),3.06(m,2H)2.16-2.24（m,2H）。
试验例对Wistar大鼠体外血栓形成的影响
试验动物：Wistar大鼠80只，体重250±20g，雌雄各半。
试验分组：将Wistar大鼠随机分成8组：正常对照组、肝素钠注射液阳性对照组、实施例4，5，6，7，8，9化合物组，每组10只动物，雌雄各半。正常对照组给予等容量羧甲基纤维素钠溶液；肝素钠注射液组大鼠每日皮下注射肝素钠3000U/kg；其余实施例化合物组动物每日灌胃给药1次，各给药组给予20mg/kg药物，给药容积为10ml/kg，连续给药7d。
表1试验分组及给药剂量
末次给药1h后，将大鼠用35g/L水合氯醛（10ml/kg）腹腔注射麻醉，切开腹腔暴露腹主动脉，按照Chandler法，用硅化注射器穿刺取血1ml，立刻将血液注入旋转环内，迅速密封，置血栓形成仪上，旋转15min（实验温度为37℃），倾出血栓置于滤纸上，吸取多余的鲜血，测量长度，称量湿重量。最后，将血栓条置60℃恒温烤箱中20min，重量恒定后称其干重量。结果见下表2。
表2对大鼠体外血栓形成的影响
注：a与正常对照组比较P＜0.05；b与正常对照组比较P＜0.01；c与阳性对照组比较P＜0.05。
与正常对照组比较，实施例4，5，6，7，8，9化合物组体外血栓长度、湿重量、干重量显著降低（P<0.01），肝素钠注射液组体外血栓长度、湿重量、干重量显著降低（P<0.05），表明具有抗血栓形成作用。与阳性对照组比较，实施例4，5，6，7，8，9化合物组抗血栓形成作用优于阳性对照组（P<0.05）。
Claims (5)
1.一种恶唑烷酮化合物，其特征在于，具有如下通式I的结构：
其中：R1为C1-C6脂肪胺；
R2为2-噻吩基；
R3为苯基、4-吗啉苯基或4-（2-氧代吡咯烷基）苯基。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，其中R1为-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH2-CH2-NH2、-3-吡咯烷基或-4-哌啶基。
3.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，其中R2为2-噻吩基，可在其5位被氟、氯、溴或三氟甲基取代。
4.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，化合物具体为：
5-氯-N-（3-苯基-2-氧代-1,3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（氨基）乙基-2噻吩甲酰胺；
5-氯-N-（3-苯基-1,3-恶唑烷-2-酮-5-基）甲基，N-（氨基）丙基-2-噻吩甲酰胺；
5-氯-N-（3-苯基-1,3-恶唑烷-2-酮-5-基）甲基，N-（3-吡咯烷基）-2-噻吩甲酰胺；
5-氯-N-（3-（4-吗啉苯基）-2-氧代-1,3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（氨基）乙基-2噻吩甲酰胺；
5-氯-N-（3-（4-（2-氧代吡咯烷基））苯基-2-氧代-1,3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（氨基）乙基-2噻吩甲酰胺；
5-（三氟甲基）-N-（3-（4-吗啉苯基）-2-氧代-1,3-恶唑烷-5-基）甲基，N-（氨基）乙基-2噻吩甲酰胺。
5.权利要求1所述化合物在制备治疗血栓疾病药物中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20121024 Assignee: Sichuan Aoki Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd. Contract record no.: 2014510000164 Denomination of invention: Oxazolidinone compound and preparation method thereof Granted publication date: 20140528 License type: Exclusive License Record date: 20141023 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 611731 Chengdu province high tech Zone, west of the source road, No. 8, No. Patentee after: CHENGDU EASTON BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD. Address before: 611731 Chengdu province high tech Zone, west of the source road, No. 8, No. Patentee before: Chengdu Easton Pharmaceutical Co., Ltd. |